JPS63233992A - ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸環状エステル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は狭心症、脳血行障害、高血圧などの循環器系疾
病の改善に有効な新しいタイプの１．４−ジヒドロピリ
ジン誘導体に関する。

従来から１，４−ジヒドロピリジン誘導体には、強い血
管拡張作用があるため、狭心症、脳血行障害。

高血圧などの循環器系疾病を改善することが知られてい
る。特にジメチル　２．６−シメチルー４−（２−ニト
ロフェニル）−１，４ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレート（一般名二二フニジピン）や、２−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノエチル　２．６−シメ
チルー４−（３−ニトロフェニル）　−１，４−ジヒド
ロピリジン−５−メトキシカルボニル−３−カルボキシ
レート（−１）１Ｑ名：ニカルジピン）などが臨床的に
広く利用されている。しかしこれらの薬剤は、血圧低下
による反射性の頻脈があられれたり、また作用時間が短
いなどいくつかの欠点を有している。

本発明者らは、狭心症、脳血行障害、高血圧などの循環
器系疾病改善作用を有する新規な化合物を探索した結果
、一般式（１） （式中、Ｘｌ、Ｘｌはお互いに同一または異なり、水素
原子、ニトロ基、塩素原子またはトリフルオロメチル基
を意味する） を意味するか、 を意味し； Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は水素原子と炭素
数１〜３個のアルキル基の中から任意に選択されたもの
を意味し； Ａは分岐してもよい０１〜Ｃ６のアルキレンを意味し； Ａｒ２、　Ａｒ”はお互いに同一または異なり、アルキ
ル基、アルコキシ基によって置換されていてもよいフェ
ニル基を意味し； １、ｍはＯ〜３の整数値を意味する〕 で表わされる化合物およびその薬理的に許容される塩に
優れた降圧作用を有することを見い出して本発明を完成
した。

一般式（１）で表わされる化合物は１個以上の不整炭素
原子を有するが、本発明はこれらの光学異性体の全てを
包含する。

一般式（１）の各置換基について更に説明する。

Ｒ’、Ｒ２、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’およびＲ６の例としては
、水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソ
プロピルがあり、就中、水素原子またはメチルが好まし
い。一般式（り中の−Ｃ（１？’　”）　（Ｒ”）　−
Ｃ（Ｒ’）　（Ｒ’）−Ｃ（Ｒ’）　（Ｒ６）−の好ま
しい例としては、 −Ｃ（Ｃ１ｈ）　ｚｃｔｌ□Ｃ（Ｃ１ｈ）ｚ　　、　　
　ＣＩ（ｚＣ（ＣＨ：＋）ＣＨｚ−とＣ１）（ＣＨ３）
ＣＨｚＣ！Ｉ（Ｃ１ｈ）−が挙げられる。

一般式（Ｉ）中の）（＋、）（Ｚの好ましい例としては
、水素原子、ニトロ基と塩素原子が挙げられる。更に好
ましい例として、Ｘ＋＝ＮＯ□＋Ｘ！　ｍ＝）ｌとＸＩ
　＝）（ｚ　＝Ｃ１の組み合せがある。

一般式（１）中ＯＡの例としては、 −（ＣＩｌ□）ｚ　　、　　（ＣＨｔ）：＋　　、　　
（Ｃ０ｚ）４．　　（ＣＨｚ）ｓ　　。

−（ＣＨ２）６−、−ＣＩ（ＣＨ３）ＣＩｌ□−、Ｃ１
（（ＣＨ：＋）ＣＨ（ＣＨ：＋）　　。

Ｃ（Ｃ）！ｚ）ｚＣＨ□−と−ＣＩ２Ｃ（ＣＨ３）　ｚ
ｃＨｔ−が挙げられ、好ましいＡの例としては−（Ｃ１
（ｚ）　ｚ　　、　　（（ｊｌｚ）　：ｌ−と−ＣＩｌ
　（ＣＨ３）　　ＣＨｚ−が挙げられる。

