JPS5822119B2 - ジチオ−ル誘導体 - Google Patents
ジチオ−ル誘導体Info
- Publication number
- JPS5822119B2 JPS5822119B2 JP52013472A JP1347277A JPS5822119B2 JP S5822119 B2 JPS5822119 B2 JP S5822119B2 JP 52013472 A JP52013472 A JP 52013472A JP 1347277 A JP1347277 A JP 1347277A JP S5822119 B2 JPS5822119 B2 JP S5822119B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dithiol
- pyrazin
- group
- carbon atoms
- alkyl group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- PCGDBWLKAYKBTN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiole Chemical class C1SSC=C1 PCGDBWLKAYKBTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 ethoxycarbonylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 5
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 5
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- LZENMJMJWQSSNJ-UHFFFAOYSA-N 3H-1,2-dithiole-3-thione Chemical compound S=C1C=CSS1 LZENMJMJWQSSNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VWMIIWRXJHTPLT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-pyrazin-2-yl-5-sulfanylidenedithiol-4-yl)acetate Chemical compound S1SC(=S)C(CC(=O)OCC)=C1C1=CN=CC=N1 VWMIIWRXJHTPLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003198 schistosomicide agent Substances 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- VWDGWJLYDVAVBM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(pyrazine-2-carbonyl)hexanoate Chemical compound CCCCC(C(=O)OCC)C(=O)C1=CN=CC=N1 VWDGWJLYDVAVBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPJUMWUYEVTRNY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(pyrazine-2-carbonyl)pentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CCC)C(=O)C1=CN=CC=N1 CPJUMWUYEVTRNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVPJKSCXSAZJTO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-(5-methylpyrazin-2-yl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(=O)C1=CN=C(C)C=N1 OVPJKSCXSAZJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKEZXLQHHZBQAV-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methylpyrazine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(C)C=N1 DKEZXLQHHZBQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- GEVSBJCILJGDAR-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxycarbonyl-3-oxo-3-pyrazin-2-ylpropanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C(O)=O)C(=O)C1=CN=CC=N1 GEVSBJCILJGDAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOLKAJARZKDJTD-UHFFFAOYSA-N 4-Ethoxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CCC(O)=O LOLKAJARZKDJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQSJRKJLBASPFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-5-pyrazin-2-yldithiole-3-thione Chemical compound S1SC(=S)C(CC)=C1C1=CN=CC=N1 CQSJRKJLBASPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 2
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000242678 Schistosoma Species 0.000 description 2
- 241000242680 Schistosoma mansoni Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- GBCZLKHAQBNALI-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(pyrazine-2-carbonyl)butanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)C(=O)C1=CN=CC=N1 GBCZLKHAQBNALI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- VGBWFJCCRFBJBN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(pyrazine-2-carbonyl)butanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)C(=O)C1=CN=CC=N1 VGBWFJCCRFBJBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAKNQDWDCGXHG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-oxo-3-pyrazin-2-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(=O)C1=CN=CC=N1 OZAKNQDWDCGXHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALPYSWVBHMAYKQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(5-methylpyrazin-2-yl)-3-oxopropanoate Chemical group CCOC(=O)CC(=O)C1=CN=C(C)C=N1 ALPYSWVBHMAYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPBDMDPBJKVMNL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-3-pyrazin-2-ylpropanoate Chemical group CCOC(=O)CC(=O)C1=CN=CC=N1 OPBDMDPBJKVMNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000010446 mirabilite Substances 0.000 description 2
