CH620677A5 - - Google Patents

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CH620677A5
CH620677A5 CH1064079A CH1064079A CH620677A5 CH 620677 A5 CH620677 A5 CH 620677A5 CH 1064079 A CH1064079 A CH 1064079A CH 1064079 A CH1064079 A CH 1064079A CH 620677 A5 CH620677 A5 CH 620677A5
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sulfamoylbenzoic
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Dieter Dr Bormann
Wulf Dr Merkel
Roman Dr Muschaweck
Dieter Dr Mania
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Hoechst Ag
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Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren gemäss Oberbegriff des Patentanspruchs 1.
35 Die nach diesem Verfahren herstellbaren Verbindungen der Formel I stellen hochwirksame Pharmazeutika, insbesondere Diuretika und Saluretika, dar. Diuretika auf der Basis von 5-Sulfamoylbenzoesäuren sind u.a. aus der CH-PS 390 936 bekannt. Von den Verbindungen der Formel I sind 40 diejenigen bevorzugt, bei denen die Symbole R1, R2, R3, X und A die folgenden Bedeutungen haben:
R1 und R2 beide Wasserstoff; oder R1 Wasserstoff; und R2 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; 45 R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-men;
X Benzyl oder eine der Gruppen -OR4, -SR4 oder -SOR4, wobei für R4 die Bedeutung Phenyl oder ein- oder mehrfach durch Chlor, Hydroxy, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 3 50 Kohlenstoffatomen, Monoalkylamino, Dialkylamino oder Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen ein- oder mehrfach substituiertes Phenyl bevorzugt sind; und
A eine gegebenenfalls ungesättigte Alkylenkette mit 2 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch Halogen, 55 Phenyl oder Niederalkyl substituiert sein kann.
Die Verbindungen der Formel I werden mit Hilfe des im kennzeichnenden Teil des Patentanspruchs 1 definierten Verfahrens hergestellt.
Dabei erhält man zunächst die freien Säuren (R3 = H), 60 welche durch Umsetzung mit einem Alkohol der Formel Rs-OH ,worin R3 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, verestert werden können.
Durch Hydrolyse der Ausgangsverbindungen der Formel IV gelangt man dann zu den 5-Sulfamoylbenzoesäuren 65 der Formel I, wobei intermediär zunächst die entsprechenden Amide gebildet werden können. Dies ist allgemein bei alkalischer Hydrolyse der Fall. Man kann jedoch auch so vorgehen, dass man ein Nitrii der Formel IV zunächst durch Behandeln
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mit alkoholischer Salzsäure in den entsprechenden Iminoester überführt und diesen anschliessend hydrolysiert.
Die Ausgangsverbindungen der Formel IV sind auf verschiedenen Wegen zugänglich.
Die Isolierung der als Endprodukte anfallenden Verbindungen der Formel I kann auf verschiedenen Wegen erfolgen; beispielsweise durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels zu einer Lösung der Verbindung der Formel I.
Die Abspaltung von während der Umsetzung eingeführten Schutzgruppen für Substituenten in der Gruppe X kann beispielsweise durch Verseifung erfolgen, so erhält man beispielsweise durch Verseifung der entsprechenden Acetate die p-Hydroxygruppe.
Im Anschluss an das Herstellungsverfahren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I weiter umgewandelt werden. So können beispielsweise in diesen Verbindungen vorhandene Doppelbindungen in üblicher Weise hydriert werden, wobei man sich allgemein der katalytischen Hydrierung bedient. Umgekehrt können Doppelbindungen mit Hilfe von Eliminierungsreaktionen nachträglich eingeführt werden, beispielsweise durch Abspaltung von Halogenwasserstoff aus halogenierten Verbindungen.
Die bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens erhaltenen freien Carbonsäuren der Formel I können, wie bereits erwähnt, nachträglich durch Umsetzung mit Alkoholen der Formel R3OH bzw. deren funktionellen Derivaten verestert werden.
Zur Überführung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I in ihre physiologisch verträglichen Salze werden vorzugsweise Basen, z.B. Alkali-, Erdalkalioder Ammonium-hydroxyde oder -carbonate, verwendet.
