DE2461601C2 - 3-Pyrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäureester und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

3-Pyrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäureester und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Description

H2NO2S
(Π)
COOR'
durch verschiedene Kondensationsverfahren, die weitgehend literaturbekannt sind.
Folgende Literatur sei beispielsweise genannt:
J. Org. Chem. 25 (1960), 352-356; Zh. Org. Khim 8 (1972), 286 -- 291; Liebigs Ann. Chem. 750 (1971), 42; Zh. Org. Khim 6 (1970), 9, 1885; B. 94 (1961), 2731-2737; Ang. Ch. 78 (1966). 147-148; Ang. Ch. 80 (1968), 281 -282; B. 97 (1964), 483-489; B. 96 (1963), 802-812; J. Org. Chem. 27 (1962), 4566-4570: Ang. Ch. 74 (1962), 781 - 782 und Doklady Akad. SSSR 145 (1962), 584.
Als Verbindungen der allgemeinen Formel III lassen sich erfindungsgemäß z. B. folgende Derivate einsetzen.
(in)
N-C = NO1S
COOH
RJ
Verhiniliini; R' CII R1 Y
Nr.
I til, cn, Cl
■> CMI, CMh Cl
3 CH, CII, I
4 CH, cn, Br
S CII, CH. , CIl. ClI, Cl
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden nach dem obigen Literaturverfahren bzw. in Analogie zu diesen hergestellt. Anstelle der vorstehend aufgeführten Säuren können beispielsweise auch die jeweils entsprechenden Methyl- oder Äthylester eingesetzt werden.
Die Nitrierung der Benzoesäure-Derivate der allgemeinen Formel III kann auf verschiedenen Wegen erfolgen. Beispielsweise kann man die Benzoesäure-Derivate in eines der üblichen Nitriergemische für die Nitrierung reaktionsträger Aromaten eintragen (vgl. Lehrbuch »Organicum«, S. 288, Auflage 1967). Alternativ läßt sich das Verfahren auch so durchführen, daß die Benzoesäure-Derivate der allgemeinen Formel III in Oleum gelöst werden und die Nitrierung, durch Zutropfen der Salpetersäure gesteuert wird.
Es ist überraschend, daß es gelingt, lediglich durch die Einführung der Schutzgruppe B in den Sulfonamidrest die Benzoesäure-Derivate der allgemeinen Formel III zu nitrieren, ohne daß andere Gruppen im Molekül verändert werden.
Die Reaktionstemperatur liegt relativ niedrig, vorzugsweise werden Temperaturen von 55 — 70°C eingehalten.
Als günstige Verfahrensweise hat es sich bewährt, eine Nitriersäure aus Oleum und rauchender Salpetersäure vorzulegen, die Substanz einzutragen und die Reaktionsmischung auf 55—60° C zu erwärmen.
Der Fortgang der Nitrierung läßt sich dünnschichtchromatographisch verfolgen. Nach Ende der Reaktion erfolgt die Isolierung der Endprodukts nach literaturbekannten Verfahren, beispielsweise durch Eintragung der Reaktionsmischung auf Eis und Abfiltration der ausgefallenen Kristalle.
Zur Nitrierung kann man Säuren oder Ester der allgemeinen Formel III, in der die Reste Y, B und R2 die eingangs angegebenen Bedeutungen haben, einsetzen. Bei der Nitrierung der Ester der allgemeinen Formel III werden neben den Estern der allgemeinen Formel IV, auch die Säuren der allgemeinen Formel IV (mit R- H) in geringer Menge erhalten.
Das Gemisch kann in üblicher -',Veise z. B. durch Behandeln mit wäßrigem Natriumcarbonat getrennt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, werden nun in üblicher Weise verestert.
Zur Veresterung der Carboxylgruppe wird z. B. die Carbonsäure in ihr Säurechlorid überführt, das auf Zusatz von Alkoholen die entsprechenden Ester der allgemeinen Formel IV liefert.
Als Alkohol zur Veresterung sind besonders Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Pentylalkohol, Isopropanol oder Isobutanol geeignet.
Pie Alkohole können in stöchiometrischer Menge eingesetzt werden, vorteilhafter ist es jedoch, sie in einem 5-20fachen molaren Überschuß einzusetzen oder sie gleichzeitig als Lösungsmittel zu verwenden.
