PL131451B1 - Method of obtaining new derivatives of 1,2,4-oxydiazolin-5-one - Google Patents

Method of obtaining new derivatives of 1,2,4-oxydiazolin-5-one Download PDF

Info

Publication number
PL131451B1
PL131451B1 PL1980232292A PL23229280A PL131451B1 PL 131451 B1 PL131451 B1 PL 131451B1 PL 1980232292 A PL1980232292 A PL 1980232292A PL 23229280 A PL23229280 A PL 23229280A PL 131451 B1 PL131451 B1 PL 131451B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
carbon atoms
oxadiazolin
general formula
hydroxypropyl
Prior art date
Application number
PL1980232292A
Other languages
English (en)
Other versions
PL232292A1 (pl
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of PL232292A1 publication Critical patent/PL232292A1/xx
Publication of PL131451B1 publication Critical patent/PL131451B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C07D273/04—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Opis patentowy opublikowano: 1987 03 20 131451 Int. Cl.' C07D 413/06// A61K 31/41 CZYTELNIA U »du Patentowego Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: Chinoin Gyógyszer 6s Vegycszeti Termckek Gyara RT., Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania nowych pochodnych l,2,4-oksadiazolin-5-onu Przedmiotem omawianego wynalazku jest spo¬ sób wytwarzania nowych pochodnych 1,2,4-oksa- diazolin-5Knu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru albo grupe fenylowa, która jest ewentualnie pojedynczo lub kilkakrotnie podstawiona atomem chlorowca, grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla albo grupa nitrowa, k2 oznacza ewentualnie pojedyncze lub kilkakrotnie podsta¬ wiona przez atom chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla albo przez grupe nitrowa, grupe fenylowa lub przez atom chlorowca, grupe alkilo¬ wa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe naftylowa, R3 oznacza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla albo atom wodoiru, R4 oznacza atom wodoru, ewen¬ tualnie podstawiona przez grupe cyjanowa, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, ewentualnie po¬ jedynczo lub kilkakrotnie podstawiona przez gru¬ pe alkilowa lub alkoksylowa o 1—4 atomach we¬ gla, grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona w pierscieniu fenylowym przez grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla albo atom chlorowca, grupe alkdlofenylowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, zas m i n oznaczaja liczby 0 lub 1 oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami oraz soli czwartorzedowych.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 znajduja zastoso¬ wanie jako pólprodukty oraz srodki lecznicze. 10 15 20 25 30 Okreslenie „grupa alkilowa", jako taka jak tez w zestawieniach, na przyklad w grupie alkoksy- lowej, oznacza proste lub rozgalezione, alifatyczne, nasycone grupy weglowodorowe.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 1 oraz ich farmakologicz¬ nie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami i soli czwartorzedowych polega na tym, ze zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym 2, w którym R1, Rl, m oraz n maja wyzej podane znaczenie, zas X oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami albo w sole czwartorzedo¬ we, albo z soli uwalnia sie zwiazek o wzorze ogólnym 1.Reakcje sposobem wedlug wynalazku prowadzi sie korzystnie w obecnosci zasady. Jako zasady stosuje sie wodorotlenki metali alkalicznych, np. wodorotlenek sodowy lub potasowy, weglany me¬ tali alkalicznych, np. weglan sodowy lub potaso¬ wy, albo wodoroweglany metali alkalicznych, np. wodoroweglan sodowy lub potasowy.Reakcje prowadzi sie korzystnie w organicz¬ nym albo wodnoorganicznym rozpuszczalniku, w temperaturze 0—120°C, zwlaszcza w temperaturze (pokojowej, albo przy ogrzewaniu, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. We¬ dlug korzystnej formy wykonania sposobu do roz¬ tworu reagentów w alkoholu w temperaturze wrze- 131 451131 451 3 nia dodaje sie równowazna ilosc roztworu wodoro¬ tlenku metalu alkalicznego.