Ａｒ２、　Ａｒ’の例としては、フェニル基、アルキル
フェニル基、アルコキシフェニル基が挙げられ、好まし
い例としてはフェニル基、メトキシフェニル基が挙げら
れる。

１、ｍの好ましい組み合せとしては、！＝Ｏ１ｍ＝ｏ　
；　ｌ＝ｏ、ｍ＝１と１＝１．ｍ＝１の例がある。

一般式（１）によって示される化合物のうち、特に好ま
しいものとして、 が挙げられる。

本発明化合物は特開昭６０−６９０８９の極めて広範な
りレームの中に含まれるが、該特許の中には、本発明化
香物に関わる具体的な事項については一切記載されてい
ない。また、該特許中に具体的に記載された化合物と比
較すると、本発明化合物はきわめて強力な降圧活性を有
し、また作用の持続も長いという臨床的に優れた性質を
有している。また、高い利尿活性を示した（後記の試験
側参照）。

本発明化合物は一般式（ＩＩ） Ｎ。

（式中Ａｒ’、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ’、Ｒ’およびＲ
６は上記一般式（１）の説明と同じ意味である）で表わ
されるα−アセチルスチリルホスホネート誘導体と一般
式（１） （式中、Ａｒ２、Ａｒ３．Ａ、ｌおよびｍは上記一般式
（１）の説明と同じ意味である） で表わされる３−アミノクロトン酸誘導体を適当な不活
性溶媒中で反応させて合成することができる。化合物（
ｎ）は一般式（ＩＶ） Ｉ （式中Ｒ１〜Ｒ６は上記説明と同じ意味である）で表わ
されるアセトニルホスホネート誘導体と一般式Ａｒ’Ｃ
ＨＯ（Ａｒ“は上紐説明と同じ意味である）で表わされ
る芳香族アルデヒド誘導体との反応から得ることができ
、反応系内で生成させてもよく、必ずしも単離する必要
はない。

不活性溶媒とは、メタノール、エタノール、プロパツー
ル、イソプロパツールなどのアルコール系溶媒、１．２
−ジメトキシエタン、Ｔ）ＩＰなどのエーテル系溶媒、
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系
溶媒、アセトニトリル。

ベンゾニトリルなどのニトリル系溶媒、Ｉ）’ＡＭ。

ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒、Ｄ
ＭＳＯやスルホランなどのスルホキシド系溶媒、酢酸エ
チルやブチロラクトンなどのエステル系溶媒の他にピリ
ジンなども利用することが可能である。

反応は、室温〜２００°Ｃの間、好ましくは６０〜１４
０°Ｃの間で、１時間〜１００時間、好ましくは５時間
〜２０時間加温することによって行われる。

上述の反応の工程を下記のスキーム１に示した。

または 酸／溶媒 または Ｒ＋ （スキーム中のＲ’　、Ｒ２，Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’。

Ｒ’　、　Ａｒ’、　Ａｒ２、　Ａｒ２、　　１２．　
ｍおよびＡは上述の一般式（１）の説明と同意味である
。）生成する一般式（１）の化合物は、用いる溶媒の種
類と生成する一般式（１）の化合物の種類によって、一
般式（Ｖｌ）の溶媒和物として生成することがある。（
実施例２５を参照） 一般式（ＩＶ）の塩は、一般式（１）または一般式（Ｖ
Ｉ）の化合物を、不活性溶媒の存在下、酸と反応させる
ことにより生成する。用いられる酸の例としては、薬理
学的に許容される酸例えば塩酸、硫酸、硝酸、コハク酸
または乳酸等が挙げられる。ただし、式■の化合物の精
製を許容にするために、他の強酸類例えば臭化水素、ト
リフルオロ醋酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸。

トルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸を使用
することもある。

一般式（１）の化合物の種類と塩を生成する時の反応溶
媒の種類によって、一般式（ｒＶ）の塩に換えて、一般
式（Ｖ）の塩・溶媒和物を生成することもある。（実施
例２６を参照） 前述したように、一般式（ＶＩ）の化合物は、一般式（
１）の化合物の溶媒和物であり、溶媒和する溶媒の例と
しては、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。キシレン
類も付加溶媒として予測される。

