SE425486B - Heterocykliskt substituerade bensoesyraderivat som mellanprodukter for framstellning av som diuretika anvendbara heterocykliskt substituerade 5-sulfamoyl-bensoesyraderivat - Google Patents

Heterocykliskt substituerade bensoesyraderivat som mellanprodukter for framstellning av som diuretika anvendbara heterocykliskt substituerade 5-sulfamoyl-bensoesyraderivat

Info

Publication number
SE425486B
SE425486B SE7802175A SE7802175A SE425486B SE 425486 B SE425486 B SE 425486B SE 7802175 A SE7802175 A SE 7802175A SE 7802175 A SE7802175 A SE 7802175A SE 425486 B SE425486 B SE 425486B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
methyl ester
carbon atoms
acid methyl
phenoxy
Prior art date
Application number
SE7802175A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7802175L (sv
Inventor
D Bormann
W Merkel
R Muschaweck
D Mania
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of SE7802175L publication Critical patent/SE7802175L/sv
Publication of SE425486B publication Critical patent/SE425486B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C07D207/448—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide
    • C07D207/452—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D265/33—Two oxygen atoms, in positions 3 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

7802? 75-5 2 A z= \ c=o N n g _ x _ R y coona där Y betyder SO2=B-gruppen, där B betyder gruppen NR1R2, i vilken R1 och R2 betyder väteatomer, lika eller olika alkylgrupper med 1 - 4 C-atomer, eller B betyder en skyddad aminogrupp med den allmänna for- meln III 4""~ R 5 | /R\ -N-c-N \ Rör* III i vilken R4, Rs och R6 betyder lika eller olika lägre alkylgrupper, varvid R4 även kan stå för väte, och/eller vardera två av substituenter- na R4, R5 och R6 även kan vara cykliskt förbundna med varandra, eller Y betyder nitro- eller aminogruppen, Z står för två väteatomer eller en syreatom, A betyder en alkylengrupp med 2 eller 3 C-atomer, som even- tuellt är substituerad med halogenatomer eller alkylgrupper med 1 - 4 C-atomer, X står för O, S, NH eller CH2, R betyder väte, halogen, alkyl eller alkoxi med 1 - 4 C-atomer, CF3, OH eller en eventuellt mono- eller dialkylerad aminogrupp och R3 betyder alkyl med 1 - 4 C-atomer.
Föredragna föreningar enligt uppfinningen med formeln II är sådana i vilka Y står för gruppen SOZNH2 och R3 för väte, X och Z betyde syre, A en eventuellt metylsubstituerad etylengrupp och R betyder väte eller metyl. ' Föreningarna enligt uppfinningen med formeln II, där Y betyder gruppen S02NR1R2 är tillgängliga enligt olika förfaranden. Exempelvis erhåller man 3-imido-5-sulfamylbensoesyraderivaten med formeln II (z = 0) från de från litteraturen kända 3-amino-5-sulfamylbensoesyra- derivaten med formeln III, i vilken resterna R1 till R3 och X har ovan angivna betydelser, genom att man omsätter dessa aminoföreningar med för imidbildning kapabla dikarbonsyraderivat med den allmänna formeln IV, i vilken A har den angivna betydelsen, Z står för 0 och L betyder en avspjälkbar grupp, företrädesvis en halogenatom, en trialkylammonium- grupp eller resten OR' av en aktiverad ester. För denna acylerings- reaktion måste hydroxi- eller amino-grupper i andra ställningar i mole- kylen blockeras med vanliga skyddsgrupper. 7802175-5 3 A __. z= 'Ir ::>=o /%;\>\ “H2 /A\ Q \ \N R x + z=c c=o R "' x L L - « o ' ' > » \ R \No R ooR3 R\No s ooR3 RZ,/ 2 RQ,// 2 II: Iv II Som exempel på dikarboxylsyror som kan ombildas till sina di- karboxylsyrahalogenider kan nämnas bärnstenssyra, metylbärnstenssyra, 2,3-dimetylbärnstenssyra,glutarsyra, 2-metyl-glutarsyra eller brom- bärnstenssyra. Omsättningen av dessa dikarboxylsyraderivat med amino- föreningarna med formeln III sker under betingelserna för den kända Schotten-Baumann-reaktionen.
Anhydrider av dessa dikarboxylsyror kan också användas. De i många fall primärt bildade karboxylsyraderivaten med formeln V ombildas under vattenavspaltning direkt till imidoföreningarna (II).
/A - cooH =c o \NH Rfl-x ----> 1I(z=o) 1 R ¥ 3 No s cooR Rz/ 2 v Omsättningen kan lätt följas genom tunnskiktskromatografi. Alltefter valet av reaktionsbetingelser, i synnerhet vid reaktionsblandningens upphettning till temperaturer av 150 - 250°C, erhåller man de ring- slutna produkterna II i höga utbyten.
Anhydriden används med fördel i ett större överskott, ungefär 2- till 3-faldigt överskott, och reaktionen genomförs i frånvaro av lös- ningsmedel. Om man utgår frân omättade dikarboxylsyraanhydrider, t.ex. maleinsyraanhydriden, bildas vid omsättningen med aminoföreningar med formeln III vid temperaturer av 150 - 250°C vid hopsmältningen en viskös olja, som efter någon tid under vattenavspaltning ombildas till de omättade imidoföreningarna med formeln VI 7802175-5 4 R6 R7 __ o/XI-/Äo i vI // \\.__ R1)(-/ X\ R \ 3 No s cooR i vilken grupperna R1 till R3, R6, R7 och X har de angivna betydelserna.
Dubbelbindningen i denna imidoförening tillåter ett flertal reaktioner, t.ex. hydrering, varvid imidoföreningar med formeln II bildas, i vilka Z står för O och A för en etylengrupp.
Mellanprodukterna med formeln II, i vilken Z står för två väte- atomer och Y för en S02NR1R2-grupp, är tillgängliga enligt olika förfa- randen, exempelvis frân aminoföreningarna med formeln III genom omsätt- ning med dtlsubstituerade karbonsyraderivat med formeln IV, i vilken Z står för två väteatomer, enligt betingelserna för Schotten-Baumann- reaktionen och efterföljande cyklisering av de bildade amidoföreningarna med formeln VII 1' v11 R _/ \No så 3 under avspaltning av H-L.
Som exempel på sådana karboxylsyraderivat med formeln Ivlan nämnas å>klorsmörsyraklorid, 60-bromsmörsyraklorid, od-bromsmörsyra- fenylester, klorid av trimetylammoniumsmörsyraklorid.
De för avspaltningen av grupperingen H-L erforderliga baserna är företrädesvis tertiära organiska baser såsom pyridin, trietylamin eller N,N-dimetylanilin, vilka insätts i den stökiometriska mängden eller i större överskott, t.ex. samtidigt som lösningsmedel.
För att framställa föreningarna med formeln I reduceras före- ningarna med formeln II. Vid denna reduktion kan amido- resp. imido- derivaten insättas som fria syror eller i form av salter, som inte hind- rar reduktionen, t.ex. alkali- eller jordalkalimetallsalterna. För att erhålla speciellt rena omsättningsprodukter med formeln I i högt 7802175-5 utbyte är det fördelaktigt att för reduktionen insätta 5-sulfamyl- bensoesyraestrarna med formeln II.
Estrarna med formeln II (R3 = alkyl) låter sig framställas ur syrorna enligt från litteraturen kända förfaranden. Som estrar ifråga- kommer speciellt metyl-, etyl-, propyl-, butyl- samt t-butylestern.
Betingelserna för reduktionen med komplexa borhydrider eller diboran i närvaro av Lewis-syror har beskrivits i svenska p.ans. 7504841-3 samt i denna ansöknings exempel.
Bensoesyraderivaten med formeln II enligt uppfinningen, där Y betyder en skyddad SO2=B-grupp (B = formel III), är tillgängliga enligt olika förfaranden. Speciellt enkelt sker omsättningen utgående från de från litteraturen kända, i sulfamylgruppen osubstituerade sulfamyl- bensoesyraderivaten med nedanstående formel VIII Hal :]:::]\ 3 VIII coon HZNOZS där Hal står för en halogenatom, genom olika kondensationsförfaranden, som är välkända från litteraturen.
Följande litteratur kan exempelvis nämnas: J. Org. Chem. gå (1960), 352 - 356; Zh. Org. Khim § (1972), 286 - 291; Liebigs Ann. Chem. låg (1971), 42; Zh. Org. Khim Q (1970), 9, 1885; B. 94 (1961), 2731 - 2737; Ang. Ch. 18 (1966), 147 - 148; Ang. Ch. 80 (1968), 281 - 282; B. 91 (1964), 483 - 489; B. 26 (1963), 802 - 812; J. Org. Chem. 21 (1962), 4566 - 4570; Ang. Ch. 14 (1962), 781 - 782 och Doklady Akad. SSSR 142 (1962), 584.
Härifrån uppkommer föreningar med den allmänna formeln IX.
Exempelvis låter sig följande derivat med formeln IX framställas och insättas för den fortsatta omsättningen.
Hal 4 /1 R Ix Rg I X_. s cooH frn-c=No Rq,, 2 7802175-5 6 Förening nr R4 _ R5 R6 Hal 1 H CH3 CH3 Cl 2 CH3 CH3 CH3 Cl 3 CZHS CZHS Cl 4 C4H9 CH3 CH3 Cl H CH3 CH3 F 6 H CH3 CH3 Br 7 CH3 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-- Cl 8 -CH2-CH2-CH2-- CH3 Cl Föreningarna med formeln IX framställs enligtnh ovannämnda från litteraturen kända förfarandena eller i analogi med dessa. I stället för de ovannämnda syrorna kan man exempelvis också använda de motsva- rande metyl- eller etylestrarna.
Därefter nitreras bensoesyraderivaten med formeln IX, varvid före- ningar med formeln X NO Hal 2 3 =o2s *coon uppkommer. Detta kan ske på olika vägar. Exempelvis kan man införa bensoesyraderivat i någon av de för nitreringen av reaktionströga aromater brukliga nitrerblandningarna (jmf. läroboken "0rganicum" sid 288, utgåva 1967). Förfarandet kan också genomföras på så sätt att bensoesyraderivaten med formeln VIII löses i oleum och nitreringen reg- leras genom tilldroppning av salpetersyra.
Det är överraskande att man endast genom att införa skyddsgruppen B i sulfonamidgruppen kan nitrera bensoesyraderivaten med den allmänna formeln IX utan att andra grupper i molekylen förändras. Reaktions- temperaturen ligger relativt lågt, och företrädesvis innehålls tempera- turer av 55 - 70OC.
Vid nitreringen satsas företrädesvis en nitrersyra av oleum och rykande salpetersyra i förväg i reaktionskärlet. varefter substansen tillsätts och reaktionsblandningen värms till 55 - 60°C.
Nitreringen kan följas genom tunnskiktkromatografi. na isoleras på brukligt sätt, t.ex. genom reaktionsblandningens uthäll- ning på is och filtrering av de utfallna kristallerna.
Slutprodukter- 7302175-5 För nitreringen kan man insätta syror eller estrar med den allmänna formeln IX, i vilken grupperna B och R3 Vid nitreringen av estrarna med formeln IX bildas förutom estrarna också syrorna med formeln X (med R3 Blandningen kan separeras på brukligt sätt, t.ex. genom behandling De erhållna föreningarna med formeln har de angivna betydelserna.
= H) i ringa mängd. med vattenhaltigt natriumkarbonat.
X, i vilken R3 betyder väte, förestras sedan på vanligt sätt.
För karboxylgruppens förestring ombildas t.ex. karboxylsyran till sin syraklorid, som vid tillsättning av alkoholer ger de motsvarande estrarna med formeln X.
Som alkohol för förestringen lämpar sig särskilt lägre alkanoler med 1 - 4 C-atomer såsom metanol, etanol, propanol, butanol, isopropanol eller isobutanol.
Det är fördelaktigt att använda dem i ett 5- till 20-faldigt molart överskott eller samtidigt använda dem som lösningsmedel.
Tert.-butylestrarna kan framställas enligt andra från litteraturen kända förfaranden.
I nästa steg ombildas estrarna med formeln X genom omsättning med föreningar med formeln Re-<í:>-XH till föreningar med formeln XI No RQ- ñ xI s š/ B=O2 COOR3 Överraskande nog har det visat sig att föreningar med den allmänna formeln X, där R3 betyder alkyl, under vattenfria betingelser med goda resultat kan omsättas med föreningar med den allmänna formeln Ågïšfxfl.
R :Z För detta kan man exempelvis använda fenol, 4-metylfenol, 3-metyl- fenol, 2-metylfenol, 4-klorfenol, 3-trifluormetylfenol, 3,5-dimetyl- fenol, 2,4-dimetylfenol, 4-metoxifenol, 3-metoxifenol, 4-propylfenol, tiofenol och de analogt med fenolen substituerade tiofenolerna. Andra eventuellt närvarande funktionella grupper R, såsom OH-grupper eller NH2-grupper, blockeras med vanliga skyddsgrupper, t.ex. acylering. 7802175-5 Reaktionen mellan X och XI kan genomföras utan lösningsmedel, företrädesvis emellertid i närvaro av ett lösningsmedel. Särskilt läm- pade är organiska lösningsmedel såsom etrar och tert.-karboxamider, i synnerhet diglym, dimetylformamid eller hexametylfosforsyra-trisamid (HMPT) . _ Föreningarna R,ší;§-XH insätts som sådana i närvaro av baser men också i form av sina alkali- eller jordalkalimetallsalter. Som baser kommer alkoholat eller alkaliamider till användning.
Tiofenol- och fenolderivaten omsätts i form av sina anjoner, var- vid särskilt alkalisalterna och här framförallt natrium- och kalium- salterna visat sig fungera bra.
Omsättningen kan genomföras i när- eller frånvaro av ett lösnings- medel. Utan lösningsmedel värmer man exempelvis komponenterna till temperaturer av 100 - 200°C, företrädesvis 140 - 180°C. De erhållna produkterna kan isoleras på vanligt sätt, t.ex. genom lösning av smält- produkterna i ett lösningsmedel och efterföljande fällning genom till- sättning av vatten eller ett organiskt icke-lösningsmedel.
Särdeles fördelaktig är emellertid omsättningen med fenolat resp. tbfenolat i lösningsmedel vid temperaturer av 100 - 200°C, företrädes- vis 120 - 16o°c.
Som lösningsmedel kommer organiska lösningsmedel ifråga, isynner- het tertiära karboxamider, polyetrar eller högkokande lösningsmedel såsom HMPT eller tetrametylensulfon. Särdeles fördelaktig är omsätt- ningen av estrarna med formeln X i tertiära karboxamider, t.ex. dimetvl- formamid eller dimetylacetamid. Alltefter valet av reaktionstemperatur är reaktionen avslutad efter 1 - 6 timmar.
