EP0000727B1 - 3-(4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl)-1,2-benzisothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel. - Google Patents

3-(4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl)-1,2-benzisothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel. Download PDF

Info

Publication number
EP0000727B1
EP0000727B1 EP78100498A EP78100498A EP0000727B1 EP 0000727 B1 EP0000727 B1 EP 0000727B1 EP 78100498 A EP78100498 A EP 78100498A EP 78100498 A EP78100498 A EP 78100498A EP 0000727 B1 EP0000727 B1 EP 0000727B1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
phenyl
benzisothiazole
general formula
compound
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
EP78100498A
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
EP0000727A1 (de
Inventor
Helmut Dr. Hagen
Dieter Dr Lenke
Gerda Dr. Von Philipsborn
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of EP0000727A1 publication Critical patent/EP0000727A1/de
Application granted granted Critical
Publication of EP0000727B1 publication Critical patent/EP0000727B1/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems

Definitions

  • the invention relates to new 3- (4- (1,3-diazacycloalken-2-yl) phenyl] -1,2-benzisothiazoles and their acid addition salts, their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds.
  • Hydrogen is particularly preferred for R and Y is preferred for Y. to emphasize.
  • the compounds of the invention can be prepared by using a compound of general formula II in which R has the meanings given above, with a diamine of the general formula III, in which Y has the meanings given above, and elemental sulfur is advantageously reacted in an inert organic solvent and, if appropriate, the compound obtained in one transferred physiologically acceptable acid addition salt.
  • the reaction is expediently carried out at temperatures from 40 to 150 ° C., preferably at temperatures from 70 to 120 ° C.
  • Appropriate solvents for the reaction are aromatic hydrocarbons, especially benzene hydrocarbons, such as benzene or toluene, lower alcohols, such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol or isobutanol, saturated cyclic or aliphatic ethers, such as dibutyl ether or dioxane, glycol ether, especially monoalkyl ether of glycol , such as glycol monomethyl ether or glycol monoethyl ether, or mixtures of the solvents mentioned.
  • aromatic hydrocarbons especially benzene hydrocarbons, such as benzene or toluene
  • lower alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol or isobutanol
  • saturated cyclic or aliphatic ethers such as dibutyl ether or dioxane
  • glycol ether especially monoalkyl ether of glyco
  • the benzene hydrocarbons in particular benzene and toluene, and monoalkyl ethers of glycol, in particular glycol monomethyl ether, are preferred.
  • the diamine of the general formula III calculated on the compound of the general formula 11, is used in a stoichiometric or in excess amount, optionally up to 3 times the stoichiometric amount.
  • the elemental sulfur calculated on the chloromethyl compound used, is used in stoichiometric or in excess amount up to 1.2 times.
  • the stoichiometric amount of elemental sulfur is preferably used.
  • the starting compounds of the general formula II can be obtained, for example, by side chain chlorination of 3- (4-methylphenyl) -1,2-benzisothiazoles with chlorine at about 170 ° C. and under UV radiation.
  • the starting material IV, ammonia and elemental sulfur are used in approximately stoichiometric amounts, but a ratio of 2 to 10 moles of ammonia and 0.9 to 1.1 gram atom of sulfur per mole of starting material IV is preferably used.
  • This reaction is generally carried out at a temperature of 20 to 250 ° C., advantageously from 20 to 200 ° C., preferably from 40 to 180 ° C., in particular from 40 to 120 ° C., without pressure or under pressure, continuously or batchwise.
  • the reaction pressure is generally determined by the total vapor pressure of the components at the reaction temperature. If appropriate, organic solvents which are inert under the reaction conditions can be used, e.g.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene, ethylbenzene, o-, m-, p-xylene, isopropylbenzene; Alkanols and cycloalkanols, such as ethanol, n-butanol, isobutanol, methylglycol, cyclohexanol, propanol, methanol, 2-ethylhexanol; Ether, e.g.
  • the solvent is expediently used in an amount of 200 to 10,000 percent by weight, preferably 300 to 1,000 percent by weight, based on starting material IV.
  • the reaction can be carried out as follows: starting material IV, elemental sulfur and ammonia, optionally in the presence of a solvent, are combined in one Pressure reactor reacted with one another at the aforementioned temperature for 3 to 10 hours.
  • the 1,2-benzisothiazole is obtained from the reaction mixture by the customary methods, for example by fractional distillation, filtration and, if appropriate, subsequent recrystallization from a suitable solvent, for example ligroin.
  • the reaction mixture can also be poured into water, the mixture formed extracted with a suitable solvent, for example methylene chloride, benzene, and the extract worked up.
  • the compounds of general formula 1 according to the invention are optionally converted in a conventional manner into the acid addition salt of a physiologically tolerated acid.
  • suitable physiologically compatible organic or inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, and organic acids are, for example, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, salicylic acid, adipic acid or benzoic acid or can be based on advances in drug research 10, pages 224 to 225, Birkhäuser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966.
  • the compounds according to the invention and their physiologically tolerated acid addition salts are distinguished by a strong antriarrhythmic effect and are particularly suitable for the pharmacotherapy of cardiac arrhythmias.
  • the substances were administered orally to rats (strain: Sprague Dawley, weight: 180-240 g) 45 min before the start of anesthesia (thiobuteal barbital 100 mg / kg i.p.).
  • Aconitin was used as the arrhythmogenic substance, which i.v. 60 min after the substance application. was infused (dosing rate: 0.005 mg / kg. min).
  • arrhythmias occur after an average of 3.7 ⁇ 0.9 min, the onset of which can be delayed by antiarrhythmics depending on the dose.
  • the acute toxicity was determined in groups of 10 or 20 female Swiss mice, weight 20-26 g, with intraperitoneal application.
  • the LD 50 was calculated as the dose (probit analysis) after which 50% of the animals died within 7 days.
  • Table 1 shows that the compounds of Examples 2 and 3, compared to the antiarrhythmicum procainamide, are around 5 times more antiarrhythmic. Another advantage is that the effect of the maximum dose reaches 114 (example 2) or 73% (example 3) higher values than that of procainamide; i.e. that the aconitine antagonism of the tested compounds is significantly more pronounced than that of procainamide.
  • the therapeutic range as the quotient of the lethal dose (LD 50) and the antiarrhythmic dose (ED 50%) is 2 times (example 2) and 1.9 times (example 3) greater than that of procainamide.
  • the invention accordingly also relates to therapeutic agents or preparations which, in addition to conventional carriers and diluents, contain a compound of the general formula I or its physiologically tolerable acid addition salt as active ingredient, and the use of the new compounds for therapeutic purposes.
  • the therapeutic agents or preparations are produced in a known manner with the usual carriers or diluents and the commonly used pharmaceutical-technical auxiliaries according to the desired type of application with a suitable dosage.
  • the preferred preparations are in a dosage form which is suitable for oral administration.
  • Dosage forms of this type are, for example, tablets, film-coated tablets, coated tablets, capsules, pills, powders, solutions or suspensions or depot forms.
  • parenteral forms of preparation such as injection solutions or additives to infusion solutions, can also be used.
  • Suppositories may also be mentioned as preparations.
  • the corresponding tablets can, for example, by mixing the active ingredient with known auxiliaries, for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, calcium carbonate, calcium phosphate or milk sugar, disintegrants such as corn, starch, alginic acid or polyvinylpyrrolidone, binders such as starch or Gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or agents for achieving the depot effect, such as carboxypolymethylene, carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate can be obtained.
  • auxiliaries for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, calcium carbonate, calcium phosphate or milk sugar, disintegrants such as corn, starch, alginic acid or polyvinylpyrrol
  • coated tablets can be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents conventionally used in coated tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the coated tablet cover can also consist of several layers, wherein the auxiliaries mentioned above for the tablets can be used.
  • Solutions or suspensions with the active compounds according to the invention can additionally contain taste-improving agents such as saccharin, cyclamate or sugar and, for example, flavorings such as vanillin or orange extract. They can also contain suspending aids such as sodium carboxymethyl cellulose or preservatives such as parahydroxybenzoates.
  • Capsules containing active ingredients can be produced, for example, by mixing the active ingredient with an inert carrier, such as milk sugar or sorbitol, and encapsulating it in gelatin capsules.
  • Suitable suppositories can be produced, for example, by mixing with the carrier material provided, such as neutral fats or polyethylene glycols or their derivatives.
  • the single dose of a substance according to the invention in humans is 5 to 100 mg, preferably 10 to 80 mg.
  • the hydrochloride of the compound has a melting point of 318 ° C.
  • the active ingredient is moistened with polyvinylpyrrolidone in 10% strength aqueous solution, passed through a sieve with a mesh size of 1.0 mm and dried at 50.degree. These granules are mixed with polyethylene glycol (average M.G. 4000), hydroxypropylmethyl cellulose, talc and magnesium stearate and pressed into 280 mg tablets.
  • the mixture of the active ingredient with lactose and corn starch is granulated with an 8% aqueous solution of the polyvinylpyrrolidone through a 1.5 mm sieve, dried at 50 ° C. and rubbed again through a 1.0 mm sieve.
  • the granules thus obtained are mixed with magnesium stearate and pressed to dragee cores.
  • the dragee cores obtained are coated in a conventional manner with a casing which consists essentially of sugar and talc.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