スキーム２に示された式Ｖｌ−５−トルエンの溶媒和物
は、式１）−５の化合物と式ＩＩＴ−５の化合物のトル
エン中の反応によって合成され、析出する。

弐ＶＩ−５−）ルエンは、式Ｉ−１の化合物（下記の式
を参照）１モルに対するトルエン１モルの溶媒和物であ
る。この溶媒和物のトルエン中の溶解度は２０°Ｃで約
０．０２％と著しく低く、トルエン反応溶液からこの付
加物を析出せしめて取得、トルエン洗浄することにより
、他のトルエン溶解性の不純物を容易に除去し得る。ま
た、トルエンに対する溶解度が低いのでこの溶媒和物を
トルエン反応液から高い収率で取得できる。

（以下、余白） スキーム （ＩＩ−５） （ＩＩＩ−５） ！■ （Ｖｌ−５−トルエン） また、弐Ｖｌ−５−）ルエンを経由することにより純度
の高い弐（−５，ＩＶ−５−ＨＣｌおよび■−５１）Ｃ
１−ＣＪｓＯＨ等（下記の式を参照）（以下、余白） ＋１ （Ｖ　−５−１ｉｃ　ｌ　−ＣＪｓＯＨ）を取得するの
が容易になる。

式■の溶媒和物を、例えば酢酸エチルまたはエタノール
から再結することにより、溶媒和していない式Ｉの化合
物が得られる。この実例として、式Ｖｌ−５−トルエン
のトルエン付加物を酢酸エチルまたはエタノール中で再
結すると式Ｉ−５の化合物が取得される例がある。（実
施例２５を参照）式ＶＩ−５−１）Ｃ７！の塩酸塩の結
晶形には、α、β。

γ型の３種類がある。これらの結晶形の相互間の差異は
、実施例２７と２８に記載した取得法の差異によって示
される。また、Ｘ線回折図の差異によっても示された。

現時点では、これら３種の結晶形の薬理上の差異は見出
されていない。

本発明化合物は、後記の降圧試験の結果から明らかなよ
うに血管拡張作用があるのでは乳動物の狭心症、脳血行
障害、高血圧症等の循環器系疾病の治療に有用である。

本発明化合物を、上記治療の目的に使用する場合、この
種のジヒドロピリジン類と、薬学的に、または獣医学的
に許容可能の希釈剤または担体とからなる薬学的または
獣医学的組成物に形成される。

これらの組成物は経口投与に適した形たとえば錠剤また
。はカプセル剤、経皮投与に適した形たとえば軟膏また
は湿布剤、吸入剤に適した形たとえばスプレーに適した
エアゾルまたは溶液、非経口投与に適した形たとえば注
射剤として使用するのに適した無菌の水溶液荊、または
肛門または膣、直腸等内に使用するのに適した坐剤の形
で使用することができる。

本発明化合物を含有する上記組成物は、全組成物の重量
に対して、本発明化合物を約０．１〜９９．５％、好ま
しくは約０．５〜９５％を含有する。

本発明化合物にまたは本発明化合物を含有する組成物に
加えて、他の薬学的にまたは獣医学的に活性な化合物を
含ませることができる。また、これらの組成物は本発明
化合物の複数を含ませることができる。

本発明化合物を含有する薬物の１日当りの投薬量は、治
療する症状の種類と程度および個人差（年令、性別、感
受性等）によって差がある。静脈内投与による１日当り
の投薬量は、体重１　ｋｇ当り活性成分０．０００１〜
１０■、好ましくは０．０００５〜１■である。経口投
与および経皮投与による１日当りの投薬量は同様に、体
重１　ｋｇ当り活性成分０．００１〜１００ｍｇである
。また、膣、直腸等内に生薬の形で投与す、る場合の１
日当りの投薬量は、体重１　ｋｇ当り活性成分０．００
１〜２００■、好ましくは０．００５〜１００■である
。吸入剤の活性成分の含有量は０．１〜１０％好ましく
は０．１〜２％である。これら１日当りの投薬量を必要
に応じて、１日当り２回以上に分けて投与することがで
きる。