Slutprodukterna med formeln XI isoleras på vanligt sätt, t.ex. genom att man först frånfiltrerar de oorganiska salterna och därefter fäller reaktionsprodukten genom tillsättning av ett icke-lösningsmedel, eller genom att man inför reaktionsblandningen i vatten eller is och isolerar den utfallna reaktionsprodukten.
Därefter reduceras nitrogruppen till aminogruppen i bensoesyra- Detta kan genomföras på brukligt sätt, t.ex.
Som katalysator används företrädesvis Raney- derivaten med formeln XI. genom katalytisk hydrering. nickel eller de brukliga ädelmetallkatalysatorerna, t.ex. palladium på É kol eller platinaoxid (t.ex. Organicum, p. 271 - 277, p. 507 - 510). 7802175-5 9 Som lösningsmedel för reduktionen används företrädesvis organiska lösningsmedel såsom metanol eller etanol, etylacetat, dioxan eller andra polära lösningsmedel, isynnerhet amider såsom DMF, dimetylacetamid eller HMPT.
Man hydrerar vid rumstemperatur och under normalt atmosfärtryck eller vid förhöjd temperatur och förhöjt tryck, t.ex. 50°C och 100 at i autoklav. Man erhåller sålunda motsvarande 3-amino-derivat med formeln XII NH le W-X 2 R '_ XII B=o2s ooR3 3-imidobensoesyraderivaten med den allmänna formeln II (Z = O) (B = skyddad aminogrupp) är tillgängliga härur enligt olika förfaranden.
Man erhåller dem exempelvis genom att omsätta aminoföreningar XII med för imidbildning kapabla dikarboxylsyraderivat. Omsättningen genomförs på motsvarande sätt som den ovan beskrivna omsättningen av föreningarna III och IV.
Omsättningen kan lätt följas genom tunnskiktkromatografi, efter- som aminoföreningarna XII fluorescerar vid 366 nm, medan de erhållna föreningarna inte fluorescerar.
Amidoföreningarna med formeln II, i vilken B står för en skyddad aminogrupp och Z för två väteatomeg framställs analogt med föreningarna II, där Z står för två H-atomer men B betyder en oskyddad NR1R2-grupp, såsom beskrivits ovan över föreningarna med formeln VII.
Vid reduktionen av föreningarna med formeln II med skyddad sulf- amylgrupp erhåller man de i 3-ställning heterocykliskt substituerade bensoesyraderivaten med den allmänna formeln XI 2A Hzc \ ~\\ ,,/ N (Én-x R _ Ii XI _ 3 B-025 COOR Reduktionen sker t.ex. medelst komplexa borhydrider i närvaro av Lewis-syror såsom närmare har beskrivits i patentansökningen 7504841-3.
De salidiuretiskt verksamma 5-sulfamylbensoesyrorna med formeln I (R3 = H) erhåller man genom alkalisk hydrolys av föreningarna med den CH2 7802175-5 allmänna formeln XI genom att man värmer den flera timmar i natronlut eller kalilut på ångbad. Därvid förtvâlas estern och dessutom avspal- tas skyddsgruppen B.
Föreningarna med den allmänna formeln II, där Y betyder nitrogrup- pen, erhåller man t.ex. från de från litteraturen kända aminonitroben- soesyraderivaten med formeln XII enligt reaktionsschemat A z= -o \\\ //_\\_X “H2 // \_x N> .R / R / OZN / cooR3 o2N coon xII n; genom att man omsätter dem med karboxylsyraderivat med formeln IV såsom beskrivits ovan (jmf. exempel 8).
Från dessa nitroföreningar kan diuretika med formeln I erhållas genom reduktion av 3-imidgruppen till pyrrolidino- eller piperidino- gruppen medelst komplexa borhydrider, efterföljande reduktion av nitro- gruppen i 5-ställning till aminogruppen, överföring av 5-aminogruppen till 5-halogensulfonylbensoesyraderivat och slutligen genom dessas om- sättning med aminer NHR1R2.
Dessa omsättningar har beskrivits i exempel 8 samt i patentansökan 7712097-0.
Föreningarna med formeln II, där Y betyder aminogruppen, erhålles t.ex. enligt följande schema: z \cooH z=/A>-=o - NH - NH - \N - / \ _ 2 // \ /_/ fn -X \>-»« R Råš 3 \ 3 3 HZN ooR HZN ooR HZN ooR Betingelserna för dessa omsättningar motsvarar de ovan beskrivna 2, jämför reaktionen av före- i vilka Y betyder sulfamylgruppen SO2NR1R ningarna med formeln III + IV-à X7-> II, samt exemplen 15 och 16. Överföringen i diuretika med formeln I förlöper över ovan nämnda -halogensulfonylderivat och dessas amidering såsom beskrivits i exemplen 15 och 16 och i patentansökningen 7712097-0. 7802175-5 11 De från de nya mellanprodukterna med formeln II erhållbara diure- tika med formeln I är nya föreningar, som har överraskande höga sali- diuretiska egenskaper.
Exemgel 1 a) 3-nitro-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra-metylester 34 g (ca 0,1 mol) 3-nitro-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra löses i 150 ml metanol och upphettas till kokning. Därefter tilldroppar man långsamt 5,4 ml koncentrerad HZSO4 och värmer blandningen 10 h under âterflöde. Vid avkylningen utkristalliserar 3-nitro-4-fenoxi-5-sulf- amylbensoesyra-metylester. Denna kan omkristalliseras ur metanol/aceton. smp.= 181 - 1s2°c. b) 3-amino-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra-metylester g (ca 0,1 mol) 3-nitro-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra-metylester suspenderas i 150 mlometanol och hydreras med Raney-nickel (5 - 10 %) i autoklav vid 40 - 50 C och 100 atö. Den utfallna aminoföreningen bringas i lösning på ångbad genom tillsättning av aceton och avfiltreras från Raney-nicklet. vid avkylning utkristalliserar 3-amino-4-fenoxi-5-sulf- amylbensoesyra-metylestern i ren form. smp. = 179°c. c) 3-N-succinimido-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra-metylester 16,1 g (0,05 mol) 3-amino-4-fenoxi~5-sulfamylbensoesyra-metylester löses i 150 ml absolut dioxan och upphettas till kokning. Därefter till- sätter man under god omrörning likformigt men separat från varandra droppvis en lösning av 11,6 g (0,075 mol) bärnstenssyradiklorid i 50 ml absolut aceton och en lösning av 8 ml pyridin i 50 ml absolut aceton och värmer blandningen under återflöde. Efter ca 2 h är reaktionen avslutad.
Blandningen indunstas och den kvarblivande oljan upptas med en liten mängd metanol. Efter kort tid utkristalliserar 3-N-succinimido-4- fenoxi-5-sulfamylbensoesyra-metylestern. Genom tillsättning av en liten mängd vatten görs kristallisationen fullständig.
Omkristallisation ur metanol/aceton. smpn z7o°c. c1) 3-amino-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra-metylester hopsmälts med den 2- till 3-faldiga molara mängden bärnstenssyraanhydrid under ca 2 timmar vid 160 - 180°C. Vid avkylning och tillsättning av metanol utkristalliserar 3-N-succinimido-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra-metyl- estern. 7802175-5 12 överföring i 3-N-pyrrolidino-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra 12,3 g (0,03 mol) 3-N-succinimido-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra- metylester löses resp. suspenderas i 100 ml absolut diglym. Därtill sätter man direkt 9 g bortrifluorid-eterat och tilldroppar därefter vid rumstemperatur under god omröring en lösning av 2,4 g (ca 0,063 mol) NaBH4 i 80 ml diglym. Eftersom reaktionen är exotermisk, måste man kyla med isvatten. Reaktionen är i normala fall avslutad efter tilldropp- ningen och kort efteromröring.
Därefter förstörs överskottet av reduktionsmedel med en liten mängd vatten (skumningl), lösningen filtreras, och ca 300 ml vatten tillsätts under omröring. Den utkristalliserade 3-N-pyrrolidino-4-fenoxi-5-sulf- amylbensoesyra-metylestern omkristalliseras ur metanol och erhålles som vita kristaller med smältpunkten 191 - 192°C. unna-datan (cnc13, eo MHz, 'ms i. standard) d= 1,73 m; 4H), ff= 3,26 (m) 4:1), 61 g 3-N-pyrrolidino-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra-metylester suspenderas i 350 ml 1-normal NaOH och värms 1 h på vattenbad. Ur den klara lösningen fäller man 3-N-pyrrolidino~4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra med 2-normal HCl under god omröring. Den nästan rena råprodukten kan omkristalliseras ur metanol/vatten.
Ljusgula kristallfjäll med smp.: 225 - 227°C (sönderdelning). una-data: (nö-nmso, eo MHz, sms) ¿{'= 1,61 (kv-s, 4H), d= 3,21 (kv-s; 4H), uf= 6,6 - 8,0 (m; 9H) i ppm ("kv-s" = kvasi-s).
Exemgel 2 3-N-glutarimido-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra-metylester 16,1 g 3-amino-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra-metylester löses i 150 ml absolut dioxan och upphettas till kokning. Därefter tillsätter man droppvis under god omröring likformigt en lösning av 16,8 g glutar- syradiklcrid i 50 ml absolut aceton och en lösning av 8 ml pyridin i 50 ml absolut aceton och upphettar blandningen ca 3 h under återflöde, då reaktionen är avslutad. Blandningen indunstas och upptas med en liten mängd metanol. Efter kort tid utkristalliserar 3-N-glutarimido-4- fenoxi-5-sulfamylbensoesyra-metylestern. Den kan omkristalliseras ur glykolmonometyleter. Vita kristaller med smp. 312 - 314°C (sönder- delning). överföring i 3-N-piperidino-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra g 3-N-glutarimido-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra-metylester sus- penderas i 200 ml diglym (dietylenglykoldimetyleter) och försätts med 7802175-5 f13 ml bortrifluorid-eterat. Därefter tillsätter man långsamt under god Omröring en lösning av 3 g NaBH4 i 150 ml diglym vid rumstemperatur.
Därefter förstörs överskottet av reduktionsmedlet med en liten mängd vatten, lösningen filtreras, och 500 ml vatten tillsätts under omröring.
Den utkristalliserade 3-N-piperidino-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra- metylestern kan omkristalliseras ur alkohol.
Vita kristaller med smp. 198 - 199°C. mmm-datan (DG-nmso, eo MHz, ms) .-í= 1,1 (kv-s, an), ¿'= 2,86 (kv-s: m), ø= 3,92 (s, an), -_,f= 6,7 - 8,1 m; an) i ppm. 8 g 3-N-piperidino-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra-metylester suspen- deras i 50 ml 1-normal NaOH och värms på ângbad tills en klar lösning bildas. Den bildade 3-N-piperidino-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyran fälls med 2-normal HCl och omkristalliseras ur metanol/vatten. vita kristaller med smp. 258 - 260%. nME-data: (DG-nnso, 60 MHz, TMS) ¿,"= 1,08 (kv-s, 6H), fS'= 2,9 (kv-s; 4H), <$= 6,65 - 8,2 (m; 9H) i ppm.
Exemgel 3 3-N-(4-metylglutarimido)-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra-metylester 16 g 3-amino-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra-metylester och 15 g 4-metylglutarsyraanhydrid blandas till en gröt under tillsättning av en liten mängd diglym och upphettas 2 - 3 h till 160 - 180OC. 3-N-(4- metylglutarimido)-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra-metylestern fälls genom tillsättning av metanol.
Vid omkristallisation ur glykolmonometyletor erhålles vita kristaller med smp. 31500. överföring i 3-N-(4-metylpiperidino)-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra ,3 g 3-N-(4-metylglutarimido)-4-fenoxi-5~su1famylbensoesyra- metylester suspenderas i 100 ml diglym och 6,5 ml BF3-eterat tillsätts.
Därefter tillsätts vid rumstemperatur droppvis en lösning av 1,9 g NaBH4 i 100 ml diglym. Efter tilldroppning efteromrör man ytterligare 15 min och utfäller sedan 3-N-(4-metylpiperidino)-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra- metylestern med vatten.
Färglösa kristaller ur metanol med smp. 143 - 144°C.
Metylestern värms med 1-normal Na0H på vattenbad tills en klar lösning bildats. Genom tillsättning av 2-normal HC1 utfälls 3-N-(4- metylpiperidino)-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyran.
Vita kristaller ur metanol/vatten med smp. 243 - 24400. 7802175-5 14 Exemgel 4 3-N-(3-metylsuccinimido)-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra-metylester 16 g 3-amino-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra-metylester och 15 g 3-metylbärnstenssyraanhydrid hopsmälts tillsammans med en liten mängd diglym i en öppen kolv och hålls 2,5 h vid ca 180°C. Genom tillsättning av metanol utkristalliserar 3~N-(3-metylsuccinimido)-4-fenoxi-5-sulf- amylbensoesyra-metylestern.
Ur glykolmonometyleter vita kristaller med smp. 27200. överföring i 3-N-(3-metylpyrrolidino)-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra 17 g 3-N-(3-metylsuccinimido)-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra-metyl- ester suspenderas i 150 ml diglym. Efter tillsättning av 11 ml BF3- eterat tilldroppar man under iskylning en lösning av 3 g NaBH4 i 150 ml diglym. Efter tilldroppningen utfälls den bildade 3-N-(3-metylpyrroli- dino)-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra-metylestern med vatten.
Vita kristaller ur metanol med smp. 145°C.
I 9 g 3-N-(3-metylpyrrolidino)-4-fenoxi~5-sulfamylbensoesyra-metyl- ester värms i 1-normal NaOH på vattenbad tills en klar lösning bildats.
Därefter utfälls 3-N-(3-metylpyrrolidino)-4-fenoxi-5-sulfamylbensoe- syran vid rumstemperatur med 2-normal HCl och omkristalliseras ur metanol/vatten. vita kristaller med smp. zoe - 2os°c.
