AT362358B - Verfahren zur herstellung von neuen 6-aryl-2,3, 6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo (1,2-a)imidazolen und von deren saeureadditionssalzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen 6-aryl-2,3, 6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo (1,2-a)imidazolen und von deren saeureadditionssalzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1> Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Arylpyrrolo 1, 2-a] imidazolDerivaten, die eine antihypertensive Aktivität aufweisen. Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Aryl-2,3, 6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo [1, 2-a] imidazolen der allgemeinen Formel EMI1.1 in welcher R', R\ R und R 5, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen und entweder a) R 4 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht und Ar für einen isocyclischen oder heterocyclischen aromatischen Kern, der gegebenenfalls einen oder mehrere gleiche oder voneinander verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogenatome, Amino-, Nitro-, Trifluormethylgruppen, Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppen mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, trägt, steht oder b) Ar für einen isocyclischen oder heterocyclischen aromatischen Kern steht, der einen Substituenten benachbart zur Bindungsstelle trägt, welcher Substituent gemeinsam mit dem Substituenten R 4 eine Alkylengruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bildet, wobei der Kern Ar gegebenenfalls noch einen oder mehrere, gleiche oder voneinander verschiedene weitere Substituenten aus der Reihe Halogenatome, Amino-, Nitro-, Trifluormethylgruppe, Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppen mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, trägt, sowie von deren Säureadditionssalzen. Es wird darauf hingewiesen, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, nämlich dasjenige in der 6-Stellung des Pyrrolo- [I, 2-a]imidazols, welches die folgende Numerierung aufweist : EMI1.2 und dass die Verbindungen ausserdem mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen können, wenn einer der Substituenten R'. R , R und R für eine Alkylgruppe steht. Die Verbindungen existieren deshalb in mindestens einer racemischen Form und in mindestens einem Paar von optisch aktiven Formen. Es wird darauf hingewiesen, dass die Erfindung die Herstellung der racemischen Formen wie auch jeder optisch aktiven Form mit antihypertensive Aktivität umfasst. Es ist allgemein bekannt, wie racemische Verbindungen in ihre optisch aktiven Formen getrennt werden können und wie die antihypertensive Aktivität einer bestimmten Form gemessen werden kann. Ein geeigneter Substituent R, R', R , R'* und R 5, wenn er jeweils für eine Alkylgruppe steht, ist beispielsweise die Methylgruppe. Der isocyclische oder heterocyclische aromatische Kern kann beispielsweise ein Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Pyridyl- oder Furylkern sein, und er kann unsubstituiert sein oder ein oder mehrere Substituenten tragen, beispielsweise 1, 2 oder 3 Substituenten, die aus Halogenatomen, wie z. B. Fluor-, Chlor- und Bromatomen, Amino-, Nitro- und Trifluormethylgruppen und Alkyl-, Alkoxy- und Dialkylaminogruppen mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl-, Äthyl-, EMI1.3 <Desc/Clms Page number 2> Bevorzugte erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen weisen die obige Formel auf, in welcher entweder a) n', B', RI, RI und RI alle jeweils für Wasserstoff stehen und Ar für einen Phenylrest steht, welcher in der 2-Stellung einen Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom und einer Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, und welcher in der 6-Stellung einen Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, einer Trifluormethylgruppe und einer Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, und welcher gegebenen- falls in der 3-Stellung einen Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, einer Aminogruppe und einer Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, trägt ; oder b) R', R , R , R"und R alle jeweils für Wasserstoff stehen und Ar für einen 1-Naphthyl- rest steht, welcher in der 2-Stellung einen Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom und einer Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, trägt ; oder c) R', R", R und R alle jeweils für Wasserstoff stehen, Ar für einen Phenylrest steht und R 4 gemeinsam mit dem Substituenten in der 2-Stellung des Phenylrestes eine Äthylengruppe bildet, wobei der Phenylrest Ar gegebenenfalls in der 3-oder 6-Stellung einen weiteren Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, einer Trifluormethylgruppe oder einer Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, trägt. Weiterhin bevor- zugt werden die entsprechenden Säureadditionssalze dieser Verbindungen. EMI2.1 Brom-, Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxysubstituenten in der 6-Stellung trägt. Weiterhin werden besonders die Säureadditionssalze dieser Verbindungen bevorzugt. Spezielle erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind weiter unten beschrieben. Eine ganz EMI2.2 ableiten, wie z. B. sulfonierten Polystyrolharzen. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI2.3 in welcher R', R , R", R'', R und Ar die obige Bedeutung haben, cyclisiert und daraufhin gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher Ar einen Nitrosubstituenten trägt, zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (1), in welcher Ar einen Aminosubstituenten trägt, reduziert ; und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene racemische Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihre optisch aktiven Enantiomorphen trennt ; und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in der freien Basenform durch Umsetzung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt. Die Cyclisierung kann unter sauren Bedingungen, vorzugsweise in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie z. B. Phosphoroxychlorid, und ausserdem bei Labortemperatur ausgeführt werden. <Desc/Clms Page number 3> Das Ausgangsmaterial kann erhalten werden, indem man ein Pyrrolidinonderivat der allgemeinen Formel EMI3.1 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.2 EMI3.3 derivat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel CN-CHR2-X, in welcher R2 und X die obige Bedeutung haben, umsetzt und hierauf die Cyanogruppe reduziert. Es wird darauf hingewiesen, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, in welchen der Substituent Ar einen Nitrosubstituenten trägt, durch Reduktion in die entsprechenden erfindungs- gemäss erhältlichen Verbindungen, in welchen Ar einen Aminosubstituenten trägt, umgewandelt wer- den können. Optisch aktive Enantiomorphe der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können hergestellt werden, indem man durch übliche Massnahmen die entsprechende erfindungsgemäss erhaltene racemische Verbindung trennt. Alternativ kann ein erfindungsgemässes Verfahren in der Weise ausge- führt werden, indem man von optisch aktiven Ausgangsmaterialien ausgeht. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in freier Basenform können durch Umsetzung mit einer Säure in der üblichen Weise in Säureadditionssalze überführt werden. Wie bereits festgestellt, besitzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eine antihypertensive Aktivität. Dies kann dadurch demonstriert werden, dass nach einer oralen oder intravenösen Verabreichung der Blutdruck von renal hypertensiven Hunden oder Ratten gesenkt wird. Dies ist ein Standard-Tiertest zur Messung der antihypertensiven Aktivität. Die Verbindungen verringern auch den Blutdruck bei einem Hund, wenn sie direkt in den lateralen Ventrikel des Hundegehirns verabreicht werden. Bei einer Dosis der Verbindung, die eine wirksame Verrringerung des Blutdrucks bei einem Hund oder einer Ratte ergibt, treten keinerlei Symptome von Toxizität auf. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen eine qualitativ ähnliche antihypertensive Aktivität wie das bekannte klinisch eingesetzte antihypertensive Mittel Clonidin. Jedoch besitzen die bevorzugten erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eine viel geringere sedative Wirkung als Clonidin. Es ist bekannt, dass die sedative Wirkung von Clonidin ein klinisch unerwünschter Nebeneffekt dieser Verbindung ist. Die antihypertensiven und sedativen Aktivitäten einer Reihe der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können wie folgt gemessen werden : Antihypertensive Aktivität Ratten werden mit Pentobarbiton anästhesiert, und Katheter werden in die rechte äussere Jugularvene und die linke Carotisarterie eingeführt. Der Arterienkatheter wird mit einem Übertrager zur Messung des Blutdrucks verbunden, und die zu testende Verbindung wird intravenös in einer Dosis von 10 oder 30 pg/kg Körpergewicht verabreicht. Der Abfall des diastolischen Blutdrucks von seinem Anfangswert 15 min nach der Verabreichung der Verbindung wird in mm Hg (1 mm Hg entspricht 1, 32 mbar) gemessen. <Desc/Clms Page number 4> Sedative Aktivität a) Agilität An Gruppen von 6 Mäusen wird oral die zu testende Verbindung verabreicht, und nach 1 h werden Versuche gemacht, jede Maus 20 s auf einem 40 cm langen und 1 cm dicken Stab zum Stehen zu bringen, wobei jede Maus mindestens eine Schwanzlänge vom Ende des Stabs aufgebracht wird. Mit jeder Maus werden 4 Versuche durchgeführt, und die Anzahl der erfolgreichen Versuche wird festgehalten. Der Maximalwert für die Gruppe beträgt deshalb 24. Eine Verbindung wird als aktiv angesehen, wenn der Wert 13 oder weniger beträgt. Die Tiere werden mit 0, 1. 0, 3, 1. 3, 10 und 30 mg/kg Körpergewicht dosiert, und die aktive Mindestdosis wird festgehalten. b) Lokomotoraktivität An Gruppen von 6 Mäusen wird oral die zu testende Verbindung verabreicht, und nach 30 min werden sie einzeln in Käfige eingebracht, die mit einem zentralen und horizontalen Abtastphotostrahl ausgerüstet sind. Die Anzahl der Strahlunterbrechungen in den ersten 45 min wird festgehalten, und die mittlere prozentuale Inhibierung der Bewegung relativ zur mittleren Bewegung der undosierten Vergleichstiere wird berechnet. Eine Verbindung wird als aktiv angesehen, wenn der Betrag der Bewegung um mehr als ein Dritel gegenüber Vergleichstieren verringert wird. Die Tiere werden mit 0, 1, 0, 3, 1, 3,10 und 30 mg/kg Körpergewicht dosiert, und die aktive Mindestdosis wird festgehalten. EMI4.1 EMI4.2 <tb> <tb> Ar <SEP> Verringerung <SEP> des <SEP> Blutdrucks <SEP> Sedativ <SEP> wirkende <SEP> Mindest- <tb> (mm <SEP> Hg) <SEP> bei <SEP> Dosen <SEP> von <SEP> dosis <SEP> (mg/kg) <tb> 10 <SEP> I1g/kg <SEP> 30 <SEP> pg/kg <SEP> Agilität <SEP> Lokomotoraktivität <tb> 2, <SEP> 6-Dichlorphenyl <SEP> 28 <SEP> 58 <SEP> 3 <SEP> 1 <tb> 2-Chlor-6-fluorphenyl <SEP> 30 <SEP> 35 <SEP> 30 <SEP> 3 <tb> 2-Chlor-6-methylphenyl <SEP> 26 <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> <tb> 2, <SEP> 6-Dimethylphenyl <SEP> 15 <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> <tb> 2, <SEP> 6-Dichlor-3-methylphenyl <SEP> 13 <SEP> 33 <SEP> 1 <SEP> 1 <tb> 2-Methylnaphth-l-yl <SEP> 19 <SEP> 35 <SEP> 30 <SEP> 3 <tb> (Indan-1) <SEP> spiro-6- <SEP> 31 <SEP> 1 <SEP> 1 <tb> Clonidin <SEP> 41 <SEP> 45 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> <tb> Wenn die Verbindung 6- (2, 6-Dichlorphenyl)-2, 3, 6, 7-tetrahydro-5H-pyrrolo [l, 2-a] imidazol oral 5 Tage in einer Dosis von 250 pg/kg Körpergewicht alle 4 h an Hunde verabreicht wurde, dann verringerte sie den systolischen Blutdruck von 152 auf 125 mm Hg und den diastolischen Blut- EMI4.3 auf 115 mm Hg und den diastolischen Blutdruck von 109 auf 65 mm Hg. Ein ähnlicher Versuch mit Clonidin musste nach 24 h abgebrochen werden, da nämlich der Hund stark sediert wurde. In beiden Fällen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kehrte der Blutdruck 3 Tage nach Absetzen des Medikaments wieder auf den ursprünglichen Wert zurück. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können an Warmblüter, einschliesslich Menschen, in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden, die als aktiven Bestandteil mindestens eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung oder ein Säureadditionssalz davon gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten. <Desc/Clms Page number 5> Eine geeignete Zusammensetzung besitzt beispielsweise die Form von Tabletten, Kapseln, wässerigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbaren wässerigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, dispergierbaren Pulvern, Spritzpräparaten oder Aerosolpräparaten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich zur erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung ein oder mehrere Wirkstoffe enthalten, die ausgewählt sind aus Vasodilatoren, wie z. B. Glyceryltrinitrat, Pentaerythrit-tetranitrat und Isosorbiddinitrat ; Diuretika, wie z. B. Chlorthiazid ; andern hypotensiven Mitteln, wie z. B. Reserpin, Bethanidin und Gunaethidin ; und ss-adrenergetischen Blockierungsmitteln, wie z. B. Propanolol. Wenn sie zur Behandlung von Hypertension bei Menschen verwendet werden, dann können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in einer gesamten oralen Dosis zwischen 0, 1 und 5 mg täglich, u. zw. in Einzeldosen in Zeitabständen von 6 bis 8 h, oder in einer intravenösen Dosis zwischen 0, 01 und 1 mg verabreicht werden. Bevorzugte orale Dosierungsformen sind Tabletten oder Kapseln, die zwischen 0, 1 und 1 mg des aktiven Bestandteiles enthalten. Bevorzugte intravenöse Dosierungsformen sind sterile wässerige Lösungen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen oder von nichtgiftigen Säureadditionssalzen davon, die zwischen 0, 05 und 0, 1% (G/V) des aktiven Bestandteils enthalten. Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert. EMI5.1 und 10 ml Phosphoroxychlorid wird 18 h bei Labortemperatur gerührt, und der Phosphoroxychlorid- überschuss wird dann durch Destillation entfernt. 0,5 ml Triäthylamin werden zu einer Lösung des Rückstands in 10 ml Äthanol zugegeben, und das Gemisch wird 30 min auf Rückfluss erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform und wässeriger 2 N Natrium- hydroxydlösung geschüttelt, und die Chloroformschicht wird abgetrennt, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol aufgelöst, und ein Überschuss von ätherischer Bromwasserstofflösung wird zugegeben. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft, und das so erhaltene Hydrobromidsalz wird aus Isopropanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 6- (2, 6-Dichlor- phenyl) -2, 3, 6, 7-tetrahydro-5H-pyrrolo[ 1, 2-a] imidazol-Hydrobromid, Fp. 297 bis 299 C, erhalten. Das als Ausgangsmaterial verwendete 1- (ss-Aminoäthyl)-4- (2, 6-dichlorphenyl) pyrrolidin-2-on kann wie folgt erhalten werden : 10 ml Methanol werden zu einer frisch hergestellten und gerührten Suspension von 0, 575 g Natrium in 75 ml Toluol, welche unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wird, zugegeben, und der Methanolüberschuss wird durch azeotrope Destillation entfernt. 5,75 g 4- (2, 6-Dichlorphenyl)-pyrrolidin-2-on werden zugegeben, und die azeotrope Destillation wird weitere 30 min fortgesetzt. Das Gemisch wird gerührt und auf Labortemperatur abgekühlt. Dann werden 2, 08 g Chloracetonitril tropfenweise während 10 min zugegeben, worauf das Gemisch 18 h bei Labortemperatur gerührt wird. 75 ml Wasser werden zugegeben, und dann wird genügend Äthylacetat zugesetzt, um die Ausbildung von zwei klaren Schichten zu bewirken. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol aufgelöst, und die Lösung wird in Gegenwart von 1,0 g Raney-Nickel als Katalysator mit Wasserstoff bei Labortemperatur und atmosphärischem Druck geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufgehört hat. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in 100 ml Chloroform aufgelöst. Die Lösung wird dreimal mit jeweils 25 ml wässeriger 2 N Salzsäure extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden mit wässeriger 2 N Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Das Gemisch wird zweimal mit jeweils 50 ml Chloroform extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird 1- (ss -Amino-äthyl) -4- (2, 6-dichlorphenyl) pyrrolidin-2-on, Fp. 128 bis 130 C, erhalten. Beispiel 2 : Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei jedoch das entsprechende Ausgangsmaterial verwendet wird ; man erhält so die in den folgenden Tabellen beschriebenen Verbindungen : <Desc/Clms Page number 6> Tabelle 1 EMI6.1 EMI6.2 <tb> <tb> 6-Arylgruppe <SEP> Fp. <SEP> C <SEP> Umkristallisationslö- <SEP> <tb> sungsmittel <tb> 2-Chlorphenyl <SEP> 169-171 <SEP> Isopropanol/Äthylacetat <tb> 2-Brom-6-chlor-phenyl <SEP> 308-310 <SEP> (Zers.) <SEP> Äthanol/Isopropanol <SEP> <tb> 2-Chlor-6-trifluormethylphenyl <SEP> 305 <SEP> (Zers.) <SEP> Äthanol/Äthylacetat <SEP> <tb> 2, <SEP> 4, <SEP> 6-Trichlorphenyl <SEP> 273-274 <SEP> Isopropanol/Äther <tb> 2-Chlor-6-methoxyphenyl <SEP> 204-206 <SEP> Isopropanol <tb> 2-Fluor-6-trifluormethylphenyl <SEP> 223-226 <SEP> Isopropanol <tb> 2,6-Dichlor-3-nitrophenyl <SEP> 290-292 <SEP> Äthanol <tb> 2, <SEP> 6-Dichlor-3-methylphenyl <SEP> 280-281 <SEP> Isopropanol <tb> 2, <SEP> 6-Dichlor-3-methoxyphenyl <SEP> 237-238 <SEP> Isopropanol <tb> 2-Methylnaphth-l-yl <SEP> 276-277 <SEP> Äthanol/Isopropanol <tb> 2-Chlornaphth-l-yl <SEP> 288-290 <SEP> Äthanol <tb> 4-Brom-2-5, <SEP> di-methylthien-3-yl <SEP> 267-268 <SEP> Isopropanol <tb> 2, <SEP> 5-Dimethylthien-3-yl <SEP> 234-235 <SEP> Isopropanol/Äthylacetat <tb> 2-Chlor-6-methylphenyl <SEP> 280-282 <SEP> Äthanol <tb> 2-Chlor-6-fluorphenyl <SEP> 211-213 <SEP> Äthanol/Äthylacetat <tb> 2, <SEP> 6-Dimethylphenyl <SEP> Hydrochlorid <SEP> Äthanol/Äthylacetat <tb> 226-227 <tb> Tabelle 2 EMI6.3 <tb> <tb> Verbindung <SEP> Hydrobromid <SEP> UmkristallisationsloFp. <SEP> C <SEP> sungsmittel <SEP> <tb> (Indan-1) <SEP> spiro <SEP> [ <SEP> 6- <SEP> (2, <SEP> 3,6, <SEP> 7-tetrahydro- <tb> -5H-pyrrolo- <SEP> [l, <SEP> 2-a) <SEP> imidazol <SEP> 205-207 <SEP> Isopropanol/Äther <tb> 6- <SEP> (2, <SEP> 6-Dichlorphenyl) <SEP> -7-methyl- <SEP> <tb> - <SEP> 2, <SEP> 3,6, <SEP> 7-tetrahydro-5H-pyrrolo- <tb> [ <SEP> 1, <SEP> 2-a <SEP> Jimidazol <SEP> 223-225 <SEP> Methanol/Äther <tb> 6- <SEP> (2,6-Dichlorphenyl)-6-methyl- <tb> -2, <SEP> 3,6, <SEP> 7-tetrahydro-5H-pyrrolo- <tb> [1, <SEP> 2-ajimidazol <SEP> 266-268 <SEP> Isopropanol <tb> 6- <SEP> (2, <SEP> 6-Dichlorphenyl)-5-methyl- <SEP> Erstes <tb> -2, <SEP> 3,6, <SEP> 7-tetrahydro-5H-pyrrolo- <SEP> Isomeres <tb> [ <SEP> 1, <SEP> 2-a <SEP> ]imidazol <SEP> 210-211,5 <SEP> Isopropanol/Äthylacetat <tb> 6- <SEP> (2, <SEP> 6-Dichlorphenyl)-5-methyl- <SEP> Zweites <tb> - <SEP> 2, <SEP> 3,6, <SEP> 7-tetrahydro-5H-pyrrolo- <SEP> Isomeres <tb> [l, <SEP> 2-a] <SEP> imidazol <SEP> 259-260 <SEP> Isopropanol/Äthylacetat <tb> <Desc/Clms Page number 7> Beispiel 3 : Eine Lösung von 2, 3 g 6- (2, 6-Dichlor-3-nitrophenyl)-2, 3, 6, 7-tetrahydro-5H-pyrrolo- [1, 2-a]imidazol-Hydrobromid in 70 ml Wasser wird in Gegenwart von 0, 5 g Raney-Nickel als Katalysator mit Wasserstoff bei Labortemperatur und atmosphärischem Druck geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufgehört hat. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird in 200 ml heissem Äthanol aufgelöst. Die Lösung wird durch Destillation auf 20 ml eingeengt und dann abgekühlt und filtriert. Auf diese Weise wird als fester Rückstand 6- (3-Amino-2, 6-dichlorphenyl)-2, 3, 6, 7-tetrahydro-5H-pyrrolo [1, 2-a] imidazol-Hydrobromid, Fp. 275 bis 277 C, erhalten. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Aryl-2, 3, 6, 7-tetrahydro-5H-pyrrolo [1, 2-a] imidazolen der allgemeinen Formel EMI7.1 EMI7.2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht und Ar für einen isocyclischen oder heterocyclischen aromatischen Kern, der gegebenenfalls einen oder mehrere gleiche oder voneinander verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogenatom, Amino-, Nitro-, Trifluormethylgruppen, Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppen mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, trägt, steht oder b) Ar für einen isocyclischen oder heterocyclischen aromatischen Kern steht, der einen Substituenten benachbart zur Bindungsstelle trägt, welcher Substituent gemeinsam mit dem Substituenten R'eine Alkylengruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bildet, wobei der Kern Ar gegebenenfalls noch einen oder mehrere, gleiche oder voneinander verschiedene weitere Substituenten aus der Reihe Halogenatome, Amino-, Nitro-, Trifluormethylgruppen, Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppen mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, trägt, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.3 in welcher R, R , R , R'* und R und Ar die obige Bedeutung haben, cyclisiert und daraufhin gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher Ar einen Nitrosubstituenten trägt, zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher Ar einen Aminosubstituenten trägt, reduziert ; und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene racemische Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihre optisch aktiven Enantiomorphen trennt ; und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in der freien Basenform durch Umsetzung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R , R', R , R ** und R 5 alle jeweils für Wasserstoff stehen und Ar für eine Phenylgruppe <Desc/Clms Page number 8> steht, welche in der 2-Stellung einen Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom und einer Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, und in der 6-Stellung einen Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, einer Trifluormethylgruppe und einer Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, und gegebenenfalls in der 3-Stellung einen Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, einer Aminogruppe oder einer Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, trägt, dadurch gekennzeichnet,dass man als Ausgangsmaterial eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (II) einsetzt.3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R', R", R , R'* und R''alle jeweils für Wasserstoff stehen und Ar für einen 1-Naphthylrest steht, welcher in der 2-Stellung einen Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom und einer Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, trägt, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (II) einsetzt.4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R', R*, R und R alle jeweils für Wasserstoff stehen, Ar für einen Phenylrest steht und R"gemeinsam mit dem Substituenten in der 2-Stellung des Phenylrestes eine Äthylengruppe bildet, wobei der Phenylrest Ar gegebenenfalls in der 3-oder 6-Stellung einen weiteren Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, einer Trifluormethylgruppe und einer Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, trägt, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (II) einsetzt.5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R1, R2, R3, R4 und R5 alle jeweils für Wasserstoff stehen und Ar für einen Phenylrest steht, welcher in der 2-Stellung einen Chlor- oder Methylsubstituenten und in der 6-Stellung einen Fluor-, Chlor-, Brom-, Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxysubstituenten trägt, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (II) einsetzt.6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 6- (2, 6-Dichlorphenyl)-2, 3, 6, 7-tetrahydro- EMI8.17. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 6- (2-Chlor-6-fluorphenyl)-2, 3, 6, 7-tetra- hydro-5H-pyrrolo [1, 2-a] imidazol und von dessen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in welcher R', R2, R3, R"und R alle jeweils für Wasserstoff stehen und Ar für den 2-Chlor-6-fluorphenylrest steht, einsetzt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT223378A AT362358B (de) | 1975-01-31 | 1978-03-30 | Verfahren zur herstellung von neuen 6-aryl-2,3, 6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo (1,2-a)imidazolen und von deren saeureadditionssalzen |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4303/75A GB1513742A (en) | 1975-01-31 | 1975-01-31 | 6-aryl-2,3,6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo(1,2-a)imidazole derivatives processes for their manufacture and compositions containing them |
| AT65176A AT350049B (de) | 1975-01-31 | 1976-01-30 | Verfahren zur herstellung von neuen 6-aryl-2,3, 6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo (1,2-a)imidazolen und von deren saeureadditonssalzen |
| AT223378A AT362358B (de) | 1975-01-31 | 1978-03-30 | Verfahren zur herstellung von neuen 6-aryl-2,3, 6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo (1,2-a)imidazolen und von deren saeureadditionssalzen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA223378A ATA223378A (de) | 1980-10-15 |
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ID=27146559
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT223378A AT362358B (de) | 1975-01-31 | 1978-03-30 | Verfahren zur herstellung von neuen 6-aryl-2,3, 6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo (1,2-a)imidazolen und von deren saeureadditionssalzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT362358B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002025600A2 (de) | 2000-09-21 | 2002-03-28 | Bundesdruckerei Gmbh | Fälschungs- und diebstahlsicherungssystem insbesondere für wert- und sicherheitsdokumente |
-
1978
- 1978-03-30 AT AT223378A patent/AT362358B/de not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002025600A2 (de) | 2000-09-21 | 2002-03-28 | Bundesdruckerei Gmbh | Fälschungs- und diebstahlsicherungssystem insbesondere für wert- und sicherheitsdokumente |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA223378A (de) | 1980-10-15 |
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