本発明化合物を含有する上記組成物は、常法で製造する
ことができ、かつ常用の賦形剤を配合することができる
。

（実験例、実施゛例、製剤例） 以下に本発明を実施例、試験例および製剤例によりさら
に具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに制限さ
れるものではない。なお、下記構造式中のｐｈはフェニ
ル基を意味する。

試験例１．降圧試験 自然発症高血圧ラッ）　（ＳＨＲ）に対し、被検化合物
を経口投与し、血圧は尾動脈から非観血的に測定した。

血圧の変化を投与前に対する変化率（降下率）として表
１に示した。

（以下、余白） 表　　１ 対象化合物ビ　　　　６０　　　２２　　　　９　　　
　３　　　−一対象化合物２°　　　　３０　　　１８
　　　　７　　　　６　　　−一実施例３の塩酸塩　　
　　５　　　　７　　　２３　　　２３　　　１４実施
例４の塩酸塩　　　１０　　　３４　　　３３　　　３
３　　　２２実施例５の塩酸塩　　　１０　　　１４　
　　３２　　　２７　　　１５実施例８の塩酸塩　　　
　５　　　２４　　　３２　　　２８　　　３０実施例
１）の塩酸塩　　　１０　　　　１５　　　３３　　　
３５　　　３０実施例１２の塩酸塩　　　　５　　　２
４　　　３１　　　２８　　　２５実施例１４の塩酸塩
　　　２０　　　１’６　　　３８　　　３７　　　２
２実施例１６の塩酸塩　　　１０　　　３２　　　４０
　　　３７　　　１０実施例１９の塩酸塩　　　１０　
　　　１２　　　１８　　　２８　　　１５（以下、余
白） １対象化合物の構造（特開昭６０−６９０８９記載の化
合物）Ｈ に於いて、対象化合物Ｉ Ｙ”　　ＣＨｉ 対象化合物２ 以上のように、本発明化合物は特開昭６０−６９０８９
に記載された具体的化合物（対象化合物）に比較し、活
性、持続性ともに著しく優れていることが明らかである
。

試験例２．毒性試験 ４週令の雄性ｄｄＹ系マウマウス３〜５匹検化合物を０
．５％−ＭＣ（メチルセルロース）水溶液に懸濁して、
胃ゾンデで経口投与して７日間観察した。ＬＤ、。値を
表２に示した。

試験例３．　カルシウム拮抗作用 モルモット摘出盲腸紐を栄養液中に１ｇの張力をかけて
つるし、安定するを待つ。栄養液をカルシウムフリー高
カリウム溶液に置換し１０〜２０分後２０分後シウム１
０ｍＭを加えて収縮させ、張力が安定してから被検薬を
累計的に投与し、５０％弛緩させるのに必要な被検薬の
濃度ＩＤｓｏ（Ｍ）を求め、その逆対数根（ｐ　Ｉ　Ｄ
’ｓ。）を算出した。その結果を表２に記載した。　（
以下、余白）表２　経口急性毒性とカルシウム拮抗作用
３　　　　　７．２１　　　−− ４　　　　　７．９２　　　　＞３００５　　　　　８
．１７　　　　＞６００１）６．６６、− １４　　　　　６．９０　　　　＞３００１６　　　　
　−　　　　＞　３００ １９　　　　　６．９８　　　　＞３００２０　　　　
　８．１７　　　　＞６００２３　　　　　−　　　　
＞３００ 実施例１゜ ５−（２，２−ジメチルプロピレンジオキシホスフィニ
ル）−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）
−３−カルボン酸　２−（Ｎ、Ｎ−ジフェニル）−アミ
ノエチルエステルの合成α−アセチル−（３−ニトロス
チリル）−ホスホン酸　２，２−ジメチルプロピレン環
状エステル１．０ｇと３−アミノクロトン酸２−（Ｎ、
Ｎ−ジフェニル）−アミノエチルエステル０．８９ｇを
トルエン２０１ｍ１に溶解して１０時間還流した。溶媒
を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶離液；酢酸エチル：エタノール＝９　：　１
　（ｖ／ｖ））に付して表記化合物０．８１ｇ（収率４
４％）を得た。

