NO159850B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO159850B NO159850B NO820979A NO820979A NO159850B NO 159850 B NO159850 B NO 159850B NO 820979 A NO820979 A NO 820979A NO 820979 A NO820979 A NO 820979A NO 159850 B NO159850 B NO 159850B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- pyridine
- compound
- compounds
- give
- Prior art date
Links
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- XTYNIPUFKBBALX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=NC=CC=C1Cl XTYNIPUFKBBALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQJZJKJIYYMRLA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-[2-(cyclopropylmethoxy)ethoxy]pyridine Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1OCCOCC1CC1 GQJZJKJIYYMRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- HNOAXSVPMXZKBT-UHFFFAOYSA-N (2-phenyl-3-propan-2-yl-1,3-oxazolidin-5-yl)methanol Chemical compound CC(C)N1CC(CO)OC1C1=CC=CC=C1 HNOAXSVPMXZKBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical group OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- CRYSXEGANJJZKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CC1 CRYSXEGANJJZKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIRTUOPMCHUEIX-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-methylpentan-2-ol Chemical compound CC(C)C(N)C(C)O FIRTUOPMCHUEIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCOOWROABTXDJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)N=C1 KVCOOWROABTXDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- JERBWURCWWHQBK-ABLWVSNPSA-N [(2s)-3-tert-butyl-2-phenyl-1,3-oxazolidin-5-yl]methanol Chemical compound CC(C)(C)N1CC(CO)O[C@H]1C1=CC=CC=C1 JERBWURCWWHQBK-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 229940041551 femring Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/69—Two or more oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinderivater i form av racemater eller venstredreiende og høyredreiende antipoder,
med den generelle formel (I)
hvori
R representerer R^O (CHgJg hvovi
R1 er (C^^cykloalkyl, (C^gJeykloalkyl-
(C1_4)alkyl eller allyl, og
R' er isopropyl eller tert. butyl,
såvel som deres farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter, og oppfinnelsen er karakterisert ved at et klorhydroksypyridin med formel (II)
omsettes med tosylatet av alkoholen ROH, hvori R er som angitt over, til å gi klor-RO-pyridinet med formel (III)
hvori R er som angitt over,
hvorpå klor-RO-pyridinet med formel (III), hvori R har den ovennevnte betydnig, omsettes med et evt. optisk aktivt oksazolidin med form (IV)
hvori R<1> har den ovennevnte betydning, til å gi en forbindelse med formel (V)
hvori R og R' har den ovennevnte betydning, og i den oppnådde forbindelse med formel (V) åpnes femringen i surt miljø, sammen med en de-benzylering, til å gi forbindelsene med formel (I) i form av racemater eller optisk aktive antipoder og, om ønsket, fremstilles deres farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter fra erholdte fri baser..
Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.
Pyridinderivater med (3-blokkerende virkning er tidligere beskrevet i litteraturen, f.eks. i det franske patentskrift nr. 74 05 391 (2 218 101 ) .
De forbindelser som fremstilles ved den foreliggende oppfinnelse er imidlertid forskjellig fra de tidligere kjente forbindelser ved deres struktur og deres meget gode terapeutiske aktivitet.
Av de nye forbindelser fremstilt i samsvar med oppfinnelsen foretrekkes dem hvori gruppen -0- CH2 - CHOH - CH2 - NHR'
er i 2-stillingen på pyridinringen og blandt disse foretrekkes forbindelsen hvori RO er i 5-stillingen.
Radikalet R er foretrukket 2- £( C^ g) - cykloalkylmetoksy7-etyl eller 2-/f(C3_g)-cykloalkoksy7-etyl.
I samsvar med oppfinnelsen fremstilles forbindelsene I ved hjelp av følgende metode:
Utgangsforbindelsen (II) er tidligere beskrevet i litteraturen.
Forbindelsene (III) oppnås ved reaksjon mellom forbindelsen (II) og tosylatet av alkoholen ROH, i et løsningsmiddel som dimetylformamid, dimetoksyetan eller diglym, ved en temperatur fra 20 til 100°C.
