HU186488B - Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutival compositions containing them as active agents - Google Patents
Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutival compositions containing them as active agents Download PDFInfo
- Publication number
- HU186488B HU186488B HU82893A HU89382A HU186488B HU 186488 B HU186488 B HU 186488B HU 82893 A HU82893 A HU 82893A HU 89382 A HU89382 A HU 89382A HU 186488 B HU186488 B HU 186488B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- oxazolidine
- ring
- reacted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/69—Two or more oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az új, I általános képletű piridin-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására. A képletben
R jelentése RtO(CH2)2-csoport, mely utóbbiban R( jejelentése 3—6 szénatomos cikloalkil-csoport, 3—6 szénatomos gyűrűt és 1—4 szénatomos alkil-részt tartalmazó cikloalkil-alkil-csoport vagy allil-csoport, míg
R' jelentése izopropil- vagy terc-butil-csoport.
Az I általános képletű vegyületek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, így előállíthatók balra forgató és jobbra forgató antipódok, illetve racemát alakjában. Valamennyi alakjuk előállítási eljárása a találmány tárgyát képezi.
Az I általános képletű vegyületek értékes hatást fejtenek ki a szívre és az érrendszerre, ezért gyógyászati készítmények hatóanyagaként hasznosíthatók.
A szakirodalomból, nevezetesen a 2 218 101 számú francia szabadalmi leírásból ismeretesek olyan piridinszármazékok, amelyek béta-blokkoló hatást mutatnak. Ezek azonban kémiai szerkezetük szempontjából eltérnek a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületektől. Nem rendelkeznek ez utóbbiak kiváló terápiás hatásával sem.
Az 1 általános képletű vegyületek közül előnyösnek találtuk azokat, amelyek képletében az —O—CH2— —CHOH—CH2—NHR'-csoport a piridin-gyűrű 2-helyzetében kapcsolódik, és ezek közül is azokat, amelyekben az RO csoport a piridin-gyűrű 5-helyzetéhez kapcsolódik.
Az R szubsztituens előnyösen 2-(cikloalkil-metoxi)-etil-csoport, vagy 2-(cikloalkoxi)-etil-csoport, melyekben a cikloalkil-gyűrű 3—6 szénatomos.
Ezeket a vegyületeket a találmány szerint oly módon állítjuk elő, hogy egy II képletű klór-hidroxi-piridint egy ROH általános képletű alkohol — ahol R jelentése a fenti — reakcióképes származékával reagáltatunk, a kapott III általános képletű vegyületet egy IV általános képletű oxazolidinnel, ahol R' jelentése a fenti, reagáltatjuk, és a kapott V általános képletű vegyület oxazolidin-gyűrűjét savas közegben felhasítjuk, majd a kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben egy gyógyászati szempontból elfogadható savval sóvá alakítjuk. Ezt áz eljárást az A reakcióvázlaton szemléltetjük.
A II képletű kiindulási anyag ismert vegyület. A III általános képletű vegyületet előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a II általános képletű kiindulási anyagot egy ROH általános képletű alkohol tozilátjával reagáltatjuk egy oldószerben, így például dimetil-formamidban, dimetoxi-etánban vagy dietilénglikol-dimetiléterben. A reakciót 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A IV általános képletű oxazolidinek ismert vegyületek. Optikailag aktív alakban is előfordulnak. Ha tehát az I általános képletű vegyületeket optikailag aktív alakban kívánjuk előállítani, akkor a III általános képletű vegyületet egy optikailag aktív IV általános képletű oxazolidinnel reagáltatjuk. A ΠΙ általános képletű vegyületet egy oldószerben, így például dimetil-formamidban, dimetoxietánban vagy dietilénglikol-dimetil-cterben reagáltatjuk a IV általános képletű oxazolidinnel. A reakciót 20 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az V általános képletű vegyület gyűrűhasítását savas közegben végezzük 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten.
A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. A vegyületek szerkezetét IR- és NMR-spektroszkópiai úton igazoltuk.