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 3 wytwa¬ rza sie znanymi metodami podanymi w Chem.Ber. 108, 1911 (175) przez reakcje odpowiednich pochodnych 4-(3-chlorowco-2-hydroksypropylo)-l,2, 4-oksadiazolin-5-onu z zasadaimi albo w sposób analogiczny.Wytwarzane wedlug sposobu wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wyodrebnia sie z mie¬ szaniny reakcyjnej w znany sposób, na przyklad przez odparowanie albo krystalizacje.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, przeprowadza sie w odpowiednie sole addycyjne z kwasami przez reakcje z nieorganicznymi albo organicznymi kwa¬ sami albo z soli utworzonych z kwasami uwalnia sie zwiazki o wzorze 1. Przez reakcje z halogen¬ kami albo siarczanami alkilowymi ewentualnie wytwarza sie czwartorzedowe sole.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja dziala¬ nie rozszerzajace obwodowe naczynia i wplywaja bardzo korzystnie na krazenie w konczynach. Po¬ za tym dzialaja one na czynnosc serca i wykazuja bardzo silne dzialanie przeciwarytmiczne i przeciw dusznicy.Dotychczas z literatury znane byly tylko takie pochodne l,2,4-oksadiazolin-5-onu, które podsta¬ wione sa zasadowym lancuchem bocznym i nie zawieraja podstawnika hydroksylowego. Znane zwiazki wykazuja dzialanie rozszerzajace tetnice wiencowa, francuskie opisy patentowe nr M 6988 i M 6365.Dzialanie zwiazku wytwarzanego wg przykla¬ du II na uklad krazenia badano na uspionych 35 (Nembutall 25 mg/kg dozylnie) psach o ciezarze 10—20 kg. Zwierzetom otworzono klatki piersiowe i w czasie badania zastosowano przejsciowo sztucz¬ ne oddychanie. Minutowa pojemnosc serca mie¬ rzono za pomoca elektromagnetycznego urzadzenia do pomiaru przeplywu krwi „Nycotron 376", przy czym glowice pomiarowa kladziono na aorcie i tetnicy szyjnej oraz tetnicy udowej. 10 15 20 25 30 40 Wyniki badan przedstawione sa w tablicy I.Tablica I Dawka dozylna (mg/kg) 1,0 2,0 4,0 n liczba zwierzat 4 3 3 Odchylenie krazenia obwodowego od wartosci podstawowej (ml/min) (%) + 78 + 84 + 90 Czas dzialania (min) 9 14 14 45 50 55 Przy stosowaniu podanych w tablicy I dawek zwiazek zmniejsza obwodowa opornosc o 40, 63 wzglednie 69%.Przy dawce 1 mg/kg podanej dozylnie zwiazek zmniejsza u uspionych psów cisnienie krwi o 19%, a podamy dozylnie szczurom wykazuje przeciw- anginowe dzialanie o takiej samej wielkosci jak papaweryna w modelu anginowym wywolanym Glanduitryna (Arch. int. Pharmacodyn. 160, 147 (1966)). Przy dawce 1 mg/kg podanej dozylnie uspionym psom zwiazek zwieksza minutowa po¬ jemnosc serca o 1G%, przeplyw wiencowy o 3*°/o i zmniejsza opornosc wiencowa o 28%.Przeciwarytmiczne dzialanie zwiazku wytwarza¬ nego wg przykladu IV oznaczono na podstawie dzialania muskulu przedsionka i komory serca na elektryczno-wlókiemkowy próg. Badania prowadzo¬ no na uspionych kotach.Otrzymane wyniki przedstawione sa w tablicy II.Tablica II Lidocaina Chinidyna Zwiazek z przykladu VII Przedsionek elektryczno- -wlókienko- wy ED25 (mg/kg) 3,10 2,60 2,60 Komora serca Próg ED^ (mg/kg) 5,10 2,60 3,00 65 Przy dawce 1 mg/kg zwiazek zmniejsza u uspio¬ nych psów ogólna obwodowa opornosc o 41%.Przy dawce dozylnej 2 mg/kg u szczurów zwiazek z przykladu VII odpiera wywolane przez Glan- duitryne podwyzszenie fali T w 53,9%. Wzgledna aktywnosc zwiazku w stosunku do papaweryny wynosi 1,29. Przy dawce dozylnej 1 mg/kg zwia¬ zek zmniejsza tetnicze cisnienie krwi u uspio¬ nych psów o 26%.