DE2024049B2 - Alpha-(3,4-dihydroxyphenyl)-alpha(2-piperidinyl)-methanol - Google Patents

Alpha-(3,4-dihydroxyphenyl)-alpha(2-piperidinyl)-methanol

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Description

Die Erfindung betrifft iX-(3,4-Dihydroxyphenyl)-ix-(2-piperidinyl)-methanol der Formel
CHOH
dessen pharinakologisch verträgliche Säureadditionssalze, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel.
Die erfindungsgemäße Verbindung wird dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise einen 3,4-Niederalkoxybenzaldehyd mit Picolinsäure in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels mit einem Siedepunkt oberhalb 140°C kondensiert, das so entstandene rx-(3,4-Di-niederalkoxyphenyl)-(x-(2-pyridinyl)-methanol zum <x-(3,4-Di-niederalkoxyphenyl)-rx-(2-pyridinyl)-keton oxidiert, dieses desalkyliert und das so entstandene a-(3,4-Hydroxyphenyl)-<x-(2-pyridiny^-keton in Anwesenheit eines Katalysators hydriert und so als Endprodukt das (X-(3,4-Dihydroxyphenyl)-a-(2-piperidinyl)-methanol erhält, das man gegebenenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überfünrt.
Unter einer niederen Alkylgruppe ist hier eine gerade oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 -. bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen.
Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt eine pharmakologische Wirksamkeit als Bronchodilator. Wie festgestellt wurde, hat sie eine Bronchodilatorwirksamkeit, die bei Auswertung in vivo bei Meerschweini) chen und in vitro in einem isolierten Gewebebad unter Verwendung von Meerschweinchentrachealgewebe bei Dosen bzw. Konzentrationen, die mit denen der Aminophyllinstandardwerte vergleichbar sind, die der Bronchodilatorwirksamkeit des bekannten Mittels Ami-. nophyllin äquivalent oder besser ist. Beide der genannten Verfahren sind in der Pharmakologie /ur Auswertung der Bronchodilatorwirksamkeit bekannt und anerkannt.
Die Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße • Verfahren sind Picolinsäure und ein 3,4-Di-nieder-alkoxybenzaldehyd. Picolinsäure wird zweckmäßig hergestellt durch Oxidation von ;\-Picolin mit Kalkimpermanganat. 3,4-Di-nieder-alkoxybenzaldehyde werden zweckmäßig hergestellt durch Reduktion der cntspre-' chenden Säurechloride nach dem Rosemund-Verfahren (vergleiche Ber. 51, Seiten 585 ff. [1918]) oder durch Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid oder durch Oxidation der entsprechenden Benzylalkohol, z. B. mit Mangandioxid.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung werden die Picolinsäure und ein entsprechender 3,4-Di-nieder-alkoxysubstituierter Benzaldehyd zur Bildung eines *-(3,4-Di-nieder-alkoxyphenyl)-ot-(2-pyridinyl)-methanols kondensiert. Die Kondensalion erfolgt in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittelmediums, wie p-Cymol, Nitrobenzol oder Anisol, bei einer Temperatur oberhalb 140°C; vorzugsweise jedoch bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Dann wird das Reaktionsprodukt nach üblichen Isolierungs- und Kristallisationsverfahren gewonnen.
Das so gebildete «-(3,4-Di-nieder-alkoxyphenyl)-a-(2-pyridinyl)-methanol-Zwischenprodukt wird dann mit einem starken Oxidationsmittel, wie Kaliumpermanganat, Dimethylsulfoxyd/Essigsäureanhydrid oder trockene Luft, zur Bildung des entsprechenden (3,4-Di-niederalkoxyphenyl)-(2-pyridinyl)-ketons behandelt. Der rohe Alkohol kann ohne Reinigung oxidiert werden. 1st das Oxidationsmittel Kaliumpermanganat, dann kann die Oxidation in einem wäßrigen Lösungsmittel und bei einer Temperatur bis zu 80°C durchgeführt werden. Das Produkt wird in üblicher Weise isoliert und gereinigt und dann, vorzugsweise durch Behandlung mit Bromwasserstoffsäure, zur Bildung des (3,4- Dihydroxyphenyl)-(2-pyridinyl)-ketons desalkyliert. Die Desalkylierung erfolgt durch Erhitzen einer Lösung des Kctons in konstant siedender Bromwasserstoffsäure unter Rückfluß.