  • Die Erfindung betrifft neue 3-(4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazole und ihre Säureadditionssalze, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Es wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure imgb0001
    in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen, ein Halogenatom oder eine Nitro-Gruppe bedeutet und Y ein Brückenglied der Formel
    Figure imgb0002
    darstellt, und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionsalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
  • Von den genannten Bedeutungen sind als bevorzugt für R Wasserstoff, ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom, oder eine Nitrogruppe und für Y 1-Methyläthylen-t,2 und Trimethylen-1,3 zu nennen.
  • Als besonders bevorzugt sind für R Wasserstoff, und für Y
    Figure imgb0003
    hervorzuheben.
  • Dementsprechend sind als erfindungsgemäße Verbindungen, die summarisch als 3-[4-(1,3-Diazacyclo-2-yl)]-1,2-benzoisothiazole bezeichnet werden können, der allgemeinen Formel 1 beispielsweise zu nennen:
    • 3-[4-(Imidazolin-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazol
    • 3-[4-(Methylimidazolin-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazol
    • 3-[4-(Tetrahydropyrimidin-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazol
    • 5-Chlor-3-[4-(imidazolin-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazol
    • 5-Chlor-3-[4-(methylimidazolin-2-yl)-phenyll-1,2-benzisothiazol
    • 4-Methoxy-3-[(4-(methylimidazolin-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazol
    • 5-Nitro-3-[4-(imidazolin-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazol
    • 5-Nitro-3-[4-(tetrahydropyrimidin-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazol
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    Figure imgb0004
    in der R die obengenannten Bedeutungen hat, mit einem Diamin der allgemeinen Formel III,
    Figure imgb0005
    in der Y die obengenannten Bedeutungen hat, und elementarem Schwefel zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßig bei Temperaturen von 40 bis 150°C, bevorzugt bei Temperaturen von 70 bis 120°C, durchgeführt.
  • Zweckmäßige Lösungsmittel für die Umsetzung sind aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Benzolkohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder Isobutanol, gesättigte cyclische oder aliphatische Äther, wie Dibutyläther oder Dioxan, Glykoläther, insbesondere Monoalkyläther des Glykols, wie Glykolmonomethyläther oder Glykolmonoäthyläther, oder Mischungen der genannten Lösungsmittel.
  • Von den genannten Lösungsmitteln sind die Benzolkohlenwasserstoffe, insbesondere Benzol und Toluol, and Monoalkyläther des Glykols, insbesondere Glykolmonomethyläther, bevorzugt.
  • Das Diamin der allgemeinen Formel 111 wird, berechnet auf die Verbindung der allgemeinen Formel 11, in stöchiometrischer oder in überschüssiger Menge, gegebenenfalls bis zur 3-fachen stöchiometrischen Menge, verwendet.
  • Der elementare Schwefel wird, berechnet auf die verwendete Chlormethylverbindung, in stöchiometrischer oder in überschüssiger Menge bis zum 1,2-fachen verwendet. Bevorzugt wird die stöchiometrische Menge elementarer Schwefel eingesetzt.
  • Die Umsetzung von beispielsweise 3-(4-Chlormethylphenyl)-1,2-benzisothiazol mit Äthylendiamin und Schwefel kann durch die folgende Reaktionsgleichung beschrieben werden:
    Figure imgb0006
  • Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise durch Seitenkettenchlorierung von 3-(4-Methylphenyl)-1,2-benzisothiazolen mit Chlor bei etwa 170°C und unter UV-Bestrahlung erhalten werden.
  • Die 3-(4-Methylphenyl)-1,2-benzisothiazole, die den Verbindungen der allgemeinen Formel II zugrundeliegen, können erhalten werden, indem man ein o-Halogenarylketon der allgemeinen Formel IV
    Figure imgb0007
    in der R' die für R in der allgemeinen Formel genannten Bedeutungen hat, R2 einen 4-Methylphenylrest und X ein Halogenatom, insbesondere Chlor, bedeuten, mit Ammoniak und elementarem Schwefel nach dem Prinzip des Verfahrens der offengelegten deutschen Patentanmeldung P 25 03 699 umsetzt. Darin sind als Vorstufen anstelle von Verbindungen der allgemeinen Formel IV (Ketone) solche Verbindungen offenbart, in denen R2 = Wasserstoff ist (Aldehyde). Die Umsetzung eines Ketons der allgemeinen Formel IV ist unten in Beispiel A.1 erläutert. Eine entsprechende Patentanmeldung wurde in der Bundesrepublik Deutschland am 3. August 1977 unter dem Aktenzeichen P 27 34 866.9 eingereicht.