Oksazolidinet (IV) er kjent og beskrevet i litteraturen. Det kan foreligge i optisk aktiv form. Følgelig kan man for fremstilling av optisk aktive forbindelser (I) omsette en forbindelse (III) med et optisk aktivt oksazolidin (IV). Reaksjonen mellom forbindelsen (III) og oksazolidinet (IV) gjennomføres i et løsningsmiddel som dimetyl-formamid, dimetoksyetan eller diglym ved en temperatur fra 20 til 150°C.
Åpningen av fem-ringen i forbindelsen (V) gjennomføres i surt miljø med en temperatur fra 0 til 80°C.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen idet spektra IR og RMN såvel som analysene bekrefter strukturen av forbindelsen .
Eksempel 1
3- Z*5- (2-cyklopropylmetoksy-etoksy)-2-pyridinyl)-oksy7-, 1-isopropylamino-2-propanol og dets nøytrale fumarat.
1. 2- klor- 5-( 2- cyklopropylmetoksy- etoksy) pyridin
12,9 g (0,1 mol) 2-klor-5-hydroksy-pyridin i oppløsning i
50 cm<3> tørt DMF tilsettes til en suspensjon av 4,8 g (0,1 mol) NaH (50% i mineralolje) i 200 cm<3> DMF. Etter at ut-viklingen av hydrogen er opphørt tilsettes 27 g (0,1 mol) tosylat av 2-cyklopropylmetoksy-etanol i oppløsning i 50 cm<3 >DMF og deretter oppvarmes blandingen ved 50 til 60°C i fem timer. Blandingen avkjøles og helles ut på vann, ekstraheres med eter og den organiske fase vaskes med vann. Etter tørking, filtrering og inndamping av eterfasen oppnås en olje som destilleres.
2 . 3- Z5- ( 2-cyklometylmetoksy-etoksy )-2-pyridinyl-oksy7-1- isopropylamino- 2- propanol
6,6 g (3.10 mol) 5-hydroksymetyl- 3-isopropyl-2-fenyl-oksazolidin i oppløsning i 10 cm<3> diglym tilsettes til en 50%
suspensjon av 1,5 g NaH i 50 cm<3> diglym. Det oppvarmes ved 60 til70°C for å oppnå dannelse av natriumforbindelsen,
det avkjøles ved hjelp av et isblandet vannbad hvoretter det tilsettes 6,9 g (3.10" p mol) 2-klor-5-(2-cyklopropylme-toksyetoksy)-pyridin i oppløsning i 0 cm<3> diglym, hvoretter blandingen holdes ved temperatur i 140°C i tre til fire timer.
Blandingen avkjøles og helles ut på vann og ekstraheres med eter. Eterfasen vaskes med vann, tørkes over MgSO^, filtreres og inndampes.
Den oljeaktige rest opptas i 100 cm<3> konsentrert CH1 og opp-løsningen omrøres i 30 minutter ved vanlig temperatur. Det dannede benzaldehyd ekstraheres flere ganger med eter, deretter gjøres den vandige fase alkalisk med natriumhydroksyd og ekstraheres på nytt med eter. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes og inndampes. Det oppnås en utgangsolje hvorfra man fremstiller det nøytrale fumarat i en blanding aoeton-eter.
Smeltepunkt = 101 - 102°C
Eksemepl 2
(S) (-) 3-/5-(2-cyklopropylmetoksy-etoksy)-2-pyridinyl-oksy7-1-t-butylamino-2-propanol og dets maleinat,
3,5 g (0,01 mol) (S) 2-fenyl-3-t-butyl-5-hydroksymetyl-oksazolidin i oppløsning i 10 cm<3> diglym tilsettes til en suspensjon av 0,7 g (0,015 mol) natriumhydrid 50% i 10 cm<3 >diglym, hvoretter det dråpevis tilsettes 3,4 g (0,015 mol) 5-(2-cyklopropylmetoksy-etoksy)-2-klor-pyridin. Blandingen oppvarmes ved 130 til 140°C i seks timer, avkjøles og helles ut i vann og ekstraheres med eter. Eterfasen vaskes med vann, tørkes (MgS0i+), filtreres og inndampes. Det oppnås en olje hvor maleinatet, utkrystallisert fra aceton,
smelter ved 164 til 165°C M^ = -10,7 (c=1,1 CH3OH).