Exemgel 5 3-N-maleinimido-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra-metylaster 16 g 3-amino-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra-metylester och 15 g maleinsyraanhydrid upphettas med en liten mängd diglym i öppen kolv till ca 18000. Efter 3 h låter man reaktionsblandningen svalna och till- sätter metanol och en liten mängd vatten. 3-N-maleinimido-4-fenoxi-5- sulfamylbensoesyra-metylestern utfaller vid längre tids stående. v Omkristallisation ur metanol ger vita kristaller med smp. 197 - 198°C. g Exemgel 6 _ 3-N-(GU-klorbutyrylamino)-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyrafimetylester 24 g 3-amino-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra-metylester och 7,5 ml pyridin i 100 ml absolut dioxan och 21,2 g uJ-klorsmörsyraklorid i 100 ml absolut aceton sätts inom loppet av ca 2 h långsamt och i jämnaste möjliga takt droppvis till ett förlag av 100 ml kokande absolut dioxan.
Efter 1 h fortsatt omröring indunstas lösningen. Den åtentående oljan upptas med en liten mängd aceton och indroppas i isvatten under kraftig f omröring. 3-N-(MJ-klorbutyrylamino)-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra- 7802175-5 metylestern utfaller och omkristalliseras ur metanol. smp. 151 - 1s3°c.
Exemgel 7 3-N-succinimido-4-fenyltio-5-sulfamylbensoesyra-metylester ,8 g 3-amino-4-fenyltio-5-sulfamylbensoesyra-metylester blandas med 5,9 g bärnstenssyraanhydrid och hopsmälts vid 170°C. Efter 5 h tillsätter man försiktigt metanol under avkylning. Substansen utkris- talliserar och omkristalliseras ur glykolmonometyleter. smp. zso - 2s1°c. Överföring i 3-N-pyrrolidino-4-fenyltio-5-sulfamylbensoesyra 14,7 g av imiden ovan suspenderas i 100 ml diglym och försätts med 10 ml BF3-eterat. Därefter tillsätter man under iskylning droppvis en lösning av 2,8 g NaBH4 i 100 ml diglym. Efter ytterligare 0,5 h om- röring vid rumstemperatur förstörs överskottet av reduktionsmedlet genom tillsättning av en liten mängd vatten. Därefter utfälls 3-N-pyrroli- dino-4-fenyltio~5-sulfamylbensoesyra-metylestern med vatten och omkris- talliseras ur metanol.
Gula kristaller med smp. 139 - 14000.
Estern värms med 1-normal NaOH på ångbad tills en klar lösning bildats, varefter den bildade syran utfälls med 1-normal saltsyra vid pH 3 - 4.
Vid omkristallisation ur metanol/vatten erhålles gula kristaller med amp. 238 - 239°c.
Exemgel 8 a) 105 g 3-amino-4-fenoxi-5-nitrobensoesyrametylester blandades med 210 g bärnstenssyraanhydrid och värmdes under omröring 2 h vid 180°C, varefter reaktionsblandningen inrördes i 3 1 vatten och efter någon tid extraherades med metylenklorid. Den organiska fasen isolerades, torka- des och indunstades. Återstoden gav efter omkristallisation ur metanol 3-N-succinimido-4-fenoxi-5-nitro-bensoesyrametylester med smp. 152 ~ 154°C i mycket gott utbyte. Överföring i 3-(1-pyrrolidinyl)-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra b) 3-(1-pyrrolidinyl)-4-fenoxi-5-nitrobensoesyra-metylester En lösning av 44,4 g av den under a) erhållna estern i 300 ml diglym omsattes under kvävgas och omröring vid O°C med 34 g BF3-eterat och därefter med en lösning av 9,2 g NaBH4 i 200 ml diglym, varvid temperaturen hölls under +15°C. Efter ytterligare 1 h tillsattes vatten 7802175-5 16 droppvis. Efter slutet av den därvid uppträdande exotermiska reaktionen tillsattes 500 ml vatten. Därvid utskildes den önskade föreningen som orangefärgade nålar med smältpunkten 118 - 120°C i mycket gott utbyte. c) 3-(1-pyrrolidinyl)-4-fenoxi-5-aminobensoesyra-metylester En lösning av 30 g av den under b) erhållna nitrobensoesyrametyl- estern i 500 ml dioxan hydrerades katalytiskt under tillsättning av Raney~nickel. Efter slutet av väteupptagningen filtrerades lösningen från katalysatormaterialet och indunstades. Återstoden gav efter om- kristallisation ur metanol den önskade föreningen i form av färglösa kristaller med smp. 153 - 156°C i mycket gott utbyte. d) 3-(1-pyrrolidinyl)-4-fenoxi-5-klorsulfonyl-bensoesyrametylester En lösning av 24,3 g av den under c) erhållna aminestern i 150 ml koncentrerad saltsyra kyldes till -5°C och diazoterades med en lösning av 5,46 g NaNO2 i 40 ml vatten, varvid temperaturen hölls under +5°C.
Efter 15 min infördes den ljusbruna diazoniumsaltlösningen i en bland- ning av 7,8 g koppar(II)klorid-dihydrat, 24 ml koncentrerad saltsyra och 200 ml av en mättad lösning av S02 i isättika vid OOC. Efter gas- utvecklingens slut efteromrördes en kort stund varefter reaktionsbland- ningen försattes med vatten och den utfallna sulfokloriden extraherades med metylenklorid. Den organiska fasen tvättades två gånger med vatten, torkades och indunstades. Den kvarblivande oljan gav vidtillsättning av diisopropyleter den önskade föreningen med smältpunkten 108 - 112°C i gott utbyte. e) 3-(1-pyrrolidinyl)-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyra-metylester ,0 g av den enligt d) framställda 5-klorsulfonylbensoesyra-metyl- estern sattes vid rumstemperatur portionsvis under omröring till en blandning av 150 ml metylenklorid och 75 ml 25-proc. vattenhaltig ammoniak, blandningen efteromrördes 1 h, den organiska fasen frånsepa- rerades, tvättades med vatten, torkades över natriumsulfat och indunsta- des. Den återstående oljan omkristalliserades ur metanol och gav -sulfamylbensoesyraestern med smältpunkten 186 - 18800 i mycket gott utbyte. Förtvålningen av estern till 3-(1-pyrrolidinyl)-4-fenoxi-5- sulfamylbensoesyra, se under exempel 1. Smp.: 227 - 22800.
Exemgel 9 4-fenoxi-3-N-succinimido-5-metylsulfamoyl-bensoesyrametylester 71 g 3-amino-4-fenoxi-5-metylsulfamoyl-bensoesyrametylester (smp. 188%) høpsmäits med s? g bärnstenssyraanhyaria vid 180 - 19o°c. Efter h försätter man smältan försiktigt med metanol och därefter med samma 7802175-5 17 mängd vatten, varvid imiden utkristalliserar. Man erhåller 4-fenoxi-3- N-succinimido-5-metylsulfamoyl-bensoesyrametylestern ur metanol med smältpunkten 249 - 250°C. Överföring i 4-fenoxi-3-(1-pyrrolidinyl)-5-metylsulfamoyl-bensoesyra 67 g 4-fenoxi-3-N-succinimido-5-metylsulfamoyl-bensoesyrametylester löses i 300 ml absolut diglym och försätts med 40 ml bortrifluorid- eterat. Man kyler till -10°C och tillsätter långsamt och under god omrö- ring droppvis en lösning av 12,2 g NaBH4 i 300 ml diglym. Temperaturen får därvid inte stiga över 10°C. Efter tilldroppningen omrör man ytterligare 10 min och försätter blandningen sedan försiktigt med vatten (uppskumning). Vid fortsatt tillsättning av vatten utfaller reaktions- produkten. Genom omkristallisation ur metanol erhåller man 4~fenoxi- 3-(1-pyrrolidinyl)-5-metylsulfamoyl-bensoesyrametylestern med smält- punkten 138 - 139°c. 54 g av den erhållna metylestern suspenderas i 500 ml 1-normal NaOH och värms under omröring på ångbad. När en klar lösning bildats, låter man denna svalna och utfäller den fria syran med 1-normal HCl.
Efter omkristallisation ur metanol/vatten erhåller man föreningen 4-fenoxi-3 (1-pyrrolidinyl)-5-metylsulfamoyl-bensoesyra med smältpunk- ten 245 - 24s°c (sönaeraeining).
Exempel 10 a) 3-nitro~4-(4'-metylfenoxi)-5-sulfamoylbensoesyra 124 g (0,9 mol) kaliumkarbonat löses i 800 ml vatten. Till denna lösning sätter man portionsvis 1,6 mol p-kresol och därefter 112 g (0,4 mol) 2-klor-3-nitro-5-karboxibensensulfonamid och värmer lösningen till 85°C. Man omrör 16 h vid denna temperatur, avkyler till 25 - 30°C och surgör till pH 1 med koncentrerad saltsyra. Den därvid utfallna oljan separeras från vattenfasen och underkastas destillation med vatten- ånga. Alternativt kan man också inställa ett pH av 8 - 9, utskaka överskottet av fenclen med etylacetat och därefter surgöra vattenfasen.
Sedan överskottet av p-kresol frånseparerats på detta sätt, utkristalli- serar produkten vid avkylning. Genom omkristallisation ur aceton/H20 erhåller man 3-nitro-4-(4'-metylfenoxi)-5-sulfamoylbensoesyra med smp. 236°c. b) 3-nitro-4-(4'-metylfenoxi)-5-sulfamoylbensoesyrametylester Den i exempel 10 a) erhållna râprodukten löses i metanol och värms till kokning. Därefter tillsätter man 5 - 10 % koncentrerad svavelsyra (i förhållande till den insatta bensoesyran) och kokar bland- 7802175-5 18 ningen 8 h under återflöde. Lösningen indunstas nu till en tredjedel och avkyls till 5 - 10°C. Metylestern utkristalliserar: kristaller med smp. 161 - 1s2°c. c) 3-amino-4-(4'-metylfenoxi)-5-sulfamoylbensoesyrametylester 45 g 3-nitro-4-(4'-metylfenoxi)-5-sulfamoylbensoesyra-metylester suspenderas i 150 ml etylacetat och hydreras med Raney-nickel 5 h vid É 5000 och 100 atm vätgastryck. Efter avkylningen separeras lösningen ' från Raney-nicklet och indunstas till torrhet. De genom omkristallisa- tion ur metanol/H20 erhållna kristallerna av 3-amino-4-(4'-metylfenoxi)- -sulfamoylbensoesyrametylester smälter vid 183 f 185°C. d) 3-N-succinimido-4-(4'-metylfenoxi)-5-sulfamoylbensoesyrametylester 27 g (ca 0,08 mol) 3-amino-4-(4'-metylfenoxi)-5-sulfamoylbensoe- syrametylester hopsmälts med 24 g (ca 0,24 mol) bärnstenssyraanhydrid under 4 h vid 170 - 190°C. Vid smältans avkylning tillsätter man för- siktigt metanol och en liten mängd vatten. Imiden utfaller och om- kristalliseras ur metanol/vatten. Kristaller med smp. 240 - 241°C. överföring i 4-(4'-metylfenoxi)-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbensoe- ÉXEÉ ,6 g 3-N-succinimido-4-(4'-metylfenoxi)~5-sulfamoylbensoesyra- metylester suspenderas i 150 ml absolut diglym och försätts med 16 ml BF3-eterat. Därefter tillsätter man långsamt under iskylning droppvis en lösning av 4,6 g NaBH4 i 200 ml absolut diglym under god omröring.
Temperaturen skall såvitt möjligt därvid inte överstiga 20°C. Efter min fortsatt omröring utfälls produkten slutligen med vatten. Genom omkristallisation ur metanol erhålles kristaller med smp. 156 - 157°C.
Den erhållna metylestern suspenderas i 1-normal NaOH och värms på ângbad tills en klar lösning erhållits. Denna filtreras och surgörs till pH 3. Den utfallna föreningen 4-(4'-metylfenoxi)-3-(1-pyrrolidinyl)- -sulfamoylbensoesyra omkristalliseras ur metanol; ljusgula kristaller med smp. 230 - 233°c (sönaeraeining).
Exemgel 11 a) 3-nitro-4-(4'-metoxifenoxi)-5-sulfamoylbensoesyra Reaktionen genomförs analogt med exempel 10 a) med p-metoxifenol.
Produkten omkristalliseras ur aceton/vatten och har en smp. av 233-23406. b) 3-nitro-4-(4'-metoxifenoxi)-5-sulfamoylbensoesyrametylester i Analogt med exempel 10 b). Omkristallisation ur metanol. smp. 150 - 1s2°c. ' 78Û2175-5 19 c) 3-amino-4-(4'-metoxifenoxi)-5-sulfamoylbensoesyrametylester Analogt med exempel 10 c). Omkristallisation ur metanol. smp. 176 - 177°c. d) 3-N-succinimido-4-(4'-metoxifenoxi)-5-sulfamoylbensoesyrametylester Analogt med exempel 10 d). smp. 226 - 227°c. överföring i 4-(4'-metoxifenoxi)-3(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbensoesyra 4-(4'-metoxifenoxi)-3(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbensoesyra fram- ställs analogt med exempel 10 och omkristalliseras ur metanol/vatten.
Ljusgula kristaller med smp. 228 - 229°C.
Exempel 12 a) 3-nitro-4-(3',5'-dimetylfenoxi)-5-sulfamoylbensoesyra Reaktionen genomförs analogt med exempel 10 a) med 3,5-dimetyl- fenol. Den erhållna råprodukten förestras direkt. b) 3-nitro-4-(3',5'-dimetylfenoxi)-5-sulfamoylbensoesyrametylester Analogt med exempel 10 b). Omkristallisation ur metanol. smp. 197 - 198°c. c) 3-amino-4-(3',5'-dimetylfenoxi)-5-sulfamoylbensoesyrametylester Analogt med exempel 10 c). Omkristallisation ur metanol. smp. 195 - 196°c. d) 3-N-succinimido-4-(3',5'-dimetylfenoxi)-5-sulfamoylbensoesyrametyl- êâšâä Analogt med exempel 10 d). Omkristallisation ur metanol.
Smp. Sintrar fr.o.m. 220°C. överföring i 4-(3',5'-dimetylfenoxi)-3(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl- bensoesyra Analogt med exempel 10. 4-(3',5'-dimetylfenoxi)-3(1-pyrrolidinyl)- ~sulfamoylbensoesyran omkristalliseras ur metanol/vatten.
Smp. 246 - 24800 (sönderdelning). §§gmpel 13 a) 3-nitro-4-(4'-klorfenoxi)-5~sulfamoylbensoesyra Analogt med exempel 10 a) med p-klorfenol.
Omkristallisation ur aceton/vatten: smp. 248°C. b) 3-nitro-4-(4'-klorfenoxi)-5-sulfamoylbensoesyrametylester Analogt med exempel 10 b); omkristallisation ur metanol: smp. 171 - 17z°c. 7802175-5 c) 3-amino-4-(4'-klorfenoxi)-5-sulfamoylbensoesyrametylester Analogt med exempel 10 c): omkristallisation ur metanol: smp. 198 - 199°c. d) 3-N-succinimido-4-(4'-klorfenoxi)-5-sulfamoylbensoesyrametylester Analogt med exempel 10 d): omkristallisation ur metanol: smp. 266 - 267°c. överföring i 4-(4'-klorfenoxi)-3(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbensoesyra Analogt med exempel 10, omkristallisation ur metanol: smp. 253 - zs4°c.