Die Abspaltung der intermediär eingeführten Hydroxy-oder Aminoschutzgruppen erfolgt, wie bereits erwähnt, vorzugsweise hydrolytisch.
Wie bereits erwähnt, stellen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen hochwirksame Pharmazeutika, insbesondere Diuretika und Saluretika, dar. Im folgenden wird eine Reihe besonders wichtiger Verbindungen aufgeführt: 3-N-Pyrrolidino-4-p-chlorphenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-Pyrrolidino-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Pyrrolidino-4-(3'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Pyrrolidino-4-(2'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Pyrrolidino-4-(2',4'-dimethylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Pyrrolidino-4-(3',5'-dimethylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-hydroxyphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-trifluormethyl-phenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-(3'-trifluormethyl-phenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-propylphenoxy)-5-suIfamoylbenzoe-säure
3-N-Pyrrolidino-4-n-butoxy-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-Pyrrolidino-4-n-pentoxy-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-Pyrrolidino-4-phenylthio-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-Pyrrolidino-4-(4'-dimethylaminophenoxy)-5-sulfamoyI-benzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-aminophenoxy)-5-sulfamoyIbenzoe-säure
3-N-Pyrrolidino-4-phenylsulfinyl-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-Pyrrolidino-4-phenylsulfonyl-5-sulfamoylbenzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-(N-methyl-N-phenyl)-amino-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-methylbenzyl)-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-Pyrrolidino-4-(4'-methoxybenzyl)-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-Pyrrolidino-4-(4'-chlorbenzyI)-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-p-chlorphenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-(3-MethylpyrroIidino)-4-(3'-methylphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(2'-methylphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(2',4'-dimethylphenoxy)-5-
-sulfamoylbenzoesäure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(3',5'-dimethylphenoxy)-5-
-sulfamoylbenzoesäure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-hydroxyphenoxy)-5-sulfa-
moylbenzoesäure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-methoxyphenyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-trifluormethyl-phenoxy)-5-
-sulfamoylbenzoesäure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(3'-trifluormethyl-phenoxy)-5-
-sulfamoylbenzoesäure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-propyIphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-(3-MethyIpyrrolidino)-4-phenylthio-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-dimethylaminophenoxy)-5-
-sulfamoylbenzoesäure 3-N-(3-MethylpyrroIidino)-4-(4'-aminophenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-phenyisulfinyl-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-phenylsulfonyl-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-(3-MethyIpyrrolidino)-4-(N-methyl-N-phenyl)-amino-5-
-sulfamoylbenzoesäure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-methylbenzyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-methoxybenzyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-chlorbenzyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-(3,3-Dimethylpyrrolidino)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-(3,3-Dimethylpyrrolidino)-4-(4'-methylphenoxy)-5-
-sulfamoylbenzoesäure 3-N-(3,3-DimethyIpyrrolidino)-4-benzyl-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-(3,4-DimethyIpyrrolidino)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-(3,4-Dimethylpyrrolidino)-4-(4'-methylphenoxy)-5-
-sulfamoylbenzoesäure 3-N-(3,4-Dimethylpyrrolidino)-4-benzyl-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-A3-Pyrrolino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-A3-Pyrrolino-4-(4'-methylphenoxy)-5-suIfamoylbenzoe-säure
3-N-A3-Pyrrolino-4-(4'-chlorphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-A3-Pyrrolino-4-benzyl-5-suIfamoylbenzoesäure 3-fl-(3-Phenylpyrrolidinyl)J-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-[l-(3-Phenylpyrrolidinyl)]-4-(4'-methylphenoxy)-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-(3-Chlorpyrrolidino)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure
5
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30
35
40
45
50
55
60
65
620677
4
3-N-(3-Brompyrrolidino)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-Piperidino-4-p-chlorphenoxy-5-suIfamoylbenzoesäure 3-N-Piperidino-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-Piperidino-4-(3'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-Piperidino-4-(2'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-Piperidino-4-(2',4'-dimethylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Piperidino-4-(3',5'-dimethylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Piperidino-4-(4'-hydroxyphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Piperidino-4-(4'-trifluormethyl-phenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-Piperidino-4-(4'-propylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-Piperidino-4-phenylthio-5-suIfamoylbenzoesäure 3-N-Piperidino-4-(4'-dimethylaminophenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-Piperidino-4-(4'-aminophenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-Piperidino-4-phenylsuIfinyl-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-Piperidino-4-phenylsulfonyl-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-Piperidino-4-(N-methyl-N-phenyl)-amino-5-sulfamoyl-benzoesäure
3-N-Piperidino-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
3-N-Piperidino-4-benzyl-5-sulfamoylbenzoesäure.