I den etterfølgende tabell er angitt eksempler på forbindelser fremstilt i samsvar med oppfinnelsen.
Forbindelsene (I) fremstilt i samsvar med oppfinnelsen ble underkastet en rekke farmakologiske forsøk som viser dere interessante egenskaper på cardio-vaskulære områder.
Den akutte giftighet ved oral og intravenøs tilførsel ble bedømt i mus 1, (midlere vekt 20 g). Man bestemmer morta-liteten i en periode på fem døgn etter tilførsel av forbindelsene. Letal.dose 50% (LD 50) ble beregnet i henhold til Litchfield og Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther 1944, 95, 99). LD 50 er fra 600 til 2000 mg/kg per os.
Studium med isolerte. organer: Man anvender isolerte for-kammere fra rotter som veide 250 til 350 g, målt i Moran-oppløsning (i g/l: NaCl = 7,2; KC1 = 0,42; CaCl2 = 0,24; MgCl2 = 0,20; NaHCO^ = 2,0; glykose = 1,8), oksygenert
(95% 02 - 5% C02) ved temperatur 31°C. Man undersøker tachycardien og økningen i konsentrasjonskraften frembragt av isoprenalin (kurve for dosering/virkning av forbindelsen) før og etter tilsetning av antagonist (forbindelse (I) eller sammenligningssubstans) og man beregner pA2 for hver av forbindelsene ved metoden til Arunlakshana og Schild (Brit.J. Pharmacol. 1959, 14, 48) hvor verdien av pA2 representerer logaritmen av den molare konsentrasjon av den konkurrerende antagonist som nødvendiggjør en dobbelt så sterk dose av den aktive forbindelse for å frembringe de samme virkninger som dem som oppnås i fravær av antagonisten. pA2 av disse forbindelser er mellom 8 og 9.
Alle forbindelsene (I) har en inhiberende aktivitet overfor kardialvirkningen av isoprenalin, men ikke ovenfor de hypo-tensoriske virkninger av den sistnevnte substans. De er da midler for selektiv blokkering av^-adrenergiske reseptorer, det vil si de (3-adrenergiske reseptorer i hjertet og ikke mot j^-adrenergiske reseptorer i blodkarene. Resultatene viser at forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen kan anvendes innen human- og veterinærmedisinen for kardio-vaskulære lidelser og spesielt ved koronar-lidelser, forstyrrelser som følger myokardien og kardialrytme-forstyrrelser.
Forbindelsene med formel (I) og deres salter kan anvendes som aktive prinsipper i forbindelse med alle vanlige hjelpestof-fer for oral, rektal eller parenteral tilførsel. De farma-søytiske preparater kan også inneholde andre medikamentsub-stanser hvormed forbindelsene (I) og deres salter er farma-søytisk og terapeutisk forlikelige.
For oral tilførsel anvendes alle dertil egnede farmasøytiske former, det vil si tabletter, drageer, geler, kapsler, opp-løsninger og suspensjoner, idet enhetsdosen av aktivt prinsipp kan variere mellom 5 og 100 mg og total daglig dose kan oppgå til mellom 10 og 300 mg.
For endorektal tilførsel anvendes stikkpiller inneholdende 10 til 100 mg aktivt prinsipp og som tilføres'pasienten 1 til 3 ganger hver 24 time.