同様な方法で実施例２〜２４の化合物を合成した。得ら
れた化合物の構造、収率、性状およびマススペクトルデ
ータを表３〜７に記載した。

（以下、余白） 特に、実施例２７に記載のｒＶ−５−）ＩＣ１は、後述
する試験結果から明らかな様に血圧を緩徐に低下させ、
しかもその作用の持続時間が長いという優れた特長を有
している。

また、この化合物は血管に対する選択性が高（、心筋収
縮力に対する影響が少ない上、安全性が高い。

また、この化合物は用量依存的な利尿作用を示す。

また、耐性発現による降圧効果の減弱は認められない等
、抗高血圧薬として極めて優れた特長を有していること
がわかった。

（以下、余白） 〔試験例と効果、実施例、製剤例〕 以下に、化合物Ｉ−５と化合物ＩＶ−５−ＨＣ７！を試
験例と効果、実施例および製剤例により更に具体的に説
明する。なお、下記構造式中のｐｈはフェニル基を意味
する。

（試験例と効果） （１）降圧作用 実施例２７の方法で合成した化合物（１体）（以下化合
物Ａという）をＰＥＧ−４００：　ＨｚＯ＝　３　：　
１（ｖ／ｖ）の溶媒に溶解し、一群８匹の雄性自然発症
高血圧ラット（ＳＨＲ）に経口投与　（１０ｍｇ／ｋｇ
）した。血圧の測定は、ｔａｉｌ−ｃｕｆｆ法（理研開
発製、ＰＳ−１００を使用）で行った。

対照薬として塩酸ニカルジピン（Ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎ
ｅｌｌｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）の結果も合わせて記
載した。

試験結果を第１図に示した。

第１図から化合物Ａは血圧を緩徐に低下させ、しかもそ
の作用の持続時間が長いことが判る。

（以下、余白） （２）心筋・血管選択性 １血　に・する ５０ｍＭ塩化カリウムで収縮を惹起した摘出ウサギ大動
脈標本に対し化合物Ａは対照のニフエジピ７　（ｎｉｆ
ｅｄｉｐｉｎｅ）　、塩酸ニカルジピンに比べ明うかに
緩徐な弛緩作用を示し、また洗浄による回復も著しく遅
かった。一方摘出ウサギ大動脈標本に、塩化カルシウム
を累積的に投与することにより得た収縮反応に対し、化
合物Ａ、塩酸ニカルジピンおよびニフェジピンは拮抗作
用を示した。特に化合物Ａは、標本との前処理時間を延
長すると一層強い拮抗作用を示した。

表８に塩化カルシウムの用量−作用曲線を２倍だけ高濃
度側に平行移動させるのに要する各化合物のモル濃度の
逆対数（ｐＡｚ）を示した。

（以下、余白） 化合物Ａ　　８．６３　９．１７　９．３３ニフエジピ
ン　　８．６０　　　−　　　−上記試験結果により、
化合物Ａは摘出血管においてすぐれたカルシウム拮抗作
用を有し、この摘出血管における反応より、化合物Ａが
緩徐で持続の長い降圧作用を示すことが期待される。

血肱位対工五立尻 摘出モルモット心筋に対する作用を検討した。

心拍動数は右心房筋の自動拍動を計数し、心筋収縮力は
矩形波電気刺激による左心房筋の収縮力を測定すること
により求めた。表９に化合物適用３時間後の心拍動数お
よび心筋収縮力の抑制率を示した。

（以下、余白） 上記試験結果より化合物Ａは心拍動数に対し、対照の塩
酸ニカルジピンと同程度の抑制作用を示したが、心筋収
縮力に対しては塩酸ニカルジピンに比べ非常に弱い抑制
作用を示した。