  • Der Ausgangsstoff IV, Ammoniak und elementarer Schwefel werden in etwa stöchiometrischen Mengen verwendet, jedoch verwendet man vorzugsweise ein Verhältnis von 2 bis 10 Mol Ammoniak und von 0,9 bis 1,1 Grammatom Schwefel je Mol Ausgangsstoff IV.
  • Diese Umsetzung wird in der Regel bei einer Temperatur von 20 bis 250°C, vorteilhaft von 20 bis 200°C, vorzugsweise von 40 bis 180°C, insbesondere von 40 bis 120°C, drucklos oder unter Druck, kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt. Der Reaktionsdruck wird im allgemeinen durch den Gesamtdampfdruck der Komponenten bei der Umsetzungstemperatur bedingt. Gegebenenfalls kann man unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel verwenden, z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Äthylbenzol, o-, m-, p-Xylol, Isopropylbenzol; Alkanole und Cycloalkanole, wie Äthanol, n-Butanol, Isobutanol, Methylglykol, Cyclohexanol, Propanol, Methanol, 2-Äthylhexanol; Äther, z.B. Äthylpropyläther, Diisobutyläther, Methyl-tert.-butyläther, n-Butyläthyläther, Di-n-butyläther, Dioxan, Diisoamyläther, Diisopropyläther, Anisol, Phenetol, Cyclohexylmethyläther, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Thioanisol; und entsprechende Gemische. Zweckmäßig verwendet man das Lösungsmittel in einer Menge von 200 bis 10 000 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 300 bis 1 000 Gewichtsprozent, bezogen auf Ausgangsstoff IV.
  • Im einzelnen kann die Reaktion wie folgt durchgeführt werden: Ausgangsstoff IV, elementarer Schwefel und Ammoniak, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, werden in einem Druckreaktor während 3 bis 10 Stunden bei der vorgenannten Temperatur miteinander umgesetzt. Aus dem Reaktionsgemisch erhält man das 1,2-Benzisothiazol nach den üblichen Verfahren, z.B. durch fraktionierte Destillation, Filtration und gegebenenfalls anschließender Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Ligroin. Man kann das Reaktionsgemisch auch nach der Entfernung überflüssigen Ammoniaks und Lösungsmittels in Wasser gießen, das gebildete Gemisch mit einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, Benzol, extrahieren und den Extrakt aufarbeiten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 werden gegebenenfalls in an sich üblicher Weise in das Säureadditionssalz einer physiologisch verträglichen Säure überführt. Als übliche physiologisch verträgliche organische oder anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure und als organische Säuren beispielsweise Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Adipinsäure oder Benzoesäure oder können aus Fortschritte der Arzneimittelforschung Band 10, Seiten 224 bis 225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966 entnommen werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zeichnen sich durch eine starke antriarrhythmische Wirkung aus und sind besonders zur Pharmakotherapie von Herzrhythmusstörungen geeignet.
  • Zur Bestimmung ihrer antiarrhythmischen Wirksamkeit wurden die Substanzen Ratten (Stamm: Sprague Dawley, Gewicht: 180-240 g) 45 min vor Beginn der Narkose (Thiobutäbarbital 100 mg/kg i.p.) oral appliziert.
  • Als arrhythmogene Substanz diente Aconitin, das 60 min nach der Substanzapplikation i.v. infundiert wurde (Dosierungsgeschwindigkeit: 0,005 mg/kg. min). Bei nichtbehandelten Tieren (N = 30) treten nach durchschnittlich 3,7 ± 0,9 min Arrhythmien auf, deren Eintritt durch Antiarrhythmica dosisabhängig verzögert werden kann.
  • Zur quantitativen Auswertung der linearen Beziehung zwischen log Dosis (mg/kg) der Prüfsubstanzen und der relativen Verlängerung der Aconitininfusionsdauer (A%) wurde die Dosis bestimmt, welche die Infusionsdauer um 50% verlängert (ED 50%). Als Vergleichssubstanz diente das bekannte Antiarrhythmicum Procainamid.
  • Die akute Toxizität wurde an Gruppen von je 10 oder 20 weiblichen Swiss-Mäusen, Gewicht 20-26 g, bei intraperitonealer Applikation ermittelt. Als LD 50 wurde die Dosis berechnet (Probit-Analyse), nach der 50% der Tiere innerhalb von 7 Tagen starben.
  • Die Tabelle 1 zeigt, daß die Verbindungen der Beispiele 2 und 3, verglichen mit dem Antiarrhythmicum Procainamid, rund 5 mal stärker antiarrhythmisch wirksam sind. Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß die Wirkung der Maximaldosis um 114 (Beispiel 2) bzw. 73% (Beispiel 3) höhere Werte erreicht, als die von Procainamid; d.h., daß der Aconitinantagonismus der geprüften Verbindungen deutlich stärker ausgeprägt ist als bei Procainamid.