- CKNAQFVBEHDJQV-UHFFFAOYSA-N oltipraz Chemical compound S1SC(=S)C(C)=C1C1=CN=CC=N1 CKNAQFVBEHDJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- TXJKATOSKLUITR-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CN=CC=N1 TXJKATOSKLUITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- NSZQDZZRUDOQIK-UHFFFAOYSA-N 4-butyl-5-pyrazin-2-yldithiole-3-thione Chemical compound S1SC(=S)C(CCCC)=C1C1=CN=CC=N1 NSZQDZZRUDOQIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBYJWCRKFLGNDB-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CN=C(C(O)=O)C=N1 RBYJWCRKFLGNDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- MZKXVCFDSKNWKK-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(CC(=O)O)=O.C(C)O[Mg] Chemical compound C(C)OC(CC(=O)O)=O.C(C)O[Mg] MZKXVCFDSKNWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 238000003512 Claisen condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000005171 Cystadenoma Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- SYFFHRPDTQNMQB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC=O SYFFHRPDTQNMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- SZYQPTAROQANMV-UHFFFAOYSA-N ethyl pyrazine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CC=N1 SZYQPTAROQANMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000001758 mesenteric vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000002130 sulfonic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/14—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/38—One sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、治療的に有用な、新規1,2−ジチオール誘
導体、その製造方法、およびそれを含有する医薬組成物
に関する。
導体、その製造方法、およびそれを含有する医薬組成物
に関する。
本発明の新規な1,2−ジチオール誘導体は一般式
〔式中Hetはピラジン−2−イル基(この基は場合に
より1ないし4個の炭素原子を有するアルキル基で置換
されていてもよい)を表わし、そしてRは1ないし4個
の炭素原子を有するアルキル基、エトキシカルボニルメ
チル基またはエトキシカルボニル基を表わす〕で示され
る化合物である。
より1ないし4個の炭素原子を有するアルキル基で置換
されていてもよい)を表わし、そしてRは1ないし4個
の炭素原子を有するアルキル基、エトキシカルボニルメ
チル基またはエトキシカルボニル基を表わす〕で示され
る化合物である。
本発明の一特徴として、一般式■の化合物(式中Het
およびRは上記定義のとおりである)は一般式 (式中HetおよびRは上記定義のとおりであり、そし
てR1は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
す)の複素環式化合物を五硫化リンと反応させることに
より製造できる。
およびRは上記定義のとおりである)は一般式 (式中HetおよびRは上記定義のとおりであり、そし
てR1は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
す)の複素環式化合物を五硫化リンと反応させることに
より製造できる。
この反応は一般に五硫化リンに対して不活性な有機溶媒
、たとえはピリジン、ベンゼン、トルエン、キシレンま
たはクロルベンゼ゛ン中で、50°〜200℃の温度で
行なう。
、たとえはピリジン、ベンゼン、トルエン、キシレンま
たはクロルベンゼ゛ン中で、50°〜200℃の温度で
行なう。
一般式■の複素環式化合物は次の方法の1つに従い得る
ことができる: (a)一般式 %式% (式中RおよびR5は前記定義のとおりである)のエス
テルを一般式 %式% (式中Hetは前記定義のとおりであり、そしてR2は
1ないし4個の炭素原子を有するアルキル基を表わす)
の複素環式化合物と反応させる。
ことができる: (a)一般式 %式% (式中RおよびR5は前記定義のとおりである)のエス
テルを一般式 %式% (式中Hetは前記定義のとおりであり、そしてR2は
1ないし4個の炭素原子を有するアルキル基を表わす)
の複素環式化合物と反応させる。
この反応は一般ζこβ−ケトエステルを製造するための
クライゼン反応の通常の条件下に行なう。
クライゼン反応の通常の条件下に行なう。
さらに詳しくは、この縮合はナトリウムエトキシドまた
はナトリウムt−ブトキシドのようなアルコキシドの存
在下に、10°〜100°Cの温度で実施でき、場合に
より無水有機溶媒、たとえば芳香族炭化水素(たとえば
ベンゼン、トルエンまたはキシレン)中で操作し、反応
中に生成したアルコールR2−0H(R2は前記定義の
とおりである)を蒸留により除去しながら行ってもよい
。
はナトリウムt−ブトキシドのようなアルコキシドの存
在下に、10°〜100°Cの温度で実施でき、場合に
より無水有機溶媒、たとえば芳香族炭化水素(たとえば
ベンゼン、トルエンまたはキシレン)中で操作し、反応
中に生成したアルコールR2−0H(R2は前記定義の
とおりである)を蒸留により除去しながら行ってもよい
。
この縮合はまた、ジエチルエーテル中、水素化ナトリウ
ムの存在下ζこ実施することもできる。
ムの存在下ζこ実施することもできる。
(b) 一般式
%式%
(式中Rは上記定義のとおりであり、そしてZはハロゲ
ン原子または硫酸もしくはスルホン酸エステル残基のよ
うな反応性エステルの酸残基を表わす)の反応性エステ
ルを一般式 %式% (式中HetおよびR1は前記定義のとおりである)の
β−ケト−エステルと反応させる。