1. példa
3-[5-(2-cíkIopropilmetoxi)-piridin-2-il-oxi]-l-izopropilamino-2-propanol és semleges fumarátja
1. 2-klór-5-(2-ciklopropilmetoxi-etoxi)-piridin
12,9 g (0,1 mól) 2-klór-5-hidroxi-piridin 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát hozzáadjuk 4,8 g (0,1 mól) nátriumhidrid (50%-os ásványolajos szuszpenzió) 200 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához. A hidrogénfejlődés megszűnése után a reakcióelegyhez hozzáadjuk 2-ciklopropilmetoxi-etanol tozilátjának 27 g-ját (0,1 mól) 50 ml dimetil-formamidban oldva. Ezután a reakeióelegyet 5 órán át melegítjük 50—60 °C hőmérsékleten, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A reakeióelegyet éterrel extraháljuk, a szerves extraktumot vízzel mossuk, majd megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, amelyet desztillációval tisztítunk. Forráspontja 0,1 mm Hg nyomáson 136 °C.
A kitermelés az elméleti hozam 72%-a.
2. 3-[5-(2-ciklopropilmetoxi-etoxi)-piridin-2-il-oxi]-1 -izopropiIamino-2-prcpanol
6,6 g (0,03 mól) 5-hidroximetil-3-izopropil-2-fenil-oxazolidin 10 ml dietilénglikol-dimetilétérrel készített oldatát hozzáadjuk 1,5 g nátriumhidrid (50%-os ásványolajos szuszpenzió) 50 ml dietilénglikol-dimetiléterrel készített szuszpenziójához. A reakeióelegyet 60—70 “’Con melegítjük a reakció befejeződéséig, azután jeges vizes fürdőben lehűtjük és hozzáadjuk 6,9 g (0,03 mól) 2-klór-5-(2-ciklopropilmetoxi-etoxi)-piridin 10 ml dietilénglikol-dimetiléterrel készített oldatát. Ezután a reakeióelegyet 140 °C-on melegítjük 3—4 órán át, azután lehűtjük és vízbe öntjük, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot összekeverjük 100 ml vízzel és hozzáadunk 20 ml tömény sósavat. Az oldatot 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, azután a kapott benzaldehidet többször extraháljuk éterrel. Ezután a vizes fázist szódával meglúgosítjuk és ismét extraháljuk éterrel. A szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. Olajszerű maradékot kapunk. Ezt aceton-éterelegyben semleges fumaráttá alakítjuk. Az így kapott termék 101—102 °C-on olvad.
A kitermelés az elméleti hozam 29%-a,
2. példa (S)-(—)-3-[5-(2-ciklopropilmetoxi-etoxi)-piridin-2-il-oxi]-l-terc-butiIamino-2-propanol és maleátja
3,5 g (0,01 mól) (S)-2-fenil-terc-butil-5-hidroximetil-oxazolidin 10 ml dietilénglikol-dimetiléterrel készített oldatát hozzáadjuk 0,7 g (0,015 mól) nátriumhidrid
-2186488 (50%-os ásványolajos szuszpenzió) 10 ml dietilénglíkol-dimetiléterrel készített szuszpenziójához. Ezután a reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 3,4 g (0,015 mól) 5-(2-cÍklopropilmetoxi-etoxi)-2-klór-piridint. A reakcióelegyet 6 órán át melegítjük 130—140 °C-on, azután lehűtjük, vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Olajszerű terméket kapunk, amelyet maleáttá alakítunk. Ez utóbbit acetonból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 164—165 °C.
[alía]D= —10,7 (c=l,l metanol)
A kitermelés az elméleti hozam 22%-a.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze.