Exempel 14 a) 3-nitro-4-(3'-trifluormetylfenoxi)-5-sulfamoylbensoesyra Analogt med exempel 10 a) med 3-trifluormetylfenol. Omkristalli- sation ur aceton/vatten: smp. 210°C. b) 3-nitro-(3'-trifluormetylfenoxi)-5-sulfamoylbensoesyrametylester Analogt med exempel 10 b), omkristallisation ur metanol: smp. 141 - 143°c. c) 3-amino-4-(3'-trifluormetylfenoxi)-5-sulfamoylbensoesyrametylester Analogt med exempel 10 c), omkristallisation ur metanol: smp. 186 - 1s7°c. d) 3-N-succinimido-4-(3'-trifluormetylfenoxi)-5-sulfamoylbenseosyra- metylester Analogt med exempel 10 d), omkristallisation ur metanol: smp. 227 - 22a°c. » Överföring i 4~(3'-trifluormetylfenoxi)-3(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl- bensoesyra Analogt med exempel 10, omkristallisation ur isättika: smp. 230 - 234°c.
Exempel 15 a) 3,5-dinitro-4-fenoxi-bensoesyrametylester g 3,5-dinitro-4-fenoxibensoesyra försätts med 3 ml koncentrerad svavelsyra i 200 ml metanol och kokas 3 h under återflöde. Efter lös- ningsmedlets avdrivning upptas återstoden i etylacetat, varefter spår av oomsatt syra avlägsnas med utspädd natriumbikarbonatlösning. Efter etylacetatlösningens torkning avdrivs lösningsmedlet, varefter återsto- den omkristalliseras ur etylacetat/metanol. Man erhåller den önskade estern med smp. 171 - 173°C i mycket gott utbyte. 7802175-5 21 b) 3,5-diamino-4-fenoxibensoesyrametylester g 3,5-dinitro-4-fenoxi-bensoesyrametylester löses i 250 ml etyl- acetat, försätts med 10 g Raney-nickel och hydreras. När den beräknade vätemängden upptagits. frånfiltreras katalysatorn ochavdrivs lösnings- medlet, varvid den kvarblivande oljan kristalliserar. Råprodukten kan omsättas vidare direkt eller omkristalliseras ur metanol/vatten, varvid diaminoestern erhålles i utmärkt utbyte i form av färglösa kristaller med smp. 140 - 142OC. Hydreringen kan alternativt också genomföras i autoklav vid 50°C och 100 atm. Reaktionstiden utgör då 3 - 5 h, allt- efter Raney-nicklets aktivitet. c) 3-succinylamino-4-fenoxi-5-amino-bensoesyrametylester g 3,5-diamino-4-fenoxi-bensoesyrametylester inrördes i 300 ml kloroform eller metylenklorid och omrördes 8 h vid rumstemperatur med 12,8 g bärnstenssyraanhydrid, varvid den önskade bensoesyrametylestern utföll som en färglös fällning. De avskilda kristallerna isolerades, eftertvättades med kloroform och omkristalliserades ur metanol. Man erhöll föreningen 3-succinylamino-4-fenoxi-5~amino-bensoesyrametylester som färglösa kristaller maa smp. 190 - 192°c. d) 3-(1-succinimido)-4-fenoxi-5~amino-bensoesyrametylester g 3-succinylamino-4-fenoxi-5-amino-bensoesyrametylester inför- des i en blandning av 260 ml ortofosforsyra och 60 g P205, värmdes 2 h vid 50°C, kyldes därefter och infördes i 750 ml vatten. Den utfallna 3-(succinimido)-4-fenoxi-5-amino-bensoesyrametylestern erhölls som färg- lösa kristaller med smp. 200 - 20100 i nästan kvantitativt utbyte. överföring i 3-(1-pyrrolidinyl)-4-fenoxi-5-sulfamoylbensoesyra En lösning av 24 g 3(1-succinimido)-4-fenoxi-5-amino-bensoesyra- metylester i 180 ml diglym försattes med 20 g bortrifluorideterat och kyldes till 10°C. Till reaktionsblandningen sattes under kylning dropp- vis en lösning av 5,7 g NaBH4 i 125 ml diglym i sådan takt att tempera- turen inte översteg 15°C. Efter slutet av tillsättningen omrördes bland- ningen ytterligare 1 h och försattes sedan försiktigt med 300 ml vatten.
Den utfallna fasta substansen isolerades och omkristalliserades ur metanol. Föreningen 3-(1-pyrrolidinyl)-4-fenoxi-5-amino-bensoesyra- metylester erhölls i utmärkt utbyte och hade smp. 154 - 156°C.
Den i exempel 8 angivna reaktionsföljden upprepas. Man erhåller över 3-(1-pyrrolidinyl)-4-fenoxi-5-klorsulfonyl-bensoesyrametylestern genom omsättning med mättad ammoniakvattenlösning den önskade 3-(1- 7802175-5 22 pyrrolidinyl)-4~fenoxi-5-sulfamylbensoesyrametylestern (smp. 186 ~ 188°CL som genom värmning med natronlut och efterföljande surgöring kan ombil- das till den önskade 3-(1-pyrrolidinyl)-4-fenoxi-5-sulfamylbensoesyran med smp. 226 - 22s°c. I Exempel 16 Den i exempel15 angivna reaktionsföljden upprepas fram till bild- ningen av 3-succinylamino-4-fenoxi-aminobensoesyran. Därefter omrörs g av 3-succinylamino-4-fenoxi-5-aminobensoesyraestern 2 h vid 200°C.
Efter avkylning omkristalliseras reaktionsblandningen ur metanol och ger 3-succinimido-4-fenoxi-5-aminobensoesyrametylestern med smp. 199 - 2oo°c 1 gott utbyte. överföringen till den önskade 3-(1-pyrrolidinyl)-4-fenoxi-5- sulfamylbensoesyran med smp. 227 - 228°C sker på det i exempel 15 beskrivna sättet.
Exempel 17 a) 3-N-(3-metylsuccinimido)-4-(4'-metylfenoxi)-5-sulfamoylbensoesyra- metylester g 3-amino-4-(4'-metylfenoxi)-5-sulfamoyl-bensoesyrametylester (se exempel 10 c) hopsmälts med 18 g metylbärnstenssyraanhydrid 3 h vid 180°C¿ Vid smältans avkylning utkristalliserar produkten vid tillsätt- ning av metanol. Den omkristalliseras ur aceton/vatten. smp. 229 - 23o°c. överföring i 4-(4'-metylfenoxi)-3N-(3-metylpyrrolidinyl)-5-sulfamoyl- bensoesyra 22 g 3-N-(3-metylsuccinimido)-4-(4'-metylfenoxi)-5-sulfamoylbensoe- syrametylester suspenderas i 200 ml absolut diglym och försätts med 13 ml BF3-eterat. Vid en temperatur mellan -5°C och OOC tilldroppar man sedan långsamt under god omröring en lösning av 3,3 g NaBH4 i 200 ml diglym. Efter 1 h fortsatt omröring utfälls den bildade produkten med vatten. Omkristallisation ur metanol/vatten. smp. 117 - 11s°c. 14 g metylester suspenderas i 150 ml 1-normal NaOH och upphettas på ångbad under god omröring. När en klar lösning bildats fortsätter man omröringen ytterligare 1 h och surgör därefter under iskylning med 2-normal HCl till ett pH av ca 3. Den utfallna produkten avsugs, tvät- tas väl med vatten och omkristalliseras ur metanol/vatten. smp. 220 - 221°c. 7802175-5 23 Exemgel 18 a) 4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoesyra Till en lösning av 58,9 g (0,25 mol) 4-klor-5-sulfamoylbensoesyra i 183 g (2,5 mol) dimetylformamid (DMF) sätts vid -10°C droppvis 90 ml (1,25 mol) tionylklorid. Därefter låter man lösningen värma sig till rumstemperatur, efteromrör 2 h, och häller blandningen på is, filtrerar fällningen och tvättar den med vatten till neutral reaktion. Man erhål- ler 4-klor-5-N,N-dimetylamino-metylenaminosulfonylbensoesyra (i mycket gott utbyte) som kristaller med smp. 266 - 267°C. b) 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoesyra Till 60 ml 20-proc. oleum sätts under iskylning droppvis 42 ml rykande salpetersyra, varefter man långsamt tillsätter 34,9 9 (0,12 mol) 4-klor-5-N,N-dimetylaminomety1enaminosulfonyl-bensoesyra. Efter 24 h omröring vid 55 - 60°C kyls lösningen till rumstemperatur och hälls sedan på is, varefter fällningen tvättas med vatten till neutral reak- tion. Man erhåller 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl bensoesyra i kristaller med smp. 272 - 27600. c) 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoesyra- metylester 50,4 g (0,15 mol) 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonyl-bensoesyra upphettas 1 h under återflöde i en lösning av 150 ml tionylklorid, som innehåller 5 droppar DMF. Efter avdrivning av den överskjutande tionylkloriden i vakuum suspenderas den fasta syrakloriden i 200 ml metanol. Suspensionen kokas 0,5 h under återflöde, avkyls där- eften filtreras och tvättas med kall metanol.
Man erhåller 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- bensoesyrametylester i form av kristaller med smp. 168 - 16900. d) 3-nitro-4-fenoxi-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoesyra- metylester En lösning av 105 g (0,3 mol) 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylamino- metylenaminosulfonyl-bensoesyrametylester och 47,5 g (0,36 mol) kalium- fenolat i 600 ml DMF kokas 2 h under återflöde. Efter avkylning och filtrering av kaliumkloriden hälls lösningen på is/vatten och efterom- rörs 1 h. Fällningen filtreras, tvättas med vatten och torkas. Efter råproduktens upplösning i 900 ml aceton klaras lösningen med kol, in- dunstas till 500 ml och utspäds med 1 1 metanol. Efter 1 h omröring vid 10°C filtreras fällningen och tvättas med kall metanol.
Man erhåller 3-nitro-4-fenoxi-5-N,N~dimetylaminometylenaminosulfo- nyl-bensoesyrametylester i form av kristaller med smp. 191 - 193°C. 7802175-5 24 e) 3-amino-4-fenoxi-5-N,N~dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoe- _ syrametylester § 61 g (0,15 mol) 3-nitro-4-fenoxi-5-N,N-dimetylaminometylenamino- É sulfonyl-bensoesyrametylester hydreras vidtumstemperatur och normal- tryck 8 h med Raney-nickel i metanol. Efter filtrering suspenderas katalysatorn i varm DMF och filtreras, varefter DMF-filtratet hälls på is/vatten. 1 Man erhåller 3-amino-4-fenoxi-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfo- nyl-bensoesyrametylester i form av kristaller med smp. 255 - 256°C. f) 3-N-succinimido-4-fenoxi-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- bensoesyrametylester . g 3-amino-4-fenoxi-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- bensoesyrametylester hopsmälts vid 180°C med 26 g bärnstenssyraanhydrid.
Efter ca 2 h reaktionstid utfälls den bildade imiden med metanol. Genom omkristallisation ur n-butanol erhåller man imiden i mycket gott utbyte med smp. 283 - 284°C. överföring i 4-fenoxi-3-(1-pyrrolidinyl)-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonylbensoeszra 23 g (0,05 mol) 3-N-succinimido-4-fenoxi-5-N,N-dimetylaminometylen- aminosulfonyl-bensoesyrametylester suspenderas i 200 ml dietylenglykol- dimetyleter (diglym) och försätts med 13 ml BF3-eterat (0,1 mol). Där- efter tillsätter man långsamt och under kylning droppvis en lösning av 3,8 g (0,1 mol) NaBH4 i 200 ml diglym och håller därvid temperaturen É mellan -10°C och +5°C. Därefter låter man reaktionsblandningen anta E rumstemperatur, varvid en klar lösning bildas. Efter 1,25 h är reaktio- nen avslutad. Genom tillsättning av vatten utfaller produkten. Genom omkristallisation ur metanol erhåller man 4-fenoxi-3(1-pyrrolidinyl)- -N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoesyraester med smp. 189 - 19o°c. ; 13 g (ca 0,03 mol) 4-fenoxi-3(1-pyrrolidinyl)-5-N,N-dimetylamino- metylenamino-sulfonyl-bensoesyrametylester suspenderas i 100 ml 2-normal Na0H och förtvålas under god omröring vid 80 - §0°C. När en klar lös- ning bildats efteromrörs ytterligare 1 h vid samma temperatur. Man av- kyler sedan till 0°C och tillsätter under god omröring långsamt 110 ml 2-normal saltsyra. Efter 0,5 h kraftig efteromröring avsuger man den i mycket fin form utfallna produkten skarpt. Substansen omkristallise- ras ur metanol/vatten. Ljusgula kristallfjäll med smp. 226 - 228°C. 78Û2175~5 Exempel 19 Den i exempel 18 angivna reaktionsföljden upprepas med skillnaden att föreningen 4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoesyra- metylester används som utgångsförening. a) 4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoesyrametylester Till en lösning av 74,9 g (0,3 mol) 4-klor-5-sulfamoyl-bensoesyra- metylester i 183 g (2,5 mol) dimetylformamid sätts vid -10°C droppvis 90 ml (1,25 mol) tionylklørid, varefter reaktionsblandningen upparbetas på det i exempel 18 beskrivna sättet. Man erhåller 4-klor-5-N,N-dimetyl- aminometylenaminosulfonyl-bensoesyrametylester med smp. 174 - 176°C. b) 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoesyra- metylester Under samma betingelser som angetts i exempel 18 b) omsätts 36,5 g (0,12 mol) 4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoesyra- metylester. Man erhåller en blandning av 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetyl- aminometylenaminosulfonyl-bensoesyra och 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetyl- aminometylenaminosulfonyl-bensoesyrametylester. Blandningen separeras genom behandling med en 5-proc. vattenlösning av natriumkarbonat. Man erhåller 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoe- syrametylester med smp. 168 - 169°C och efter surgöring 3-nitro-4-klor- -N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoesyra med smp. 270 - 272°C, som på det i exempel 18 c) beskrivna sättet likaledes kan ombildas till estern.
Den fortsatta omsättningen genomförs sedan enligt den i exempel 18 beskrivna reaktionsföljden.
Exempel 20 Den i exempel 19 beskrivna nitreringen genomförs med skillnaden att man i stället för metylestern använder etylestern. a) 4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoesyraetylester Till en lösning av 65 g (0,25 mol) 4-klor-4-sulfamyl-bensoesyra- etyiester 1 183 g (2,5 moi) DMF sätts via -1o°c droppvis 90 ml (1,2s mol) tionylklorid varefter reaktionsblandningen upparbetas på det i exempel 1 beskrivna sättet. Man erhåller 4-klor-5-N,N-dimetylamino- metylenaminosulfonyl-bensoesyraetylester i form av kristaller med smp. 119 - 121°c. b) 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoesyra- etylester Under samma betingelser som angetts i exempel 18 b) omsätts 38,3 g 7802175-5 26 (0,12 mol) 4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoesyra- Separeringen av nitroestern och nitrosyran genomförs på det Man erhåller 3-nitro-4-klor-5-N,N- etylester. i exempel 19 b) beskrivna sättet. dimetylaminometylenaminosulfony1-bensoesyraetylester i form av kristal- ler med smp. 182 - 184°C, och efter vattenlösningens surgöring 3-nitro- 4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoesyra i form av kristaller med Smp. 270 - 272°c.