In der letzten Stufe der Reaktionsfolge wird das 3,4-(Dihydroxyphenyl)-(2-pyridinyl)-keton in Anwesenheit eines Katalysators, wie eines Adams-Platinkatalysators oder Platin auf einem Tierkohleträger, hydriert. Die Hydrierung erfolgt in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Essigsäure, bei atmosphärischem Druck und einer Temperatur von 20 bis 60°C. Dann wird das (X-(3,4-Dihydroxyphenyl)-<x-(2-piperidinyI)-melhanol in üblicher Weise isoliert und gereinigt.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann gegebenen-
falls in ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureaddiüonssalze umgewandelt werden. So können z. B. Salze mit anorganischen Säuren gebildet werden, wie das llydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, SuII, 'er Phosphat. Diese Salze können auch SaI/ mit organischen Säuren einschließlich monobasischer Säuren, wie das Acetat oder Propionat, und insbesondere solche mit organischen Hydroxysäuren und dibasischen Säuren umfassen, wie das Citrat, Tartrat, Maleat und Malat. Pharmazeutisch ist das Salz praktisch nicht toxischer als die Verbindung selbst und kann in übliche flüssige oder feste pharmazeutische Medien eingebaut werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann als freie Base oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren SäureadiJitionssalzes mit üblichen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln und Trägern zur Bildung von Tabletten, Suspensionen, Losungen oder Suppositorien kombiniert werden.
Das folgende Beispiel veranschaulicht die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung.
Beispiel
(a)a-(3,4-Dimethoxyphenyl)-&-(2-pyridinyl)-methanol
10 g Picolinsäure wurden innerhalb von 3 Stunden zu einer siedenden Lösung von 50 g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd in 50cmJ p-Cymol zugegeben. Nach der Zugabe wurde weitere 3 Stunden erhitzt, dann ließ man das Gemisch abkühlen. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde zweimal mit insgesamt 100 cm3 2 n-Salzsäure extrahiert. Der vereinigte Säureextrakt wurde mit 100 cm3 Äther gewaschen, mit Ammoniaklösung basisch gemacht und viermal mit insgesamt 200 cm3 Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden zur Trockne konzentriert und lieferten ein Öl, das aus einer Lösung von Aceton/Petroläther (Siedepunkt 60 bis 800C), das &-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ot-(2-pyridinyl)-melhanol mit einem F. von 93 bis 95°C lieferte. (Der hierin genannte »Äther« ist stets Diäthyläther.)
(b)(3,4-Dimethoxyphenyl)-(2-pyridinyl)-keton
10 g ix-(3,4-Dimethoxyphenyl)-oc-(2-pyridinyl)-methanol wurden unter Rühren in 200 cm3 Wasser suspendiert und auf 100C erwärmt. Absatzweise wurden 4,7 g Kaliumpermanganat zugegeben, bis die rosa Färbung bestehen blieb. Das überschüssige Permanganat wurde durch Zugabe von Äthanol zerstört und das Mangandioxid abfiltriert. Der Filterkuchen wurde dreimal mit insgesamt 300 cm3 siedendem methylierten Industriespiritus extrahiert und das Filtrat dann unter vermindertem Druck konzentriert, bis die Kristallisation begann. Die weißen Nadeln wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet; so erhielt man (3,4-Dimethoxyphenyl)-(2-pyridinyl)-keton mit einem F. von 93 bis 94° C.
(c)(3,4-Dihydroxyphenyl)-(2-pyridinyl)-keton-hydrobromid
10 g (3,4-Diinethoxyphenyl)-(2-pyridinyl)-kcton wurden in 100 cm3 konstant siedender Bromwasscrstoffsäure gelöst und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die dunkelbernsteinfarbene Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und zur Entfernung letzter Wasserspuren wurde einige Male methylierter Industriespiritus vom Rückstand abgedampft. Durch Umkristallisation aus 300 cm3 Methanol und Äthylacetat erhielt man das (3,4-Dihydrc»:yphenyl)-(2-pyridinyl)-keton-hydrobromid mit einem F. von 225 bis 226" C