Nach anderen literaturbekannten Verfahren lassen sich die tert.-Butylester herstellen.
In nächster Stufe werden dip Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Phenol oder 4-MethyIphenol in Verbindungen der allgemeinen Formel V überführt.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß sich Verbindungen der allgemeinen Formel IV unter wasserfreien Bedingungen mit den Phenolen mit guten Ergebnissen umsetzen lassen.
Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Vorteilhafter ist es aber, die Reaktion in einem Lösungsmittel durchzuführen. Besonders geeignet sind
organische Lösungsmittel wie Äther und tert.-Carboxamide, insbesondere Diglyme, Dimethylformamide oder Hexamethylphosphorsäure-tris-amid (HMPT).
Die Phenole werden als solche in Gegenwart von Basen oder aber in Form ihrer Alkali- oder Erdalkalisalze eingesetzt. Als Basen kommen Alkoholate oder Alkaliamide zur Anwendung. Als Alkalisalze haben sich besonders die Natrium- und Kaliumsalze bewährt.
Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen. Ohne Lösungsmittel erwärmt man z. B. <iie Komponenten auf Temperaturen von 100-2000C, vorzugsweise 140-1800C. Die so erhaltenen Produkte lassen sich in üblicher Weise isolieren, beispielsweise durch Lösen der. Schmelzprodukte in einem Lösungsmittel und anschließender Ausfällung durch Zusatz von Wasser oder eines organischen Nichtlösungsmittels.
Besonders vorteilhaft ist jedoch die Umsetzung mit Phenolaten in Lösungsmitteln bei Temperaturen von 100 - 200° C vorzugsweise 120 -160° C.
Als Lösungsmittel kommen organische Lösungsmittel in Betracht, insbesondere tertiär;: Carboxamide, PoIyäther oder hochsiedende Lösungsmitte1 wie HMKT oder Tetramethylensulfon. Besonders vorteilhaft ist die Umsetzung der Ester der Formel IV in tertiären Carboxamiden, wie beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Je nach Wahl der Reaktionstemperatur ist die Umsetzung nach 1 —6 Stunden beendet.
Die Isolierung der Endprodukte der allgemeinen Formel V erfolgt wie üblich, beispielsweise kann man zunächst die anorganischen Salze abfiltrieren und anschließend das Reaktionsprodukt durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels ausfällen oder man kann die Reaktionsmischung in Wasser oder Eis eintragen und das ausgefallene Reaktionsprodukt isolieren.
Die Reduktion der Nitrogruppe in Benzoesäure-Deri-
BNO2S
die bei weiterer Temperaturerhöhung und Wasserabspaltung direkt in die Imidoverbindungen VIII übergehen.
Die Umsetzung läßt sich dünnschichtchromatographisch leicht verfolgen, da die Verbindungen VI bei 366 mn fluoreszieren, während die Verbindungen X bzw. VIII nirht fluoreszieren. Je nach Wahl der Reaktionsbedingungen, insbesondere beim Erhitzen der Reaktionsmischung auf Temperaturen von I50-200°C erhält man die ringgeschlossenen Produkte in hohen Ausbeuten, yorteilhaft wird das Anhydrid in einem größeren Überschuß eingesetzt, etwa im 2-3fachen Überschuß und die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt.
Die Amidoverbindungen der allgemeinen Formel VIII, in der M für 2 Wasserstoffatome steht, sind nach verschiedenen Verfahren zugänglich, beispielsweise aus den Verbindungen der allgemeinen Formel Vl durch Umsetzung mit ω-substituierten Carbonsäure-Deris avaten der allgemeinen Formel V kann auf verschiedenen Wegen nach literaturbekannten Vorschriften durchgeführt werden, z. B. durch katalytische Hydrierung.
Als Katalysator wird vorzugsweise Raney-Nickel j genommen. Man kann aber auch die gebräuchlichen Edelmetallkatalysatoren wie z. B. Palladium auf Kohle oder Platinoxyd verwenden.
Die katalytische Hydrierung wird in an und für sirh literaturbekannter Weise durchgeführt (z. B. Organikum in S. 271 -277, S. 507 -510). Die Reaktion erfolgt in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators.