Exemgel 21 Den i exempel 18 a) - c) angivna reaktionsföljden upprepas för framställning av 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- bensoesyrametylester. a) 3-nitro-4-fenylmerkapto-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- bensoesyrametylester En lösning av 21 g (0,06 mol), 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylamino- metylenaminosulfonyl-bensoesyrametylester, 7,7 g (0,07 mol) tiofenol och 8,2 g (0,077 mol) natriumkarbonat i 100 mlDMF kokas 2 h under åter- flöde. Efter avkylning och filtrering hålls lösningen på is/vatten och efteromrörs 1 h. Fällningen filtreras, tvättas med vatten och torkas. Råprodukten omkristalliseras ur aceton/metanol. Man erhåller _ 3-nitro-4-fenylmerkapto-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoe- syrametylester som kristaller med smp. 207°C. b) 3-amino-4-fenylmerkapto-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- bensoesyrametylester 2 g (0,0047 mol) 3-nitro-4-fenylmerkapto-5-N,N-dimetylaminometylen- aminosulfonyl-bensoesyrametylester hydreras med Raney-nickel 8 h vid rumstemperatur och normaltryck i 30 ml DMF. Katalysatorn avsugs, tvättas med varm DMF och DMF-filtratet hälls på is/vatten.
Man erhåller 3-amino-4-fenylmerkapto-5-N,N-dimetylaminometylen- aminosulfonyl-bensoesyrametylestern ur aceton som kristaller med smp. 214 - 21s°c. c) 3-N-succinimido-4-fenylmerkapto-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonyl-bensoesyrametylester g (0,089 mol) 3-amino-4~fenylmerkapto-5-dimetylaminometylen- aminosulfonyl-bensoesyrametylester utrivs med 26,6 g (0,2668 mol) bärn- stenssyraanhydrid och smälts 2 h vid 175°C. Efter avkylning till 150°C utspäds med 100 ml DMF varefter lösningen långsamt hälls på is/vatten.
Fällningen avsugs, torkas och omkristalliseras ur DMF/metanol. Smp. 261 - 263°c. 7802175-5 27 Överföring i 4-fenylmerkapto-3(1-pyrrolidinyl)-5-N,N-dimetylaminometylen- aminosulfonyl-bensoesyra Till en lösning av 32 g 3-N-succinimido-4-fenylmerkapto-5-N,N- dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoesyrametylester och 17,5 ml BF3- eterat i 135 ml absolut diglym sätts under god omröring droppvis en lösning av 5,1 g NaBH4 i 135 ml absolut âiglym vid en temperatur av 0 - 1000. Efter 2 h hydrolyseras och produkten utfälls genom tillsätt- ning av vatten.
Den utfällda råprodukten upphettas med 2-normal NaOH under åter- flöde tills en klar lösning bildats. 4-fenylmerkapto~3(1-pyrrolidinyl)- -sulfamoylbensoesyran utfälls med 2-normal HCl och omkristalliseras ur metanol/vatten. Smp. 237 - 238oC.
Exemgel 22 a) 3-amino-4-fenylmerkapto-5~N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- bensoesyrametylester En lösning av 110 g 3-nitro-4-fenylmerkapto-5-N,N-dimetylamino- metylenaminosulfonyl-bensoesyrametylester i 400 ml DMF hydreras 8 h vid 40°C och 100 atm över ca 10 g Raney-nickel. Katalysatorn filtreras och lösningen hälls på is. Fällningen filtreras, torkas och omkristalli- seras ur aceton. smp. 214 - 215°c. b) 3N-(3-metylsuccinimido)-4-fenylmerkapto-5-N,N-dimetylaminometylen- aminosulfonyl-bensoesyrametylester 40 g (0,1 mol) 3-amino-4-fenylmerkapto-5-N,N-dimetylaminometylen- aminosulfonyl-bensoesyrametylester hopsmälts med 34 g (0,3 mol) metyl- bärnsstenssyraanhydrid under 2,5 h vid 175oC. Efter avkylning till 150°C utspäds med 100 ml DMF varefter lösningen långsamt hälls på is/vatten. Fällningen avsugs och omkristalliseras ur metanol. smp. 206 - 2o7°c. överföring 1 4-feny1merkapto-3/"1-<3-metylpyrroliainyl)7-5-su1famoy1- bensoesyra Till en lösning av 29,4 g 3~N-(3-metylsuccinimido)-4-fenylmerkapto- -N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl-bensoesyrametylester och 15,9 ml BF3-eterat i 120 ml absolut diglym sätter man vid 0 - 1000 droppvis en lösning av 4,65 g NaBH4 i 120 ml absolut diglym. Efter 2 h omröring utfäller man reaktionsprodukten genom försiktig tillsättning av vatten.
Omkristallisation ur metanol: smp. 147 - 148OC. 7802175-5 28 4 g av estern upphettas 2 h under återflöde i 40 ml 2-normal NaOH. En klar lösning bildas. Efter avkylning och surgöring med 2- normal HCl till pH 2 - 3 utfaller 4-fenylmerkapto-31-1-(3-metyl-pyrro- lidinyl)_7?5-sulfamoyl-bensoesyran. Den omkristalliseras ur metanol/ vatten.
Gula kristaller med smp. 216 - 217°c.
Exemgel 23 a) 3-N-(3-klorsuccinimido)-4-fenoxi-5-sulfamoylbensoesyrametylester 51,4 g 3-amino-4-fenoxi-5-sulfamoylbensoesyrametylester blandas med 62,5 g klorbärnstenssyraanhydrid och smälts samman 1 - 2 h vid 180°C. Smältan stelnar efter omkring 1 h. Genom tillsats av CH3OH kristalliserar produkten. Kristallmassan sugfiltreras av och tvättas väl med CH3OH. Imiden kan omkristalliseras från aceton/DMF/H20. Man erhåller vita kristaller med smp.: 247 - 249°C under sönderdelning. överföring i 4-fenoxi-3-(3-klor-1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbensoesyra 33 g (0,075 mol) imid suspenderas i 200 ml diglym och 22,7 g bortrifluorideterat (0,16 mol) tillsätts. Sedan droppar man till detta under iskylning en lösning av 5,9 g (0,155 mol) NaBH4 i 250 ml diglym.
Man rör ytterligare 1/2 timme efteråt vid rumstemperatur och hydrolyse- rar slutligen med 2 n HCl. Produkten faller ut som en olja genom till- sats av H20. Oljan frånskiljes och tages upp i litet varm metanol. Vid avkylning utkristalliserar 4-fenoxi-3-(3-klor-1-pyrrolidinyl)-5-sulf~ amoylbensoesyrametylester med smp 170 - 171°C.
Estern suspenderas i 1 n NaOH och värms på ångbad till klar lös- ning. Produkten fälls i kyla ut med 2 n HCl (pH 3 - 4) och omkristal- liseras från CH3OH/H20. Eventuellt uppträdande rödfärgning kan av- lägsnas i acetonlösning genom gelfiltrering med kiselgel.
Vitgula kristaller med smp 231 - 232°C.
ExemEel'24 3-N-(3-klorsuccinimido)-4-(4'-metylfenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylen- aminosulfonylbensoesyrametylester g 3-amino44-(4ïmetylfenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonylbensoesyrametylester smälts samman med 25,9 g klorbärnstenssyra- anhydrid vid 18000. Efter omkring 2,5 h är reaktionen avslutad, och den bildade imiden fälls ut med CH3OH. Vita kristaller med smp 294 - 295°C (vid 215 - 216°C sintrar substansen). 7802175-5 29 överföring i 4(4'-metylfenoxi)-3-(3-pyrrolin-1-yl)-5-sulfamoylbensoesyra g imid suspenderas i diglym och 10,3 ml BF3-eterat tillsättes.
Sedan droppar man vid rumstemperatur en diglymlösning av 3,1 g NaBH4 till detta och rör 2 - 3 h efteråt. Produkten fälls ut som olja med litet 2 n HCl och mycket vatten, frånskiljs och förtvålas genast med 2 n NaOH på ångbad. Från den klara lösningen fäller man ut produkten med 2 n HCl. Det rör sig om en blandning av 4(4'-metylfenoxi)-3-pyrro- lin-1-yl)-5-sulfamoylbensoesyra och 4(4'-metylfenoxi)-3-(3-klor-1-pyr- rolidinyl)-5-sulfamoylbensoesyra. Blandningen torkas, löses i DMSO och gånger den molära mängden kalium-t-butylat tillsätts. Man värmer blandningen 2 - 3 h vid 120°C, surgör sedan vid rumstemperatur med 2 n HCl och fäller ut produkten med H20. Man erhåller 4(4'-metylfenoxi)-3- (3-pyrrolin-1-yl)-5-sulfamoylbensoesyra genom omkristallisation från CH3OH/H20 eller acetonitril som vitgula kristaller med smp 270 ~ 272°C.
Exempel 25 a) 3-nitro-4-(4'-metoxifenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonylbensoesyrametylester Reaktionen genomförs analogt med exempel 18 d) med kalium-4- metoxifenolat. Den råa produkten insättes direkt i hydreringen. b) 3-amino-4-(4'-metoxifenoxi)~5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- bensoesyrametylegter Den råa 3-nitroföreningen (25 a) hydreras 8 h med Raney-nickel i DMF vid SOOC och 50 atm. Den uppkomna aminen skiljs från Raney-nicklet och fälls ut från DMF-lösningen med vatten. Omkristallisation från metanol; vita_kristaller med smp. 141 - 143°C. c) 3-N-(3-metylsuccinimido)~4-(4'-metoxifenoxi)-5-N,N-dimetylamino- mety]enaminosulfonylbensoosyrametylester 16 g (0.045 mol) av aminoförcningen (25 b) smältes samman med 14 g metylbärnstenssyraanhydrid vid 180°C. Efter omkring 2 h försätter man vid avsvalning den fortfarande flytande blandningen med CH3OH. Imi- den kristalliserar långsamt ut. Den omkristalliseras från CHBOH/aceton.
Vita kristaller med smp. 207 - 208°C. överföring i 4-(4'-metoxifenoxi)-3-(3-metyl-1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl- bensoesyra I 16,5 g (0,033 mol) imid (25 c) suspenderas i 150 ml absolut diglym och 9 ml bortrifluorideterat tillsättes. Sedan droppar man under omrör- ning vid 0 - 10°C en lösning av 2,7 g NaBH4 i 150 ml diglym till detta.
Man rör om 15 min efteråt vid rumstemperatur och fäller ut produkten tnickei vid so°c och so arm. 7802175-5 med litet HC1 och mycket vatten. Den råa produkten suspenderas i 2 n NaOH och värms till en klar lösning. Genom surgöring till pH 3 erhåller man den fria syran, som kan omkristalliseras från CH3OH/H20.
Ljusgula kristaller med smp. 190°C.
Exempel 26 a) 3-nitro-4-(4'-fluorfenoxi)-5-N,N-dimetylaminomegäenaminosulfonyl- bensoes ramet ster En lösning av 210 g (0,6 mol) 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylamino- metylenammosulfonylbensoesyrametylester och 120 g natrium-4-fluorfenolat i 800 ml abs. DMF rörs 3 - 4 h vid 120 - 130°C. Därefter droppar man den kalla lösningen långsamt under kraftig omrörning in i 4 - 5 l is- vatten. Den utfallna produkten sugfiltreras av, tvättas väl med vatten, rivs med aceton i värme och omkristalliseras sedan från glykolmonometyl- eter.
Ljusgula kristaller med smp. 224 - 225°C. b) 3-amino-4-(4'-fluorfenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- bensoesyrametylester I 140 g av nitroföreningen löses i DMF och hydreras 8 h med Raney- Därefter sugfiltreras av från Raney-nicklet och lösningen droppas in i isvatten. Den utfallna substansen från- skiljes och tvättas med CH30H och därefter med eter. rena substansen kan omkristalliseras från glykolmonometyleter. vita kristaller med smp. 234 - 236°c.
Den praktiskt taget c) 3-N-succinimido-4-(4'-fluorfenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonylbensoesyrametylester 31,6 g (0,08 mol) av aminoföreningen smältes tillsammans med 20 g bärnstenssyraanhydrid vid 180 - 200°C. Efter 1,5 - 2 h fäller man imiden genom tillsats av CH3OH och något H20. Den omkristalliseras från glykolmonometyleter.
Vita kristaller med smp. 291 - 293°C. överföring i 4-(4'-fluorfenoxi)-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbensoesyra 34 g imid suspenderas i 300 ml absolut diglym och 19 ml BF3- eterat tillsätts. lösning av 5 g NaBH4 i 200 ml abs, diglym till detta. omkring 1 h vid 30 - 40°C tills en klar lösning har uppkommit. ten fälls ut med isvatten och förtvålas genast med 2 n NaOH.
Sedan droppar man vid en temperatur av 0 - 15°C en Därefter rör man Produk- Från den klara lösningen fäller man i kyla den fria syran med 2 n HC1.
Omkristallisation från CH3OH/H20. Smp. 250 - 252°C, ljusgula kristaller. 31 7802175-5 Exempel 27 3-N-(3'-metylsuccinimido)-4-(4'~fluorfenoxi)-5-N,N'-dimetylaminometylen- aminosulfonylbensoesyrametylester Reaktionen genomförs analogt med exempel 26 c) med metylbärnstens- syraanhydrid. Den efter reaktionen utfällda imiden tvättas med CH30H och eter efter sugfiltrering.
Vita kristaller med smp. 228 - 229°C. överföring i 4-(4'-fluorfenoxi)-3-(3'~metyl-1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl- bensoesyra Analogt exempel 26 d). Omkristallisation från CH3OH/H20 60 : 40 eller acetonitril. smp. 242 - z43°c, ljusgula kristaller.
Exempel 28 a) 3-nitro~4-(4'-klorfenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- bensoesvrametylester En lösning av 164 g 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylen- aminosulfonylbensoesyrametylester och 117 g kalium-p-klorfenolat i 800 ml färskt destillerad DMF värms 2 - 3 h under återflöde. Reaktions- blandningen droppas under kraftig omröring in i fyrfaldiga mängden is/ H20. Den därvid utfallande produkten frånskiljes och kokas ur med CH3OH/aceton. smp. 227 - 22ß°c. b) 3-amino-4-(4'-klorfenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- bensoesyrametylester 130 g av nitroföreningen hydreras 9 h i 1 l DMF med Raney-nickel vid 50 atm och 5006. Lösningen drivs in efter avsugning av Raney- nicklet, och återstoden kokas ur med CH3OH. vis substans med smp. 207 - 2oa°c.
C) 3-N-(3'-metylsucoinimido)-4-(4'-klorfenoxi)-5-N,N-dimetylamino~ metylenaminosulfonylbensoesyrametylester g av aminoföreningen smältes med 27,4 g metylbärnstenssyra- anhydrid 2 h vid 190 - 200°C. Därefter fälls imiden ut genom tillsats av CH3OH och litet H20 och omkristalliseras från CH30H.