Zu der vorstehenden Aufstellung sei bemerkt, dass bei jeder Verbindung anstelle des Wortteiles «5-sulfamoyl-» auch die folgende Wortteile «5-N-methylsulfamoyl-» oder «5-N--äthylsulfamoyl-» eingesetzt werden können. Ausserdem können die vorstehend genannten Verbindungen auch in Form ihrer Ester erhalten werden, so dass anstelle des Wortendes «-benzoesäure» auch die folgenden Wortendungen «-benzoe-säuremethylester, -benzoesäureäthylester und -benzoesäure--tert.-butylester» eingesetzt werden können.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Sulfamoylbenzoe-säurederivate der Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze stellen hochwirksame Diuretika und Saluretika dar, die als Pharmazeutika in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden können. Die Verbindungen können in Dosierungen von 0,5 bis 100 mg enterai oder parenteral verabreicht werden. Als Verabreichungsformen kommen Kapseln, Dragées, Tabletten oder Lösungen mit verschiedenen Zusätzen in Betracht. Die enterale Verabreichung kann beispielsweise oral mittels einer Sonde erfolgen. Für die parenterale Verabreichung kommen sowohl Injektionen in das Ge-fässystem, z.B. intravenös, oder Injektionen in die Muskulatur oder unter die Haut in Betracht. Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze eignen sich zur Behandlung von Oedemkrankheiten, beispielsweise kardial, renal oder hepatisch bedingter Oedeme, und anderer derartiger auf Störungen des Wasser- und Elektrolyt-Haus-halts zurückzuführende Erscheinungen. Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen salidiuretisch wirksamen Substanzen, deren Wirksamkeit auf einer anderen Wirkungsweise beruhen kann, appliziert werden. Sie können auch zusammen mit verschiedenen anderen Arzneimitteln verabreicht werden, wobei die Applikation getrennt, alternierend oder in Kombination erfolgen kann. Als besonders zur Kombination mit den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen geeignete-Arzneimittel sind beispielsweise SPIRONOLACTON, TRIAMTEREN, AMILORID und andere K+-retinie-rende Verbindungen, die alternierend mit lang wirkenden Salidiuretika vom Typ des CHLORTHALIDONS appliziert werden können. Ausserdem können die Verbindungen mit Kalium-enthaltenden Verbindungen, z.B. Salze, welche den bei der Salidiurese zu beobachtenden K+-Verlust substituieren, verabreicht werden, wobei die Applikation zusammen oder getrennt erfolgen kann.
Beispiel 1
4-Phenoxy-3-( 1 -Pyrrolidinyl)-5-dimethylsuljamoyl--benzoesäure s 7,2 g (0,02 Mol) 4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl--benzoesäure werden in 100 ml In NaOH gelöst und mit 10 ml Dimethylsulfat versetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur gut gerührt. Nach etwa 30 Minuten fällt eine weisse flockige Substanz aus. Sie wird abgenutscht und mit io 2n NaOH auf dem Dampfbad erwärmt. Nachdem eine klare Lösung entstanden ist, lässt man abkühlen und fällt die 4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-dimethyl-sulfamoylbenzoesäure mit 2n HCl aus. Die Substanz kann aus Methanol/Wasser umkristallisiert werden. Gelbe Fasern vom Schmp. 214 bis ls 215°C.