Als Lösungsmittel dienen vorzugsweise organische Lösungsmittel wie z. B. Methanol oder Äthanol, Essigester, Dioxan oder andere polare Lösungsmittel insbesondere Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder HMPT.
Man hydriert bei Raumtemperatur und unter Normaldruck oder bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck z. B. 500C und lüO at im Autoklaven.
2" Die 3-Imidobenzoesäure-Derivate der allgemeinen Formel VIII (M = O) sind nach verschiedenen Verfahren zugänglich.
Als abspaltbare Gruppe L kommen vorzugsweise Halogen, eine Trialkylammoniumgruppe oder der Rest eines aktivierten Esters oder eines gemischten Anhydrides in Betracht. Als Halogene kommen besonders Chlor unc! Brom im Betracht. Die Trialkylammoniumgruppe kann eine Trimethyl- oder Triäthylammoniumgruppe oder auch eine Pyridinium- oder Chinoliniumgruppe so sein.
Die Umsetzung von VI mit Bernsteinsäuredihalogeniden erfolgt unter den Bedingungen der bekannten Schotten-Baumann-Reaktion.
Vorteilhaft wird das Bernsteinsäureanhydrid eingej) setzt. Dabei bilden sich primär die auch isolierbaren Bernsteinsäure-Derivate der allgemeinen Formel X,
C-CH2-CH2-COOH
(X)
COOR
ten der Schotten-Baumann-Reaktion. Die entstandenen Amidoverbindungen der allgemeinen Formel Xl
CH,-
O = C
-CH2
CH2-L
NH
(XI)
B=NO2S
COOR'
werden dann wie oben beschrieben durch Temperaturerhöhung cyclisiert.
Als Carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel
VIl. worin M für 2H-Atome steht, seien beispielsweise genannt fD-Chlorbuttersäurcchlorid. o>-Bromhut tersäurechlorid. (i)-Bronibuttersäurephenylester oder das Chlorid des Trimethylammoniumbuttersäurechlonds. Die bei der Bildung von Verbindungen der allgemeinen Forme! XI zur Abspaltung der Gruppierung III. benötigten Basen sind bevorzugt tertiäre organische Basen wie Pyridin. Triethylamin oder N.N-Dimcthylanilin. die in stöchiometrischer Menge oder in größerem Überschuß, z. B. gleichzeitig als Lösungsmittel einge- ■ setzt werden.
He! der erfindungsgemaßen Reduktion der Vorhin düngen der allgemeinen F;ormel VIII erhalt nun die in 5 Stellung heterocyclisch substituierten Benzoesäure Derivate der allgemeinen Formel I. l.s werden reine I msetzungsprodukte in hoher Ausheule erhalten.
Ais Reduktionsmittel kommen verschiedene Borhv dride, w ie ζ. 15. Diboran in (iegenw art von Lewis Sauren in Betracht. Sie können unter entsprechenden Schutzmaßnahmen, wie z.B. ' ''rwendung von Stickstoff .ils Inertgas, in die Reaktionsmischiing eingeführt werden. Linfacher ist es. die Bot Wasserstoffe, wie z. B. Diboran. in Lösungsmittel aufzunehmen und die Losung /ur Reduktion zu verwenden. Als Lösungsmittel eignen sich besonders Äther, we z.B. Tetrahydrofuran oder L)i;ith· !enL'Kkoldimethslather.
Wenn r-">an komplexe Borhvdnde in (iccenv. art von Lewis-Sauren -::;va rken IaIt'. erhalt man meist noch bessere Ausbeuter
Die oei der Redukt.onsmethode eingesetzten komplexen Hydnde des Bors sind die Alkalibora'iate ι nie:' [■!rdaikaltborar,:'·;. '. ."zufswetse aber Nairiumborhy drid
-Ms Lewis-Sauren im Sinne tier Lrfindiing gehen besonders Aluminiumchiond. TnafUetrai. hlorid und Bortrifluorid und seine Addukte, wie beispielsweise Bortrifluoridathera!. Hierbei besteht die Möglichkeit. daß bei der I mse'zung des Bortnfkioridaiherats z. B. tu· S;;!numborh\dr'd Diboran in 1Hu entsiehen kann (vgl. Fieser. Fieser: Reagent for Organic Synthesis. |ohn ·. Wiev .ine! Sons. Inc.. New York. VoI !. S ;*}0).