Vita kristaller med smp. 162 - 164°C (högviskös olja, som upp- löser sig först vid 197 - 19s°c). 7802175-5 i 32 överföring i 4-(4'-klorfenoxi)-3-(3'-metyl-1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl- bensoesyra ,3 g imid (28 c) suspenderas i 150 ml absolut diglym och 8 ml BF3-eterat tilbättes. Sedan droppar man vid 0 - 10oC en lösning av 2,35 g NaBH4 i 100 ml abs. diglym till detta. Man rör 1/2 h efteråt vid rumstemperatur och fäller sedan ut produkten med vatten. Den så erhåll- na râprodukten förtvålas genast med 2 n NaOH under återflöde. Från den klara avsvalnade lösningen erhåller man syran med 2 n HCl; omkristalli- E sation från CH30H/H20 eller acetonitril. Ljusgula kristaller med smp. ' 257 - 2ss°c.
Exempel 29 3-N-(3',3'-dimetylsuccinimido)-4-fenoxi-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonylbensoesyrametylester 47 g 3-amino-4-fenoxi-5-N,N-dimetylamino-metylenaminosulfonyl- bensoesyrametylester smälts med 47,9 g 3,3-dimetylbärnstenssyraanhydrid omkring 1 - 2 h vid 180 - 190°C. Därefter fälls imiden ut med CH3OH och lflt H20 och omkristalliseras från CH3OH.
Vita kristaller med smp. 217 - 21800. Överföring i 4-fenoxi-3-(3',3'-dimetyl-1-pyrrolidinyl)-5-su1famoylbensoe- EXEÉ 43 g imid suspenderas i 500 ml abs. diglym och 35 ml BF3-eterat tillsätts. Sedan droppar man_vid rumstemperatur en lösning av 7 g NaBH4 i 400 ml abs. diglym till detta och rör omkring 2 h vid 50 - 60°C. 5 Produkten fälls ut med H20 och förtvålas genast med 2 n NaOH. Från den klara lösningen fäller man ut den fria syran i kyla med 2 n HCl. Om- kristallisation från CH3OH/H20 eller acetonitril.
Ljusgula kristaller med smp. 244 - 246°C under sönderdelning.
Exempel 30 a) 3-N-succinimido-4-bensyl-5-sulfamoylbensoesyra-metylester 3,9 g 3-amino-4-bensyl-5-sulfamoylbensoesyrametylester (smp. 194 - 196oC) smälts samman med 3,8 g bärnstenssyraanhydrid 1 h vid É 180°C. Vid smältans avsvalning tillsätter man firsiktigt CH30H och litet vatten. Imiden faller ut och omkristalliseras från glykolmonometyleter.
Smp. 262 - 265°C under sönderdelning. b) 4-bensyl-3(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbensoesyrametylester 2,5 g 3-N-succinimido-4-bensyl-5-sulfamoylbensoesyrametylester suspenderas i 25 ml abs. diglym och 1,9 ml BF3-eterat tillsätts. Sedan droppar man långsamt vid 0 - SOC en lösning av 0,5 g NaBH4 i 25 ml abs. 7802175-5 33 diglym till detta under god omrörning. Man rörytterligare 20 minuter efteråt vid rumstemperatur och fäller slutligen ut produkten med vatten. omkrietellieetien från cH3on eller cn3cN. smp. 107 - 1o9°c. Överföring i 4-bensyl-3(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbensoesyra 1,7 g ester löses i 20 ml 2 n NaOH och 10 ml CHBOH och värms 2 h på ångbad. Sedan avfiltreras och surgörs till pH 3. Den utfallna syran avfiltreras och omkristalliseras från acetonitril eller nitrometan.
Ljusgula nålar med smp. 236 - 238°C.
Exempel 31 a) 3-nitro-4-(3',4'-metylendioxifenoxi-5-N,N-dimetylaminometylen- aminosulfonylbensoesyrametylester 96 g 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonylbensoe- syrametylester och 58 g natrium-3,4-metylendioxifenolat blandas med 500 ml abs. DMF och rörs 2 h vid 120°C. Blandningen införes under omröring i 4 l isvatten. Den utfallna ljusgula produkten frånskiljes och om- kristalliseras från N-butanol eller CH3OH/aceton. I smp. 216 - z17°c. b) 3-amino-4-(3',4'-metylendioxifenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylen- aminosulfonylbensoesyrametylester 76 g av nitroföreningen från a) ovan löses i omkring 500 ml DMF abs. och hydreras 8 h vid rumstemperatur och 50 atm med Raney-nickel som katalysator. Den filtrerade lösningen droppas därefter in i isvat- ten och den utfallna produkten omkristalliseras från CH3OH efter av- skiljning.
Färglöea kristaller med smp. 190 - 191°c. c) 3-N-succinimido-4-(3',4'-metylendioxifenoxi)-5-N,N-dimetylamino- metylenaminosulfonylbensoesyrametylester 44 g amin b) smälts samman med 30 g bärnstenssyraanhydrid vid 180°C. Etfer omkring 2,5 h fäller man ut imiden genom tillsats av CH3OH .
Omkristallisation från CH3OH/aceton, smp. 256 - 25700. överföring i 3-(1-pyrrolidinyl)-4-(3',4'-metylendioxifenoxi)-5-sulfamoyl- bensoesyra 40 g imid från c) ovan suspenderas i 300 ml diglym abs. Suspen- sionen kyls till 0 - 10°C och 21,5 ml BF3-eterat tillsätts. Därefter droppar man under god omröring en lösning av 6,2 g NaBH4 i 200 ml abs. diglym till detta. Temperaturen får därvid stiga till rumstemperatur.
En nästan klar lösning uppkommer från vilken strax därefter en vit fäll- 7802175-5 34 ning faller ut. Efter 1,5 h droppar man försiktigt in 50 - 100 ml vatten (skumningl) och suger av den redan tidigare utfallna produkten. Från moderluten erhåller man genom ytterligare tillsats av vatten en andra fraktion.
Substansen suspenderas ännu sugfilterfuktig i 2 n NaOH och värms under âterflöde till en klar lösning. Genom tillsats av 4 n HCl till pH 3 - 4 i kyla faller den fria syran ut.
Omkristallisation från CH3OH/H20 eller acetonitril. Smp. 237 - 23s°c.
Exempel 32 a) 3-nitro-4-(3'-metoxifenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- bensoesyrametylester Analogt exempel 31 a) men med natrium-3-metoxifenolat och 3 h reaktionstid.
Ljusgula kristaller från glykolmonometyleter med smp. 201°C. b) 3-amino-4-(3'-metoxifenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- ; bensoesyrametylester Analogt exempel 31 b). Omkristallisation från glykolmonometyleter, färglösa kristaller med smp. 176 - 178°C. c) 3-N-succinimido-4-(3'-metoxifenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylen- aminosulfonylbensoesyrametylester g amin (32 b) smälts samman med 6,8 g bärnstenssyraanhydrid vid 180 - 200°C. Efter 3 h krístalliserar man ut imiden genom tillsats av CH3OH. smp. 211 - 213°c. överföring i 3-(1-pyrrolidinyl)-4-(3'-metoxifenoxi)-5-sulfëgoylbensoesyra 9,1 g imid (32 c) suspenderas i 80 ml abs. diglym, kyles till omkring OOC, 5,2 ml BF3-eterat tillsätts och en lösning av 1,5 g NaBH4 i 50 ml abs. diglym tilldroppas långsamt. Man låter temperaturen stiga § till rumstemperatur och fäller sedan ut den bildade produkten med H20 (skumningl). Den fortfarande fuktiga produkten suspenderas i 100 ml 2 n NaOH och värms under återflöde till en klar lösning. Genom surgör- ning med 2 n HCl till pH 3 - 4 faller den fria syran ut.
Omkristallisation från CH30H/H20, smp. 218°C.
Exempel 33 3-N-glutarimido-4-(4'-metylfenoxi)-5~N,N-dimetylaminometylenaminosulfonyl- bensoesyrametylester 0,05 mol 3-amino-4-(4'-metylfenoxi)-5-N,N-dimetylaminometylen- 7802175-5 aminosulfonylbensoesyrametylester smälts samman med 0,2 mol glutarsyra- anhydrid vid 180 - 220°C. Efter omkring 2 h fälls imiden ut genom till- sats av CH3OH och omkristalliseras från DMF. smp. 288 - 2s9°c. överföring i 3-N-piperidino-4-(4'-metylfenoxi)-5-sulfamoylbensoesyra 9,5 g av imiden ovan suspenderas i 100 ml abs. diglym och 5,15 ml BF3-eterat tillsätts. Sedan droppar man vid rumstemperatur en lösning av 1,5 g NaBH4 i 50 ml abs. diglym till detta. Lösningen blir något varmare. Efter 1,5 h hydrolyseras och produkten fälls ut med vatten.
Den fortfarande fuktiga substansen värms under återflöde i 2 n NaOH till en klar lösning. Därefter fäller man ut slutprodukten med 2 n HCl till pH 3 - 4 och oækristalliserar från CH3OH/H20 eller litet isättika.
Smp. 222 - 223 C.
Exemgel 34 a) 3-nitro-4-(4'-metylfenyltio)-5-N,N-dimetylaminometylenamino- sulfonylbensoesyrametylester 70 g 3-nitro-4-klor-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfonylbensoe- syrametylester suspenderas i 450 ml abs. DMF och värms till 80°C. Till detta droppar man långsamt en lösning av 40 g kalium-p-tiokresolat i 400 ml abs. DMF och rör 2 h efteråt vid SOOC. Blandningen rörs slutli- gen in i 4 l isvatten, den utfallna produkten sugs av, tvättas väl med vatten och omkristalliseras från isättika.
Gula kristaller med Smp. 163 - 1e4°c. b) 3-amino~4-(4'-metylfenyltio)-5-N,N-dimetylaminometylenaminosulfo- nylbensoesyrametylester 67,7 g 3-nitro-4-(4'-metylfenyltio)-5-N,N-dimetylaminometylen- aminosulfonylbensoesyrametylester löses i 800 ml abs. DMF, Raney-nickel tillsätts och vätgas inleds 8 h vid 50°C och 50 atm. Efter avskiljning av katalysatorn rörs lösningen in i 2 l isvatten och den utfallna pro- dukten isoleras. Omkristallisation från CH3OH (tillsats av aktivt kol).
Färglösa kristaller med smp. 179°C. c) 3-N-succinimido~4-(4'-metylfenyltio)-5-N,N-dimetylaminomety1en- aminosulfonylbensoesyrametylester 18 g amin (34 b) smälts samman med 12 g bärnstenssyraanhydrid vid 180 - 200°C. Efter omkring 90 minuter kristalliserar man ut imiden ge- nom tillsats av metanol till den svalnade smältan.
Färglösa kristaller med smp. 291 - 293°C. 7802175-5 36 överföring i 3~(1-pyrrolidinyl)-4-(4'-metylfenyltio)-5-sulfamoylbensoe- s ra _ 12,5 g imid (34 c) suspenderas i 110 ml diglym abs.'och kyls till OOC. Efter tillsats av 7 ml bortrifluorideterat droppar man långsamt en lösning av 2 g NaBH4 i 70 ml abs. diglym till detta. Man rör ytter- ligare omkring 30 minuter efteråt vid rumstemperatur och fäller ut pro- dukten med vatten.
Omkristallisation från CH3OH ger en nästan ren produkt med smp. 196 - 19a°c. l Den så erhållna 3-(1~pyrrolidinyl)-4-(4'-metylfen§ltio)-5~N,N- dimetylaminometylenaminosulfonylbensoesyrametylestern förtuålas med 2'n Na0H till en klar lösning. Med 4 n HCl fälls den“fria syran ut och omkristallisation sker från CH3OH/Hzq isättika eller CH3CNfl - Gula kristaller med smp. 202 - 2o4°c.
Exempel 35 a) 4-klor-5-N-pyrrolidinylmetylenaminosulfonyl-bensoesyra Till en lösning av 58,9 g (0,25 mol) 4-klor-5-sulfamoyl- bensoesyra i 240 ml (2,5 mol) N-formylpyrrolidin tilldroppas 69 m1 (ons mol) pocl3 vid -1o till o°c. närefter låter: man lös- ningen uppnå rumstemperatur, rör om efteråt flera timmar, späder med N-formylpyrrolidin och häller det hela på is. Efter avsug- i ning suspenderas fällninqen i vatten och suspensionen inställes på pH 6. Efter längre tids omrörning vid rumstemperatur avsugs olösligt material och den fria syran fälles genom surgörning av filtratet till pH 1 - 2.
Man erhåller 4-klor-5-N-pyrrolidinylmetylenaminosulfonyl- bensoesyra med smältpunkten 250 - 252°C. b) 4-klor-3-nitro-5-N-pyrrolidinylmetylenaminosulfonylbensoesyra Till 90 ml 20 %igt oleum tilldroppas 63 ml rykande salpeter- syra under iskylning, varefter man inför 57 g (0,18 mol) 4-klor-5-N- -pyrrolidinylmetylaminosulfonylbensoesyra. Efter omrörning 6 - 7 tim. I i vid 80°C nedkyles till rumstemperatur, lösningen införes i is och fällningen tvättas neutral med vatten.
Man erhåller 4-klor-3-nitro-5-N-pyrrolidinylmetylenamino- sulfonyl-bensoesyra i form av kristaller med smältpunkten 275°C. 7802175-5 37 c) A-klor-3-nitro~5-N-nyrrdfidinylmetylenaminosulfonyl-bensoesyra- metylester 40 q (0,11 mol) 4-klorj3-nitro-5-N-pyrrolidinylmetylenamino- sulfonyl-bensoesyra omröres i en lösninq av 200 ml tionylklorid, som innehåller 5 droppar DMF, 45 minuter under återflöde . Efter avdragninq av överskott av tionylkloriden i vakuum suspenderas den fasta syrakloriden i 300 ml metanol. Suspensionen kokas 30 min. under återflöde och kyls därefter ned. Fällninqen filtreras, tvät- tas med kall metanol och omkristalliseras ur DMF/metanol.
Man erhåller 4-klor-3~nitro-5-N-pyrrodinylmetylaminosulfonyl- bensoesyrametylester, kristaller med smp. 158°C. d) 3-nitro-4-fenoxi-5-N-pyrrolidinylmetylenaminosulfonyl- bensoesgrametylester En lösning av 37,6 g (0,1 mol) 4-klor-3-nitro-5-N-pyrrolidinyl- metylenaminosulfonyl~bensoesyrametylester och 15, 8 g (0,12 mol) kalhmfiemflat i 200 ml DMF omröres 2 tim. vid BOOC. Efter nedkylninq hälles lösningen i isvatten och röres om efteråt i 30 min. Fäll- ningen avsuges,torkas och omkristalliseras ur DMF/metanol.
Man erhåller 3-nitro-4~fenoxi- 5- N-pyrrolidinylmetylenamino- sulfonyl-bensoesyramaylester med smp. 213 - 215°C. e) 3-amino-4-fenoxi-5-N-pyrrolidinylmetylenaminosulfonylbensoe- syrametylester g (0,07 mol) 3-nitro-4-fenoxi-5-N-pyrrolidinylmetylen- aminosulfony1-bensoesyrametylester hydreras 8 tim i DMF med raney- nickel vid 50°C och 50 atö H2. Efter filtrering av katalysatorn indrives filtratet i vakuum och återstoden försättes med metanol.
Man erhåller 3-amino-ê-fenoxiå-N-pyrro1idinylmetylenamino- sulfonyl-bensoesyrametylester, kristaller med smältpunkten 208~209°C. överföring i 3-N-succinimido-4-fenoxi-5-N-pyrrolidinylmetylenamino- sulfonyl-bensoesyrametylester 22,2 g (0,05S mol) 3-amino-4-fenoxi-5-N-pyrrolidinylmetyl- aminosulfonyl-bensoesyrametylester blandas med 17 g (0,17 mol) bänßtenssyraanhydrid och värms 1,5 tim. vid 180°C. Den fortfarande varma smältan löses i rinqa mängd DMF och imiden fälles med över- skott av metanol. Genom omkristallisation ur DMF/metanol erhåller man 3~N-succinimido-4-fenoxi-5-N-pyrrolidinylmetylenaminosulfonyl- ~bensoesyraester med smp. 276 - 277OC.