Táblázat
I általános képletű vegyüíetek
| A vegyület száma | Az —OR csoport helyzete | R szubsztituens | Az—O...NHR’ csoport helyzete | R' | Op. (C”)‘ |
| 1. racemát | 5 | (1) | 2 | izo-propil | 101—102 (fumarát) |
| 1. S-izomer | (1) | 2 | izo-propil | 115—117 (maleát) | |
| 2. racemát | 5 | (1) | 2 | terc-butil | 168—169 (fumarát) |
| 2. S-izomer | (1) | 2. | terc-butil | 164—165 (maleát) | |
| 3. | 5 | (2) | o i-r | izo-propil | Π7—118 (fumarát) |
| 4. | 5 | (3) | T í. | izo-propil | 116—117 (fumarát) |
| 5. | 5 | (4) | 2 | izo-propil | 123 (fumarát) |
| 6. | 5 | (5) | 2. | izo-propil | 120—122 (fumarát) |
| 7. | 5 | (6) | 2 | izo-propil | 120—121 (fumarát) |
| 8. | 5 | (7) | 2 | izo-propil | 102—103 (fumarát) |
| 9. | 2 | (1) | 5 | izo-propil | 106—108 (fumarát) |
A zárójelbe tett számok az R szubsztituensnek megfelelő képletre utalnak.
* Az olvadáspont után zárójelben utalunk arra, hogy milyen só a termék.
t
Az alábbiakban ismertetjük azokat a farmakológiai vizsgálatainkat, melyeknek eredményei az I általános 45 képletű vegyüíetek kardiovaszkuláris hatását mutatják.
A vegyüíetek akut toxieitását 20 g átlagos súlyú CD 1 hím egereken vizsgáltuk, melyeknek a vegyületeket orálisan és intravénásán adtuk be. A pusztulási arányt a vegyüíetek beadása után 5 nappal határoztuk meg. 50 Az 50%-os letális dózist (DLS0) Litchfield és Wilcoxon módszerével [J. Pharmacol. Exp. Ther. 1944, 95,99] számítottuk ki. A DL50 érték 600—2000 mg/kg orális beadás esetén.
A kipreparált szerveken végzett vizsgálatainkhoz 55 250—350 g súlyú patkányokból kivett fülecskét használtunk, melyet Moran-féle oldatban tartottuk 31 °C hőmérsékleten. Az oldat 7,02 g/liter nátriumkloridot,
0,42 g/liter káliumkloridot, 0,24 g/liter kalciumkloridot, 0,20 g/liter magnéziumkloridot, 2,0 g/liter nátrium- 60 hidrogénkarbonátot és 1,8 g/liter glukózt tartalmaz. Az oldat oxigénnel való ellátásához 95% oxigént és 5% széndioxidot tartalmazó gázelegyet használtunk. Az antagonista (az) I általános képletű vegyület vagy a referencia-vegyület) hozzáadása előtt és az után vizsgáltuk a tachikardiát és az összehúzó erő fokozódását, amelye' az izoprenalin idézett elő. (Az antagonistára adott válasz a dózis függvényében). Mindegyik esetben kiszámítottuk a pA2 értéket Arunlakshana és Schild módszerével [B it. J. Pharmacol. 1959,14,48] A pA2 érték a kompetitív antagonista moláris koncentrációjának logaritl musa, amelyet akkor mértünk, amikor az antagonistábó kétszer olyan erős dózisra volt szükség az antagonista jelenlétében, mint annak távollétében ahhoz, hogy azonos reakciót váltson ki. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyüíetek pA2 értéke 8 és 9 között van.
Valamennyi I általános képletű vegyület gátolja az izoprenalin kardiális hatását, de nem gátolja annak hipotenzív hatását. Ez azt jelenti, hogy a találmány szerinti vegyüíetek képesek szelektíven blokkolni a béta^adrenerg receptorokat, vagyis blokkolni a szív nívóján elhelyezkedő béta-adrenerg receptorokat a véredények nívóján elhelyezkedő béta2-adrenerg receptorok egyidejű blokkolása nélkül.
Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyüíetek jól hasznosít65 hatók a humán terápiában és az állatgyógyászatban a
-3186488 kardiovaszkuláris betegségek, nevezetesen a koronáriás megbetegedések, a szívizom megbetegedései, valamint a szívritmus zavarainak gyógyítására.