For parenteral tilførsel anvendes injiserbare stabiliserte og bufrede oppløsning, fremstilt på forhånd eller på stedet. Dosen av aktivt prinsipp pr. enhetsdose kan variere mellom 1 og 10 mg og daglig total dose er mellom 3 og 50 mg.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinderivater i form av racemater eller venstredreiende og høyredreiende antipoder, med den generelle formel (I) hvori R representerer R.jO (CH2)2 hvori R1 er (C3_6)cykloalkyl, (C3_6)cykloalkyl (Cj^Jalkyl eller allyl, og R<1> er isopropyl eller tert. butyl, såvel som deres farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter,karakterisert ved at et klorhydroksy- pyridin med formel (II) omsettes med tosylatet av alkoholen ROH, hvori R er som angitt over, til å gi klor-RO-pyridinet med formel (III)hvori R er som angitt over,hvorpå klor-RO- pyridinet med formel (III), hvori R har den ovennevnte betydnig, omsettes med et evt. optisk aktivt oksazolidin med form (IV)hvori R' har den ovennevnte betydning, til å gi en forbindelse med formel (V)hvori R og R' har den ovennevnte betydning, og i den oppnådde forbindelse med formel (V) åpnes femringen, i surt miljø, sammen med en de-benzylering, til å gi forbindelsene med formel (I) i form av racemater eller optisk aktive antipoder og, om ønsket, fremstilles deres farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter fra erholdte fri baser.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8106005A FR2502618A1 (fr) | 1981-03-25 | 1981-03-25 | Derives de pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO820979L NO820979L (no) | 1982-09-27 |
| NO159850B true NO159850B (no) | 1988-11-07 |
| NO159850C NO159850C (no) | 1989-02-15 |
Family
ID=9256643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO820979A NO159850C (no) | 1981-03-25 | 1982-03-24 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinderivater. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4406907A (no) |
| EP (1) | EP0061379B1 (no) |
| JP (1) | JPS57169462A (no) |
| AR (1) | AR231281A1 (no) |
| AT (1) | ATE15895T1 (no) |
| AU (1) | AU545747B2 (no) |
| CA (1) | CA1185978A (no) |
| DE (1) | DE3266607D1 (no) |
| DK (1) | DK156652C (no) |
| ES (1) | ES8303346A1 (no) |
| FI (1) | FI75808C (no) |
| FR (1) | FR2502618A1 (no) |
| GR (1) | GR75930B (no) |
| HU (1) | HU186488B (no) |
| IE (1) | IE52654B1 (no) |
| IL (1) | IL65336A (no) |
| MX (1) | MX156114A (no) |
| NO (1) | NO159850C (no) |
| NZ (1) | NZ200118A (no) |
| ZA (1) | ZA822008B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2758820B1 (fr) * | 1997-01-30 | 1999-02-26 | Synthelabo | Derives de alpha-azacyclomethyl-benzofurane, leur preparation et leur application en therapeutique |
| WO1998033793A1 (fr) * | 1997-01-30 | 1998-08-06 | Sanofi-Synthelabo | DERIVES DE α-AZACYCLOMETHYL BENZOTHIOPHENE ET DE α-AZACYCLOMETHYL BENZOFURANE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
| JP2022543713A (ja) | 2019-08-05 | 2022-10-14 | 北京志健金瑞生物医▲薬▼科技有限公司 | 窒素含有多環式縮合環系化合物、その薬学的組成物、製造方法及び用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4115575A (en) * | 1973-02-20 | 1978-09-19 | Ciba-Geigy Corporation | 2-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-pyrazines |
| AR206801A1 (es) * | 1973-02-20 | 1976-08-23 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la elaboracion de derivados del 1-pirid loxi-2-hidroxi-3-amino-propano |
| US4195090A (en) * | 1973-02-20 | 1980-03-25 | Ciba-Geigy Corporation | 2-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)pyridine derivatives and pharmaceutical compositions therewith |
-
1981
- 1981-03-25 FR FR8106005A patent/FR2502618A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-03-08 AT AT82400397T patent/ATE15895T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-08 EP EP82400397A patent/EP0061379B1/fr not_active Expired
- 1982-03-08 DE DE8282400397T patent/DE3266607D1/de not_active Expired
- 1982-03-23 MX MX191934A patent/MX156114A/es unknown
- 1982-03-23 GR GR67694A patent/GR75930B/el unknown
- 1982-03-24 IE IE682/82A patent/IE52654B1/en unknown