Claims (5)

35 7802175-5 PATENTKRAV
1. Föreningar med den allmänna formeln II z - c/A\c \N/ /Ö x i II ==O R ~ 3 Y \cooR där Y betyder gruppen -S02-B, i vilken B betyder gruppen -NR1R2, där R1 och R2 betyder väteatomer, lika eller olika alkylgrupper med 1 - 4 C-atomer, eller B betyder en skyddad aminogrupp med den allmänna for- meln III 4--- \ 5 -N-åï-N/ Ü III \R6' i vilken R4, R5 och R6 är lika eller olika lägre alkylgrupper, varvid R4 även kan stå för väte, och/eller vardera två av substituenterna R4, R5 och R6 även kan vara cykliskt förbundna med varandra, eller Y betyder nitro- eller aminogruppen, Z står för två väteatomer eller en syreatom, A betyder en alkylengrupp med 2 eller 3 C-atomer, som even- tuellt är substituerad med halogenatomer eller alkylgrupper med 1 - 4 C-atomer, X står för 0, S, NH eller CH2, R betyder väte, halogen, alkyl eller alkoxi med 1 - 4 C-atomer, CF3, OH eller en eventuellt mono- eller dialkylerad aminogrupp och R3 betyder alkyl med 1 - 4 C-atomer användbara som mellanprodukter för framställning av förening- ar med formeln /A\ H c cH 2 \\N,/ 2 IQ” I R 112 3' \No s I cooR R1/f 2 där R, R1, R2, A och X har ovan angivna betydelse och R3' betyder väte eller alkyl med 1 - 4 C-atomer. '
2. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e a V , att X och Z är syre, R är väte eller metyl, R3 väte, A en eventuellt metylensubstituerad etylengrupp och Y SO2NH2-gruppen. 7802175-5 39
3. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e a v , att X, Z, R, R3 och A har den i krav 2 angivna betydelsen och Y står för gruppen CH -soz-N = cH - 3 CH3
4. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e a v , att X, Z, R, R3 och A har den i krav 2 angivna betydelsen och Y står för nitrogruppen.
5. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e a v , att X, Z, R, R3 och A har den i krav 2 angivna betydelsen och Y står för aminßgruppen. ANFoRoA PUBLIKATIONER; FR z o27 043 (con: 143/00) m: 2 139 072 (com 27/04) Andra pub1ikationer: Journal of Med. Chem. Vol. 14, 1971, p. 432-439
SE7802175A 1974-04-25 1978-02-27 Heterocykliskt substituerade bensoesyraderivat som mellanprodukter for framstellning av som diuretika anvendbara heterocykliskt substituerade 5-sulfamoyl-bensoesyraderivat SE425486B (sv)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2419970A DE2419970C3 (de) 1974-04-25 1974-04-25 3-<l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5sulfamoylbenzoesäure und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2461601A DE2461601C2 (de) 1974-04-25 1974-12-27 3-Pyrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäureester und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU46290/79A AU521892B2 (en) 1974-04-25 1979-04-19 Sulphamoylbenzoic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7802175L SE7802175L (sv) 1978-02-27
SE425486B true SE425486B (sv) 1982-10-04