A találmány szerint az I általános képletü vegyületeket vagy azok sóit a gyógyszerkészítésben szokásos töltőanyagokkal, hígítószerekkel és kívánt esetben egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerré alakítjuk. Az így készített gyógyászati kompozíciók, amelyek orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmasak, az előbb említett hatóanyagok mellett még más hatóanyagokat is tartalmazhatnak, melyek farmakológiai, illetve gyógyászati szempontból összeegyeztethetők a találmány szerinti hatóanyagokkal.
Orális beadás céljára készíthetünk a találmány szerint bármilyen orális beadásra alkalmas kompozíciót, így tablettát, drazsét, zselatin-kapszulát, ostyatokos készítményt, továbbá oldatot és szuszpenziót. A hatóanyag egységdózisa 5 mg és 100 mg között változhat, míg a napi dózis 10—300 mg.
Endorektális beadás céljára 10—100 mg hatóanyagot tartalmazó kúpot készítünk, amelyet 24 óránként 1—3szor adhatunk be a betegnek.
Parenterális beadás céljára stabilizált és pufferolt injekciós oldatokat állítunk elő, melyeket elkészíthetünk előre vagy közvetlenül a felhasználás előtt. Ezek egységdózisa 1 mg és 10 mg között változik, míg a napi dózis 3—50 mg.
Claims (5)
1. Eljárás az I általános képletü piridin-származékok racemátjainak vagy jobbra forgató vagy balra forgató optikailag aktív izomerjeinek és a vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóinak előállítására, amelyek képletében
R jelentése R,O(CH2)2 általános képletü csoport, mely utóbbiban R, jelentése 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3—6 szénatomos gyűrűt és 1—4 szénatomos láncot tartalmazó cikloalkil-alkil-csoport vagy allilcsoport, míg
R'jelentése izopropil- vagy terc-butil-csoport, azzal jellemezve, hogy egy II képletü klór-hidroxi-piridint egy ROH általános képletü alkohol — ahol R jelentése a tárgyi kör szerinti — reakcióképes származékával reagáltatunk, a kapott III általános képletü vegyületet — ahol R jelentése a tárgyi kör szerinti — egy IV általános képletü oxazolidinnel, ahol R' jelentése a tárgyi kör szerinti, reagáltatjuk, és a kapott V általános képletü vegyület — ahol R és R' jelentése a tárgyi kör szerinti — oxazolidin-gyűrűjét savas közegben felhasítjuk, és a kapott I általános képletü vegyületet kívánt esetben egy gyógyászati szempontból elfogadható savval sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R és R'jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy 2-klór-hidroxi-piridint reagáltatunk egy ROH általános képletü alkohol reakcióképes származékával, a kapott III általános képletü vegyületet egy IV általános képletü oxazolidinnel reagáltatjuk és a kapott V általános képletü vegyület — amely képletekben R és R' je’entése a tárgyi kör szerinti — oxazolidingyűrűjét savas közegben felhasítjuk és kívánt: esetben sóvá alakítjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletü vegyületek előállítására, ahol R és R' jelentése az 1. igénypont szerinti és az RO— általános képletü csoport az 5-, az —0CH2—CHOH—CH2—NHR' általános képletü csoport a piridingyűrű 2-helyzetében van, azzal jellemezve, hogy 2-klór-hidroxi-piridint reagáltatunk egy ROH általános képletü alkohol reakcióképes származékával, a kapott III általános képletü vegyületet egy IV általános képletü oxazolidinnel reagáltatunk és a kapott V általános képletü vegyület — amely képletekben R és R' jelentése a tárgyi kör szerinti — oxazolidingyűrűjét savas közegben felhasítjuk és kívánt esetben sóvá alakítjuk.
4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan 1 általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése 3—6 gyűrűszénatomot tartalmazó 2-(cikloalkil-metoxi)-etil-csoport vagy 2-cikloalkoxi-etil-csoport és R' jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy klór-hidroxi-piridint reagáltatunk egy ROH általános képletü alkohol reakcióképes származékával, a kapott III általános képletü vegyületet egy IV általános képletü oxazolidinnel reagáltatunk és a kapott V általános képletü vegyület — amely képletekben R és R' jelentése a tárgyi kör szerinti — oxazolidingyűrűjét savas közegben felhasítjuk és kívánt esetben sóvá alakítjuk.
5. Eljárás kardiovaszkuláris hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1—4. igénypontok bármelyike szerint előállított I általános képletü vegyületek, ahol R és R’ jelentése az 1. igénypont szerinti vagy e vegyület valamely savval képzett gyógyászatban elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8106005A FR2502618A1 (fr) | 1981-03-25 | 1981-03-25 | Derives de pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU186488B true HU186488B (en) | 1985-08-28 |
Family
ID=9256643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU82893A HU186488B (en) | 1981-03-25 | 1982-03-24 | Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutival compositions containing them as active agents |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4406907A (hu) |
| EP (1) | EP0061379B1 (hu) |
| JP (1) | JPS57169462A (hu) |
| AR (1) | AR231281A1 (hu) |
| AT (1) | ATE15895T1 (hu) |
| AU (1) | AU545747B2 (hu) |
| CA (1) | CA1185978A (hu) |
| DE (1) | DE3266607D1 (hu) |
| DK (1) | DK156652C (hu) |
| ES (1) | ES8303346A1 (hu) |
| FI (1) | FI75808C (hu) |
| FR (1) | FR2502618A1 (hu) |
| GR (1) | GR75930B (hu) |
| HU (1) | HU186488B (hu) |
| IE (1) | IE52654B1 (hu) |
| IL (1) | IL65336A (hu) |
| MX (1) | MX156114A (hu) |
| NO (1) | NO159850C (hu) |
| NZ (1) | NZ200118A (hu) |
| ZA (1) | ZA822008B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2758820B1 (fr) * | 1997-01-30 | 1999-02-26 | Synthelabo | Derives de alpha-azacyclomethyl-benzofurane, leur preparation et leur application en therapeutique |
| AU6218598A (en) * | 1997-01-30 | 1998-08-25 | Synthelabo | Alpha-azacyclomethyl benzothiophene and alpha-azacyclomethyl benzofurane derivatives, preparation and therapeutic application |
| US20220332731A1 (en) | 2019-08-05 | 2022-10-20 | Applied Pharmaceutical Science, Inc. | Nitrogen-containing polycyclic fused ring compound, pharmaceutical composition thereof, preparation method therefor and use thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4195090A (en) * | 1973-02-20 | 1980-03-25 | Ciba-Geigy Corporation | 2-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)pyridine derivatives and pharmaceutical compositions therewith |
| US4115575A (en) * | 1973-02-20 | 1978-09-19 | Ciba-Geigy Corporation | 2-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-pyrazines |
| AR206801A1 (es) * | 1973-02-20 | 1976-08-23 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la elaboracion de derivados del 1-pirid loxi-2-hidroxi-3-amino-propano |
-
1981
- 1981-03-25 FR FR8106005A patent/FR2502618A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-03-08 AT AT82400397T patent/ATE15895T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-08 EP EP82400397A patent/EP0061379B1/fr not_active Expired
- 1982-03-08 DE DE8282400397T patent/DE3266607D1/de not_active Expired
- 1982-03-23 GR GR67694A patent/GR75930B/el unknown
- 1982-03-23 MX MX191934A patent/MX156114A/es unknown
- 1982-03-24 HU HU82893A patent/HU186488B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-03-24 FI FI821034A patent/FI75808C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-24 ZA ZA822008A patent/ZA822008B/xx unknown
- 1982-03-24 CA CA000399301A patent/CA1185978A/en not_active Expired
- 1982-03-24 US US06/361,200 patent/US4406907A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-03-24 ES ES510724A patent/ES8303346A1/es not_active Expired
- 1982-03-24 NZ NZ200118A patent/NZ200118A/en unknown
- 1982-03-24 IE IE682/82A patent/IE52654B1/en unknown
- 1982-03-24 AR AR288854A patent/AR231281A1/es active
- 1982-03-24 JP JP57047061A patent/JPS57169462A/ja active Granted
- 1982-03-24 AU AU81873/82A patent/AU545747B2/en not_active Ceased
- 1982-03-24 NO NO820979A patent/NO159850C/no unknown
- 1982-03-24 DK DK133282A patent/DK156652C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-24 IL IL65336A patent/IL65336A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU8187382A (en) | 1982-09-30 |
| CA1185978A (en) | 1985-04-23 |
| ATE15895T1 (de) | 1985-10-15 |
| ZA822008B (en) | 1983-02-23 |
| FI821034A0 (fi) | 1982-03-24 |
| IL65336A0 (en) | 1982-05-31 |
| FI75808C (fi) | 1988-08-08 |
| IE52654B1 (en) | 1988-01-06 |
| NO159850B (no) | 1988-11-07 |
| US4406907A (en) | 1983-09-27 |
| JPS57169462A (en) | 1982-10-19 |
| DK156652C (da) | 1990-02-05 |
| EP0061379A1 (fr) | 1982-09-29 |
| DK133282A (da) | 1982-09-26 |
| FI75808B (fi) | 1988-04-29 |
| AU545747B2 (en) | 1985-08-01 |
| AR231281A1 (es) | 1984-10-31 |
| DK156652B (da) | 1989-09-18 |
| IE820682L (en) | 1982-09-25 |
| DE3266607D1 (en) | 1985-11-07 |
| FI821034L (fi) | 1982-09-26 |
| EP0061379B1 (fr) | 1985-10-02 |
| ES510724A0 (es) | 1983-02-01 |
| FR2502618B1 (hu) | 1983-12-23 |
| ES8303346A1 (es) | 1983-02-01 |
| NO159850C (no) | 1989-02-15 |
| GR75930B (hu) | 1984-08-02 |
| FR2502618A1 (fr) | 1982-10-01 |
| JPS6135185B2 (hu) | 1986-08-12 |
| NZ200118A (en) | 1984-09-28 |
| NO820979L (no) | 1982-09-27 |
| IL65336A (en) | 1985-08-30 |
| MX156114A (es) | 1988-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6089474A (ja) | モルフイナン誘導体，その製造方法，及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 | |
| US4689341A (en) | Antiarrhythmic imidazoles | |
| EP0202164B1 (fr) | Dérivés de (benzoyl-4 pipéridino)-2 phenyl-1 alcanols, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| PL166209B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL | |
| NO163618B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aryloksy- og aryltio-hydroksypropyl-piperazin-acetanilider. | |
| EP0198456B1 (en) | 1,7-naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same | |
| US4482562A (en) | Aromatic aminoethanol compounds, and utilization thereof as cardiovascular agents | |
| CH635080A5 (fr) | Pyrazoles substitues en position 4, leur preparation et leur utilisation therapeutique. | |
| JPS5822119B2 (ja) | ジチオ−ル誘導体 | |
| US4460605A (en) | 2-[2'-Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-β-phenylpropiophenone, its physiologically acceptable acid addition salts, and pharmaceutical compositions | |
| CS197248B2 (en) | Method of preparing 3-amino-2-hydroxy-1-phenoxy-propane | |
| KR100281867B1 (ko) | 3-(비스-치환페닐메틸렌)옥신돌유도체 | |
| US4395559A (en) | 2,3-Indoledione derivatives | |
| CS208486B2 (en) | Method of making the new derivatives of the alcanolamines | |
| US4109088A (en) | 2-(indenyloxymethyl) morpholine derivatives | |
| HU198052B (en) | Process for producing purine derivatives substituted by side chain containing piperazinyl ring and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| HU186488B (en) | Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutival compositions containing them as active agents | |
| US4138407A (en) | 2,4 Pyrrolidinediones | |
| US4517365A (en) | Isocarbostyril derivative | |
| GB2171997A (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives | |
| EP0430025A2 (en) | Xanthine compound, method for preparing thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same | |
| PL84224B1 (hu) | ||
| US4613609A (en) | Antiarrhythmic imidazoliums | |
| HU194213B (en) | Process for production of 3-alkoxi-2-n-pirrolidin-n-piridil-n-furil /or n-tienil/-methil-prophil amins | |
| EP0035734B1 (de) | Neue 1-(Acylamino-aryloxy-)2-hydroxy-3-alkinyl-aminopropane und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |