DD153550A5 - Verfahren zur herstellung von neuer 1,2,4-oxadiazolin-5-on-derivaten - Google Patents

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Ilona Kiss
Antal Simay
Peter L Nagy
Maria Hetyey
Marian Ecsery
Laszlo Szekeres
Gyula Papp
Sandor Virag
Eva Udvary
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,4-Oxadiazolin-5-on-Derivaten der allgemeinen Formel I. Die Bedeutung von R hoch 1 R hoch 2, R hoch 3, R hoch 4, n und m ist aus dem Anspruch zu entnehmen. Eine beispielsweise neue Verbindung ist 3-Phenyl-4-(3-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-2-hydroxy-propyl)-Delta hoch 2-1,2,4-oxadiazolin-5-on. Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine starke peripherische gefaesserweiternde Wirkung aus und haben antiarrhytmische und antianginoese Wirkungen. Beispielsweise laesst sich 3-(4-Chlor-phenyl)-4-(3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil-2-hydroxy-propyl)-Delta hoch 2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid durch Umsetzung von 3-(4-Chlor-phenyl)-4-(3-chlor-2-hydroxypropyl)-Delta hoch 2-1,2,4-oxadiazolin-5-on mit 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin herstellen.

Description

143 55
78 -ί-
Verfahren zur Herstellung neuer 1,2,4-Oxadiazolin-5-on-Derivaten
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen l,2,4-0xadiazolin-5-on-Derivaten.
Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I, worin
R- für Wasserstoff oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Nitro-
gruppe substituiert sein kann, steht, ο R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe
224478
oder eine Naphthylgruppe bedeutet, für eine Alkoxygrüppe m: oder Wasserstoff steht,
R für eine Alkoxygrüppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
R Wasserstoff, eine gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Alkoxygrüppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxygruppe oder eine Gyanogruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch eine Alkyl- oder eine Alkoxygrüppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls im Phenylring durch eine Alkoxygrüppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Halogenatom substituierte Alkylphenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet und
m und η 0, 1 oder 2 sind.
In den Schutzumfang der allgemeinen Formel I fallen ferner die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und quaternären Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Der Ausdruck "Alkylgruppe" bezeichnet - sowohl an sich wie auch in Zusammensetzungen, zum Beispiel: Alkoxygrüppe gerade oder verzweigte, aliphatische gesättigte Kohlenwasserstoff gruppen .
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen;
Aus der Literatur waren bisher nur solche 1,2,4-Oxadiazolin· -5-on-Derivate bekannt, die mit einer basischen Seitenkette substituiert sind und keine Hydroxy-Substituent enthalten. Die bekannten Verbindungen üben eine coronarerweiternde Wirkung aus (FR-PS 6988 und 6365).
22 A A 78 - 3 -
Ziel der Erfindung;
Mit der Erfindung sollen verbesserte gefäßerweiternde Mittel zur Verfügung gestellt werden, die außerdem eine antiarrhythmische und antianginöse Wirkung ausüben.
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I bereitzustellen, da sich gezeigt hat, daß diese Verbindungen die oben geforderten Wirkungen ausüben.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie der pharmakologisch verträglichen Salze wird durchgeführt, indem man
1 2
a) Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R , R ,
m und η die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, worin die 3edeutung
3 4
von R und R die gleiche wie oben ist, umsetzt oder
1
b) Veerbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R , R ,
m und η wie oben definiert sind und X ein Halogenatom ist, mit einer Verbindungrider allgemeinen Formel III umsetzt, oder
1 2
c) Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R , R , m
und η die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI, worin R und R wie oben definiert sind unf X für ein Halogenatom steht, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze oder quaternären Saiae umwamdelt oder aus ihren Salzen freisetzt.
Gemäß der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Reaktion zweckmäßig in einem organischen Lösungs-
22 A A 78 - 4 -
mittel vorgenommen. Als Lösungsmittel können zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Alkanole, zum Beispiel Methanol oder Äthanol, ferner Äther, zum Beispiel Dioxan, verwendet werden. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 1OO°C.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können nach bekannten Methoden ^""Chem.Ser. 108, 1911 (1975}7 aus den entsprechenden 4-(3-Halogen-2-hydroxy-propyl)-l,2,4-oxadiazolin-5-on-Derivaten durch Umsetzen mit Basen oder in analoger Weise hergestellt werden.