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 odpowiednie sa do stosowania w farmacji w postaci substancji czyn¬ nej jak równiez w postaci preparatów zawieraja¬ cych stale albo ciekle, nieorganiczne lub orga¬ niczne nosniki. Preparaty przygotowuje sie w spo¬ sób stosowany przy wytwarzaniu srodków lecz¬ niczych.Preparaty moga wystepowac w postaci tabletek, drazetek, roztworów, emulsji itd.Zawartosc substancji czynnej w preparacie mo¬ ze zmieniac sie w szerokich granicach i wynosi 0,005—90%.Dzienna dawka substancji czynnej moze zmie¬ niac sie w szerokich granicach, zaleznie od wie¬ ku, ciezaru i stanu chorego, poza tym od rodzaju preparatu oraz od aktywnosci kazdorazowej sub¬ stancji czynnej. Dzienna dawka wynosi na ogól 1—500 mg/kg. Dane te maja charakter orienta¬ cyjny, dawka moze byc wieksza lub mniejsza od tego zakresu, odpowiednio do wymagan poszcze¬ gólnego przypadku oraz od przepisu lekarza.Dalsze szczególy sposobu wedlug wynalazku objasnione sa w ponizszych przykladach, które nie lOgraniczaja zakresu wynalazku.1314! 5 Przyklad I. Do goracego roztworu 30,6 g 3-fenylo-4-(3-chloro-2-hydrolksypropylo)-A2-l,2,4- -oksadiazolin-5-onu (Chem. Ber. 108, 1911 (1975)) i 15,98 g 1,2,3,4-czterowodoroizjochinoliny w 240 ml absolutnego etanolu wkrapla sie w ciagu 1 go- 5 dziny 43,2 ml 10°/o wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego. Mieszanine reakcyjna utrzymu¬ je sie w stanie wrzenia jeszcze przez dalsza go¬ dzine, po czym odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. io Do pozostalosci dodaje sie wody i otrzymany roztwór ekstrahuje 2 razy benzenem stosujac kaz¬ dorazowo 100 ml. Faze benzenowa suszy sie siar¬ czanem sodowym, a nastepnie odparowuje roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo- 15 stalosc rozpuszcza sie w 100 ml metanolu i otrzy¬ many roztwór zakwasza sie przez przepuszczenie gazowego chlorowodoru. Otrzymuje sie 30,7 g chlorowodorku 3-fenylo-4-[3-(l,2,3,4-czterowodoro- -2-izochinolilo)-2-hydroksypropylo]-A2-l,2,4-oksadia- 20 zolin-5-onu, który po krystalizacji z 96% alkoholu posiada temperature topnienia 181°C.Przyklad II. Do goracego roztworu 5,1 g 3-fenylo-4-(3K:hloro-2-hydroksypropylo)-A2-l,2,4- ^oksadiazolin-5-onu i 4,0 g 6,7-dwumetoksy-l,2,3,4- 25 ^czterowodoroizochinoliny w 30 ml goracego abso¬ lutnego etanolu wkrapla sie w ciagu 1 godziny 7,5 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku so¬ dowego. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie jesz¬ cze przez dalsza godizine w stanie wrzenia, po so czyim oziebia i rozciencza woda. Tak otrzymuje sie 6,3 g 3-fenylo-4-[3-(6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czte- irowodoro-2-izochinolilo)-2-hydroksypropylo] -A2-l ,2, 4-oksadiazolin-5-onu o temperaturze topnienia 159—161°C, po przekrystalizowaniu z absolutnego etanolu.Analiza dla C^I^sNtOs obliczono: C 64,22% H 6,12% N 10,21% znaleziono: C 64,57% H 6,41% N 9,90%.Chlorowodorek otrzymanego produktu wytwarza sie w metanolowym roztworze przez dodanie roz¬ tworu chlorowodoru w metanolu. Chlorowodorek topnieje w temperaturze 210—212°C.Analiza dla C22H2flClNl05 obliczono: Cl 7,92% znaleziono: Cl 7,88%.W sposób analogiczny do opisanego wyzej otrzy¬ muje sie nastepujace zwiazki: 3-fenylo-4-[3-(6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czterowodoro- -2-izochkiolilo)-2-hydroksypropylo]-AM,2,4-oksa- diazolin-5-on, 3^fenylo-4-[3-(lHmetylo-6,7-dwumeto- ksy-l,2,3,4-azterowodoiro-2-iizochinolilo)-2-hydroksy- propylo]-Al-l,2,4-oksadiazolin-5-on.Produkt ten, przy uzyciu kwasu maleinowego przeprowadza sie w butanolu nasyconym woda w odpowiednia sól, która wydziela sie w postaci kry¬ stalicznej jako pólwodny wodóromaleinian o tem¬ peraturze topnienia 156°C.Analiza dla C27HfiN,O»-0,5 H20 obliczono: C 58,90% H 5,86% N 7,63% znaleziono: C 59,00% H 6,09% N 7,28%.Przyklad III. W sposób opisany w przykla¬ dzie I, przez reakcje 3-fenylo-4-{3-chloro-2-hydro- ksypropylo)-At-l,2,4^oksadiazolin-5-onu z 1-cyjano- metylo-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czterowodoroizochi- 6 nolina wytwarza sie jednowodzian chlorowodorku 3-ienylo-4-[3-(l-cyjanometylo-6,7-dwumetoiksy-l,2,3, 4-czterowodoro-2-izochinolilo)-2-hydroksypropylo]- -A2-l,2,4-oksadiazoilin-5-onu o temperaturze topnie¬ nia 193—197°C, po przekrystalizowaniu z 80% eta¬ nolu.Analiza dla C24H27N405C1 •H»0 Obliczono: C 57,08% H 5,79% N 11,10% Cl 7,02% znaleziono: C 57,33% H 5,32% N 11,10% Cl 7,23% Przyklad IV. W sposób opisany w przykla¬ dzie I, przez reakcje 3-fenylo-4-(2,3-epoksypropylo)- -A2-l,2,4-oksadiazolin-5-onu z 1,2,3,4-czterowodoro- papaweryna wytwarza sie chlorowodorek 3-fenylo- -4-[3-(l-)3,4-dwumetoksybenzylo(-6,7-dwumetoksy- -l,2,3,4-czterowodoro-2-izochinolilo)-2-hydroksypro- pylo]-A2-l,2,4Kksadiazolin-5-onu o temperaturze topnienia 218—220°C, po przekrystalizowaniu z 96% etanolu.Analiza dla CjiHs6C1N807 Obliczono: C 62,25% H 6,07% N 7,03% Cl 5,93% znaleziono: C 61,98% H 6,30% N 6,77% Cl 5,83%.Przyklad V. W sposób opisany w przykla¬ dzie I, przez reakcje 3-(4-chlorofenylo)-4-<3-chloro- -2-hydn)ksypropylo)-A2-l,2,4K]Jksadiazolin-5-onu z 1,2,3,4-czterowodorochinolina wytwarza sie chlo¬ rowodorek 3-<4-'chlorofenylo)-4-[3- doro-2-izochinolilo)-2-hydroksypropylo]-A2-l,2,4- -oksadiazolin-5-onu o temperaturze topnienia 219— —221°C, po przekrystalizowaniu z izopropanolu.Analiza dla C2oH£1Cl2N,08 35 obliczono: C 56,88% H 5,10% N 9,95% Cl 16,70% znaleziono: C 56,65% H 4,86% N 10,20% Cl 16,68%.Przyklad VI. W sposób opisany w przykla- 40 dzie I, przez reakcje 3-benzylo-4-(3-chloro-2-hydro- ksypropylo)-Af-l,2,4-oksadiazolin-5-onu z 1,2,3,4- -czterowodoroizochinolina wytwarza sie chlorowo¬ dorek 3-benzylo-4-[3^(l,2,3,4-czterowodoro-2-izochi- nolilo)-2-hydroiksyiropylo]-A2-l,2,4-oksadiazolin-5- 45 -onu o temperaturze topnienia 194—197°C, po prze¬ krystalizowaniu z 96% etanolu.Analiza dla CtiH24ClN,Os obliczono: C 62,76% H 6,02% N 10,46% Cl 6,82% w znaleziono: C 63,18% H 6,13% N 10,18% Cl 8,75%.Przyklad VII. W sposób opisany w przykla¬ dzie I, przez reakcje 3-(3,4-dwumetoksybenzyló)-4- -(3-cWon-2-hydiroksypiropylo)-A2-l,2,4-oksadiazolin- 55 -5-onu z 1,2,3,4-czterowodoroizochinolina wytwarza sie chlorowodorek 3-(3,4-dwumetoksybenzylo)-4-[3- -(1,2,31,4-czteiX5wodoro-2-izochinolilo)-2-hydroksypro- pylo]-A2-l,2,4-oksadiazolin-5-onu o temperaturze topnienia 181°C, po przekrystalizowaniu z 96% 60 alkoholu.Analiza dla C2aH£8ClN805 obliczono: C 59,80% H 6,11% N 9,10% Cl 7,68% znaleziono: C 60,01% H 6,20% N 8,79% 65 Cl 7,90%.131451 s Przyklad VIII. W sposób opisany w przy¬ kladzie I, przez reakcje 3-{3,4-dwumetoJksybenzylo)- -4-(3-chloro-2-hydroiksypropylo)-Af-l,2,4-oksadiazo- lin-5-onu z l-cyjanometylo-3,4-dwumetoksy-l,2,3,4- -czterowodoroizoehioolina wytwarza sie dwuwo- dzian chlorowodorku 3-(3,4-dwumetoksybenzylo)-4- -[3-(l-cyjanometylo-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-cztero- wodO/ro-2-izochinolilo)-2-hydroksypropylo]-A2-l,2,4- -oksadiazolin-5-onu o temperaturze topnienia 169— —172°C, po przekrystalizowaniu z 8C°/o etanolu.Analiza dla C27H87CIN4O9 obliczono: C 54,31% H 6,25% N 9,38% Cl 5,94°/o znaleziono: C 54,66% H 6,26% N 9,28% Cl 6,05%.Przyklad IX. W sposób opisany w przykla¬ dzie I, pnzez reakcje 43,06 g 3-(2,2-dwufenyloetylo)- -4-<3-chloro-2-hydroksypropylo)-A2-l,2,4-oksadiazo- lin-5-onu z 15,98 g 1,2,3,4-czterowodoroizochinoliny otrzymuje sie 44,9 g chlorowodorku 3-(2,2-dwu- f -2-hydroksypropylo]-Al-1,2,4-oksadiazolin-5-onu.Przyklad X. W sposób opisany w przykla¬ dzie I, przez reakcje 