ン原子または硫酸もしくはスルホン酸エステル残基のよ
うな反応性エステルの酸残基を表わす)の反応性エステ
ルを一般式 %式% (式中HetおよびR1は前記定義のとおりである)の
β−ケト−エステルと反応させる。
この反応は一般に、有機溶媒、たとえばアセトン中で、
縮合剤、たとえば炭酸ナトリウムまたはカリウムのよう
なアルカリ金属炭酸塩の存在下に行なう。
縮合剤、たとえば炭酸ナトリウムまたはカリウムのよう
なアルカリ金属炭酸塩の存在下に行なう。
また、場合によりアルカリ金属ヨウ化物、たとえばヨウ
化ナトリウムまたはカリウムを存在させてもよく、有機
溶媒、たとえばエーテルまたは芳香族炭化水素中でナト
リウムエトキシドまたは水素化ナトリウムを存在させて
もよい。
化ナトリウムまたはカリウムを存在させてもよく、有機
溶媒、たとえばエーテルまたは芳香族炭化水素中でナト
リウムエトキシドまたは水素化ナトリウムを存在させて
もよい。
一般式■のβ−ケト−エステルは一般式
CH3−C0OR,■
(式中R7は前記定義のとおりである)の酢酸エステル
を一般式■の複素環式化合物に、一般式■のエステルと
一般式■の複素環式化合物との反応について上記した条
件下に作用させることにより得ることができる。
を一般式■の複素環式化合物に、一般式■のエステルと
一般式■の複素環式化合物との反応について上記した条
件下に作用させることにより得ることができる。
そのRがエトキシカルボニル基を表わし、そしてHe
tおよびR1が前記定義のとおりである一般式■の複素
環式化合物はまた、一般式Het−C0−Cl
■ (式中Hetは前記定義のとおりである)の酸ハライド
、または一般式 %式% (式中Hetは前記定義のとおりであり、そしてR3は
1ないし4個の炭素原子を有するアルキル基を表わす)
の混合酸無水物を、一般式のマロン酸エステルのマグネ
シウム誘導体と反応させることによっても得ることがで
きる。
tおよびR1が前記定義のとおりである一般式■の複素
環式化合物はまた、一般式Het−C0−Cl
■ (式中Hetは前記定義のとおりである)の酸ハライド
、または一般式 %式% (式中Hetは前記定義のとおりであり、そしてR3は
1ないし4個の炭素原子を有するアルキル基を表わす)
の混合酸無水物を、一般式のマロン酸エステルのマグネ
シウム誘導体と反応させることによっても得ることがで
きる。
一般に、この反応はジエチルエーテルのような無水有機
溶媒中で0°から反応混合物の沸点の温度で行なう。
溶媒中で0°から反応混合物の沸点の温度で行なう。
一般式Vの混合酸無水物はそのアルキル基が1ないし4
個の炭素原子を有するクロルギ酸アルキルエステルを一
般式 %式% (式中Hetは前記定義のとおりである)の酸と反応さ
せることにより得ることができる。
個の炭素原子を有するクロルギ酸アルキルエステルを一
般式 %式% (式中Hetは前記定義のとおりである)の酸と反応さ
せることにより得ることができる。
上記の方法によって得られた一般式Iの新規化合物は、
所望により、結晶化またはクロマトグラフィ等のような
物理的方法Oこより精製することができる。
所望により、結晶化またはクロマトグラフィ等のような
物理的方法Oこより精製することができる。
一般式Iの1,2−ジチオール誘導体は顕著な化学療法
活性を有する。
活性を有する。
本発明の化合物は、特に、抗ビルハルツ住血吸虫剤とし
て有用である。
て有用である。
しかも、この化合物の毒性は低く、大部分の化合物の5
0%致死用量(LD5o)は、マウスに経口投与した場
合、1000〜/kg体重以上である。
0%致死用量(LD5o)は、マウスに経口投与した場
合、1000〜/kg体重以上である。
抗ビルハルツ住血吸虫活性は、Schistosoma
mansoniに感染したマウスに用量1日10ないし
1000〜/kg体重を5日間、経口または皮下投与す
ると現われる。
mansoniに感染したマウスに用量1日10ないし
1000〜/kg体重を5日間、経口または皮下投与す
ると現われる。
1回投与では、この活性は経口または皮下投与の場合、
100ないし500■/ky体重で発現する。
100ないし500■/ky体重で発現する。
サルCMaccaca mulatta (var、
rhesus ))では、抗ビルハルツ活性は、1日
5ないし100m9/kg体重を5日間経口投与すると
現われる。
rhesus ))では、抗ビルハルツ活性は、1日
5ないし100m9/kg体重を5日間経口投与すると
現われる。
一般式Iの1,2−ジチオール誘導体の抗ビルハルツ住
血吸虫活性を下記例の1,2−ジチオール化合物を用い
る次の試験で得られた結果(下記の表)により証明する
。
血吸虫活性を下記例の1,2−ジチオール化合物を用い
る次の試験で得られた結果(下記の表)により証明する
。
シストシーマ マンソニ(Schistosoma m
ans−oni )に実験的に感染したマウスに対する
抗ビルハルツ住血吸虫活性試験: 被験化合物をシストシーマ マンソニに2ケ月前に感染
させたマウスに、5日間連続して1日1回経口または皮
下投与する。
ans−oni )に実験的に感染したマウスに対する
抗ビルハルツ住血吸虫活性試験: 被験化合物をシストシーマ マンソニに2ケ月前に感染
させたマウスに、5日間連続して1日1回経口または皮
下投与する。
1投薬量当り8〜10匹のマウスを用いる。
マウスは処置の最終日から10〜15日後に検死解剖す
る。
る。
門脈、腸間膜静脈、肝臓および肺臓における(生きてい
るおよび死んでいる)寄生虫の数を数える。
るおよび死んでいる)寄生虫の数を数える。
ED、。
は5日間毎日投与した場合に、対照実験に比較して、シ
ストシーマの50%を殺す被験化合物投与量である。
ストシーマの50%を殺す被験化合物投与量である。
同表ζこまた、マウスに経口投与した場合の被験化合物
の毒性を50%致死投与量(LD5o)としてrn9/
に9動物体重で示す。
の毒性を50%致死投与量(LD5o)としてrn9/
に9動物体重で示す。
特に重要な化合物は4−メチル−5−(ピラジン−2−
イル)−1,2−ジチオール−3−チオン、4−エチル
−5−(ピラジン−2−イル)−1,2−ジチオール−
3−チオンおよび4−メチル−5−(5−メチルピラジ
ン−2−イル)−1゜2−ジチオール−3−チオンであ
る。
イル)−1,2−ジチオール−3−チオン、4−エチル
−5−(ピラジン−2−イル)−1,2−ジチオール−
3−チオンおよび4−メチル−5−(5−メチルピラジ
ン−2−イル)−1゜2−ジチオール−3−チオンであ
る。
次に、本発明の1,2−ジチオール誘導体の製法を以下
の実施例により詳細に説明するが、これは本発明を限定
するものではない。
の実施例により詳細に説明するが、これは本発明を限定
するものではない。
例1
2−ブチル−3−(ピラジン−2−イル)−3−オキソ
プロピオン酸エチルエステル(54,7,9)と五硫化
リン(53,4,9)をトルエン(550CC)に懸濁
し、1時間約110℃に加熱する。
プロピオン酸エチルエステル(54,7,9)と五硫化
リン(53,4,9)をトルエン(550CC)に懸濁
し、1時間約110℃に加熱する。
約20℃に冷却したのち、得られた懸濁液にメチレンク
ロライド(600cc)および飽和重炭酸ナトリウム水
溶液(600CC)を加え、混合物を12時間約20℃
で攪拌する。
ロライド(600cc)および飽和重炭酸ナトリウム水
溶液(600CC)を加え、混合物を12時間約20℃
で攪拌する。
ついで懸濁液をろ過し、水相を傾瀉し、メチレンクロラ
イド(500CC)で洗浄する。
イド(500CC)で洗浄する。
有機相を合併し、水(2X300cc)で洗浄し、脱色
炭の存在下に硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧
下に蒸発乾固する。
炭の存在下に硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧
下に蒸発乾固する。
得られた残渣をついでメチレンクロライド(50cc)
に溶解し、得られた溶液を径6cm、のカラムにつめた
シリカゲル(780,9)を通してろ過する。
に溶解し、得られた溶液を径6cm、のカラムにつめた
シリカゲル(780,9)を通してろ過する。
カラムを純粋なメチレンクロライド(100OCC)で
溶出する。
溶出する。
この溶出液は捨てる。ついでカラムを純粋なメチレンク
ロライド(2500ee)で溶出する。
ロライド(2500ee)で溶出する。
得られた溶出液を減圧(20mmHg )下に蒸発乾固
する。
する。
得られた残渣をアセトニトリル(4Qcc)から再結晶
すると、4−ブチル−5−(ピラジン−2−イル)−1
,2−ジチオール−3−チオン(3,1g)、融点72
℃、が得られる。
すると、4−ブチル−5−(ピラジン−2−イル)−1
,2−ジチオール−3−チオン(3,1g)、融点72
℃、が得られる。
2−ブチル−3−(ピラジン−2−イル)−3−オキソ
プロピオン酸エチルエステルは以下の方法により得られ
る。
プロピオン酸エチルエステルは以下の方法により得られ
る。
3−(ピラジン−2−イル)=3−オキソプロピオン酸
エチルエステル(58,8g)、ヨウ化ブチル(67,
8,9)および乾燥炭酸カリウム(38,79)をアセ
トン(400CC)に懸濁し、20時間約60℃に加熱
する。
エチルエステル(58,8g)、ヨウ化ブチル(67,
8,9)および乾燥炭酸カリウム(38,79)をアセ
トン(400CC)に懸濁し、20時間約60℃に加熱
する。
約20°Cに冷却したのち、反応混合物をろ過し、不溶
生成物をアセトン(3X50cc)で洗浄する。
生成物をアセトン(3X50cc)で洗浄する。
ろ液を減圧下に蒸発乾固する。
得られた残渣をメチレンクロライド(450CC)に取
り、得られた溶液を無水硫酸マグネシウムで、脱色炭の
存在下に乾燥し、ろ過し、減圧(20mvtHg )下
に蒸発乾固する。
り、得られた溶液を無水硫酸マグネシウムで、脱色炭の
存在下に乾燥し、ろ過し、減圧(20mvtHg )下
に蒸発乾固する。
かくして、2−ブチル−3−(ピラジン−2−イル)−
3−オキソプロピオン酸エチルエステル(54,1)が
黄色油状物として得られる。
3−オキソプロピオン酸エチルエステル(54,1)が
黄色油状物として得られる。
例2
2−メチル−3−(ピラジン−2−イル)−3−オキソ
プロピオン酸エチルエステル(41,1)と五硫化リン
(42,4,!7)を出発原料としてトルエン(410
CC)ζこ懸濁させ、以下例1と同様に処理し、残渣を
1,2−ジクロロエタン(3Qcc)から再結晶すると
、4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−1,2−
ジチオール−3−チオン(3,42,9)が得られる。
プロピオン酸エチルエステル(41,1)と五硫化リン
(42,4,!7)を出発原料としてトルエン(410
CC)ζこ懸濁させ、以下例1と同様に処理し、残渣を
1,2−ジクロロエタン(3Qcc)から再結晶すると
、4−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−1,2−
ジチオール−3−チオン(3,42,9)が得られる。
融点164℃。2−メチル−3−(ピラジン−2−イル
)−3−オキソプロピオン酸エチルエステルは、3−(
ピラジン−2−イル)−3−オキソプロピオン酸エチル
エステル(38,8g)、ヨウ化メチル(34,1’)
および乾燥炭酸カリウム(25,8,?)をアセトン(
5Qcc)に懸濁して製造できる。
)−3−オキソプロピオン酸エチルエステルは、3−(
ピラジン−2−イル)−3−オキソプロピオン酸エチル
エステル(38,8g)、ヨウ化メチル(34,1’)
および乾燥炭酸カリウム(25,8,?)をアセトン(
5Qcc)に懸濁して製造できる。
2−メチル−3−(ピラジン−2−イル)−3−オキソ
プロピオン酸エチルエステル(41,2g)が黄色油状
物として得られる。
プロピオン酸エチルエステル(41,2g)が黄色油状
物として得られる。
例3
2−エチル−3−(ピラジン−2−イル)−3−オキソ
プロピオン酸エチルエステル(187,2g)と五硫化
リン(210,9g)を出発原料として、トルエン(1
870cc)に懸濁させ、以下例1と同様に処理し、残
渣をアセトニトリル(80cc)から再結晶すると、4
−エチル−5−(ピラジン−2−イル)−1,2−ジチ
オール−3−チオン(5,7g)が得られる。
プロピオン酸エチルエステル(187,2g)と五硫化
リン(210,9g)を出発原料として、トルエン(1
870cc)に懸濁させ、以下例1と同様に処理し、残
渣をアセトニトリル(80cc)から再結晶すると、4
−エチル−5−(ピラジン−2−イル)−1,2−ジチ
オール−3−チオン(5,7g)が得られる。
融点121℃02−エチル−3−(ピラジン−2−イル
)−3−オキソプロピオン酸エチルエステルは、3−(
ピラジン−2−イル)−3−オキソプロピオン酸エチル
エステル(155,2,? )、ヨウ化エチル(153
,6,9)および乾燥炭酸カリウム(103,2g)を
アセトン(4oocc)+こ懸濁して製造できる。
)−3−オキソプロピオン酸エチルエステルは、3−(
ピラジン−2−イル)−3−オキソプロピオン酸エチル
エステル(155,2,? )、ヨウ化エチル(153
,6,9)および乾燥炭酸カリウム(103,2g)を
アセトン(4oocc)+こ懸濁して製造できる。
2−エチル−3−(ピラジン−2−イル)−3−オキソ
プロピオン酸エチルエステル(180g)が褐色油状物
として得られる。
プロピオン酸エチルエステル(180g)が褐色油状物
として得られる。
例4
2−プロピル−3−(ピラジン−2−イル)−3−オキ
ソプロピオン酸エチルエステル(128,5g)と五硫
化リン(131)をピリジン(1000cc)に懸濁し
て、1時間約115℃に加熱する。
ソプロピオン酸エチルエステル(128,5g)と五硫
化リン(131)をピリジン(1000cc)に懸濁し
て、1時間約115℃に加熱する。
約60℃に冷却したのち、反応混合物を蒸留水(100
00cc)中に注ぎ、混合物を約20°Cに48時間放
置する。
00cc)中に注ぎ、混合物を約20°Cに48時間放
置する。
得られた不溶性生成物をろ過し、メチレンクロライド(
3X500cc)で洗浄する。
3X500cc)で洗浄する。
有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減
圧下Qこ蒸発乾固する。
圧下Qこ蒸発乾固する。
得られた残渣をメチレンクロライド(250CC)に溶
解し、得られた溶液を、径7cIrLのカラムに充填し
たシリカゲル(1600g)を通じてろ過する。
解し、得られた溶液を、径7cIrLのカラムに充填し
たシリカゲル(1600g)を通じてろ過する。
カラムを純粋なメチレンクロライド(6000cc)で
溶出し、この溶出液は捨てる。
溶出し、この溶出液は捨てる。
ついで、カラムを純粋なメチレンクロライド(4000
cc)で溶出する。
cc)で溶出する。
得られた溶出液を減圧下に蒸発乾固する。
残渣をアセトニトリル(193cc)から再結晶すると
、4−プロピル−5−(ピラジン−2−イル)−1゜2
−ジチオール−3−千オン(11,9)が得られる。
、4−プロピル−5−(ピラジン−2−イル)−1゜2
−ジチオール−3−千オン(11,9)が得られる。
融点125℃。2−プロピル−3−(ピラジン−2−イ
ル)−3−オキソプロピオン酸エチルエステルは、3−
(ピラジン−2−イル)−3−オキソプロピオン酸エチ
ルエステル(145,i)、7’ロピルブ泊マイト(1
13,5,!liり、ヨウ化カリウム(124,5g)
および乾燥炭酸カリウム(95,2,9)をアセトン(
1000cc)懸濁して製造できる。
ル)−3−オキソプロピオン酸エチルエステルは、3−
(ピラジン−2−イル)−3−オキソプロピオン酸エチ
ルエステル(145,i)、7’ロピルブ泊マイト(1
13,5,!liり、ヨウ化カリウム(124,5g)
および乾燥炭酸カリウム(95,2,9)をアセトン(
1000cc)懸濁して製造できる。
精製後、2−プロピル−3−(ピラジン−2−イル)−
3−オキソプロピオン酸エチルエステル(148,9)
が褐色油状物として得られる。
3−オキソプロピオン酸エチルエステル(148,9)
が褐色油状物として得られる。
例5
2−メチル−3−(5−メチルピラジン−2−イル)−
3−オキソプロピオン酸エチルエステル(11,1g)
と五硫化リン(12,2,9)をピリジン(120CC
)に懸濁し、以下例4と同様に処理し、残渣をアセトニ
トリル(7Qcc)から再結晶すると、4−メチル−5
−(5−メチルピラジン−2−イル)−1,2−ジチオ
ール−3−千オン(1,1,9)が得られる。