(d)erythro-i\-(3,4- Dihydroxy pheny I)-
(2-piperidinyl)-methanol-
hydrobromid
20 g (i,4-Dihydroxyphenyl)-(2-pyridinyl)-keton-hydrobmmid in 600 cm3 Methanol wurden bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck in Anwesen-
Hi heil von 5 g Adams-Platinkatalysator hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wurden Katalysator und Lösungsmittel entfernt und hinterließen einen Sirup, der sich nach Verreiben mit 250 cm1 Äthylacetat und 30 cm1 Methanol verfestigte.
ii Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Äthylacetat/Methanol (50 cm3 in einem Verhältnis von 8:1) gewaschen und im Vakuum getrocknet. So erhielt man erythro-,Λ-(3,4-Dihydroxy pheny l)-rx-(2-piperidinyl)- met hand- hydrobromid mit einem F. von 2200C (Zers.).
-'" Analyse fürCi.HmNOiBr
Berechnet: C 47.4, H 6,0, N 4,6, Br 26,3%;
gefunden: C 47,5, H 6,1, N 4,6, Br 26,1%.
Versuchsberichi
"' iX-(S,4-Dihydroxyphenyl)-<x-(2-piperidinyl)-methanol wurde auf seine Bronchodilatorwirksamkeit getestet; die Ergebnisse wurden mit denen aus einem Test mit Aminophyllin und Isoprenalin 3,4-Dihydroxy-ct-[(isopropylamino)-methyl]-benzylalkohol, einem auch als
Isoproterenol bekannten, eingeführten Bronchodilatormittel verglichen.
(a) Isolierte Organe
Die Testverbindung hatte etwa dieselbe relaxantc !> Wirksamkeit wie Isoprenalin beim Test auf isolierter Meerschweinschentrachealkette und etwa
34 OOOfache Wirksamkeit von Aminophyllin.
(b) Anaesthetisierte Tiere
'" Die Testverbindung inhibierte Histamin-induzierte Bronchospasmen bei anaesthetisierten, künstlich beatmeten Meerschweinchen. Bei intravenöser Verabreichung hatte die Testverbindung etwa Vi 5 der Wirksamkeit von Isoprenalin und etwa die 2000fache Wirksam-
'' keit von Aminophyllin. Bei oraler Verabreichung war die Testverbindung bei einer Dosis von 10 mg/kg aktiv, während Isoprenalin bei 2,5 mg/kg aktiv ist.
(c) Tiere bei Bewußtsein
Die Testverbindung reduzierte die Schwere der anaphylaktischen Reaktion in scnsibilisierten Meerschweinchen, die durch Inhalation von Antigen gereizt worden waren.
Die Testverbindung hatte eine orale Wirksamkeit bei einer Dosis von 25 mg/kg, die derjenigen von Aminophyllin vergleichbar ist. Bei intraperitonealer Injektion war die Wirksamkeit derjenigen von Isoprenalin vergleichbar.
Die Testverbindung wurde als Hydrobromid und das Isoprenalin als Isoprenalinsulfat verabreicht.
Die Toxizität von <x-(3,4-Dihydroxyphenyl)-nc-(piperidinyl)-methanol-hydrobromid betrug
i. v. bei Ratten LDw 122,3 mg/kg
h. i.v. bei Mäusen LD-,,, 188,5 mg/kg
die von Aminophyllin
i.v.bei Ratten LD50 190mg/kg
i.v.bei Kaninchen LDi11 150mg/kg

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    !. ..x-(3,4-Dihytlroxyphenyl)-.-»-(2-piperidinyl)-methunol der Forme.
    CHOH
    OH
    OH
    und dessen pharmukologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen 3,4-Niederalkoxybenzaldehyd mit Picolinsäure in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels mit einem Siedepunkt oberhalb 140°C kondensiert, das so entstandene <x-(3,4-Di-nieder-alkoxyphenyl)-«-(2-pyridinyl)-methanol zum *-(3,4-Di-nieder-alkoxypnenyl)-a-(2-pyridinyl)-keton oxidiert, dieses desalkyliert, das so entstandene a-(3,4-HydroxyphenyI)-«-(2-pyridinyl)-kelon in Anwesenheit eines Katalysators hydriert und das Hydrierungsprodukt gegebenenfalls in ein pharinakologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
  3. 3. Arzneimittel, enthaltend die Verbindung nach Anspruch 1, zusammen mit üblichen flüssigen oder festen pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
DE2024049A 1969-05-20 1970-05-16 a-(3,4-Dihydroxyphenyl)-a- (2-piperidinyl)methanol Expired DE2024049C3 (de)

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