Beispiel 2
4-Phenoxy-3-(l-pyrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesäure-methylester
20 36,2 g 4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoe-säure werden in 200 ml Methanol und 7 ml konz. H2S04 gelöst und 4 bis 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert der Ester aus.
Umkristallisation aus Methanol, Schmp.: 191°C.
25
Beispiel 3
4-Phenylsulfoxy-3-(I-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesäure
Eine Lösung von 7,8 g 4-Phenylthio-3-(l-pyrroIidinyl)-5-30 -sulfamoylbenzoesäure in 130 ml Eisessig und 20 ml 30%ige H202 wird bei R.T. gerührt. Der Fortgang der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach 20 Stunden wird die Lösung auf —800 ml Eiswasser gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrock-35 net. Umkristallisation aus Methanol/Wasser gibt 4-Phenyl-sulfoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesäure; gelbe Kristalle vom Fp.: 142 bis 144°C unter Zers.
Beispiel 4
4-(4'-Aminophenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure
18,5 g 4-(4'-Nitrophenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure werden in Dimethylformamid gelöst und mit 45 Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck 8 Stunden hydriert. Nach der Filtration wird die 4-(4'-Aminophen-oxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesäure mit Wasser ausgefällt. Braune Kristalle aus DMF/H20 vom Schmp.: 234 bis 240°C unter Zersetzung. Die Verbindung kristallisiert mit so Vï M°1 Dimethylformamid, das auch durch andauerndes Trocknen im Vakuum bei 120 bis 150°C nicht entweicht.
Beispiel 5
4-(4'-Hydroxyphe?ioxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure
9,5 g 4-(4'-Benzyloxyphenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-suif-amoylbenzoesäure werden in Wasser durch Zugabe der äquivalenten Menge KOH gelöst und mit Raney-Nickel bei 50°C 60 und 100 at im Autoklaven 5 Stunden hydriert. Danach wird filtriert und die 4-(4'-Hydroxyphenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5--sulfamoylbenzoesäure mit 2n HCl ausgefällt (pH —3). Man erhält durch Umkristallisation aus CH3OH/H20 6,2 g hellgelbe Nadeln vom Schmp.: 271 bis 273°C.
6S NMR-Daten: (Dü-DMSO, 60 MHz, TMS) 5 = 1,73 (quasi-s;
4H), 8 = 3,24 (quasi-s; 4H), 5 = 6,64 (quasi-s; 4H),
S = 7,24 (s; 2H), 5 = 7,58 (d; IH), § = 7,88 (d; IH),
S = 9,0 [s(breit); IH].
40
55
5
620677
Beispiel 6
4-Phenoxy-3-(3-pyrrolin-l-yl)-5-sulfamoylbenzoesäure
Die 4-Phenoxy-3-(3-chIor-l-pyrrolidinyI)-5-sulfamoyl-benzoesäure wird in DMSO gelöst und die 5-fach molare Menge Kalium-t-butylat zugegeben. Man erwärmt die Mischung 2 bis 3 Stunden auf 120°C, säuert danach bei Raumtemperatur mit 2n HCl an und fällt das Produkt mit Wasser aus. Umkristallisation aus wenig Aceton oder CH3OH. Weissgelbe Kristalle vom Schmp.: 275 bis 277°C.
Beispiel 7
4-Phenylsulfonyl-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesäure
Eine Lösung von 11,8 g (0,3 Mol) 4-Phenylsulfinyl-3-(l--pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesäure in 130 ml Eisessig und 20 ml 30% ige H20„ wird etwa 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Fortgang der Reaktion wird dünnschicht-chromatographisch (Toluol/Eisessig 4 : 1) verfolgt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Lösung in Eiswasser getropft, der sich gebildete Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus CH30H/H20 umkristallisiert.
Gelbe Kristalle vom Schmp.: 170 bis 172°C unter Zers.