3-(2,2-dwufenyloetylo)-4-(3- ^hloro^-hydroksypropyloJ-A^l^^^oksadiaizolin-S- -onu z l-metylo-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czterowo- doroizochinolina wytwarza sie chlorowodorek 3-(2, 2-dwufenyloetylo)-4-[3-(l-metylo-6,7-dwumetoksy)- -l^,3,4^zteTowcro- pylo]-A,-l,2,4-oksadiazolin-5-onu o temperaturze topnienia 228—230°C, po przekrystalizowaniu z absolutnego etanolu.Analiza dla CuHMClN|05 obliczono: C 65,77% H 6,41% N 7,42% Cl 6,26% znaleziono: C 66,11% H 6,37% N 7,29% Cl 6,28%, Przyklad XI. W sposób opisany w przykla¬ dzie I, przez reakcje 3-(2,2-dwufenyloetylo)-4-(3- ^cWoro-2-hydroksypropylo)-At-l^,4-oksaidiazolin-5- -onu z l-cyjanometylo-ej-dwumetoksy-l^S^-czte- rowodoroizochinolina wytwarza sie 3-(2,2-dwufeny- loetylo)-4-[3-(l-cyjanometylo-6,7^dwumetoksy-l,2,3, 4Kizterowodóro-2-izochinolilo)-2-hydroksypropylo]- -AM,2,4-oksadiazolin-5-on o temperaturze topnie¬ nia 218—220°C, po przekrystalizowaniu z acetoni- trylu.Analiza dla C|2HMN405 obliczono: C 69,29% H 6,18% N 10,10% znaleziono: C 69,46% H 6,21% N 10,10%.Przyklad XII. W sposób opisany w przykla¬ dzie I, przez reakcje 3-fenylo-4-(3-chloro-2-hydro- ksypropylo)-AM,2,4-oksadiazolin-5-onu z 1,2,3,4- -czterowodoropapaweryna wytwarza sie 3-fenylo- -4-[3-(l-)3,4-dwumetoksybenzylo(-6,7-dwumetoksy- -l,2,3,4-czteiowodoa:o-2-izochinolilo)-2-hydroksypro- pylo]-AM,2,4-oksadiazolin-5 on. 5,62 g otrzymanej zasady i 1,16 g kwasu maleinowego w 25 ml abso¬ lutnego etanolu ogrzewa sie do wrzenia przez pól gadziny. Po oziebieniu wydziela sie maleinian o temperaturze topnienia 136—140°C, po przekrysta¬ lizowaniu z absolutnego alkoholu.Analiza dla CMHSgNfOn obliczono: C 62,03% H 5,80% N 6,20% znaleziono: C 62,27% H 5,97% N 5,96%. 25 30 Przyklad XIII. W sposób opisany w przy¬ kladzie I przez reakcje 3-(2-chlorofenylo)-4-(3-chlo- ro-2-hydroksypropylo)-A2-l,2,4^oksadiazolin-5-onu z l,2,3,4^czterowodoroizochinolina wytwarza sie 5 chlorowodorek 3-<2-chlorofenylo)-4-[3^(l,2,3,4-cztero- wodoro-2-izochinolilo)-2-hydrolks5^propylo]-A2-l,2,4- -oksadiazolin-5-onu o temperaturze topnienia 216— —218°C, po przekrystalizowaniu z 80% alkoholu.Analiza dla C2oHnN808Cl2 10 obliczono: C 56,88% H 5,01% N 9,95% Cl 16,79% znaleziono: C 56,61% H 4,98% N 9,85% Cl 16,83%.Przyklad XIV. W sposób opisany w przy- 15 kladzie I, przez reakcje 3-(2-chlorofenylo)-4-(3- -chloro-2-hydroksypropylo)-A2-1,2,4-oksadiazolin-5- -onu z 6,7-dwumetoksy-l,2,,3,4-czterowodoroizochi- noTina wytwarza sie chlorowodorek 3-(2-chloro- fenylo)-4-[3-(6,7Kiwuinetoksy-l,2,3,4-czterowodoro- 20 -2-izochinolilo)-2-hydroksypropylo]-AM,2,4-oksadia- zolin-5-onu o temperaturze topnienia 235—237°C, po przekrystalizowaniu z 80% alkoholu.Analiza dla C2tH25Nf05Cli obliczono: C 54,78% H 5,22% N 8,71% Cl 14,70% znaleziono: C 54,54% H 5,20% N 8,65% Cl 14,46%.Przyklad XV. Do goracego roztworu 8,67 g 3-(2-chlorofenylo)-4^(3-chloTO-2-hydroksypropylo)- -A2-l,2,4-oksadiazolin-5-onu i 10,3 g 1,2,3,4-cztero- wodoropapaweryny w 150 ml absolutnego alkoholu wkrapla sie w ciagu godziny 10,8 ml 10% roz¬ tworu wodorotlenku sodowego. Mieszanine reakcyj¬ na utrzymuje sie jeszcze przez dalsza godzine w stanie wrzenia, a potem odparowuje. Do pozosta¬ losci dodaje sie 50 ml wody.Potem wydziela sie 3-(2-chlorofenylo)-4-[3-(l-)3,4- -dwumetoksybenzylo(-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-cztero- wodoro-2-izochinolilo)-2-hydroksypropylo]-AM,2,4- -oksadiazolin-5-on w postaci zasady. Zasade te przeprowadza sie w chlorowodorek w roztworze metanolowym przez dodanie roztworu chlorowo¬ doru w absolutnym metanolu. Chlorowodorek top- nieje w temperaturze 160—163°C, po przekrystali¬ zowaniu z 80% alkoholu.Analiza dla CuHasNiOjC^ obliczono: C 58,86% H 5,58% N 6,64% Cl 11,21% M znaleziono: C 58,33% H 5,82% N 6,57% Cl 11,24%.Przyklad XVI. W