3−オキソプロピオン酸エチルエステル(11,1g)
と五硫化リン(12,2,9)をピリジン(120CC
)に懸濁し、以下例4と同様に処理し、残渣をアセトニ
トリル(7Qcc)から再結晶すると、4−メチル−5
−(5−メチルピラジン−2−イル)−1,2−ジチオ
ール−3−千オン(1,1,9)が得られる。
融点162−163℃。2−メチル−3−(5−メチル
ピラジン−2−イル)−3−オキソプロピオン酸エチル
エステルは、3−(5−メチルピラジン−2−イル)−
3−オキソプロピオン酸エチルエステル(12,6,9
)、ヨウ化メチル(10,6g)および乾燥炭酸カリウ
ム(7,6g)をアセトン(80cc)懸濁して製造で
きる。
ピラジン−2−イル)−3−オキソプロピオン酸エチル
エステルは、3−(5−メチルピラジン−2−イル)−
3−オキソプロピオン酸エチルエステル(12,6,9
)、ヨウ化メチル(10,6g)および乾燥炭酸カリウ
ム(7,6g)をアセトン(80cc)懸濁して製造で
きる。
2−メチル−3−(5−メチルピラジン−2−イル)−
3−オキソプロピオン酸エチルエステル(11,4,9
)は橙色油状物として得られる。
3−オキソプロピオン酸エチルエステル(11,4,9
)は橙色油状物として得られる。
3−(5−メチルピラジン−2−イル)−3−オキソプ
ロピオン酸エチルエステルは、トルエン中、ナトリウム
エトキサイドの存在下、5−メチル−2−エトキシカル
ボニルピラジンに酢酸エチルを、約80℃で4時間反応
させて製造できる。
ロピオン酸エチルエステルは、トルエン中、ナトリウム
エトキサイドの存在下、5−メチル−2−エトキシカル
ボニルピラジンに酢酸エチルを、約80℃で4時間反応
させて製造できる。
5−メチル−2−エトキシカルボニルピラジンは、5−
メチル−2−カルボキシプラシンを過剰のエタノール中
、濃硫酸の存在下に13時間還流させて製造できる。
メチル−2−カルボキシプラシンを過剰のエタノール中
、濃硫酸の存在下に13時間還流させて製造できる。
5−メチル−2−カルボキシピラジンは、W。
Schwaigerら: Rec、 Trav、 Ch
im、 Pays−Bas、 9ユ、1175(197
2)記載の方法にしたがって製造できる。
im、 Pays−Bas、 9ユ、1175(197
2)記載の方法にしたがって製造できる。
例6
ピリジン(1600cc)中、3−エトキシカルボニル
−4−(ピラジン−2−イル)−4−オキソ酪酸エチル
エステル(364g)および五硫化リン(159g)か
ら出発して例4と同様に処理し、〔5−(ピラジン−2
−イル)−3−チオキソ−1,2−ジチオール−4−イ
ル〕酢酸エチルエステル(16,7p)を得る。
−4−(ピラジン−2−イル)−4−オキソ酪酸エチル
エステル(364g)および五硫化リン(159g)か
ら出発して例4と同様に処理し、〔5−(ピラジン−2
−イル)−3−チオキソ−1,2−ジチオール−4−イ
ル〕酢酸エチルエステル(16,7p)を得る。
エタノール(300cc)から再結晶する。
融点119℃。3−エトキシカルボニル−4−(ピラジ
ン−2−イル)−4−オキソ酪酸エチルエステルは以下
の方法により製造できる。
ン−2−イル)−4−オキソ酪酸エチルエステルは以下
の方法により製造できる。
2−エトキシカルボニルピラジン(228,@)および
コハク酸エチルエステル(261,9)の無水トルエン
(700cc)溶液を、ナトリウム−1−ブトキサイド
(144g)の無水トルエン(300cc)中の懸濁液
に、約35℃で5分間を要して加える。
コハク酸エチルエステル(261,9)の無水トルエン
(700cc)溶液を、ナトリウム−1−ブトキサイド
(144g)の無水トルエン(300cc)中の懸濁液
に、約35℃で5分間を要して加える。
ついで反応混合物を12時間、約20°Cで攪拌し、つ
いで、12N塩酸(130CC)および蒸留水(130
0cc)を加える。
いで、12N塩酸(130CC)および蒸留水(130
0cc)を加える。
有機相を傾瀉し、蒸留水(500cc)で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥する。
マグネシウム上で乾燥する。
ろ過し、減圧下に濃縮乾固すると、3−エトキシカルボ
ニル−4−(ピラジン−2−イル)−4−オキソ酪酸(
36i)が赤色油状物として得られる。
ニル−4−(ピラジン−2−イル)−4−オキソ酪酸(
36i)が赤色油状物として得られる。
例7
五硫化リン(34,2,9)のトルエン(430CC)
懸濁液に、還流加熱下、ピラジノイルマロン酸工チルエ
ステル(37,5g)のトルエン(130cc)溶液を
加える。
懸濁液に、還流加熱下、ピラジノイルマロン酸工チルエ
ステル(37,5g)のトルエン(130cc)溶液を
加える。
ついで、反応混合物を1時間還流下に加熱し、沸騰下に
ろ過する。
ろ過する。
不溶性の生成物を沸騰トルエン(4X100CC)で洗
浄する。
浄する。
ろ液および冷却した洗液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液(3X100CC)、ついで水(100cc)で順次
洗浄する。
液(3X100CC)、ついで水(100cc)で順次
洗浄する。
得られた有機溶液を無水芒硝で乾燥し、脱色炭処理し、
ついで減圧(20mmH9)下ζこ蒸発乾固する。
ついで減圧(20mmH9)下ζこ蒸発乾固する。
得られた残渣を酢酸エチルエステル(5Qcc)から再
結すると、125℃で、次いで134℃で溶融する4−
エトキシカルボニル−5−(ピラジン−2−イル)−1
,2−ジチオール−3−千オン(7,5、? )が得ら
れる。
結すると、125℃で、次いで134℃で溶融する4−
エトキシカルボニル−5−(ピラジン−2−イル)−1
,2−ジチオール−3−千オン(7,5、? )が得ら
れる。
ピラジノイルマロン酸エチルエステルは、ピラジノイル
クロライド(13i、0.95モル)の無水ジエチルエ
ーテル(2000cc)溶液をエトキシマグネシウムマ
ロン酸エチルエステル(1,045モル、org、 5
ynth、 Co11. Vol、 4゜285記載
の方法により製造)のジエチルエーテル溶液に加えるこ
とにより製造できる。
クロライド(13i、0.95モル)の無水ジエチルエ
ーテル(2000cc)溶液をエトキシマグネシウムマ
ロン酸エチルエステル(1,045モル、org、 5
ynth、 Co11. Vol、 4゜285記載
の方法により製造)のジエチルエーテル溶液に加えるこ
とにより製造できる。
反応混合物を1時間還流下に加熱し、冷却後、水(30
00CC)中に注ぐ。
00CC)中に注ぐ。
ついで酢酸エチル(1500cc)を加え、混合物にI
N塩酸を加えてpH1の酸性ζこし、不溶物質が完全に
消失するまで、約20℃で2時間攪拌する。
N塩酸を加えてpH1の酸性ζこし、不溶物質が完全に
消失するまで、約20℃で2時間攪拌する。
次に水層を傾瀉し、酢酸エチルエステル(2X500C
C)で洗浄する。
C)で洗浄する。
有機相を合し、水(50ocC)で洗浄し、20%(W
/V)炭酸カリウム水溶液(IXloooccおよび3
×500cc)で順次描出する。
/V)炭酸カリウム水溶液(IXloooccおよび3
×500cc)で順次描出する。
水層を酢酸エチル(500CC)で傾瀉して洗浄し、1
ON塩酸を加えてpH2の酸性にする。
ON塩酸を加えてpH2の酸性にする。
不溶の生成物を酢酸エチル(3X2000cc)で描出
し、ついで有機層を傾瀉し、合し、芒硝で乾燥し、減圧
下に蒸発乾固する。
し、ついで有機層を傾瀉し、合し、芒硝で乾燥し、減圧
下に蒸発乾固する。
ピラジノイルマロン酸エチルエステル(211,9)、
融点54℃が得られる。
融点54℃が得られる。
ピラジノイルクロライドは1.A、SalomonsP
、 E、 5poerri : J、 Am、 Che
m、 Soc。
、 E、 5poerri : J、 Am、 Che
m、 Soc。
75.679(1953)記載の方法によって製造でき
る。
る。
本発明は、一般式Iの1,2−ジチオール誘導体少なく
とも1種を活性成分とし、これを適合性ある医薬的に許
容される希釈剤または補助剤と配合し、所望により他の
適合性ある生理的に活性な物質を添加してなる医薬組成
物、とくに経口、非経口または直腸投与用のこの種の組
成物を包含する。
とも1種を活性成分とし、これを適合性ある医薬的に許