Beispiel 8
4-Phenoxy-3(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesäure a) 3,43 g 4-Phenoxy-3(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzo-nitril vom Schmp.: 198 bis 200°C werden in 4 n NaOH gelöst und mehrere Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion (DC-Kontrolle) wird die 4-Phen-oxy-3-(l-Pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesäure durch Ansäuern mit konz. HCl auf pH 3 bis 4 ausgefällt und aus CH30H/H20 umkristallisiert.
Schmp.: 226 bis 227°C, Ausbeute 80%.
b) In analoger Weise wird das 4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)--5-sulfamoyl-benzoesäureamid vom Schmp.: 249 bis 251°C verseift.
Beispiel 9
4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure a) 3,43 g 4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzo-amid (Schmp.: 249 bis 251°C) werden in konz. Salzsäure gelöst und am Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wird mittels DC verfolgt. Nach Beendigung der Reaktion wird mit Lauge auf pH 3 bis 4 eingestellt. Die ausgefallene 4-Phen-oxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure wird aus CH30H/H20 umkristallisiert.
Schmp.: 226 bis 227°C, Ausbeute 63%.
b) In analoger Weise wird das 4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)--5-sulfamoyl-benzonitril hydrolysiert.
Beispiel 10
4-(4'-Methylphenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl--benzoesäure
Das 4-(4'-Methylphenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl--benzonitril wird analog Beispiel 8 in die entsprechende Benzoesäure überführt.
Umkristallisation aus Methanol. Schmp.: 234 bis 237°C.
Beispiel 11
4-Phenoxy-3-(3'-methyl-l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl--benzoesäure
Das 4-Phenoxy-3-(3'-methyl-1 -pyrrolidinyl)-5-sulfamoy 1--benzonitril wird analog Beispiel 8 in die entsprechende Säure überführt.
Umkristallisation aus Methanol/ILO. Schmp.: 206 bis 208°C.
Beispiel 12
4-(4'-Methylphenoxy)-3-(3'-methyl-l-pyrrolidinyl)-5--sulfamoyl-benzoesäure
Das 4-(4'-Methylphenoxy)-3-(3'-methyl-l-pyrrolidinyl)-5--sulfamoyl-benzonitril wird analog Beispiel 8 in die entsprechende Säure überführt.
Umkristallisation aus CH30H/H20. Schmp.: 220 bis 221°C.
Beispiel 13
4-(4'-Fluorphenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl--benzoesäure
Das 4-(4'-Fluorphenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl--benzamid wird analog Beispiel 9 in die entsprechende Säure überführt.
Umkristallisation aus CH30H/H20. Schmp.: 250 bis 252°C.
Beispiel 14
4-(4'-Methoxyphenoxyi-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl--benzoesäure
Das 4-(4'-Methoxyphenoxy)-3-( 1 -pyrrolidinyl)-5-sulf-amoyl-benzamid wird analog Beispiel 9 in die entsprechende Säure überführt.
Umkristallisation aus CH30H/H20. Schmp.: 228 bis 229°C.
Beispiel 15
4-(4'-Chlorphenoxy)-3-(3'-methyl-l-pyrrolidinyl)-5--sulfamoyl-benzoesäure
Das 4-(4'-Chlorphenoxy)-3-(3'-methyl-l-pyrrolidinyl)-5--sulfamoyl-benzonitril wird analog Beispiel 8 in die entsprechende Säure überführt.
Umkristallisation aus Acetonitril. Schmp.: 257 bis 258°C.
Beispiel 16
4-(3'-Methoxyphenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl--benzoesäure
Das 4-(3'-Methoxyphenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulf-amoyl-benzonitril wird analog Beispiel 8 in die entsprechende Säure überführt.
Umkristallisation aus CH30H/H20. Schmp.: 218°C.
5
10
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20
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30
35
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45
50
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60

Claims (8)

  1. 620677
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclisch substituierten 5-Sulfamoylbenzoesäurederivaten der Formel I
    r;
    R5
    :no„ '
    (i),
    COOR-
    worin
    R1 und Rz, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
    R3 Wasserstoff;
    X unsubstituiertes oder im Phenylkern durch Halogen, Hydroxy, Amino, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiertes Benzyl oder eine der Gruppen -OR4, -SR4, -SOR4, -S02R4 oder -NR4R5, wobei R4 unsubstituiertes oder durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino, Cj-C^-Alkyl oder Cj-C4-Alkoxy substituiertes Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R5 Wasserstoff bedeuten, wobei die Gruppe -NR4R5 auch einen gesättigten 5-oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls durch O-, N- oder S- Atome unterbrochen ist, darstellen kann; und
    A eine gegebenenfalls ungesättigte Alkylenkette mit 2 oder 3 Kohlenstofatomen, die durch Halogen und/oder Niederalkyl oder Aryl substituiert sein kann,
    bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit Basen oder Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-substituierte Sulfamoylbenzoesäurederivate der Formel IV
    R
    ^no2S
    R
    worin D eine Nitrilgruppe bedeutet, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz vorhandener Hydroxy- oder Aminogrup-pen, durch Hydrolyse in eine 5-Sulfamoylbenzoesäure der Formel I überführt und diese gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit Säuren oder Basen überführt.
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel IV unter alkalischen Bedingungen hydrolysiert, wobei intermediär die entsprechenden Amide gebildet werden.
  3. 3. Verfahrennach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel IV durch Behandeln mit alkoholischer Salzsäure in den entsprechenden Iminoester überführt und diesen hydrolysiert.
  4. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der For-
    5 mei I in der Gruppe A vorhandene Doppelbindungen hydriert.
  5. 5. Verfahrennach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin A eine durch Halogen substituierte gesättigte io Alkylenkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, durch Eliminierung von Halogenwasserstoff eine Doppelbindung einführt.
  6. 6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der For-
    15 mei I, worin X eine Gruppe -SR4 oder -SOR4 bedeutet, zu einer entsprechenden Verbindung, worin X eine entsprechende Gruppe -SOR4 bzw. -S02R4 darstellt, oxydiert.
  7. 7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I,
    20 worin R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, methyliert.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclisch substituierten 5-Sulfamoylbenzoesäureestern der Formel I, worin R1, R2, X und A die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R3 geradkettiges oder verzweigtes Al-
    2s kyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und diese durch Umsetzung mit einem Alkohol der Formel R3-OH ver-estert.
    30
    (IV),
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SE (2) SE425486B (de)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4093735A (en) * 1974-04-25 1978-06-06 Hoechst Aktiengesellschaft 5-Sulfamoylbenzoic acid derivatives carrying a heterocyclic substituent
ES465207A1 (es) * 1976-12-24 1978-11-16 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de derivados de acidos pi-rrolo-benzoicos.
CH628622A5 (de) * 1976-12-24 1982-03-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen in 4-stellung substituierten 3-sulfamoylbenzoesaeuren.
EP0008367B1 (de) * 1978-07-20 1983-08-10 BASF Aktiengesellschaft N-Arylsulfonylpyrrole, ihre Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel
EP0010799B1 (de) * 1978-10-27 1982-05-19 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Verfahren zur Herstellung von 3-Azabicyclo(3.1.0)hexanderivaten und ihre Modifikationen
DE2917997A1 (de) * 1979-05-04 1980-11-20 Hoechst Ag Substituierte pyrrolidinyl-benzoesaeure- derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3208189A1 (de) * 1982-03-06 1983-09-08 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 2-aminomethyl-6-sulfamoylphenolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
EP0812320B1 (de) * 1995-02-22 2000-07-12 Hoechst Pharmaceuticals &amp; Chemicals K.K. Amorph piretanide, polymorphe davon, verfahren zur dessen herstellung und ihre verwendung
US5908858A (en) 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
US8008283B2 (en) * 1998-12-23 2011-08-30 Neurotherapeutics Pharma, Inc. Methods and compositions for the treatment of neuropsychiatric disorders
US8722668B2 (en) * 1998-12-23 2014-05-13 Daryl W. Hochman Methods and compositions for the treatment of neuropathic pain and neuropsychiatric disorders
AP2005003232A0 (en) 2002-08-19 2005-03-31 Pfizer Prod Inc Combination therapy for hyperproliferative diseases.