sposób opisany w przy¬ kladzie XV, przez reakcje 3-(4-chlorofenylo)-4-(3- -chloro-2-hydroksypropylo)-AM,2,4-oksadiazolin-5- 55 -onu z 1,2,3,4-czterowodoropapaweryna wytwarza sie 3-<4-chloroifenylo)-4-[3-(l-)3,4^dwumetylobenzylo (-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czterowodoro-2-izochinoli- lo)-2-hydroksypropylo]-AM,2,4-oksadiazolin-5-on w postaci zasady. Temperatura topnienia 146°C, po 60 przekrystalizowaniu z absolutnego etanolu.Analiza dla CuH^NjOyCl, ciezar czasteczkowy 596,1 obliczono: C 62,46% H 5,75% N 7,05% Cl 5,95% ; 65 znaleziono: C 62,41% H 5,64% N 6,88% Cl 5,99% 40\ 131 451 9 10 Przyklad XVII. W sposób opisany w przy¬ kladzie I, przez reakcje 3-<4-metylofenylo)-4-(3- -chloro-2-hydroksypropylo)-A,-l,2,4-oksadiazolin-5- -onu z 1,2,3,4-czterowodoroizochinolina wytwarza sie chlorowodorek 3-(4-metylofenylo)-4-[3-(l,2,3,4- -czterowodoro-2-izochinolilo)-2-hydroksypropylo]- -AM,2,4-oksadiazolin-5-onu o temperaturze topnie¬ nia 208—210°C, po przekrystalizowaniu z 9&h alko¬ holu.Analiza dla CuH24NtOtCl, ciezar czasteczkowy 401,9 obliczono: C 62,76% H 6,02*/t N 10,4^/t Cl 8fl#/% znaleziono: C 62,46V« H 5,9lVt N 10,49*/* Cl 8,78°/o.Przyklad XVIII. W sposób opisany w przy¬ kladzie I, przez reakcje 3-benzylo-4-(3-chloTO-2- -hydroksypropylo)-Af-l,2,4-oksadiazolin-5-onu z 6,7- ^wumetoksy-l,2,3,4^zten)wodOToizochiriolina wy¬ twarza sie chlorowodorek 3-benzylo-4-[3-(6,7-dwu- metoksy-l,2,3,4-czterowodoro-2-izochinolilo)-2-hy- dxoksypropylo]-AM,2,4-oksadiazolin-5-onu o tem- peraiturze topnienia 190°C, po przekrystalizowa¬ niu z alkoholu.Analiza dla CitHuNiC^Cl obliczono: C 59,80*/t H 6,llVt N 10,46f/i Cl 7,67^/t znaleziono: C 59,50«/# H 6,06°/i N 8,73«/o Cl 7,31f/t.Przyklad XIX. W sposób opisany w przy¬ kladzie XV przez reakcje 3-benzylo-4-(3-chloro-2- -hydroksypropylo)-AM,2,4-oiksadiazolin-5-onu z 1,2, 3,4-czterowodoropapaweryna wytwarza sie chloro¬ wodorek 3-benzylo-4-[3-(l-)3,4-dwumetoksybenzylo (-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czterowodoro-2-izochinolilo) -2-hydroksypropylo]-AM,2,4-oksadiazolin-5-onu o temperaturze topnienia 215°C, po przekrystali¬ zowaniu z metanolu.Analiza dla C«Ht8Ng07Cl, ciezar czasteczkowy 612,1 Obliczono: C 62,79«/« H 6,26»/» N 6,86°/t Cl 5,79*/t znaleziono: C e^OWo H 5,91°/t N 7,06°/« Cl 5,97°/t.Przyklad XX. W sposób opisany w przy¬ kladzie I, przez reakcje 3-(3,4-dwumetoksybenzylo)- ^-{S^hloro-a-hydToksypropyloJ-A^l^^-oksadiazo- lin-5-on z 6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czterowodoroizo- chinolina wytwarza sie chlorowodorek 3-(3,4-dwu- metoksybenzylo)-4-[3-(6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czte- rowodoro-2-izochinolilo)-2-hydroksypropylo]-AM ,2, 4~oksadiazolin-5-onu o temperaturze topnienia 172°C, po przekrystalizowaniu z absolutnego alko¬ holu.Analiza dla CuHMN,07Cl obliczono: C 57,52Vt H 6,18»/t N 8,05«/o Cl 6,79% znaleziono: C 57,68Vt H 6,08% N 8,02% Cl 6,76%.Przyklad XXI. W sposób opisany w przy¬ kladzie XV, przez reakcje 3-(3,4Hdwumetoksyben- zylo)-4-(3-chloro-2-hydroksypropylo)-A1-l,2,4-oksa- diazolin-5-onu z 1,2,3,4-czterowodoropapaweryna 5 wytwarza sie chlorowodorek 3-(3,4-dwumetoksy- benzylo)-4- [3^1-)3,4-dwumetoksybenzylo(-6i7-dwu- imetoksy-l,2,3,4-czterowodoro-24zochinolilo)-2-hy- droksyp peraturze topnienia 205°C, po przekrystalizowaniu io z metanolu.Analiza dla C|4H4jNf09Cl, ciezar czasteczkowy 672,2 obliczono: C 60,75*/* H 6,30% N 6,25% Cl 5,28% 15 znaleziono: C 60,78% H 6,38% N 6,22% Cl 5,15%. 