/ur F.r/ie.'.ing eines besonders hohen I msatzes und besonders reiner Endprodukte ist -:-s vorteilhaft, die Lewis-Säure zusammen nvt den \ erbindungen eier allgemeinen Forme! VIII ··.orzulegen und Borwasser- ■ stoff oder das komplexe Borhydrid einzutragen.
Besonders gunstig ist es. die Lewis-Saure im Überschuß und das komplexe Borhvdnd oder die Borwasserstoffe in mindestens <;o(.h;ornetnscher Menge, bezogen auf die zu reduzierende A-zahl von Amidgruppen. einzusetzen.
Fur die Durchführung der Reduktion ist es ohne Beiang. ob die zu reduzierenden Substanzen als Im'doverbindung der Formel VIII (M=O) oder als Amidoverbindungen (M = 2H) eingesetzt werden. Die ~ Reduktion wird in e:nem Lösungsmitte! durchgeführt. Ais Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht Äther wie Tetrahydrofuran oder Diäthyienglykoldimethyläther (Diglyme). Das Lösungsmittel, in dem die Reduktion durchgeführt wird, kann das gleiche sein wie das. in dem der Borwasserstoff ggf. gelöst ist. kann aber auch davon abweichen.
Die Reduktion kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden. Die Reduktion kann in der Kälte z. B. bei - 10" C. bei Raumtemperatur oder wenig -erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Die Reduktionsdauer hängt von den eingesetzter; Reaktionskomponenten und der gewählter. Temperatur ab.
Line bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemaßen Verfahrens besteht darin, die Benzoesiiiirederivalc der allgemeinen Formel VIII in einem inerten '.ösungsmittel zusammen mit der l.ewissäure vorz.iileg η und eine Lösung von Borwasserstoff oder des ko nplexen Borhydrids, gegebenenfalls einer Suspension des komplexen Borhvdrids, in dem gleichen oder einen anderen Lösungsmittel bei OC zuzugeben und kurze Zeit nachz.urühren. Das komplexe Borhydrid kann auch in fester Form direkt zugefügt werden. Zur Beschleun'gung der Umsetzung kann man die Reaktion gegebenen!·ills auch Ν·ι höherer I emperatur durchführen oder nach Lnde der Zugabe ties Reduktionsmittels etwa 1 Stunde his auf 30 C erwärmen.
(■ine andere Ausführungsform besteht dann, die zu reduzierende Substanz zusammen mit dem komplexen Borhydrid vorzulegen und bei - 10 C bis Raumtemperatur die Lewis Saure zuzugeben. Als komplexes Borhydrid kommt insbesondere das Natriumborhydrid zur Anwendung. Der Reaktionsverlauf kann mit Hilfe der Dünnschichtchromatographic am Auftreten der intensiven hellblauen Fluoreszenz (im Bereich von 366 nm) der entstandenen Verbindungen der allgemeinen l-ormel I kontrolliert werden. Bei der erfindungsgemaßen Reduktion können gegebenenfalls in der Gruppe A vorhandene F^)oppelbindungen mitreduziert werden.
Die Isolierung tier Lndprodnkte kann auf verschiedenen Wegen erfolgen, f-lme bevorzugte Aufarbeitungsmethode besteht darin, die Losung des Reaklionsproduktes durch Zugabe von Wasser und Beringen Mengen einer Saure von etwa noch vorhandenem Reduktionsmittel zu befreien und anschließend die erhaltenen Benzoesäureester durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels auszufallen. Bei Verwendung von Diäthylenglykoldimethyläther eignet sich als Nichtlösungsmittel besonders Wasser. Die entstandenen Benzoesäureester der allgemeinen Formel I kristallisieren meist nahezu quantitativ aus.
Aus den an der Sulfamov !gruppe geschützten Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man durch alkalische Hydrolyse die pharmazeutisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel I. worin dann jedoch B 2 Wasserstoffatome und R ein Wasserstoffatom bedeutet, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel I mehrere Stunden :n Natronlauge oder Kalilauge auf dem Dampfbad erhitzt. Dabei wird sowohl der F.ster verseift, als auch die Schutzgruppe B sowie etwa vorhandene weitere .Schutzgruppen abgespalten.