  • Die therapeutische Breite als Quotient aus der letalen Dosis (LD 50) und der antiarrhythmisch wirkenden Dosis (ED 50%) ist 2 mal (Beispiel 2) bzw. 1,9 mal (Beispiel 3) größer als beim Procainamid.
    Figure imgb0008
  • In Testmodellen auf antiarrhythmische Wirkung wurden folgende Befunde erhoben:
    • Reizzeitspannungsbeziehung (isol. Vorhof):
      • Beispiel 2 (Tetrahydropyrimidinderivat): 1,24-fache Chinidinwirkung
      • Beispiel 3 (Methylimidazolinderivat): 1,5-fache Chinidinwirkung
    • Flimmerschwelle am Meerschweinchen:
      • Beispiel 2: i.v. = 1,8-fache Chinidinwirkung
    • Maximale Folgefrequenz am unnarkotisierten Kaninchen:
      • Beispiel 2: i.v. = 7-fache Chinidinwirkung.
  • Gegenstand der Erfindung sind demnach auch therapeutische Mittel oder Zubereitungen, die neben üblichen Träger- und Verdünnungsmittel eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder dessen physiologisch verträgliches Säureadditionssalz als Wirkstoff enthalten sowie die Verwendung der neuen Verbindungen zu therapeutischen Zwecken.
  • Die therapeutischen Mittel bzw. Zubereitungen werden mit den üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt.
  • Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder Depotformen.
  • Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungsformen, wie Injektionslösungen oder Zusätze zu Infusionslösungen, in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien genannt.
  • Die entsprechenden Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerte Verdünnungsmittel, wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Kalziumcarbonat, Kalziumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Mais, Stärke, Alginsäure oder Polyvinylpyrrolidon, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat oder Talkum und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
  • Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
  • Lösungen oder Suspensionen mit den erfindungsgemäßen Wirkstoffen können zusätzlich geschmackverbessemde Mittel, wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie beispielsweise Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe, Wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe, wie Parahydroxybenzoate, enthalten. Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem inerten Träger, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
  • Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenem Trägermaterial, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykolen bzw. dessen Derivaten, herstellen.
  • Die Einzeldosis einer erfindungsgemäßen Substanz am Menschen liegt bei 5 bis 100 mg, vorzugsweise bei 10 bis 80 mg.
  • Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert.
    • A. Beispiele für die Herstellung von Ausgangsverbindungen Beispiel 1
  • Figure imgb0009
  • In einem Emailleautoklav werden 230,5 Teile 2-Chlor-4'-methyl-benzophenon, 32 Teile Schwefel und 100 Teile NH3 in 800 Teilen Methylglykol 6 Stunden bei 160°C umgesetzt. Man erhält 200 Teile 3-(4'-Methylphenyl)-1,2-benzisothiazol mit Fp 56°C. Die Ausbeute entspricht 89% der Theorie.
  • In entsprechender Weise wird aus 2,5-Dichlor-4'-methylbenzophenon, im selben Molverhältnis und unter denselben Bedingungen mit Schwefel und Ammoniak umgesetzt, 5-Chlor-3-(4'-methylphenyl)-1,2-benzisothiazol vom Fp. 121°C in 85% Ausbeute erhalten.
  • Aus 2-Chlor-5-nitro-4-methylbenzophenon wird 5-Nitro-3-(4'-methylphenyl)-1,2-benzisothiazol vom Fp. 179°C in 90% Ausbeute erhalten.
    • Beispiel 2 3-(4'-Chlormethylphenyl)-1,2-benzisothiazol
  • 225 g 3-(4'-Methylphenyl)-1,2-benzisothiazol werden in einer Rührapparatur auf 170°C erhitzt und unter Bestrahlung mit einer UV-Lampe werden innerhalb von 2 Stunden 100 g Chlor eingeleitet. Der Endpunkt der Reaktion wird gaschromatographisch bestimmt (Verschwinden des Ausgangsprodukts). Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 208 g 3-(4-Chlormethylphenyl)-1,2-benzisothiazol von einem Schmelzpunkt von 86 bis 89°C, was einer Ausbeute von 80% der Theorie entspricht.
  • In entsprechender Weise wird 5-Chlor-3-(4'-Chlormethylphenyl)-1,2-benzisothiazol vom Fp. 116°C mit 78% Ausbeute hergestellt.
    • B. Erfindungsgemäße Verbindungen Beispiel 1 3-[4-Imidazolin-2-yl-phenyl]-1,2-benzisothiazol
  • Figure imgb0010
  • 26 g 3-(4-Chlormethylphenyl)-1,2-benzisothiazol, 6,4 g Schwefel und 300 ml Toluol werden auf 50°C erwärmt und bei dieser Temperatur 12 g Äthylendiamin langsam zugegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt, heiß abfiltriert und das Filtrat auf 10° bis 15°C abgekühlt. Man erhält 21 g 3-(4-lmidazolin-2-yl-phenyl)-1,2-benzisothiazol mit einem Schmelzpunkt von 177°C. Das entspricht einer Ausbeute von 75% der Theorie.
    Figure imgb0011
  • Das Hydrochlorid der Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 318°C.
    • Beispiel 2 3-[4-(Tetrahydropyrimidin-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazolhydrochlorid
  • Figure imgb0012
  • 26 g 3-(4-Chlormethylphenyl)-1,2-benzisothiazol, 6,4 g Schwefel und 300 ml Toluol werden auf 50°C erwärmt. Bei dieser Temperatur werden 15 g 1,3-Diaminopropan langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch 20 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Anschließend werden innerhalb 1 Stunde 20 g Chlorwasserstoffgas eingeleitet, es wird auf Raumtemperaturen abgekühlt und der entstandene Feststoff abgesaugt. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser unter Zusatz von Aktivkohle erhält man 18 g 3-[4-(Tetrahydropyrimidin-2-yl)-phenyl]-1 ,2-benzisothiazol-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 314°C (Z). Die Ausbeute entspricht 54,6% der Theorie.
    Figure imgb0013
    • Beispiel 3 3-[4-(4-Methylimidazolin-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazol-hydrochlorid
  • Figure imgb0014
  • 26 g 3-(4'-Chlormethylphenyl)-1,2-benzisothiazol, 6,4 g Schwefel und 15 g 1,2-Diaminopropan werden in 400 ml Glykolmonomethyläther 15 Stunden auf 110°C erwärmt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in 50 ml Methanol gelöst und unter Kühlen in 400 ml ätherische Salzsäure (15 g HCI in Diäthyläther) eingerührt. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, in 300 ml Wasser gelöst, filtriert, das Filtrat mit conc. NaOH alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wird getrocknet und 20 g Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Man erhält 17 g des gewünschten Endstoffs als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 243°C. Die Ausbeute entspricht 52% der Theorie.
    Figure imgb0015
    • Beispiel 4 5-Chlor-3-[4-(imidazolin-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazol
  • Figure imgb0016
  • 44 g 5-Chlor-3-(4'-chlormethylphenyl)-1,2-benzisothiazol, 9,6 g Schwefel und 18,0 g Äthylendiamin werden in 500 ml Toluol 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird heiß filtriert, das Filtrat abgekühlt und die gebildeten Kristalle werden abgesaugt. Nach dem Umkristallisieren aus Toluol unter Zusatz von Aktivkohle werden 26 g β-Chlor-3-[4-(imidazolin-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazol vom Schmelzpunkt 195°C erhalten. Die Ausbeute entspricht 55% der Theorie.
    Figure imgb0017
    • Beispiel 5 5-Chlor-3-[4-(4-methylimidazolin-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazol-hydrochlorid
  • Figure imgb0018
  • 44 g 5-Chlor-3-(4'-chlormethylphenyl)-1,2-benzisothiazol, 9,6 g Schwefel und 22,5 g 1,2-Diaminopropan werden in 600 ml Toluol 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird heiß filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Äther gelöst und 30 g Chlorwasserstoffgas unter Kühlen eingeleitet. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 31 g, Schmelzpunkt 248°C (Z). Die Ausbeute entspricht 57% der Theorie.
    Figure imgb0019
  • Formulierungsbeispiele, die in üblicher Weise hergestellt werden
    • 1. Tabletten:
  • Figure imgb0020
  • Der Wirkstoff wird mit Polyvinylpyrrolidon in 10%iger wäßriger Lösung befeuchtet, durch ein Sieb mit der lichten Maschenweite 1,0 mm getrieben und bei 50°C getrocknet. Dieses Granulat wird mit Polyäthylenglykol (mittl. M.G. 4000), Hydroxypropylmethylcellulose, Talkum und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten ä 280 mg verpreßt.
    • 2. Beispiel für Dragees:
  • Figure imgb0021
  • Die Mischung der Wirkstoffsubstanz mit Lactose und Maisstärke wird mit einer 8%igen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 50°C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt. Die erhaltenen Drageekerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht.
    • 3. Kapselformulierung:
  • Figure imgb0022
    • 4. lnjektionslösung:
  • Figure imgb0023