KR20070050475A (ko) 2004-08-11 2007-05-15 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 신규 환상 아미노 안식향산 유도체
JP2008520578A (ja) * 2004-11-15 2008-06-19 ニトロメッド インコーポレーティッド 複素環式の酸化窒素供与体基を含む利尿化合物、組成物および使用方法
DE102005002130A1 (de) * 2005-01-17 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte N-Aminomethylensulfonamide, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2007047447A2 (en) * 2005-10-17 2007-04-26 Neurotherapeutics Pharma, Inc. Diuretic-like compound analogs useful for regulation of central nervous system disorders
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
ES2382009T3 (es) 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
CN101801188A (zh) 2007-07-12 2010-08-11 特拉加拉医药品公司 治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法和组合物
EP2887806B1 (de) 2012-07-20 2019-11-13 University Of Rochester Verfahren zur behandlung und vorbeugung von gehirnstörungen mit na+-k+-2ci-cotransporter-isoform 1-inhibitoren
CN105143203A (zh) 2013-04-17 2015-12-09 辉瑞大药厂 用于治疗心血管疾病的n-哌啶-3-基苯甲酰胺衍生物
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
CA3062294A1 (en) 2017-05-03 2018-11-08 Vivace Therapeutics, Inc. Non-fused tricyclic compounds
CA3073543A1 (en) 2017-08-21 2019-02-28 Vivace Therapeutics, Inc. Benzosulfonyl compounds
US11524943B1 (en) 2017-12-06 2022-12-13 Vivace Therapeutics, Inc. Benzocarbonyl compounds
EA202092326A1 (ru) 2018-04-06 2021-03-19 Цилентин Аг Производные буметанида для лечения гипергидроза
WO2019193161A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Universität Wien Bumetanide derivatives for the therapy of stroke and other neurological diseases/disorders involving nkccs
WO2019222431A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Vivace Therapeutics, Inc. Oxadiazole compounds
WO2020150473A2 (en) 2019-01-18 2020-07-23 Dogma Therapeutics, Inc. Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1122541B (de) * 1959-12-28 1962-01-25 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Sulfamyl-anthranilsaeuren
US3565920A (en) * 1966-12-29 1971-02-23 Ciba Geigy Corp 5-sulfamyl-anthranilic acids
IE33874B1 (en) * 1968-12-24 1974-11-27 Leo Pharm Prod Ltd New sulphamyl-benzoic acid derivatives
US3939267A (en) * 1972-10-13 1976-02-17 Ciba-Geigy Corporation 4-Ethers of 3-amino-5-sulfamoylbenzoic acids

Also Published As

Publication number Publication date
DE2419970B2 (de) 1979-09-27
NL7504653A (nl) 1975-10-28
SE425488B (sv) 1982-10-04
ATA316475A (de) 1979-09-15
US4010273A (en) 1977-03-01
DE2419970A1 (de) 1975-11-13
AU4629079A (en) 1979-11-01
GB1504505A (en) 1978-03-22
NL188410B (nl) 1992-01-16
DE2461601C2 (de) 1982-07-01
FR2324298B1 (de) 1979-08-10
SE425486B (sv) 1982-10-04
CH615910A5 (de) 1980-02-29
NL188410C (nl) 1992-06-16
CH616921A5 (de) 1980-04-30
AT356091B (de) 1980-04-10
BE828441A (fr) 1975-10-27
CA1039734A (en) 1978-10-03
JPS624385B2 (de) 1987-01-30
LU72348A1 (de) 1977-02-03
CH616923A5 (de) 1980-04-30
SE7802176L (sv) 1978-02-27
OA04987A (fr) 1980-11-30
AU521892B2 (en) 1982-05-06
CH616922A5 (de) 1980-04-30
DE2461601A1 (de) 1976-07-08
SE7802175L (sv) 1978-02-27
JPS50142558A (de) 1975-11-17
FR2324298A1 (fr) 1977-04-15
DE2419970C3 (de) 1980-06-12

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