Die Hydrolyse der 5-Sulfamoylbenzoesäureester der allgemeinen Formel I kann auch ohne deren Isolierung erfolgen, indem man die Reaktionsmischung nach Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII und Zerstörung des überschüssigen Reduktionsmittels teilweise einengt, die Base zufügt und längere Zeit erwärmt. Als Base dient z. B. Natronlauge. Die 5-Su!r"amoyibenzoesaure der allgemeinen Formel I. worin dann B und R Wasserstoff bedeuten, lassen sich hierbei direkt in Form ihrer Salze isolieren. Durch Ansäuern werden die freien Säuren erhalten.
Es ist auch möglich, die Schutzgruppe B in einer späteren Reaktionsstufe, z. B. in Verbindungen der allgemeinen Formeln IV. V. VI oder VIIf. worin B dann 2 Wasserstoff atome bedeutet, einzuführen und auf diesem Wege zu Verbindunger eier allgemeinen Formel I zu gelangen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäSen Verbindungen:
H e i s ρ ι c I I
a)4-C'hlor-5-N.N-dirnethyhiniinometh>lenamino
sulfonyl-benzoesäure
Zu einer Lösung von 58.9 g(0.25 Mol) 4-ChIf)T- ϊ-siilfii moylbenzoesäure in 183 g (2.5 Mol) Dimethylformamid (DMF) wird bei - 10" 90 ml (1.25 Mol) Thionylchlorid /ugetropft. Danach läßt man die Lösung auf /immer- < mperatur kommen, rührt 2 Siel, nach und gibt auf F.is. filtriert den Niederschlag und wascht mit Wasser neutral. Man erhält 4-C'hlor-5-N.N-dimethylaminome· thylenaminosulfonyl-ben/oesäure (it. sehr guter Ausbeute) als Kristalle vom Schmp.: 2bh 2h7 .
b) 3-Nitro-4 chloro-N.N-diinetlnlaminmnelln len
a minosulfom !-benzoesäure
Zu hO i7il 2O'Vnigem Ok'iim werden unter Fiskiihluiig 42 ml raiichcndi' Salpetersäure /ugetropft. danach trag'
'.in längs,im 54.9 g (0.12 Mol) 4-Chlor-5-N.N-dimethyl-..._ j _.._. j., u..(„Ρ-«:„,.,.. jr..„vjkj...#... «._.;..;■« L.|.. vj.... u 24stündigem Rühren bei 55 — 60 wird die Losung auf Zimmertemperatur abgekühlt, auf Fis gegeben und der Niederschlag mit Wasser neutral gewaschen. Man erhält 3-Nitro-4-chlor-5-N.N-dinicthylaminonicth\lcnaminosulfonylben/oesäure in Kristallen vom S:hmp. 274-276 .
c) 3-Nitro-4-chlor-5 N.N-dimethyl aminomet hy len-
.nninosulfony l-henzoesnuremeths lester
50.4 g (0.15 Mol) 3-Nitro-4-chior-5-N.N-dimethylar.iinomethylenaminosulfonyl-benzoesäure in einer Losung .on I 50 ml.
Thionylchlorid, die 5 Tropfen DMF entl ilt. I Std. 'inter Rückfluß gekocht. Nach Abziehen des überschüssigen Thionylchlorids im Vakuum, wird das feste .Säurechlorid in 200 ml Methanol suspendiert. Die Suspension wird '/> Stunde unter Rückfluß gekocht, danach abgekühlt, filtriert und mit kaltem Methanol gewaschen.
Man erhält J-Nitro^-chlorö-N.N-dimethylaminomethylenaminosuifonyl-benzoesäuremethylester. Kristalle vom Schmp. 168 - 16° .
d)3-Nitro-4-phenoxy-5-N.N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethvlester
Eine Lösung von 105 g (0,3 Mol) 3-Nitro-4-chlor-5-N.N-dimethyl-aminomethylenaniinosulfonyl-benzoesäuremethylester und 47.5 g (0.36 = Mol) Kaliumphenolat in 600 ml DMF wird 2 Std. unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen und Filtrieren des Kaliumchlorids wird die Lösung auf Eis/Wasser gegeben und 1 Std. nachgerührt. Der Niederschlag wird filtriert mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach Lösen des Rohproduktes in 900 ml Aceton wird mit Kohle geklärt, auf 500 ml eingedampft und mit 1 I Methanol verdünnt. Der Niederschlag wird nach einstündigem Rühren bei 10° filtriert und mit kaltem Methanol gewaschen.