Die Reaktion gemäß der Verfahrensvariante b) wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als Base kommen Alkalihydroxyde , z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Alkalicarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Alkalihydrogencarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, in Frage. Die Reaktion erfolgt zweckmäßig in einem organischen oder wäßrigen-organischen Lösungsmittel. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen 0 und 12O°C, vorzugsweise bei Raumtemperaturen, oder unter Erwärmen, zweckmäßig am Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens wird zu der Lösung der Reagenten in Alkohol beim Siedepunkt eine Alkalihydroxydlösung in äquivalenter Menge zugefügt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III können nach der oben angegebenen, bekannten Methode oder in analoger Weise hergestellt werden.
Die gemäß der Verfahrensvariante c) vorgeschlagene Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel V und VI wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungs-
22 A A 78
mittel durchgeführt. Die Reaktion erfolgt zweckmäßig in Gegenwart einer Base, vorzugsweise eines Alkalihydroxyds, oder eines Alkalialkoholats. Die Reaktionstemperatur kann, je nach dem verwendeten Lösungsmittel, zwischen 0 und 120° C liegen. Vorzugsweise wird unter Erwärmen gearbeitet. Die als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind neue Verbindungen. Sie können durch Umsetzung von 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin mit Epichlorhydrin in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die gemäß den obigen Verfahrensvarianten erhaltenen Verindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise zum Beispiel durch Eindampfen oder Kristallisieren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzen mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt oder aus ihren mit Säuren gebildeten Salzen freigesetzt werden. Durch Umsetzen mit Alkylhalogeniden oder -sulphaten können gewünschtenfalls die quaterneren Salze hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen eine starke peripherische gefäßerweiternde Wirkung auf, und beeinflussen den Endgliedkreislauf sehr günstig. Ferner wirken sie auf die Herzfunktion und üben eine bedeutende antiarrhytmische und antianginöse Wirkung aus.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form von den Wirkstoff sowie inerte feste oder flüssige, anorganische oder organische Trägerstoffe enthaltenden Präparaten verabreicht werden. Die Präparate werden nach den in der Arzneimittelindustrie üblichen Verfahren hergestellt.
22 A A 78 -6-
Die Präparate können in Form von Tabletten, Dragees, Lösungen, Emulsionen usw. hergestellt werden.
Der Wirkstoffgehalt der Präparate kann innerhalb weiter Grenzen variieren und liegt zwischen 0,005 und 90 %,
Die tägliche Wirkstoffdosis kann innerhalb weiter Grenzen variieren und hängt vom Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten sowie von der Art der Formulierung und der Aktivität des jeweiligen Wirkstoffes ab. Die tägliche Dosis beträgt im allgemeinen 1 bis 500 mg/kg. Diese Angaben haben rein orientierenden Charakter; den Anforderungen des Einzelfalles und den ärztlichen Vorschriften entsprechend kann davon nach oben oder unten abgewichen werden.
Ausführungsbeispiele:
Weitere Einzelheiten der Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, deren Angaben jedoch nicht einschränkend sind.
Beispiel 1
Einer Lösung von 2,18 g 3-Phenyl-4-(2,3-epoxypropyl)- Δ -1,2,4-oxaidazolin-5-on in 50 ml abs. Äthanol werden 1,33 g 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß zwei Stunden lang gekocht. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Isopropanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit salzsäurigem Äthylacetat angesäuert. Es werden 2,47 g 3-Phenyl-4-^~3-(l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinoiil)-2-hydroxy-propyl7-Δ -1 ^^-oxadiazolin-S-on-hydrochlorid in kristalliner Form erhalten
F.: 210 bis 2120C.
2 2 U k 7 8 - 7 -
Analyse für
berechnet: C 61,93 %; H 5,72 %; N 10,83 %; gefunden: C 61,62 %; H 5,50 %·. N 11,06 %.
Beispiel 2
Einer warmen Lösung von 30,6 g 3-Phenyl-4-(3-chlor-2-hydroxy-propyl)-Δ -1,2,4-oxadiazolin-5-ori' /~Chem. Ber
103, 1911 (19752/ und 15,93 g 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin in 240 ml abs. Äthanol werden innerhalb einer Stunde 43,2 ml 10 %ige wäßrige Natriumhydroxydlösung tropfenweise zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird noch eine weitere Stunde am Siedepunkt gehalten, wonach das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft wird. Dem Rückstand wird Wasser zugefügt woraufhin man die erhaltene Lösung zweimal mit je 100 ml Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird über Natriumsulphat getrocknet, wonach das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft wird. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst und die erhaltene Lösung durch Einleitung von Salzsäuregas angesäuert. Es werden 30,7 g 3-Phenyl-4-/~*3-(l ,2,3,4-
tetrahydro-2-isochinolil)-2-hydroxypropyl7- /j -1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid erhalten. Das Produkt ist mit dem des Beispiels 1 identisch.