容される希釈剤または補助剤と配合し、所望により他の
適合性ある生理的に活性な物質を添加してなる医薬組成
物、とくに経口、非経口または直腸投与用のこの種の組
成物を包含する。
経口投与用の固体組成物としては、たとえば錠剤、丸網
、粉末剤、ゼラチン被覆丸網または顆粒剤を挙げること
ができる。
、粉末剤、ゼラチン被覆丸網または顆粒剤を挙げること
ができる。
この種の固体組成物は、活性化合物に少なくとも1種の
不活性希釈剤たとえば蔗糖、乳糖またはデンプンを配合
してなるものである。
不活性希釈剤たとえば蔗糖、乳糖またはデンプンを配合
してなるものである。
この種の組成物には、常法により、不活性希釈剤以外の
添加剤、たとえば、滑沢剤たとえばステアリン酸マグネ
シウムまたは湿潤剤を加えるこ吉もできる。
添加剤、たとえば、滑沢剤たとえばステアリン酸マグネ
シウムまたは湿潤剤を加えるこ吉もできる。
経口投与用の液体組成物としては、本技術分野で慣用さ
れる不活性希釈剤、たとえば、水、流動パラフィン等を
包含する、医薬的に許容されるエマルジョン、溶液、懸
濁剤、シロップ、エリキシール等を挙げることができる
。
れる不活性希釈剤、たとえば、水、流動パラフィン等を
包含する、医薬的に許容されるエマルジョン、溶液、懸
濁剤、シロップ、エリキシール等を挙げることができる
。
不活性希釈剤のほかに、補助剤たとえば湿潤剤、乳化剤
、懸濁剤、甘味剤、矯味剤、賦香剤等を加えることもで
きる。
、懸濁剤、甘味剤、矯味剤、賦香剤等を加えることもで
きる。
本発明の経口投与用組成物には、活性物質を単独に、ま
たは希釈剤もしくは賦形剤とともに、吸収性物質たとえ
ばゼラチン中に包有させたカプセル剤も包含される。
たは希釈剤もしくは賦形剤とともに、吸収性物質たとえ
ばゼラチン中に包有させたカプセル剤も包含される。
本発明の非経口投与用組成物としては、滅菌水または非
水溶液剤、懸濁剤またはエマルジョンを挙げることがで
きる。
水溶液剤、懸濁剤またはエマルジョンを挙げることがで
きる。
非水溶媒またはビークルの例としては、プロピレングリ
コール、ポIJ 工f l、’ングリコール、植物油た
とえばオリーブ油、注射可能な有機エステル、たとえば
オレイン酸エチルエステルがある。
コール、ポIJ 工f l、’ングリコール、植物油た
とえばオリーブ油、注射可能な有機エステル、たとえば
オレイン酸エチルエステルがある。
この種の組成物には、補助剤、たとえば防腐剤、湿潤剤
、乳化剤、分散剤を加えることもできる。
、乳化剤、分散剤を加えることもできる。
この種の組成物は、た吉えば、滅菌ろ遜、滅菌剤の添加
、照射または加熱によって滅菌することができる。
、照射または加熱によって滅菌することができる。
また、滅菌固体組成物の形にしてもよく、これは使用の
直前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解すること
ができる。
直前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解すること
ができる。
直腸投与用組成物としては、活性成分のほかに、賦形剤
たとえばカカオ脂または適当なワックス基剤を含有する
坐剤がある。
たとえばカカオ脂または適当なワックス基剤を含有する
坐剤がある。
本発明の組成物はヒトの治療(こおいて、とくに住血吸
虫症の治療に有用である。
虫症の治療に有用である。
本発明組成物中の活性成分の含量は任意に変化させるこ
とができるが、適当な投与量が達成できるような割合で
あることが必要である。
とができるが、適当な投与量が達成できるような割合で
あることが必要である。
投与量は、所望の治療効果、投与経路、処置期間等によ
って決まる。
って決まる。
ヒトの治療において、本組成物を成人に投与する場合は
、一般的に、経口では、活性物質1日10m9ないし1
00 yn9/ kg体重が、非経口投与では1日1な
いし50η/に9体重が投与されるようにしなければな
らない。
、一般的に、経口では、活性物質1日10m9ないし1
00 yn9/ kg体重が、非経口投与では1日1な
いし50η/に9体重が投与されるようにしなければな
らない。
一般には、処置すべき患者の年令、体重、その他の固有
の因子を考慮して、医師が適宜、用量を決定すべきであ
る。
の因子を考慮して、医師が適宜、用量を決定すべきであ
る。
以下に、本発明の医薬組成物の例を示す。
例8
活性成分1007n9を含有し、以下の組成を有する錠
剤を常法により製造する: 4−メチル−5−(ピラジン−2− イル)−1,2−ジチオール−3− チオン 100〜デンプン
100m9沈降シリカ
45〜ステアリン酸マグネ
シウム 5η例9 活性成分100m9を含有し、以下の組成を有する錠剤
を常法により製造する: 〔5−(ピラジン−2−イル)−3− チオキソ−1,2−ジチオール−4−
剤を常法により製造する: 4−メチル−5−(ピラジン−2− イル)−1,2−ジチオール−3− チオン 100〜デンプン
100m9沈降シリカ
45〜ステアリン酸マグネ
シウム 5η例9 活性成分100m9を含有し、以下の組成を有する錠剤
を常法により製造する: 〔5−(ピラジン−2−イル)−3− チオキソ−1,2−ジチオール−4−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 〔式中Hetはピラジン−2−イル基(この基は場合−
より1ないし4個の炭素原子を有するアルキル基で置換
されていてもよい)を表わし、そしてRは1ないし4個
の炭素原子を有するアルキル基、エトキシカルボニルメ
チル基またはエトキシカルボニル基を表わす〕で示され
る1、2−ジチオール誘導体。 24−ブチル−5−(ピラジン−2−イル)=1.2−
ジチオール−3−チオンである特許請求の範囲第1項に
記載の1,2−ジチオール誘導体。 34−メチル−5−(ピラジン−2−イル)−1,2−
ジチオール−3−千オンである特許請求の範囲第1項に
記載の1,2−ジチオール誘導体。 44−エチル−5−(ピラジン−2−イル)−1,2−
ジチオール−3−千オンである特許請求の範囲第1項に
記載の1,2−ジチオール誘導体。 54−プロピル−5−(ピラジン−2−イル)−1,2
−ジチオール−3−チオンである特許請求の範囲第1項
に記載の1,2−ジチオール誘導体。 64−メチル−5−(5−メチルピラジン−2−イル)
−1,2−ジチオール−3−チオンである特許請求の範
囲第1項ζこ記載の1,2−ジチオール誘導体。 7 エチル〔5−(ピラジン−2−イル)−3−チオキ
ソ−1,2−ジチオール−4−イル〕アセテートである
特許請求の範囲第1項に記載の1゜2−ジチオール誘導
体。 84−エトキシカルボニル−5−(ピラジン−2−イル
)−1,2−ジチオール−3−チオンである特許請求の
範囲第1項に記載の1,2−ジチオール誘導体。 9 一般式 〔式中Hetはピラジン−2−イル基(この基は場合に
より1ないし4個の炭素原子を有するアルキル基で置換
されていてもよい)を表わし、そしてRは1ないし4個
の炭素原子を有するアルキル基、エトキシカルボニルメ
チル基またはエトキシカルボニル基を表わす〕で示され
る1、2−ジチオール誘導体の製造方法であって、一般
式(式中HetおよびRは上記定義のとおりであり、そ
してR1は工ないし4個の炭素原子を有するアルキル基
を表わす)の複数環式化合物を五硫化リンと反応させる
ことよりなる方法。 10活性成分として、一般式 〔式中Hetはピラジン−2−イル基(この基は場合に
より1ないし4個の炭素原子を有するアルキル基で置換
されていてもよい)を表わし、そしてRは1ないし4個
の炭素原子を有するアルキル基、エトキシカルボニルメ
チル基またはエトキシカルボニル基を表わす〕で示され
る1、2−ジチオール誘導体の少なくとも1種を、これ
と適合性のある医薬として許容されつる稀釈剤または助
剤の1種以上と組合せて含有する抗ビルハルツ住血吸虫
剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7603604A FR2340730A1 (fr) | 1976-02-10 | 1976-02-10 | Nouveaux derives du dithiole-1,2, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
FR7638901A FR2374906A2 (fr) | 1976-12-23 | 1976-12-23 | Nouveaux derives du dithiole-1,2, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS52113982A JPS52113982A (en) | 1977-09-24 |
JPS5822119B2 true JPS5822119B2 (ja) | 1983-05-06 |
Family
ID=26219294
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP52013472A Expired JPS5822119B2 (ja) | 1976-02-10 | 1977-02-09 | ジチオ−ル誘導体 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4110450A (ja) |
JP (1) | JPS5822119B2 (ja) |
AR (1) | AR224095A1 (ja) |
AT (1) | AT348535B (ja) |
AU (1) | AU509092B2 (ja) |
CA (1) | CA1073906A (ja) |
CH (2) | CH618699A5 (ja) |
DE (1) | DE2705641C3 (ja) |
DK (1) | DK55477A (ja) |
EG (1) | EG13739A (ja) |
ES (3) | ES455790A1 (ja) |
GB (1) | GB1518071A (ja) |
HK (1) | HK17481A (ja) |
HU (1) | HU172528B (ja) |
IE (1) | IE44561B1 (ja) |
IL (1) | IL51403A (ja) |
KE (1) | KE3126A (ja) |
LU (1) | LU76728A1 (ja) |
MY (1) | MY8200001A (ja) |
NL (1) | NL171985C (ja) |
OA (1) | OA05565A (ja) |
PH (1) | PH12367A (ja) |
PT (1) | PT66175B (ja) |
SE (1) | SE427274B (ja) |
SU (1) | SU683622A3 (ja) |
ZM (1) | ZM1477A1 (ja) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5001125A (en) | 1984-03-26 | 1991-03-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-virally active pyridazinamines |
RU2205179C2 (ru) * | 1997-10-27 | 2003-05-27 | НьюроСёрч А/С | Производное гомопиперазина и фармацевтическая композиция |
WO2001085142A1 (en) | 2000-05-05 | 2001-11-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Compositions and methods for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy |
KR100491318B1 (ko) * | 2002-11-26 | 2005-05-24 | 씨제이 주식회사 | 올티프라즈(Oltipraz) 제조방법 |
AU2005329423A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-09-28 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
WO2006034315A2 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes |
AR051202A1 (es) | 2004-09-20 | 2006-12-27 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa |
MX2007003321A (es) | 2004-09-20 | 2007-06-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos. |
CA2580845A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase |
CN101083994A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其用作硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途 |
US7951805B2 (en) | 2004-09-20 | 2011-05-31 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase |
BRPI0611187A2 (pt) | 2005-06-03 | 2010-08-24 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana |
CA2698463A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-08-06 | Cylene Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic kinase modulators |
US20160376259A1 (en) * | 2015-06-25 | 2016-12-29 | St Ip Holding Ag | Methods for Preparing Oltipraz |
WO2016207914A2 (en) * | 2015-06-25 | 2016-12-29 | St Ip Holding Ag | Methods for preparing oltipraz |
WO2018047002A1 (en) | 2016-09-12 | 2018-03-15 | St Ip Holding Ag | Formulations of 4-methyl-5-(pyrazin-2-yl)-3h-1.2-dithiole-3-thione, taste-modified formulations, and methods of making and using same |
WO2018047013A1 (en) | 2016-09-12 | 2018-03-15 | St Ip Holding Ag | Formulations of 4-methyl-5-(pyrazin-2-yl)-3h-1, 2-dithiole-3-thione, and methods of making and using same |
EP3762104A2 (en) | 2018-03-07 | 2021-01-13 | ST IP Holding AG | Combination compositions and therapies comprising 4-methyl-5-(pyrazin-2-yl)-3h-1,2-dithiole-3-thione, and methods of making and using same |
US11135220B1 (en) | 2020-04-08 | 2021-10-05 | St Ip Holding Ag | Methods of treating viral infections with formulated compositions comprising 4-methyl-5-(pyrazin-2-yl)-3H-1,2-dithiole-3-thione |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1526768A (fr) | 1963-01-16 | 1968-05-31 | Procédé de préparation de dérivés sulfoniques de dithiole-1, 2 thiones-3 diversement substituées, et applications des produits ainsi obtenus |
-
1977
- 1977-02-02 NL NLAANVRAGE7701107,A patent/NL171985C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-08 HU HU77RO00000914A patent/HU172528B/hu unknown
- 1977-02-08 IL IL7751403A patent/IL51403A/xx unknown
- 1977-02-09 AR AR266495A patent/AR224095A1/es active
- 1977-02-09 DK DK55477A patent/DK55477A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-02-09 CH CH158277A patent/CH618699A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-02-09 US US05/766,966 patent/US4110450A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-02-09 GB GB5365/77A patent/GB1518071A/en not_active Expired
- 1977-02-09 EG EG78/77A patent/EG13739A/xx active
- 1977-02-09 SE SE7701460A patent/SE427274B/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-02-09 JP JP52013472A patent/JPS5822119B2/ja not_active Expired
- 1977-02-09 PT PT66175A patent/PT66175B/pt unknown
- 1977-02-09 CA CA271,425A patent/CA1073906A/fr not_active Expired
- 1977-02-09 AU AU22138/77A patent/AU509092B2/en not_active Expired
- 1977-02-09 ZM ZM14/77A patent/ZM1477A1/xx unknown
- 1977-02-09 PH PH7719438A patent/PH12367A/en unknown
- 1977-02-09 SU SU772449656A patent/SU683622A3/ru active
- 1977-02-09 LU LU76728A patent/LU76728A1/xx unknown
- 1977-02-09 IE IE270/77A patent/IE44561B1/en unknown
- 1977-02-10 DE DE2705641A patent/DE2705641C3/de not_active Expired
- 1977-02-10 AT AT90277A patent/AT348535B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-02-10 ES ES455790A patent/ES455790A1/es not_active Expired
- 1977-02-10 OA OA56067A patent/OA05565A/xx unknown
- 1977-05-11 ES ES458689A patent/ES458689A1/es not_active Expired
- 1977-05-11 ES ES458688A patent/ES458688A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-11-19 CH CH1030879A patent/CH619463A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-04-30 HK HK174/81A patent/HK17481A/xx unknown
- 1981-05-06 KE KE3126A patent/KE3126A/xx unknown
-
1982
- 1982-12-30 MY MY1/82A patent/MY8200001A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPS5822119B2 (ja) | ジチオ−ル誘導体 | |
US4238492A (en) | Phenoxyalkylcarboxylic acids | |
RU2007101705A (ru) | Индолы, полезные для лечения воспаления | |
JP3122792B2 (ja) | 新規な活性化合物 | |
DK159114B (da) | Benzyldihydrofuropyridinderivater og praeparater indeholdende disse forbindelser | |
JPS62148488A (ja) | 新規な4H―トリアゾロ〔4,3―a〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン類、それらの製造法及び薬剤としての使用 | |
JPS6230780A (ja) | 1,7−ナフチリジン誘導体及びこれを含有する薬剤 | |
JPS625912B2 (ja) | ||
US4334089A (en) | Substituted oxocarboxylic acids, processes for their preparation, their use and medicaments containing them | |
JPS60174781A (ja) | 強心および抗高血圧オキサジアジノン化合物 | |
US4609659A (en) | 2,6-disubstituted derivatives of 3-nitropyrazines useful as adjuncts to radiation therapy | |
JPS62190184A (ja) | 8α−アクリルアミノエルゴリン、その製造方法および該化合物を含有する医薬組成物 | |
US4766123A (en) | Methylamidine compounds | |
JPS63119455A (ja) | グリシン誘導体 | |
JPS61158980A (ja) | 8α‐アシルアミノエルゴリン類、その製法および医薬組成物 | |
JPS6041670B2 (ja) | 2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸エステルおよびその製造方法 | |
EP0039919B1 (en) | Benzoxazole and benzothiazole derivatives with anti-allergic activity | |
JPS62108863A (ja) | 2−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 | |
JPS62240678A (ja) | 複素環で置換されたベンズイミダゾ−ル、その製法及びこれを含有する心臓−及び循環疾病の治療剤 | |
KR850000210B1 (ko) | 옥사졸린의 제조방법 | |
JPS6330902B2 (ja) | ||
US4148898A (en) | N-oxy-ajmaline and the use thereof in treating cardiovascular disorders | |
JPS63233992A (ja) | ジヒドロピリジン−5−ホスホン酸環状エステル類 | |
JPS591709B2 (ja) | 1,2−ジチオ−ル | |
JPH01113398A (ja) | 光学活性なジヒドロピリジン−5−ホスホン酸エステル |