Man erhält S-Nitro^-phenoxy-S-N.N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester. als Kristalle vom Schmp.: 191 - 193°.
e)3-Amino-4-phenoxy-5-N,N-dimethyIaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester
61 g (0,i5 Mol) 3-Nitro-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester werden mit Raneynickel in Methanol bei Zimmertemperatur und Normaldruck 8 Stunden hydriert Nach der Filtration wird der Katalysator in warmem DMI suspendiert, filtriert und das DMF-Filtrat auf Eis/Wasser gegeben.
Man erhält 3-Amino-4 ■ phenoxy-5-N,N-dime thy la miriome t hy lcna m inosii'f on y I-benzoesäure me thy lest er. Kristalle vom Schmp.: 255 - 256 .
f) 3N-Succinimido-4-phenoxy-5-N,N-climethylaminomethylcnaminosulfoin I benzoesäurcniethylester
i0 g 3-Amino-4-phcnoxy-5-N.N-dimethylaminomethylcnammosulfonyl-beiizoesäuremethylestrr werden mil 2h β Bernsteinsäureanhydrid hei 180" verschmolzen N,ich etwa -' Stunden Reaktionsdauer wird (his entstandene Imid mit Methanol ausgefällt. Durch I 'mknsiallisaiion iius n-liutnnol erhält man das Imid in sehr unter Ausheute vom Schmp..-28 i 284 (.
ü) 4-Phenoxy S(I pyrrolidinvl) 5 N.N dimethvL a mi nomethvlenamino-Milfonyi-benzoesäure
niethylestcr
2 i g(0,05 Mol) J-N-Succmunido 4 phenoxy 5-N.N-dimethylaminomcthylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester werden ir 200ml Diathylcnglykoldimethylätiier (Digly me) suspendiert und I 5 ml HFY Atherat (0,1 Mol) zugegeben. Dann tropft man langsam unter Kühlung eine Lösung von 3.8g (0.1 Mol) NaRIL in 200 ml Digly nie hinzu und hält dabei einen Temperaturbereich von -10 bis +5 ein. Dann läßt man auf Raumtemperatur erwärmen, wobei eine klare Lösung entsteht. Nach 1,25 Stunden ist die Reaktion beendet. Durch Zugabe von Wasser fällt das Produkt uns. Durch I 'nikristallisation aus Methanol erhält man den 4-Phenoxy-3(l-pyrrolidinyl)-5-N.N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremcthylestcr vom
Schmp.: 189- 190" C.
Beispiel 2
Man wiederholt die in Beispiel I angegebene Reaktionsfolge bis zur Stufe c. Anschließend erhitzt man den erhaltenen 3-NUrO^-ChIOr-5-N.N-dimethylaminomethylenaminosuifonyl-benzoesäuremethylester mit Kaliumphenolat 2 Stunden auf 190-200".
Die Reaktionsmischung wird gekühlt, in Aceton aufgenommen und nach Abtrennen der anorganischen Bestandteile in der in Stufe d beschriebenen Weise aufgearbeitet. Man erhält S-Nitro^-phenoxy-S-N.N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester der analog der in Beispiel 1 angegebenen Weise in das gewünschte Endprodukt überführt werden kann.
Beispiel 3
a) Man wiederholt die in Beispiel 1 angegebene Reaktionsfolge mit dem Unterschied, daß die katalytische Hydrierung des S-Nitro^-phenoxy-S-N.N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzo- säuremethylesters im Autoklaven bei 50° und 50 atm durchgeführt wird. Nach dem Abkühlen wird der gewünschte 3-Amino-4-phenoxy-5-N,N-
dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester in der im Beispiel 1 e beschriebenen Weise isoliert Die weitere Umsetzung erfolgt wie in Beispiel If und g.
b) Man wiederholt die in Beispiel 1 angegebene Reaktionsfolge mit dem Unterschied, daß die katalytische Hydrierung des 3-Nitro-4-phenoxy-5-Ν,Ν-dimethyl-aminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylesters in Dimethylformamid (DMF)
Il
mil Rancyniekel bei Zimmertemperatur und Normaldruck durchgeführt wird. Nach der I -'Miration des Katalysators wird die DM F:-Lösung auf [-!is gegeben. Man erhiilt 3-Amino-4-phenoxy-5-N.N-
dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-bcnzoesäurcmcthylcstcr vom Schmp.: 255 256 . Die weitere Ums-tzung erfolgt wie in Beispiel I f und g.