Beispiel 3
Einer warmen Lösung von 5,1 g 3-Phenyl-4-(3-chlor-2-hy-
Δ2 , , , , , -1,2,4-oxadiazolin-5-on und 4,0 g 6,7-
Dimetfroxy-l^iS^-tetrahydro-isochinolin in 30 ml heißem absoluten Äthanol werden innerhalb einer Stunde 7,5 ml 10 %ige wäßrige Natriumhydroxydlösung tropfenweise zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird noch eine weitere Stunde am Siedepunkt gehalten, wonach das Gemisch abgekühlt und mit Wasser verdünnt wird. Es werden 6,3 g 3-Phenyl-4-/~3-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-2-
224478
- 2
-hydroxy-propyl/- -1,2,4-oxadiazolin-5-on erhalten.
F./ 159 bis 1610C (aus abs. Äthanol).
Analyse für C C 64 ,22 5°5 H 6 ,12 /ο· N 10 ,21 /ü»
berechnet: C 64 ,57 c/ . /ο > H 6 ,41 0/ . /0' N 9 ,90
gefunden: G/ . /0·
Das Hydrochloridsalz des Produktes wird in Methanollösung durch Zugabe von salzsäurigem Methanol hergestellt. Das Hydrochloridsalz schmilzt bei 210 bis 2130C. Analyse für C22H26ClN3O5
bsrechnet: Cl 7,92 %
gefunden: ^ Cl 7,88 %.
Beispiel 4
Zu 2,18 g 3-Phenyl-4-(2,3-epoxy-propyl)- Δ -1,2,4-oxadiazolin-5-on werden 20 ml abs. Äthanol und 2,0 g 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Staunde lang unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Wasser verdünnt. Es werden 3,4,Q 3-Phenyl-4-/_~3-/6,7-dimethoxy-l ,2, 3,4-tetrahydro-2-isochinolil-2-hydroxy-propyl/- Λ -1,2, 4-oxadiazolin-5-on erhalten. Das Produkt ist mit dem des Beispiels 3 identisch.
Die auf das Kreislaufsystem ausgeübte Wirkung der Verbindung wurde an narkotisierten Hunden (Nembutall 25 mg/kg i.v.) mit einem Gewicht von 10 bis 20 kg bestimmt. Der Brustkorb der Tiere v/urde geöffnet und während der Untersuchung wurde durchgehend eine künstliche Respiration verwendet. Das Herzminutenvolumen wurde mit Hilfe eines "Nycotron 376" elektromagnetischen Blutdurchströmung-Meßinstrumentes ("Nycotron 376") gemessen, wobei die Meßköpfe auf die Aorta und die KopfSchlagader aufgesetzt und um die arteria femoralis gelegt wurden.
1.0 4 + 78
2.0 3 + 84
4.0 3 + 90
Die Resultate sind in der Tabelle I zusammengefaßt.
Tabelle I
Dosis i.v. η peripherischer Kreislauf Wirkungsdauer (mg/kg) (ml/min) /%/ (min)
14 14
Die Verbindung vermindert bei Verwendung der in Tabelle I angegebenen Dosen die peripherische Resistenz um 40,63 bzw. 69 %.
Bei einer Dosis von 1 mg/kg i.v. vermindert.die Verbindung den Blutdruck von narkotisierten Hunden um 19 %. Die Verbindung weist i.v, eine antianginöse Wirkung in gleicher Größe wie Papaverin in mit Glandultrin hervorgerufener Modell-Angina ^"Arch. int. Pharmacodyn. 160, 147 (1966)/ bei Ratten aus.
Bei einer Dosis von 1 mg/kg i.v. steigert die Verbindung das Herzminutenvolumen von narkotisierten Hunden um 10 %, die Coronardurchströmung um 39 % und vermindert die Coronarresistenz um 28 %.
Beispiel 5
Nach der im Beispiel 4 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3~Phenyl-4-)2,3-epoxy-propyl)- .^ 2-1,2,4-oxadiazolin-5-on mit l-Methyl-6,7-dimethoxy-i,2,3,4-tetrahydro-isochinolin das 3-Phenyl-4-/~3-(l-methyl-6,7-dimethoxy-1,2f3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-2-hydroxy-propyl7-
- 10 -
- ίο -
- A -1,2,4-oxadiazolin-5-on hergestellt.
Das Produkt wird in mit Wasser gesättigtem Butanol mit Maleinsäure in das entsprechende Salz überführt, das sich in Form von Hydrogen-rnaleat-hemihydrat in kristalliner Form abscheidet. F.: 156 C.
Analyse für C 58 3iN; 5°9 . 0,5 H2O N 7 ,63 o/ . /0»
berechnet: C 59 .90 H 5, ,86 %; N 7 .28 0/ /0·
gefunden: ,00 %: H 6, ,09 %',
Beispiel 6
Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-Phenyl-4-(3-chlor-2-hydroxy-propyl)- Δ l,2,4-oxadiazolin-5-on mit l-Cyanomethyl-6,7-dimethoxy-l,2, 3,4-tetrahydro-isochinolin das 3-Phenyl-4-/_~3-(l-cyanomethyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-2- -hydroxy-propyl/- Δ -1 ^^-oxadiazolin-S-on-hydrochloridmonohydrat hergestellt. F.: 193 bis 1970C (aus 80 %igem Äthanol)
Anslyse für C24H27N4O5Cl . H2O
berechnet: C 57,08 %; H 5,79 %; N 11,10 %·, Cl 7,02 %; gefunden: C 57,33 %; H 5,32 %; H 11,10 %; Cl 7,23 %.
Beispiel 7
Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-Phenyl-4-(2,3-epoxy-propyl)- A -1,2,4-oxadiazolin-5-on mit 1,2,3,4-Tetrahydro-papverin das 3-Phenyl- -4-(3-^~l-(3,4-dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil7-2-hydroxy-propyl)- ^ 2-l,2,4-oxa^ diazolin-5-on hydrochlorid hergestellt. F.: 218 bis Analyse für
- 11 -
F.: 218 bis 22O°C (aus 96 %igem Äthanol)
2 2 Λ Α 7 8 - η -
berechnet: C 62,25 %; H 6,07 %; N 7,03 %; Cl 5,93 %; gefunden: C 61,98 %; H 6,30 %; N 6,77 %; Cl 5,83 %.
Die antiarrhytmische Wirkung der Verbindung wurde aufgrund der auf die elektrisch-fibillare Schwelle des Vorkammer- und des Herzkamtnermuskels ausgeübten Wirkung bestimmt. Die Untersuchungen wurden an narkotisierten Katzen durchgeführt.
Die Resultate sind in Tabelle II zusammengefaßt.
Tabelle II
Vorkammer Herzkammer
elektrisch-fibrillare Schwelle
ED25 (mg/kg) ED (mg/kg) 2b
Lidocain Chinidin Verbindung des Beispiels 7 3,10 2,60 2,60 5,10 2,60 3,00
Beispiel 8
Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-(4-Chlor-phenyl)-4-(3-chlor-2-hydroxy-propyl) Δ ο -1,2,4-oxadiazolin-5-οη mit 1,2,3,4-Tetrahydroisochi-
nolin das 3-(4-Chlor-phenyl)-4-/~3-(l,2,3,4-tetrahydro-2-
_ ρ -isochinolil)-2-hydroxy-propyl/- A -1 ^^-oxadiazolin-S-onhydrochlorid hergestellt.
F.: 219 bis 2210C (aus Isopropanol). Analyse für C2oH2lC12N3°3
berechnet: C 56,83 %; H.5,10 %; N 9,95 %; Cl 16,79 %; gefunden: C 56,65 %-, H 4,86 %: NlO,20 %; Cl 16,68 %,
- 12 -
224478
Beispiel 9
Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-Benzyl-4-(3-chlor-2-hydroxy-propyl)- A -1,2,4-oxadiazolin-S-on mit 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin das 3-Benzyl-4-/~3-(l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-2-hydroxy-propy^- Δ -1 ^^-oxadiazolin-S-on-hydrochlorid hergestellt.
F.: 194 bis 197°C (nach Umkristallisierung aus 96 %igem Äthanol).
Analyse für C21H24ClN3O3
berechnet: C 62,76 Sä; H 6,02 %; N 10,46 %; Cl 8,82 %; gefunden: C 63,18 %; H 6,13 %; N 10,18 %; Cl 8,75 %.
Beispiel 10
Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-4-(3-chlor-2-hydroxy-
2 propyl)-/S -1,2,4-oxadiazolin-5-on mit 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin das 3-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-4-/~3-(l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-2-hydroxy-propyl7-Δ -1,2,4-oxadiazolin-5-on hydrochlorid hergestellt. F.: 1810C (aus 96 %igem Alkohol)
Analyse für C23H28ClN3O5
berechnet: C 59,80 %; H 6,11 %; N 9,10 %; Cl 7,68 %; gefunden: C 60,01 %; H 6,20 %; N 8,79 %; Cl 7,90 %i
Bei einer Dosis von 1 mg/kg vermindert die Verbindung die totale peripherische Resistenz von narkotisierten Hunden um 41 %, Bei einer Dosis von 2 mg/kg i.v. pariert die Ver~ bindung die mit Glanduitrin hervorgerufene Erhöhung der T-Welle bei Ratten um 53,9 %. Die relative Aktivität der Verbindung auf Papaverin bezogen ist 1,29. In einer Dosis von 1 mg/kg i.v. vermindert die Verbindung den arteriellen
- 13 -
2 2 A A 7 8 - is -
Blutdruck von narkotisierten Hunden um 26 %.,
Beispiel 11
Einer Lösung von 4,6 g Epichlorhydrin in 5mO ml Methanol werden unter Rühren und Kühlen bei einer Temperatur von O bis 1O°C innerhalb zweier Stunden 6,65 g 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin tropfenweise zugegeben, wonach das Reaktionsgemisch eine Stunde lang gerührt wird. Danach wird innerhalb einer halben Stunde eine Lösung von 11,8 g 3-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-A -1,2,4-oxadiazolin-5-on in 37 mg 5 %iger N triumhydroxydlösung hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das ölartige Produkt wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulphat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und die erhaltene Lösung mit salzsäurigem abs. Äthanol angesäuert. Es werden 4,6 g 3-(3,4-0imethoxy-benzyl)-4-^~3-(i,2,3,4-tetrahydro- -2-isochinolil)-2-hydroxy-propyl7- Δ -1,2,4-oxadiazolin- -5-on-hydrochlorid erhalten
Das Produkt ist mit dem des Beispiels 10 identisch.
Beispiel 12
Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-4-(3-chlor-2-hydroxypropyl)-A 1,2,4-oxadiazolin-5-on mit l-Cyanomethyl-3,4-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin das 3-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-4-/""3-(l-cyanomethyl-6m7-dimethoxy-l,2,3,
A ^
4-tetrahydro-2-isochinolil)-2-hydroxy-propyl7~ Δ -1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid-dihydrat hergestellt. F.: 169 bis 1720C (aus 70 %±ge, Äthanol). Analyse für C27H37ClN4O9
- 14 -
22 4 4 78 -i4-
berechnet: C 54,31 %; H 6,25 %; N 9,38 %; Cl 5,94 %; gefunden: C 54,66 %; H 6,26 %; N 9,28 %; Cl 6,05 %.
Beispiel 13
Zu 1,6 g 3-(2,2-Diphenyl~äthyl)-4-(2,3-epoxy-propyl)- & -1,2,4-OXSdXaZOlXn-S-On werden 0,66 g 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin und 25 ml abs. Äthanol gegeben. Das Reaktions gemisch wird eine Stunde lang unter Rückfluß gekocht. D-nach wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Isopropanol gelöst. Nach Einleitung von Salz säuregas werden 2,14 g 3-(2,2-Diphenyl-äthyl)-4-/~3-(l,2, 3,4-tetrahydor-2-isochinolil)-2-hydroxy-propyl7- A -1,2, 4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid erhalten. F.: 250°C Analyse für C28H3
berechnet: N 8,54 %; Cl 7,21 %; gefunden: N 8,37 %; Cl 7,06 %.
Beispiel 14
Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Weise werden durch Umsetzen von 43,06 g 3-(2,2-Diphenyl-äthyl)-4-(3-chlor-2-hydroxy-propyl)-Δ -1 ^^-oxadiazolin-S-on mit 15,98 g 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin 44,9 g 3-(2,2-Diphenyl- ~-(l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-2-hydroxy
propyl7- Δ -1 ^^-oxadiazilin-S-on-hydrochlorid erhalten. Das erhaltene Produkt ist mit dem des Beispiels 13 identisch.
Beispiel 15
Einer Lösung von 1,9 g Epichlorhydrin in 5 ml Methanol werden unter Rühren und Kühlen auf .0 bis 1O°C innerhalb zweier Stunden 2,66 g 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin zugesetzt, wonach das Reaktionsgemisch eine Stunde lang gerührt wird.
- 15 -
22*478 - is -
Danahc wird innerhalb einer halben Stunde eine Lösung von 5,3 g 3-(2,2-Diphenyl-äthyl)- Λ -1,2,4-oxadiazolin- -5-on in 15 ml 5 %iger Natriumhydroxydlösung tropfenweise zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt wonach der Produkt mit Benzol extrahiert wird. Die Benzolphase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulphat getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Isopropanol gelöst, und die erhaltene Lösung wird mit salzsäurigem abs. Äthanol angesäuert. Es werden 3,9 g 3-(2,2-Diphenyl-äthyl)-4-/~3-(l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-2-hydroxy-propyl7-Δ -1 ^^-oxadiazolin-S-on-hydrochlorid erhalten. Das erhaltene Produkt ist mit dem des Beispiels 13 identisch.
Beispiel 16
Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-(2,2-Diphenyl-äthyl)-4-(3-chlor-2-hydroxypropyl)-A -1,2,4-oxadiazolin-5-on mit l-Methyl-6,7-dimethoxy-1,2,4,3-tetrahydro-isochinolin das 3-(2,2-Diphenyl-äthyl)-4-^~3-(l-methyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-2-hydroxy-propyl7-A -1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid hergestellt. F.: 228 bis 2300C (aus abs. Äthanol). Analyse für C3iH3
berechnet: C 65,77 %; H 6,41 %; N 7,42 %; Cl 6,26 gefunden: C 66,11 %; H 6,37 %; H 7,29 %·. Cl 6,28 %.
Beispiel 17
Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-(2,2-Diphenyl-äthyl)-4-(3-chlor-2-hydroxy
propyl)- A -1,2,4-oxadiazolin-5-on mit 1-Cyanomethyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin das 3-(2,2-
- 16 -
224 4 78
Diphenyl-äthyl)-4-^~3-(l-cyanomethyl-6,7-dimethoxy-l,2.3, 4-tetrahydro-2-isochinolil)-2-hydroxy-propyl7- JS, -1,2,4-oxadiazolin-5-on hergestellt.
F.: 218 bis 2200C (aus Acetonitril).
Analyse für
berechnet: C 69 ,29 0/ . /Of H 6,18 O/ . /0 · N 10, 10 56 J
gefunden: C 69 ,46 C/ . /0 ' H 6,21 *; N 10,
Beispiel 18
Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-Phenyl-4-(3-chlor-2-hydroxy-propyl)-A -1,2, 4-oxadiazolin-5-on mit 1,2,3,4-Tetrahydro-papaverin das 3-Phenyl-4-(3-^~l-(3,4-dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-i,2, 3,4-tetrahydro-2-isochinolil7-2-hydroxy-propyl)- A -1,2, 4-oxadiazolin-5-on hergestellt. 5,62 g Base und 1,16 g Maleinsäure werden in 25 ml abs. Äthanol eine halbe Stunde gekocht. Nach Abkühlen scheidet sich das Maleatsalz aus. F.: 136 bis 14O°C (aus abs. Äthanol). Analyse für C33H3QN3O-,
berechnet: C 62,03 %; H 5,80 %; N 6,20 %; gefunden: C 62,27 %>. H'5,97 %; H 5,96 %..
Beispiel 19
Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-(2TChlor-phenyl)-4-(3-chlor-2-hydroxy-propyl) -& -1,2,4-oxadiazolin-S-on mit 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin das 3-(2-Chlor-phenyl)-4-/_~3-(l ,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-2-hydroxy-pi hydrochlorid hergestellt F.: 216 bis 2l8°C (aus 8( Analyse für c 2oH2lN3O3Cl2
- 17 -
_ 2
isochinolil)-2-hydroxy-propyl/- ^v, -1,;
F.: 216 bis 2l8°C (aus 80 %±ge, Äthanol)
berechnet: C 56,88 %; H 5,01 %; N 9,95 %; Cl 16,79 %; gefunden: C 56,61 %; H 4,98 %; H 9,85 %; Cl 16,83 %.
Beispiel 20
Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-(2-Chlor-phenyi)-4~(3-chlor-2-hydroxypropyl)-A -1,2,4-oxadiazolin-5-on mit 6,7-Dimethoxy-l,2, 3,4-tetrahydro-isochinolin das 3~(2-Chlor-phenyl)-4-^-3-(6,7-dimethoxy-i,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-2-hydroxy-propyl/-Λ -1 ^^-oxadiazolin-S-on-hydrochlorid hergestellt.
F.: 235 bis 237°C (aus 80 %>igem Äthanol) Anslyse für C22H25N3O5CIp
berechnet: C 54,78 %; H 5,22 %; N 8,71 %; Cl 14,70 %; gefunden: C 54,54 %; H 5,20 %; N 8,65 %; Cl 14,46 %.
Beispiel 21
Einer warmen Lösung von 8,67 g 3-(2-Chlor-phenyl)-4-(3-chlor-2-hydroxy-propyl)-Δ -1f2,4-oxadiazolin-5-on und Lo,3 g 1,2,3,4-Tetrahydro-papaverin in 150 ml abs. Äthanol werden innerhalb einer Stunde 10,8 ml einer 10 %igen Natriurnhydroxydlösung tropfenv/eise zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird noch eine weitere Stunde am Siedepunkt gehalten, und danach eingedampft. Dem Rückstand werden 50 ml Wasser zugefügt. Es scheidet sich die 3-(2-Chlor-phenyl)-4· -3(l-/_"*3,4-dimethoxy-benzyl) -6,7-dimethoxy-l ,2,3,4- te trahydro^-isochinolil/^-hydroxy-propyl)-Δ -1,2,4-oxadiazolin-5-on Base aus. Aus der Base wird das Hydrochloridsalz in Methanollösung durch Zugabe von salzsäurigem abs. Methanol hergestellt. Das Hydrochloridsalz schmilzt bei 160 bis 163°C (aus 80 %igc
Analyse für C71H71-N^OvCl0 ' 31 35 ο 7 2
160 bis 163°C (aus 80 %igem Äthanol).
- 18 -
22*4 78 - ie-
berechnet: C 58,86 %; H 5,58 %; N 6,64 %; Cl 11,21 %; gefunden: C 58,33 %; H 5,82 %; N 6,57 %; Cl 11,24 %.
Beispiel 22
Nach der im Beispiel 21 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-(4-Chlor-phenyl)-4-(3-chlor-2-hydroxy-propyl)-Δ -l,2,4-oxadiazolin-5-on mit 1,2,3,4-Tetrahydropapaverin die 3-(4-Chlor-phenyl)-4-(3-^""l-(3,4-dimethylbenzyl)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil7-
2 ~
-2-hydroxy-propyl)-^ -1,2,4~oxadiazolin-5~on Base hergestellt. F.: 146°C (aus abs. Äthanol). Analyse für C31H34N3O7Cl Molgewicht: 596,1
berechnet: C 62,46 %; H 5,75 %; N 7,05 %; Cl 5,95 %; gefunden: C 62,41 %; H 5,64 %·. N 6,88 %; Cl 5,99 %,
Beispiel 23
Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-(4-Methyl-phenyl)-4-(3-chlor-2-hydroxy-propyl)-Δ -1,2,4-oxadiazolin-5-on mit 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin das 3-(4-Methyl-phenyl)-4-^~3-(l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-2-hydroxy-propyl7-Δ -1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid hergestellt. F.: 208 bis 2100C (aus 96 %igera Äthanol). Analyse für C21H24N3O3Cl Molgewicht: 401,9 berechnet: C 62,76 %; H 6,02 %; N 10,46 %; Cl 8,82 %; gefunden: C 62,46 %; H 5,91 %; N 10,49 %; Cl 8,78 %.
Beispiel 24
Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-Benzyl-4-(3-chlor-2-hydroxy-propyl)- Λ l,2,4-oxadiazolin-5-on mit 6,7-Dirnethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin das 3-Benzyi-4-/j""3-(6 ,7-dimethoxy-l ,2,3 ,4-tetra-
2 2 A 4 7 8 - is -
hydro-2-isochinolil)-2-hydroxy-propyl7- Λ -1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid hergestellt. F.: 1900C (aus Äthanol)
Analyse für C -H28N3O5Cl
berechnet: C 59,80 %; H 6,11 %; N 10,46 %; Cl 7,67%; gefunden: C 59,50 %; H 6,06 %; N 8,73 %; Cl 7,31 %.
Beispiel 25
Nach der im Beispiel 21 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-Benzyl-4-(3-chlor~2-hydroxy-propyl)- A 1,2,4-oxadiazolin-5-on mit 1,2,3,4-Tetrahydro-papaverin das 3-Benzyl-4-(3-/J~l~(3,4-diniethoxy-benzyl)-6 ,7-dimethoxy·
— Λ
-1 ^,S^-tetrahydro-^-isochinolil/^-hydroxy-propyl)- Δ · -1 ^^-oxadiazolin-S-on-hydrochlorid hergestellt. F.: 215°C (aus Methanol).
Analyse für C^oHv„N-,07Cl Molgewicht: 612,1
berechnet: C 62,79 %; H 6,26 %; N 6,86 %; Cl 5,79 %; gefunden: C 63,01 %; H 5,91 %; N 7,06 %; Cl 5,97 %.
Beispiel 26
Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-4-(3-chlor-2-hydroxypropyl)-Δ -1,2,4-oxadiazolin-5-on mit 6 ,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin das 3-(3,4-Dimethoxa-benzyl)-4-/_~3-(6 ,7-dimethoxy-l ,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-2-hydroxy-propyl/- A -1 ^^-oxadiazolin-S-on-hydrochlorid hergestellt
F.: 172°C (aus abs. Äthanol)
Analyse für C25H32N3O7Cl
berechnet: C 57,52 %; H 6,18 %; N 8,05 %·. Cl 6,79 %; gefunden: C 57,68 %; H 6,08 %; N 8,02 %; Cl 6,76 %.
- 20 -
2 2 A A 7 8 - 20 -
Beispiel 27
Nach der im Beispiel 21 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von S-fS^-Dimethoxy-benzylJ^-CS-chlor-S-hydroxy-propyl)-A -1#2f4-oxadiazolin-5-on mit 1,2,3,4-Tetrahydro-papaverin das 3-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-4-(3-/~3,4-dimethoxy-benzyl)~6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro ^-isochinolil/^-hydroxy-propyl)- /^ -1,2,4-oxadiazolin -5-on-hydrochlorid hergestellt
F.: 2050C (aus Methanol)
Analyse für C34H42N3OgCl Molgewicht/ 672,2 berechnet: C 60,75"%; H 6,30 %; N 6,25 %; Cl 5,28 ^;
gefunden: C 60,78 %; H 6,38 %; N 6,22 %; Cl 5,15 %
Beispiel 28
Es werden Tabletten mit folgender Zusammensetzung hergestellt: Wirkstoff
3-Phenyl-4-(3-/~l-(3,4-dimethoxy.benzyl)-6,7-dimethoxy-l,2, 3,4-tetrahydro-isochinolil/-2-hydroxy-propyl)- Λ, -1,2,4-
oxadiazolin-ö-on-hydrochlorid Beispiel 29 30 mg
Stärke 80 mg
Silikagel 20 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Es werden Kapseln mit folgender Zusammensetzung hergestellt Wirkstoff
3-Phenyl-4-(3-/~3,4-dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy- -1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil/-2-hydroxy-propyl)- -Δ -1 ^^-oxadiazolin-S-on-hydrochlorid 30 mg Laktose · 40 mg
Füllstoff 5 mg.
- 21 -
Mm -
C- /V-
// /„oy-o
OH
Z3 R3
(J)
an)
fM)
-CU.CHZ -X
(ir)
Χ'- CHn-CH-CH1 -OH
(Ti)

Claims (6)

  1. - 2i -
    Erfindungsanspruch :
    1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
    R für Wasserstoff oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe substituiert sein kann, steht,
    R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe bedeutet,
    R für eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff steht,
    R Wasserstoff, eine gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxygruppe oder eine Cyanogruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch eine Alkyl- oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls im Phenylring durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom substituierte Alkylphenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet und
    m und η 0, 1 oder 2 sind,
    sowie deren Säureadditionssalze oder quaternären Salzen, gekennzeichnet dadurch, daß man
    - 22 -
    4 78 -22-
    1 2
    a) Verbindungen der allgemeinen Formel II,. worin R , R ,
    m und η wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, worin R und R die gleiche Bedeutung wie oben haben, umsetzt, oder
    b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin die Be-
    1 2
    deutung von R , R , m und η die gleiche wie oben ist und X ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, worin die Bede gleiche wie oben ist, umsetzt, oder
    g gemeinen Formel III, worin die Bedeutung von R und R die
    1 2
    Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R , R , m
    und η wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI, worin R und R wie oben definiert sind, und X für ein Halogenatom steht, umsetzt, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssalz oder quaternäres Salz überführt oder aus ihren Salzen freisetzt.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, Variante a, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
  3. 3. Verfahren nach Punkt 1, Variante b, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in Gegenwart von Alkylihydroxyden, -carbonaten oder -hydrogencarbonaten durchgeführt wird.
  4. 4. Verfahren nach Punkt 1, Variante c, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in einem organischen oder wäßrigen-organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
  5. 5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 3-Phenyl-4-^~3-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil)-2-hydroxy-propyl7-A- -1,2,4-oxadiazolin-5-on und dessen Salze herstellt.
    - 23 -
  6. 6. Vorfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 3-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-4-/~3-(l#2,3,4-tetrahydro-2-iso· chinolil)-3-hydroxy-propyl7-& -1,2,4-oxadiazolin-5-on und dessen Salze herstellt. —
    Hierzu 1 Seite Formein
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