20 PL PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2,4- -oksadiazolin-5-onu o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym R1 oznacza atom wodoru albo grupe feny- 25 Iowa, która jest ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla albo grupe nitrowa, R1 oznacza ewentualnie pojedynczo lub kilkakrotnie podstawiona % przez atom chlo- M . rowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, gru¬ pe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla albo przez grupe nitrowa, grupe fenylowa lub przez atom chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksywowa o 1—4 atomach wegla, grupe 35 naftylowa, R* oznacza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla albo atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiona przez gru¬ pe cyjanowa, grupe alkilowa o 1—4 atomach we¬ gla, ewentualnie pojedynczo lub kilkakrotnie pod¬ lo stawiona przez grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe fenylowa, ewentual¬ nie podstawiona w pierscieniu fenylowym przez grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla albo przez atom chlorowca, grupe alkilofenylowa o 1—4 45 atomach wegla w czesci alkilowej, zas m i n oznaczaja liczby 0 lub 1, oraz ich soli addycyj¬ nych z kwasami lub soli czwartorzedowych, zna¬ mienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R1, Rf, m oraz n maja wyzej podane zna- so czende, a X oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym R* i R4 maja wyzej podane znaczenie, i otrzy¬ mane zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami M lub w sole czwartorzedowe, albo uwalnia sie je z soli.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci wodorotlenków, weglanów lub wodoroweglanów metali alkalicz- co nych.131 451 R-(CH) -(CHJ-C-N-CH-CH-CH m 2 n R 2\ N C=0 OH \/ O WZdR 1 Q& r; R: R R1-(CH) -(CHj-C-N-CH0-CH-CH0-X i m z n u i i \ l N C=0 OH \ / O WZÓR 2 »Q0c R: R WZC5R 3 WZGraf. Z-d 2 — 546/86 — 85 Cena 100 zl PL PL PL PL
PL1980232292A 1979-10-11 1980-10-10 Method of obtaining new derivatives of 1,2,4-oxydiazolin-5-one PL131451B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU79CI1973A HU179951B (en) 1979-10-11 1979-10-11 Process for preparing 1,2,4-oxadiazolin-5-one derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL232292A1 PL232292A1 (pl) 1982-04-26
PL131451B1 true PL131451B1 (en) 1984-11-30

Family

ID=10994764

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1980227209A PL131375B1 (en) 1979-10-11 1980-10-10 Method of obtaining new derivatives of 1,2,4-oxydiazolin-5-one
PL1980232293A PL132131B1 (en) 1979-10-11 1980-10-10 Process for preparing novel derivatives of 1,2,4-oxadiazolin-5-one
PL1980232292A PL131451B1 (en) 1979-10-11 1980-10-10 Method of obtaining new derivatives of 1,2,4-oxydiazolin-5-one

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1980227209A PL131375B1 (en) 1979-10-11 1980-10-10 Method of obtaining new derivatives of 1,2,4-oxydiazolin-5-one
PL1980232293A PL132131B1 (en) 1979-10-11 1980-10-10 Process for preparing novel derivatives of 1,2,4-oxadiazolin-5-one

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4365064A (pl)
JP (1) JPS5661375A (pl)
AT (1) AT375369B (pl)
BE (1) BE885633A (pl)
CA (1) CA1154019A (pl)
CH (1) CH649547A5 (pl)
CS (1) CS241032B2 (pl)
DD (1) DD153550A5 (pl)
DE (1) DE3037432A1 (pl)
DK (1) DK149854C (pl)
ES (1) ES8106725A1 (pl)
FI (2) FI71318C (pl)
FR (1) FR2467203A1 (pl)
GB (1) GB2059967B (pl)
HU (1) HU179951B (pl)
IL (1) IL61175A (pl)
IT (1) IT1129305B (pl)
NL (1) NL8005586A (pl)
NO (1) NO154795C (pl)
PL (3) PL131375B1 (pl)
SE (1) SE452158B (pl)
SU (1) SU1087519A1 (pl)
YU (1) YU41738B (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU180708B (en) * 1979-10-11 1983-04-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing new 1,2,4-oxadiazine derivatives
ES2220753T3 (es) * 2000-03-20 2004-12-16 N-Gene Research Laboratories Inc. Derivados de amidoxina del acido propencarboxilico, procedimiento para su preparacion, y composiciones farmaceuticas que los contienen.
WO2014100730A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
JP2016505597A (ja) 2012-12-21 2016-02-25 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
US9365555B2 (en) * 2012-12-21 2016-06-14 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
US9908887B2 (en) 2012-12-21 2018-03-06 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
US8993555B2 (en) 2012-12-21 2015-03-31 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
US10653693B2 (en) 2014-08-04 2020-05-19 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1529700A (fr) * 1967-04-11 1968-06-21 Dausse Sa Lab Tertioaminoalcoyl oxadiazolinones et leur procédé de préparation
FR1575552A (pl) * 1967-12-07 1969-07-25
US4038279A (en) * 1972-12-23 1977-07-26 Boehringer Ingelheim Gmbh N-aryl-n'-(phenyl-or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof
US3994891A (en) * 1974-12-20 1976-11-30 Armour Pharmaceutical Company Tetrahydroisoquinoline compounds
US4187220A (en) * 1977-08-30 1980-02-05 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
HU180708B (en) * 1979-10-11 1983-04-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing new 1,2,4-oxadiazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI71318C (fi) 1986-12-19
CH649547A5 (de) 1985-05-31
GB2059967B (en) 1983-06-02
US4365064A (en) 1982-12-21
ES495819A0 (es) 1981-09-16
ES8106725A1 (es) 1981-09-16
IT8068555A0 (it) 1980-10-09
DK149854B (da) 1986-10-13
NO154795B (no) 1986-09-15
IL61175A (en) 1984-08-31
NL8005586A (nl) 1981-04-14
FI803219L (fi) 1981-04-12
PL232293A1 (pl) 1982-04-26
DK429780A (da) 1981-04-12
YU41738B (en) 1987-12-31
CS673780A2 (en) 1985-06-13
PL131375B1 (en) 1984-11-30
SE8007025L (sv) 1981-04-12
IL61175A0 (en) 1980-11-30
PL132131B1 (en) 1985-02-28
SU1087519A1 (ru) 1984-04-23
BE885633A (fr) 1981-02-02
DE3037432A1 (de) 1981-05-27
CS241032B2 (en) 1986-03-13
HU179951B (en) 1983-01-28
FR2467203A1 (fr) 1981-04-17
GB2059967A (en) 1981-04-29
CA1154019A (en) 1983-09-20
FI71932C (fi) 1987-03-09
FI71318B (fi) 1986-09-09
AT375369B (de) 1984-07-25
DK149854C (da) 1987-04-21
PL227209A1 (pl) 1981-12-11
DD153550A5 (de) 1982-01-13
YU259480A (en) 1984-02-29
JPS5661375A (en) 1981-05-26
PL232292A1 (pl) 1982-04-26
IT1129305B (it) 1986-06-04
FI71932B (fi) 1986-11-28
FI803220L (fi) 1981-04-12
FR2467203B1 (pl) 1985-03-22
ATA501380A (de) 1983-12-15
NO154795C (no) 1986-12-29
NO803044L (no) 1981-04-13
SE452158B (sv) 1987-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0424525B1 (en) Novel amines and their use
US4117151A (en) Therapeutic sulfonamides
PL131451B1 (en) Method of obtaining new derivatives of 1,2,4-oxydiazolin-5-one
HU187357B (en) Process for producing isoquinoline derivatives
PL157747B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzonitrylu PL PL PL
PL117046B1 (en) Process for the preparation of thienopyridine derivatives
PL107628B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych o-/3-amino-2-hydroksypropylo/-amidoksymu
US3959272A (en) Aminoalkyl esters of 2-anilino-nicotinic acids
PL121492B1 (en) Process for preparing novel salts of bis-tetrahydroisoquinolinium-alkyl m-or p-phenylene-dialkanocarboxylatessilanov bis-tetragidroizokhinolino-alkilovykh solejj
CH616934A5 (en) Process for the preparation of chromone derivatives
PT88780B (pt) Processo para a preparacao de derivados de imidazol
JP2834506B2 (ja) 新規チエニルオキシ‐アルキルアミン誘導体、その製法及びこの化合物を含有する医薬
JPS6078982A (ja) ナフタレニルイミダゾピリジンおよびその誘導体ならびにその製造法
US3470165A (en) Furochromone derivatives
Nishijima et al. Synthesis and diuretic activity of 2, 3-dihydro-4 (1H)-quinolinone 4-oxime-O-sulfonic acid derivatives
PL97544B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych aminoimidazoloizochinoliny
US3818000A (en) 3-alkoxy-or 3-aryloxy-2-(diaryl-hydroxy)-methyl-propylamines
PL103784B1 (pl) Sposob wytwarzania nowej pochodnej fenylopirydyloaminy
Bauer et al. 4-(4-Pyrimidinyl) pyridinium Salts. Analogs of the Hypoglycemic 4-Pyrazolylpyridinium Salts
US3520873A (en) Inosine 2&#39;,3&#39;,acetals
US3781280A (en) Fluoro-pyridine derivatives and therapeutically acceptable salts thereof
PL95414B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych indoloch
NO159850B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinderivater.
PL96042B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych aminopochodnych azydofenoli
US4179506A (en) New pyridobenzodioxin compounds and methods for their production