- 1982-03-24 NZ NZ200118A patent/NZ200118A/en unknown
- 1982-03-24 ES ES510724A patent/ES8303346A1/es not_active Expired
- 1982-03-24 US US06/361,200 patent/US4406907A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-03-24 ZA ZA822008A patent/ZA822008B/xx unknown
- 1982-03-24 NO NO820979A patent/NO159850C/no unknown
- 1982-03-24 AR AR288854A patent/AR231281A1/es active
- 1982-03-24 JP JP57047061A patent/JPS57169462A/ja active Granted
- 1982-03-24 DK DK133282A patent/DK156652C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-24 HU HU82893A patent/HU186488B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-03-24 CA CA000399301A patent/CA1185978A/en not_active Expired
- 1982-03-24 FI FI821034A patent/FI75808C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-24 IL IL65336A patent/IL65336A/xx unknown
- 1982-03-24 AU AU81873/82A patent/AU545747B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES510724A0 (es) | 1983-02-01 |
| DE3266607D1 (en) | 1985-11-07 |
| IL65336A (en) | 1985-08-30 |
| AR231281A1 (es) | 1984-10-31 |
| ATE15895T1 (de) | 1985-10-15 |
| FR2502618B1 (no) | 1983-12-23 |
| FI821034L (fi) | 1982-09-26 |
| IL65336A0 (en) | 1982-05-31 |
| US4406907A (en) | 1983-09-27 |
| DK133282A (da) | 1982-09-26 |
| DK156652C (da) | 1990-02-05 |
| AU545747B2 (en) | 1985-08-01 |
| IE820682L (en) | 1982-09-25 |
| FI821034A0 (fi) | 1982-03-24 |
| EP0061379B1 (fr) | 1985-10-02 |
| ZA822008B (en) | 1983-02-23 |
| AU8187382A (en) | 1982-09-30 |
| JPS6135185B2 (no) | 1986-08-12 |
| IE52654B1 (en) | 1988-01-06 |
| HU186488B (en) | 1985-08-28 |
| DK156652B (da) | 1989-09-18 |
| NZ200118A (en) | 1984-09-28 |
| NO820979L (no) | 1982-09-27 |
| JPS57169462A (en) | 1982-10-19 |
| ES8303346A1 (es) | 1983-02-01 |
| FI75808B (fi) | 1988-04-29 |
| MX156114A (es) | 1988-07-12 |
| FR2502618A1 (fr) | 1982-10-01 |
| CA1185978A (en) | 1985-04-23 |
| NO159850C (no) | 1989-02-15 |
| FI75808C (fi) | 1988-08-08 |
| GR75930B (no) | 1984-08-02 |
| EP0061379A1 (fr) | 1982-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4140789A (en) | Etherified hydroxy-benzodiheterocyclic compounds | |
| US4520025A (en) | Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses | |
| BG60428B2 (bg) | Бензимидазоли,метод за получаването им и лекарствени средства, които ги съдържат | |
| EP0116769B1 (en) | Dihydropyridines | |
| KR920000270B1 (ko) | 치환된 벤즈 아미드의 제조방법 | |
| US5679677A (en) | Heterocyclic carbamates, process for their preparation and medicaments | |
| DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
| EP0008652B1 (de) | Neue Zwischenprodukte und deren Verwendung zur Herstellung von neuen Oxadiazolopyrimidinderivaten | |
| NO159850B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinderivater. | |
| US4001271A (en) | 3-(isopropyl amino alkoxy)-2-phenyl-isoindolin-1-ones | |
| US4187303A (en) | Thiazine derivatives | |
| US5164401A (en) | Method of diuretic treatment with 3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonane compounds | |
| PL131451B1 (en) | Method of obtaining new derivatives of 1,2,4-oxydiazolin-5-one | |
| CH616934A5 (en) | Process for the preparation of chromone derivatives | |
| US4315939A (en) | Piperidine derivatives of 4,5-dialkyl-3-hydroxy-pyrrole-2-carboxylic acid esters, pharmaceutical formulations containing these compounds and use in treating cardiac arrhythmias | |
| JPS604177B2 (ja) | ベンゾフラン誘導体の製造方法 | |
| US3792057A (en) | Substituted indenoimidazoles | |
| JPS59196879A (ja) | 新規な１，３，４−チアジアゾ−ル誘導体 | |
| US4167571A (en) | Thiazoline derivatives | |
| NO154840B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 2-amino-3,4-dihydropyridinderivater. | |
| NO851886L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydropyridiner. | |
| US5310750A (en) | Heterocyclic compounds useful as α2 -adrenoceptor antagonists | |
| US2928835A (en) | New esters | |
| JPH0515715B2 (no) | ||
| EP0030688B1 (de) | Piperidinderivate von 3-Hydroxy-thiophen-2-carbonsäureestern, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |