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Description
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2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der Formel:
(I)
worin R1, R2, R3 und R5, die gleich oder verschieden sind, jeweils für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, R4 für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht und Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Kern steht, der ein oder mehrere Substituenten tragen kann oder der einen Substituenten in Nachbarstellung zur Anknüpfungsstellung trägt, der gemeinsam mit dem Substituenten R4 ein Alkylenradikal mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bildet, wobei der Kern Ar noch ein oder mehrere weitere Substituenten tragen kann; sowie deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der Formel:
oder
15
Es waren verschiedene, ganz ungesättigte Pyrrolofl,2-a]imidazole der Formel:
M-
Phenyl'
N-
bereits bekannt [Chem. Abstr. 77 (1972), 61 153 und 64 (1964), 19 593-594], jedoch ohne dass für diese Verbindungen pharmakologische Eigenschaften beschrieben waren.
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer 6-Aryl- bzw. 6-Heteroaryl-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[l,2-a]imidazole, die eine antihypertensive Aktivität aufweisen.
Diese Verbindungen entsprechen der Formel:
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25
30
40
45
(I)
COOK
worin R1, R2, R3 und R5, die gleich oder verschieden sind, jeweils für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, R4 für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht und Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Kern steht, der ein oder mehrere Substituenten tragen kann oder der einen Substituenten in Nachbarstellung zur Anknüpfungsstellung trägt, der gemeinsam mit dem Substituenten R4 ein Alkylenradikal mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bildet, wobei der Kern Ar noch ein oder mehrere weitere Substituenten tragen kann. Die Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung der Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Es ist darauf hinzuweisen, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, nämlich dasjenige in der 6-Stellung des Pyrrolo[l,2-a]imidazols, welches die folgende Numerierung aufweist:
worin R6 für ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, hydrolysiert und decarboxyliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Ar eine Nitrogruppe trägt, zur entsprechenden Verbindung, worin Ar eine Aminogruppe trägt, reduziert.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Ar eine Aminogruppe trägt, zur entsprechenden Verbindung, worin Ar eine Acylaminogruppe trägt, acyliert.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man eine erhaltene racemische Verbindung in ihre optisch aktiven Enantiomeren auftrennt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer Säure in das entsprechende Säureadditionssalz überführt.
55
- und dass die Verbindungen ausserdem mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen können, wenn einer der Substituenten R1, R2, R3 und R5 für ein Alkylradikal steht. Die Verbindungen existieren deshalb in mindestens einer racemi-60 sehen Form und in mindestens einem Paar von optisch aktiven Formen. Es wird darauf hingewiesen, dass die Erfindung die Herstellung der racemischen Form wie auch jeder optisch aktiven Form mit antihypertensiver Aktivität umfasst. Es ist allgemein bekannt, wie racemische Verbindungen in ihre 65 optisch aktiven Formen getrennt werden können und wie die antihypertensive Aktivität einer bestimmten Form gemessen werden kann.
Ein geeigneter Wert für R1, R2, R3, R4 oder R5, wenn es für
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ein Alkylradikal steht, ist beispielsweise ein Methylradikal.
Der aromatische oder heteroaromatische Kern kann beispielsweise ein Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Pyridyl- oder Furylkern sein, und er kann unsubstituiert sein oder ein oder mehrere Substituenten tragen, beispielsweise 1, 2 oder 3 Substituenten, die aus Halogenatomen, wie z.B. Fluor-, Chlor-und Bromatomen, Amino-, Nitro- und Trifluoromethylradika-len und Alkyl-, Alkoxy-, Acylamino- und Dialkylaminoradika-len mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Acetamido-, Dimethylamino- und Diäthylaminoradikalen, ausgewählt sind.
Ein geeigneter Wert für ein Alkylenradikal, das durch R4 gemeinsam mit dem Substituenten im aromatischen Kern Ar gebildet wird, ist beispielsweise ein Methylen-, Äthylen-, Äthyliden- oder Trimethylenradikal.
Bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen besitzen die obige Formel, worin entweder
(a) R1, R2, R3, R4 und R5 alle für Wasserstoffatome stehen und Ar für ein Phenylradikal steht, welches einen Substituenten in der 2-Stellung trägt, bei dem es sich um ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder ein Alkylradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen handelt, und welches einen Substituenten in der 6-Stellung trägt, bei welchem es sich um ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, ein Trifluoromethylradikal oder ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen handelt, und welches gegebenenfalls einen Substituenten in der 3-Stellung trägt, bei welchem es sich um ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, ein Aminoradikal oder ein Alkyl-oder Alkoxyradikal mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen handelt; oder
(b) R1, R2, R3, R4 und R5 alle für Wasserstoffatome stehen und Ar für ein 1-Naphthylradikal steht, das einen Substituenten in der 2-Stellung trägt, bei welchem es sich um ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder ein Alkylradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen handelt; oder
(c) R1, R2, R3 und R5 alle für Wasserstoff stehen, Ar für ein Phenylradikal steht und R4 gemeinsam mit dem Substituenten in der 2-Stellung des Phenylradikals ein Äthylenradikal bildet, wobei das Phenylradikal Ar gegebenenfalls einen weiteren Substituenten in der 3- oder 6-Stellung trägt, bei welchem es sich um ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, ein Trifluoromethylradikal oder ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen handelt. Weiterhin bevorzugt werden die entsprechenden Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen besitzen die obige Formel, worin R1, R2, R3, R4 und R5 alle für Wasserstoff stehen und Ar für ein Phenylradikal steht, welches einen Chloro- oder Methylsubstituenten in der 2-Stellung und einen Fluoro-, Chloro-, Bromo-, Trifluorome-thyl-, Methyl- oder Methoxysubstituenten in der 6-Stellung trägt. Weiterhin werden besonders die Säureadditionssalze dieser Verbindungen bevorzugt.
Spezielle erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind weiter unten beschrieben. Eine ganz besonders bevorzugte Verbindung ist 6-(2,6-Dichlorophenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[l,2-a]imidazol oder 6-(2-Chloro-6-fluorophenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[l,2-a]imidazol sowie die Säureadditionssalze davon.
Geeignete Säureadditionssalze der Verbindungen sind beispielsweise Salze, die sich von anorganischen Säuren ableiten, wie z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder Salze, die sich von organischen Säuren ableiten, wie z.B. Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ß-Naphthoate, Adipate oder l,l-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate), oder Salze, die sich von sauren synthetischen Harzen ableiten, wie z.B. sulfonierte Polystyrolharze.
Gemäss der Erfindung werden die Verbindungen dadurch hergestellt, dass man einen Ester der Formel:
Ar
COOR
3
.R-
Ar
COOR
worin Ar, R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R6 für ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Methyl- oder Äthylradikal, steht, hydrolysiert und decarboxyliert.
Die Hydrolyse kann in Gegenwart einer Base, wie z.B. eines Alkalimetallcarbonats, unter alkoholischen oder wässrigen alkoholischen Bedingungen ausgeführt werden. Die Decarb-oxylierung und nötigenfalls die Umlagerung der Doppelbindung finden dann spontan statt.
Es wird darauf hinewiesen, dass die Verbindungen, worin der Substituent Ar einen Nitrosubstituenten trägt, durch Reduktion in die entsprechenden Verbindungen, worin Ar einen Aminosubstituenten trägt, umgewandelt werden können und dass die letzteren Verbindungen durch Acylierung in die entsprechenden Verbindungen, worin Ar einen Acylaminosub-stituenten trägt, umgewandelt werden können.
Optisch aktive Enantiomere der Verbindungen können dadurch erhalten werden, dass man durch übliche Massnahmen die entsprechende racemische Verbindung trennt. Alternativ kann ein Verfahren in der Weise ausgeführt werden, dass man von optisch aktiven Ausgangsmaterialien ausgeht.
Die Verbindungen in freier Basenform können durch Umsetzung mit einer Säure in der üblichen Weise in Säureadditionssalze überführt werden.
Wie bereits festgestellt, besitzen die Verbindungen eine antihypertensive Aktivität. Dies kann dadurch demonstriert werden, dass nach einer oralen oder intravenösen Verabreichung der Blutdruck von renal hypertensiven Hunden oder Ratten gesenkt wird. Dies ist ein Standard-Tiertest zur Messung der antihypertensiven Aktivität. Die Verbindungen verringern auch den Blutdruck bei einem Hund, wenn sie direkt in den lateralen Ventrikel des Hundegehirns verabreicht werden. Bei einer Dosis der Verbindung, die eine wirksame Verringerung des Blutdrucks bei einem Hund oder einer Ratte ergibt, treten keinerlei Symptome von Toxizität auf.
Die Verbindungen besitzen eine qualitativ ähnliche antihypertensive Aktivität wie das bekannte klinisch eingesetzte antihypertensive Mittel Clonidin. Jedoch besitzen die bevorzugten Verbindungen eine viel geringere sedative Wirkung als Clonidin. Es ist bekannt, dass die sedative Wirkung von Clonidin ein klinisch unerwünschter Nebeneffekt dieser Verbindung ist.
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Die antihypertensiven und sedativen Aktivitäten einer Reihe der Verbindungen können wie folgt gemessen werden:
Antihypertensive Aktivität Ratten werden mit Pentobarbiton anästhesiert, und Katheter werden in die rechte äussere Jugularvene und die linke Carotidarterie eingeführt. Der Arterienkatheter wird mit einem Übertrager zur Messung des Blutdrucks verbunden, und die zu testende Verbindung wird intravenös in einer Dosis von 10 oder 30 [ig/kg Körpergewicht verabreicht. Der Abfall des diastolischen Blutdrucks von seinem Anfangswert 15 Min. nach der Verabreichung der Verbindung wird in mm Hg gemessen.
Sedative Aktivität (a) Agilität
An Gruppen von 6 Mäusen wird oral die zu testende Verbindung verabreicht, und nach 1 Std. werden Versuche gemacht, jede Maus 20 Sek. auf einem 40 cm langen und 1 cm dicken Stab zum Stehen zu bringen, wobei jede Maus mindestens eine Schwanzlänge vom Ende des Stabs aufgebracht wird. Mit jeder
Maus werden 4 Versuche durchgeführt, und die Anzahl der erfolgreichen Versuche wird festgehalten. Der Maximalwert für die Gruppe beträgt deshalb 24. Eine Verbindung wird als aktiv angesehen, wenn der Wert 13 oder weniger beträgt. Die s Tiere werden mit 0,1, 0,3,1, 3,10 und 30 mg/kg Körpergewicht dosiert, und die aktive Mindestdosis wird festgehalten.
b) Lokomotorische Aktivität An Gruppen von 6 Mäusen wird oral die zu testende Ver-io bindung verabreicht, und nach 30 Min. werden sie einzeln in Käfige eingebracht, die mit einem zentralen und horizontalen Abtastphotostrahl ausgerüstet sind. Die Anzahl der Strahlunterbrechungen in den ersten 45 Min. wird festgehalten, und die mittlere prozentuale Inhibierung der Bewegung relativ zur is mittleren Bewegung der undosierten Vergleichstiere wird berechnet. Eine Verbindung wird als aktiv angesehen, wenn der Betrag der Bewegung um mehr als ein Drittel gegenüber Vergleichstieren verringert wird. Die Tiere werden mit 0,1, 0,3, 1,3, 10 und 30 mg/kg Körpergewicht dosiert, und die 20 aktive Mindestdosis wird festgehalten.
Ar Verringerung des Blutdrucks Sedativ wirkende Mindestdosis
(mm Hg) bei Dosen von (mg/kg)
10 Hg/kg 30 (ig/kg Agilität Lokomotor-
Aktivität
2,6-Dichlorophenyl 28 58 3 1
2-Chloro-6-fluorophenyl 30 35 30 3
2-Chloro-6-methylphenyl 26 3 3
2,6-Dimethylphenyl 15 13
2,6-Dichloro-3-methylphenyl 13 33 1 1
2-Methylnaphth-l-yl 19 35 30 3
(Indan-l)spiro-6- 31 1 1
Clonidin 41 45 0,3 0,1
Wenn die Verbindung 6-(2,6-Dichlorophenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[l,2-a]imidazoI oral 5 Tage in einer Dosis von 250 [ig/kg Körpergewicht alle 4 Std. an Hunde verabreicht wurde, dann verringerte sie den systolischen Blutdruck von 152 mm auf 125 mm Hg und den diastolischen Blutdruck 45 von 103 mm auf 75 mm Hg. Unter ähnlichen Bedingungen verringerte die Verbindung 6-(2-Chloro-6-fluorophenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[l,2-a]imidazol den systolischen Blutdruck von 149 mm auf 115 mm Hg und den diastolischen Blutdruck von 109 mm auf 65 mm Hg. Ein ähnlicher Versuch mit Clonidin musste nach 24 Std. abgebrochen werden, da nämlich der Hund stark sediert wurde. In beiden Fällen der Verbindungen kehrte der Blutdruck 3 Tage nach Absetzen des Medikaments wieder auf den ursprünglichen Wert zurück.
Die Verbindungen können an Warmblüter, einschliesslich Menschen, in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden, die als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung oder ein Säureadditionssalz davon gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.
Eine geeignete Zusammensetzung besitzt beispielsweise die Form von Tabletten, Kapseln, wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbaren wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, dispergierbaren Pulvern, Spritzpräparaten oder Aerosolpräparaten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich zur Verbindung ein oder mehrere Wirkstoffe enthalten, die ausgewählt sind aus Vasodilatoren, wie z.B. Glyceryltrini-
trat, Pentaerythrit-tetranitrat und Isosorbiddinitrat; Diuretika, wie z.B. Chlorothiazid; anderen hypotensiven Mitteln, wie z.B. Reserpin, Bethanidin und Guanethidin; und ß-adrenergeti-schen Blockierungsmitteln, wie z.B. Propranolol.
Wenn sie zur Behandlung von Hypertension bei Menschen verwendet werden, dann können die Verbindungen in einer gesamten oralen Dosis zwischen 0,1 und 5 mg täglich, und zwar in Einzeldosen in Zeitabständen von 6-8 Std., oder in einer intravenösen Dosis zwischen 0,01 mg und 1 mg verabreicht werden.
Bevorzugte orale Dosierungsformen sind Tabletten oder Kapseln, die zwischen 0,1 und 1 mg von dem aktiven Bestandteil enthalten. Bevorzugte intravenöse Dosierungsformen sind sterile wässrige Lösungen der Verbindungen oder von nichtgiftigen Säureadditionssalzen davon, die zwischen 0,05 und 0,1 % (G/V) von dem aktiven Bestandteil enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1
0,35 g wasserfreies Kaliumcarbonat werden zu einer Lösung von 0,09 g 6-(2,6-DichlorophenyI)-7-äthoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydro-lH-pyrrolo[l,2-a]imidazol in 3 ml Methanol zugegeben, und das Gemisch wird 90 min auf Rückfluss erhitzt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgelöst, und die Lösung wird mit wässriger 2 n Salzsäure auf pH 8 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und zur Trockene eingedampft, und ss
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der Rückstand wird in Äthylacetat aufgelöst und mit einem Überschuss an ätherischem Bromwasserstoff behandelt. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 6-(2,6-Dichlorophenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[l,2-a]im-idazol-hydrobromid mit einem Fp von 297-299°C erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-(2,6-Dichlorophe-nyl)-7-äthoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydro-lH-pyrrolo[l,2-a]i-midazol kann wie folgt erhalten werden:
Ein Gemisch aus 2,49 g 2-(ß-Aminoäthylamino)-l-(2,6-dichlorophenyl)äthanoI, 2,5 g Isopropyl-(2-äthoxycarbonyl)a-cetimidathydrochlorid und 20 ml Äthanol wird 2 Std. bei Labortemperatur gerührt und dann filtriert, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft wird. Der Rückstand wird in wässriger 2 n Salzsäure aufgelöst, und die Lösung wird mit Äther gewaschen und mit wässriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert, und der Extrakt wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Auf diese Weise wird als fester Rückstand l-(ß-2,6-Dichlorophenyl-ß-hydroxyäthyI)imidazolidin-2-yliden-essigsäure-äthylester mit einem Fp von 102-105°C erhalten.
0,172 ml Methansulfonylchlorid werden tropfenweise während 5 Min. zu einem gerührten Gemisch aus 0,68 g der obigen
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Verbindung, 0,42 ml Triäthylamin und 10 ml Methylenchlorid, welches auf 5°C abgekühlt wird, zugegeben, und das Gemisch wird weitere 5 Min. gerührt und dann 2mal mit eiskaltem Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 3 ml Dimethylformamid aufgelöst, und die Lösung wird tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 0,15 g Natriumhydrid in 3 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wird 1 Std. bei Labortemperatur und dann 1 Std. bei 60 °C gerührt, dann in Wasser geschüttet, worauf das Gemisch 3mal mit Äthylacetat extrahiert wird. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird durch Dickschichtchromatografie auf Silicagel-platten unter Verwendung eines Gemischs aus Toluol, Äther und Triäthylamin im Volumenverhältnis von 6:3:1 als Eluier-mittel gereinigt. Auf diese Weise wird 6-(2,6-Dichlorophenyl)-7-äthoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydro-lH-pyrroIo[l,2-a]imida-zol mit einem Fp von 109-112°C erhalten.
Beispiel 2
Die Arbeitsweise gemäss Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch unter Verwendung der den in folgender Tabelle angeführten Verbindungen entsprechenden Ausgangsprodukte. Dabei werden die folgenden Verbindungen erhalten:
Tabelle I
6-Arylgruppe
Smp. (°C)
Umkristallisiert aus
2-Chlorphenyl
169-171
Isopropanol/Äthylacetat
2-Brom-6-chlorphenyi
308-310 (Zers.)
Äthanol/Isopropanol
2-Chlor-6-trifluormethylphenyl
305 (Zers.)
Äthanol/Äthylacetat
2,4,6-Trichlorphenyl
273-274
Isopropanol/Äther
2-Chlor-6-methoxyphenyl
204-206
Isopropanol
2-Fluor-6-trifluormethylphenyl
223-226
Isopropanol
2,6-Dichlor-3-nitrophenyl
290-2.92
Äthanol
2,6-Dichlor-3-methylphenyl
280-281
Isopropanol
2,6-Dichlor-3-methoxyphenyl
237-238
Isopropanol
2-Methylnaphth- 1-yl
276-277
Äthanol/Isopropanol
2-Chlornaphth- 1-yl
288-290
Äthanol
4-Brom-2,5-dimethylthien-3-yl
267-268
Isopropanol
2,5-Dimethylthien-3-yl
234-235
Isopropanol/Äthylacetat
2-Chlor-6-methylphenyl
280-282
Äthanol
2-Chlor-6-fluorphenyl
211-213
Äthanol/Äthylacetat
2,6-Dimethylphenyl
Hydrochlorid
Äthanol/Äthylacetat
226-227
Tabelle II
Verbindung
Hydrobromid Smp. °C
Umkristallisiert aus
(Indan-l)spiro[6-(2,3,5,7-tetrahydro-5H-pyrrolo-[l,2-a]imidazol 205-207
6-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methyl-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo-
[l,2-a]imidazol 223—225
6-(2,6-Dichlorphenyl)-6-methyl-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo-
[l,2-a]imidazoi 266-268
6-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo- erstes Isomere
[l,2-a]imidazol 210-211,5
6-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo zweites Isomere
[l,2-a]imidazol 259—260
Isopropanol/Äther
Methanol/Äther
Isopropanol
Isopropanol/Äthyl-
acetat
Isopropanol/Äthyl-acetat
Eine Lösung von 2,3 g 6-(2,6-Dichloro-3-nitrophenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[l,2-a]imidazol-hydrobromid in 70 ml Wasser wird in Gegenwart von 0,5 g Raney-Nickel als Katalysator mit Wasserstoff bei Labortemperatur und atmosphärischem Druck geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme 65 aufgehört hat. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird zur
Trockene eingedampft, und der Rückstand wird in 200 ml heissem Äthanol aufgelöst. Die Lösung wird durch Destillation auf 20 ml konzentriert und dann abgekühlt und filtriert. Auf diese Weise wird als fester Rückstand 6-(3-Amino-2,6-dichlo-rophenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[l,2-a]imidazol-hydrobromid mit einem Fp. von 275-277°C erhalten.
B
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