Claims (7)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgb0024
in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen, ein Halogenatom oder eine Nitro-Gruppe bedeutet und Y ein Brückenglied der Formel
Figure imgb0025
darstellt und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
2. 3-[4-(Tetrahydropyrimidin-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazol und dessen physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
3. 3-[4-(4-Methylimidazolin-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazol und dessen physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Figure imgb0026
in der R die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, mit einem Diamin der allgemeinen Formel III
Figure imgb0027
in der Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, und elementarem Schwefel zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.
5. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben üblichen pharmazeutischen Träger- und Verdünnungsmitteln eine Verbindung der allgemeinen Formel I als Wirkstoff enthalten.
6. Pharmazeutische Zubereitungen mit antiarrhythmischer Wirkung, enthaltend neben üblichen pharmazeutischen Träger- und Verdünnungsmitteln die Verbindung 3-[4-(Tetrahydropyrimidin-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazal oder dessen physiologisch verträgliches Säureadditionsalz.
7. Pharmazeutische Zubereitungen mit antiarrhythmischer Wirkung, enthaltend neben üblichen pharmazeutischen Träger- und Verdünnungsmitteln die Verbindung 3-[4-(Methylimidazolin-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazol oder dessen physiologisch verträgliches Säureadditionssalz.
EP78100498A 1977-08-03 1978-07-26 3-(4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl)-1,2-benzisothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel. Expired EP0000727B1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2734882 1977-08-03
DE19772734882 DE2734882A1 (de) 1977-08-03 1977-08-03 3- eckige klammer auf 4-(1,3-diazacycloalken-2-yl)-phenyl eckige klammer zu -1,2-benzisothiazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EP0000727A1 EP0000727A1 (de) 1979-02-21
EP0000727B1 true EP0000727B1 (de) 1980-08-20

Family

ID=6015470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP78100498A Expired EP0000727B1 (de) 1977-08-03 1978-07-26 3-(4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl)-1,2-benzisothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.

Country Status (5)

Country Link
US (1) US4206217A (de)
EP (1) EP0000727B1 (de)
AT (1) AT364841B (de)
DE (2) DE2734882A1 (de)
IT (1) IT1105391B (de)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ182325A (en) * 1975-11-18 1979-03-16 Beecham Group Ltd 2-substituted-1,2-benzisothiazol-3-ones
DE2734866A1 (de) * 1977-08-03 1979-02-22 Basf Ag Neue 1,2-benzisothiazole und verfahren zu ihrer herstellung
US4957931A (en) * 1987-07-08 1990-09-18 Ciba-Geigy Corporation Certain 1,2-benzisoxazole and 1,2-benzisothiazole derivatives
US20170233199A1 (en) * 2016-01-20 2017-08-17 Rehrig Pacific Company Bakery tray stacker

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3549624A (en) * 1967-08-17 1970-12-22 Pfizer & Co C 2-substituted-2-delta**2-tetrahydropyrimidines and delta**2-im
US3557115A (en) * 1968-11-29 1971-01-19 Sandoz Ag 2 - (2 - imidazolin and pyrimidin substituted methylthio) - imidazoles and pyrimidines
US4148798A (en) * 1978-02-03 1979-04-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. [(1,1-dioxo-1,2-benzisothiazol-3-yl)amino]alkanoic acids and esters thereof
US4147698A (en) * 1978-07-13 1979-04-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-(Heterocyclicalkylamino)benzisothiazole-1,1-dioxides

Also Published As

Publication number Publication date
EP0000727A1 (de) 1979-02-21
US4206217A (en) 1980-06-03
AT364841B (de) 1981-11-25
IT7850533A0 (it) 1978-07-31
IT1105391B (it) 1985-10-28
DE2860232D1 (en) 1980-12-04
ATA559778A (de) 1981-04-15
DE2734882A1 (de) 1979-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2430237C2 (de) Äthanolaminoderivate und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
AT363096B (de) Verfahren zur herstellung von neuen phthalazinderivaten und deren salzen
DE1964761B2 (de) Fluorenon- und Fluorenverbindungen und Arzneimittel, welche diese enthalten
EP0204269B1 (de) Pyridin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE2420618C2 (de) Aminoalkylanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Aminoalkylanilide enthalten
EP0101574B1 (de) 2-Substituierte 1-Aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carboline, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP0000727B1 (de) 3-(4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl)-1,2-benzisothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
EP0018360B1 (de) N-(5-Methoxybentofuran-2-ylcarbonyl)-N'-benzylpiperazin und Verfahren zu dessen Herstellung
DE3025238A1 (de) Basische cycloalkanonoximaether, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel
DD153550A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuer 1,2,4-oxadiazolin-5-on-derivaten
DE1915230B2 (de) Hydroxyphenylalkylaminderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel auf deren basis
DD205682A5 (de) Verfahren zur herstellung von (-)-2-(1-(2,6-dichlorphenoxy)-ethyl)-1,3-diazacyclopent-2-en und seinen salzen
AT389872B (de) Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 2-phenylmethylen-1aminoalkyloximinocycloalkanen und deren saeureadditionssalzen
DE2003744C2 (de) In 3- und 4-Stellung disubstituierte 3-Amino-2-bicyclo[2,2,2]octan-2-ole, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende Arzneimittel
DE3874465T2 (de) 1,2,3,4-tetrahydroisochonoline als antiarrhythmische mittel.
DE2507429A1 (de) Aminosaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
EP0027928A2 (de) Piperidinderivate von 4,5-Dialkyl-3-hydroxy-pyrrol-2-carbonsäureestern, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2624918A1 (de) Arzneimittel mit antiarrhythmischer wirkung
CH630895A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer oximaetherverbindungen.
EP0000750A1 (de) Neue 1,2-Benzisothiazole und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2738131A1 (de) Aminoketone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
EP0152556A1 (de) Aminopropanolderivate von substituierten 2-Hydroxy-propiophenonen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel
DE2166270B2 (de) Nicotinoylaminoäthansulfonyl-2amino-thiazol
DE2530768C3 (de) PhenoxyaUcylaminpyridyläther, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2442158A1 (de) Neue substituierte n- eckige klammer auf l-(3,4-methylendioxyphenyl)propyl(2) eckige klammer zu -n'-subst. phenylpiperazine

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

AK Designated contracting states

Designated state(s): BE CH DE FR GB NL

17P Request for examination filed
GRAA (expected) grant

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009210

AK Designated contracting states

Designated state(s): BE CH DE FR GB NL

REF Corresponds to:

Ref document number: 2860232

Country of ref document: DE

Date of ref document: 19801204

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: DE

Payment date: 19840622

Year of fee payment: 7

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: FR

Payment date: 19840625

Year of fee payment: 7

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: CH

Payment date: 19840627

Year of fee payment: 7

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: BE

Payment date: 19840630

Year of fee payment: 7

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: NL

Payment date: 19860731

Year of fee payment: 9

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: DE

Effective date: 19870727

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: CH

Effective date: 19870731

BERE Be: lapsed

Owner name: BASF A.G.

Effective date: 19870731

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: NL

Effective date: 19880201

NLV4 Nl: lapsed or anulled due to non-payment of the annual fee
PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: FR

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 19880331

REG Reference to a national code

Ref country code: CH

Ref legal event code: PL

GBPC Gb: european patent ceased through non-payment of renewal fee
REG Reference to a national code

Ref country code: FR

Ref legal event code: ST

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: GB

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 19881117

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: BE

Effective date: 19890731

PLBE No opposition filed within time limit

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009261

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: NO OPPOSITION FILED WITHIN TIME LIMIT