Family

ID=27154410

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7802175A SE425486B (sv) 1974-04-25 1978-02-27 Heterocykliskt substituerade bensoesyraderivat som mellanprodukter for framstellning av som diuretika anvendbara heterocykliskt substituerade 5-sulfamoyl-bensoesyraderivat
SE7802176A SE425488B (sv) 1974-04-25 1978-02-27 Bensoesyraderivat avsedda som mellanprodukter for framstellning av som diuretika anvendbara heterocykliskt substituerade 5-sulfamoylbensoesyraderivat

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7802176A SE425488B (sv) 1974-04-25 1978-02-27 Bensoesyraderivat avsedda som mellanprodukter for framstellning av som diuretika anvendbara heterocykliskt substituerade 5-sulfamoylbensoesyraderivat

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4010273A (sv)
JP (1) JPS624385B2 (sv)
AT (1) AT356091B (sv)
AU (1) AU521892B2 (sv)
BE (1) BE828441A (sv)
CA (1) CA1039734A (sv)
CH (5) CH615910A5 (sv)
DE (2) DE2419970C3 (sv)
FR (1) FR2324298A1 (sv)
GB (1) GB1504505A (sv)
LU (1) LU72348A1 (sv)
NL (1) NL188410C (sv)
OA (1) OA04987A (sv)
SE (2) SE425486B (sv)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK156300B (da) * 1979-05-04 1989-07-31 Hoechst Ag Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede pyrrolidinyl-benzoesyrederivater

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4093735A (en) * 1974-04-25 1978-06-06 Hoechst Aktiengesellschaft 5-Sulfamoylbenzoic acid derivatives carrying a heterocyclic substituent
ES465207A1 (es) * 1976-12-24 1978-11-16 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de derivados de acidos pi-rrolo-benzoicos.
CH628622A5 (de) * 1976-12-24 1982-03-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen in 4-stellung substituierten 3-sulfamoylbenzoesaeuren.
DE2966048D1 (en) * 1978-07-20 1983-09-15 Basf Ag N-arylsulfonyl pyrroles, their preparation and medicaments containing them
DE2962910D1 (en) * 1978-10-27 1982-07-08 Shell Int Research A process for the preparation of 3-azabicyclo(3.1.0)hexane derivatives and modifications thereof
DE3208189A1 (de) * 1982-03-06 1983-09-08 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 2-aminomethyl-6-sulfamoylphenolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
DK0812320T3 (da) * 1995-02-22 2003-04-14 Aventis Pharma Ltd Amorft piretanid, polymorfe former deraf, fremgangsmåde til fremstilling deraf og deres anvendelse
US5908858A (en) 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
US8722668B2 (en) * 1998-12-23 2014-05-13 Daryl W. Hochman Methods and compositions for the treatment of neuropathic pain and neuropsychiatric disorders
US8008283B2 (en) * 1998-12-23 2011-08-30 Neurotherapeutics Pharma, Inc. Methods and compositions for the treatment of neuropsychiatric disorders
ES2362998T3 (es) 2002-08-19 2011-07-18 Pfizer Inc. Terapia de combinación para enfermedades hiperproliferativas.
NZ552501A (en) 2004-08-11 2010-03-26 Kyorin Seiyaku Kk Novel cyclic aminobenzoic acid derivative
AU2005306629A1 (en) * 2004-11-15 2006-05-26 Nicox S.A. Diuretic compounds comprising heterocyclic nitric oxide donor groups, compositions and methods of use
DE102005002130A1 (de) * 2005-01-17 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte N-Aminomethylensulfonamide, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20070149526A1 (en) * 2005-10-17 2007-06-28 Neurotherapeutics Pharma, L.L.C. Diuretic and diuretic-like compound analogs
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US8404896B2 (en) 2006-12-01 2013-03-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
CN101801188A (zh) 2007-07-12 2010-08-11 特拉加拉医药品公司 治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法和组合物
EP2887806B1 (en) 2012-07-20 2019-11-13 University Of Rochester Method of treating and preventing brain impairment using na+-k+ -2ci- cotransporter isoform 1 inhibitors
AU2014255381A1 (en) 2013-04-17 2015-10-08 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
EP3618818A4 (en) 2017-05-03 2020-12-09 Vivace Therapeutics, Inc. NON-CONDENSED TRICYCLIC COMPOUNDS
CA3073543A1 (en) 2017-08-21 2019-02-28 Vivace Therapeutics, Inc. Benzosulfonyl compounds
US11524943B1 (en) 2017-12-06 2022-12-13 Vivace Therapeutics, Inc. Benzocarbonyl compounds
AU2019247641A1 (en) 2018-04-06 2020-11-12 Zilentin AG Bumetanide derivatives for the therapy of hyperhidrosis
WO2019193161A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Universität Wien Bumetanide derivatives for the therapy of stroke and other neurological diseases/disorders involving nkccs
CA3100503A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Vivace Therapeutics, Inc. Oxadiazole compounds
MX2021008533A (es) 2019-01-18 2021-08-19 Astrazeneca Ab Inhibidores de la pcsk9 y metodos de uso de los mismos.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1122541B (de) * 1959-12-28 1962-01-25 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Sulfamyl-anthranilsaeuren
US3565920A (en) * 1966-12-29 1971-02-23 Ciba Geigy Corp 5-sulfamyl-anthranilic acids
IE33874B1 (en) * 1968-12-24 1974-11-27 Leo Pharm Prod Ltd New sulphamyl-benzoic acid derivatives
US3939267A (en) * 1972-10-13 1976-02-17 Ciba-Geigy Corporation 4-Ethers of 3-amino-5-sulfamoylbenzoic acids

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK156300B (da) * 1979-05-04 1989-07-31 Hoechst Ag Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede pyrrolidinyl-benzoesyrederivater

Also Published As

Publication number Publication date
DE2419970C3 (de) 1980-06-12
DE2461601A1 (de) 1976-07-08
ATA316475A (de) 1979-09-15
CH615910A5 (sv) 1980-02-29
NL188410C (nl) 1992-06-16
AU4629079A (en) 1979-11-01
US4010273A (en) 1977-03-01
OA04987A (fr) 1980-11-30
CA1039734A (en) 1978-10-03
DE2461601C2 (de) 1982-07-01
AU521892B2 (en) 1982-05-06
JPS624385B2 (sv) 1987-01-30
CH616923A5 (sv) 1980-04-30
FR2324298A1 (fr) 1977-04-15
CH616922A5 (sv) 1980-04-30
LU72348A1 (sv) 1977-02-03
SE7802175L (sv) 1978-02-27
SE425488B (sv) 1982-10-04
NL7504653A (nl) 1975-10-28
BE828441A (fr) 1975-10-27
SE7802176L (sv) 1978-02-27
CH620677A5 (sv) 1980-12-15
AT356091B (de) 1980-04-10
NL188410B (nl) 1992-01-16
DE2419970A1 (de) 1975-11-13
FR2324298B1 (sv) 1979-08-10
CH616921A5 (sv) 1980-04-30
JPS50142558A (sv) 1975-11-17
GB1504505A (en) 1978-03-22
DE2419970B2 (sv) 1979-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE425486B (sv) Heterocykliskt substituerade bensoesyraderivat som mellanprodukter for framstellning av som diuretika anvendbara heterocykliskt substituerade 5-sulfamoyl-bensoesyraderivat
US2700671A (en) Derivatives of 3.5-dioxo-pyrazolidine
Caldwell et al. Substituted 2-sulfonamido-5-aminopyridines
US3953456A (en) Carbostyril derivatives and process for preparing the same
US3862955A (en) Process for the preparation of 1,2-benzisothiazolin 3-ones
JPH0148911B2 (sv)
HU193073B (en) Process for producing new benzimidazoles
CA1208643A (en) 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JPS6014038B2 (ja) 新規なチアゾロイソキノリン化合物の製法
US4118397A (en) Derivatives of 5-aminobenzoic acid having a heterocyclic substituent in the 3-position
EP0041630B1 (en) New 3h-naphtho(1,2-d)imidazoles, the process for preparing them, the compounds for use as antiinflammatory agents and compositions containing them
US4151210A (en) Process for the production of phenylalkyl sulphones
US2554186A (en) Para-amino hydroxybenzamides
US4492710A (en) Substituted pyrrolidinyl-benzoic acid derivatives and a process for their manufacture
DK158223B (da) Heterocyclisk substituerede benzoesyrederiveter tiheterocyclisk substituerede benzoesyrederivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af heterocyclisk substituerede 5-sulfamylbenzoesyrederivater
NO150681B (no) Mellomprodukter for fremstilling av heterocykliske substituerte 5-sulfamoylbenzosyrederivater
CA1093565A (en) Process for preparing pyrrolo-benzoic acid derivatives
US3455932A (en) 2-arylsulfonyliminoquinoline compounds
KR830000584B1 (ko) 복소환 치환기를 가진 5-설파모일벤조산 유도체의 제조방법
US2057978A (en) Heterocyclic compounds
FI73205B (fi) Saosom mellanprodukter vid framstaellning av heterosykliskt substituerade 5-sulfamoylbenzoesyraderivat anvaendbara foereningar.
Petrow et al. ANALGESICS. PART III. SALICYLAMIDE DERIVATIVES
US3264323A (en) Coumarin derivative
KR800001130B1 (ko) 설파밀벤조인산 유도체의 제조방법
Turner et al. α-(Dialkylaminomethyl)-8-amino (or hydroxy)-4-quinolinemethanols1

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7802175-5

Effective date: 19941110

Format of ref document f/p: F