Beispiel 4
Die im Beispiel I angegebene Reaktionsfolge wird wiederholt mit dem Unterschied, daß als AusgangsverbindungdeM-Chlor VN.N dimethylaminometh\len;iniino-sulfonyl-beii/oesäuremcthvlcster eingesetzt wr\i.
a )4-C'hl<>r--j-N1N-dimethylamine >me thy lena mim >sulfonvl ben/oesauremethylcster
Zu einer Lösung von 74.9 g (0,3 Mol) 4-( 'hlor-5-N.N-ilimpthyi.immiimpthylrrKtmiint-snlfonv l-hpn/npsann1-
methylester in 183 g (2.5 Mol) Dimethylformamid wird bei - IOC 90 ml (1.25 Mol) Thionylchlorid /tigctropft und wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält so 4-Chliir-1J-N1N-dimel hy la mini jmethylenaminosulfonyl-bcn/.oesüuremeihylester vom Schmp.: I74-176X'.
b) J-Nitro-4-chloi 5-N.N-dimethyl.tininomethvlenaminosulfonvl-benzoesäuremethylestei
Unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel Ib angegeben, werden 36.5 g (0.12 Mol) 4-Chlor-5-N.N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester umgesct/t. Man erhält ein Gemisch von 3-^itro-4-chlor 5-N.N-dimethylaminoinethylenaminosulfonvl-benzoesäure und 3-Nitro-4-chlor-5-N.N-dimcthylaminomeihylcnaminosulfony !-benzoesäure methylester. Das Gemisch wird durch Behandeln mit 5%igcm wäßrigem Nairiumcarbonat getrennt. Man erhält J-Nitro^-chlor-S-N.N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester vom Schmp.: 168-169° und nach dem Ansäuern 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenatninosulfony I-benzoesäure vom Schmp.: 270-27?", die in der im Beispiel Ic beschriebenen Weise ebenfalls in den Ester überführt werden kann. Die weitere Umsetzung erfolgt dann in der im Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsfolge.
Beispiel 5
Die im Beispic I beschriebene Umsetzung wird mit dem Unterschied durchgefühlt, daß an Stelle des Methylesters der Äthylester eingesetzt wird.
a)4-Chlor-5-N,N-dimethylaminomelhylenaminosulfonyl-benzoesäurc-äthylcster
Zu einer Lösung von 65 g (0,25 Mol) 4-C'hlor-4-sulfainoyl-benz.oesäureäthylester in 183g (2.5 Mol) DMI wird bei -10" 90 ml (1,25MoI) Thionylchlorid zügetropft und wie im Beispiel I aufgearbeitet. Man erhalt 4-Chlor-5-N,N-(limethylaminoim'thylenaminosulfon\; benzoesäure allylester. Kristalle vom Schnip 114 121 .
b) i-Nilro-4-chlor-5-N.N-ilimcthvlaminomcthv ien aminosulfonyl-ben/oesäureä'thvk'Mer
[ 'liter den gleichen Bedingungen wie in Be;spie ' ;ingi>tii-hp!ipti wcrrlrn iH ! ν (0 I ? Mol) 4-Chlor-5-N.N
dimetliylaminomethykMi-aniinosullonvl-ben/oi^.uiro äthylester umgesetzt. Die Trennung des Nitroesters niui der Nitrosiiurc erfolgt wie in Beispiel j angegeben. M,i" erhiilt 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminometli\ \c:\ aminosulfonyl-beii/oesäureäthylester. Kristalle \ >:'■ Schmp.: 182—18-1 und nach dem Ansäuern ικτ wäßrigen Losung 3-Nitro-4-chlor-5-N.N-dimeth\lami nomethylenaminosulOnyl-benzoesäure. Kristalk \oir Schmp.: 270 — 272", identisch nach Schmp. und M; schungmit der im Beispiel Ib geschriebenen dirbun^aii re. Die weitere Umsetzung erfolgt gemäß Heispie' ld-g.
Hydrolytische Abspaltung der Siilfamoylschutzgrup pe und der Estergruppe:
13 g ( ~ 0.03 Moll 4-Phenoxy-3-( I -pyrrolidinyl)-:">-N.N
dimethylaminorrethylenarnino-sulfonyl-benzoesäure methylester werden in 100 ml 2n NaOH suspendiert und unter gutem Rühren bei 80-90c verseift. Wenn eine klare Lösung entstanden ist wird noch 1 Stunde bei der gleichen Temperatur nachgerührt. Dann kühlt man auf 0" C ab und gibt langsam unter gutem Rühren 110ml 2n Salzsäure hinzu. Man rührt noch Ui Std. in'.ensiv nach und saugt dann das sehr fein ausgefallene Produkt scharf ab. Die 4-Phenoxy-3(l-pyrrolidinyl)-5sulfamovlben/oe säure wird aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Hellgelbe Plättchen vom Schmp.: 226 - 228"C.

Claims (2)

Patentansprüche:
1.3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxyl-5-suHamoylbenzoesäureester der allgemeinen Formel I
B=NO1S
COOR
worin R ein Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen, R1 ein WasserstofTatom oder die Methylgruppe und B eine Schutzgruppe der allgemeinen Formel
C—N
R3
worin R: und R3 für gleiche oder verschiedene niedere Alkylgruppen stehen oder cyclisch miteinander verbunden sein können, bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
B=NO2S
COOR
worin R Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, R' ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und B eine Schutzgruppe der allgemeinen Formel
R2\
H ,
C-N
und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV
NO3
Y
(IV)
BNO1S
COOR
in der B, R und Y die obige Bedeutung haben, mit Phenolen der allgemeinen Formel
OH
worin R1 die obige Bedeutung hat, in Gegenwart von Basen umsetzt, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel V
NO1
(V)
BNO2S
COOR
worin R, R1 und B die obige Bedeutung haben, reduziert, die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VI
NH,
(VI)
BNO2S
COOR
in der B, R und R1 die obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel VlI
C-CH2-CH2
(VII)
worin R2 und R' für gleiche oder verschiedene niedere Alkylgruppen stehen oder cyclisch miteinander verbunden sein können, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Sulfamoylbenzoesäure-Derivate der allgemeinen Formel 111
BNO3S
COOR2
in der Y für ein Halogenatom steht, B die obige Bedeutung hat und R3 die Bedeutung von R hat oder für ein Wasserstoffatom steht, nitriert, die erhaltenen Verbindungen falls R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit aliphatischen Alkoholen mit I -5 C-Atomen in an sich bekannter Weise verestert in der C = M für eine C = C) oder CH2-Gruppe steht und L eine abspaltbare Gruppe bedeutet oder beide L zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
CH2 CH2
M = C C = O
(VIII)
R> -T V- O
BNO2S
COOR
in der die Reste R, R', B und M die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Lewis-Säuren mil
Borwasserstoff oder mit komplexen Borhydriden reduziert.
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Die sulfamoylbenzoesäureester der allgemeinen Formel I sind Zwischenprodukte für Pharmaceutica, insbesondere wertvolle Diuretica und Saluretica, die in der DE-OS 24 19 970 beschrieben sind. Diese Pharmazeutica werden aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Hydrolyse erhalten, wobei die Schutzgruppe B und der Alkylrest R abgespalten werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist überraschend, da der glatte Verlauf einiger Reaktionsstufen nicht vorauszusehen war.
So gelingt es überraschenderweise durch Einführung der Schutzgruppe B in die Halogenbenzoesäuren der allgemeinen Formel II, diese unter milden Bedingungen zu nitrieren, was für die Herstellung im technischen Maßstab von besonderer Bedeutung ist.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Benzoesäure-Derivate der allgemeinen Formel III sind nach verschiedenen Verfahren zugänglich. Besonders einfach erfolgt die Umsetzung ausgehend von den literaturbekannten Sulfamoylbenzoesäure-Derivaten der allgemeinen Forme! II
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