以上の結果より化合物Ａは血管に対する選択性が高く心
筋収縮力にほとんど影響をおよぼさないことが期待され
る。

（３）急性毒性 ４週令の雄性ｄｄＹ系マウマウス３匹は６週令の雄性Ｓ
Ｄ系クラット５匹化合物Ａを０．５％−ＭＣ（メチルセ
ルロース）水溶液に懸濁し、胃ゾンデで経口投与した。

投与７日後までの死亡例を観察した。その結果を表１０
に示した。

（以下、余白） 以上の様に化合物Ａは安全性が高いことがわかる。

（４）利尿作用 投与１８時間前より絶食した雄性５ＨＲ（１０〜１）週
令）を用いた。被験化合物を経口投与後ただちに生理食
塩水＜０．９”ＸＮａＣｌ液）２５　　ｍ　ｌ　１ｋｇ
の負荷経口投与を行ない、投与１０時間後までの尿を採
取した。尿中ナトリウム含量は炎光光度計（ＦＰＦ−３
Ａ、平沼製作所製）により測定した。その結果を表１）
に示した。（以下、余白） 表１） 上記データより化合物Ａは利尿薬フロセミドより強力な
利尿作用と尿中ナトリウム排泄促進作用を有しているこ
とがわかる。

（実施例） 実施例２５ ＮＯ□ ユ α−（３−ニトロベンジリデン）−アセトニルホスホン
酸　２，２−ジメチルプロピレンエステル（±）１３ｇ
と３−アミノクロトン酸　２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フ
ェニル）アミノエチルエステル（叉）１）．９ｇをトル
エン１００ｇに混合し、共沸脱水法により生成する水を
除去しながら２時間還流した。反応液を室温まで冷却す
ると、５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサ
ホスホリナン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６
−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジ
ンカルボン酸　２−オキシド　２．（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−フェニル）アミノエチルエステル（３）のトルエン１
分子溶媒和物が結晶として得られた。

黄色結晶、収量　２３．６ｇＣ収率　８５％）ユは、ト
ルエンの他にベンゼンとも溶媒和物を生成した。また、
キシレン類とも溶媒和物を生成すると予想される。

また、これらの溶媒和物を酢酸エチル、エタノールなど
から再結晶すると、溶媒（トルエンまたはベンゼン）を
溶媒和していない化合物が得られた。溶媒和していない
化合物の融点と吸収スペクトルを下記した。

ｍｐ　　１５６〜１５　Ｂ’Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣβ３） δ：　０．６６（３１），ｓ）、０．９９（３Ｈ，ｓ）
、２．２５（３１），ｓ）、２．３（３１），ｄ　、　
Ｊ＝２．５Ｈｚ）　、　３．５〜３．７　（４１（、ｌ
１））　、　４．１〜４．４　（４１）゜ｍ）　、　４
．５１　（２１），ｓ）　、　４．９　（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝１０．９Ｈｚ）　、　６．４７　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝４．２Ｔｏ）、６．６７（３Ｈ，ｍ）、７．１〜７
．３５（８１），ｍ）、７．５８（ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ
＝６．６１）ｚ）　、　７．９６　（ＩＨ，ｍ）　、　
８．０７　（ｉｌｌ　、　ｔ、　Ｊ＝１．９１）ｚ）実
施例２６ 実施例２５で得られた主の１トルエン溶媒和物１９３．
１ｇをエタノール９９６ｇに加熱溶解し、２１％塩酸−
エタノール液５１ｇを加えた。これを室温まで冷却する
とユの塩酸塩の１エタノール溶媒和物１８５．２ｇ（収
率９７．２％）が得られた。

黄色結晶 ｍｐ１４９〜１５５℃（分解） 実施例２７ 実施例２５で得られた主の１トル工ン溶媒和物１３５ｇ
をアセトン７８３ｇに加熱溶解し、３５％塩酸２１．４
ｇをゆっくり滴下した。滴下終了後、反応液を室温まで
冷却すると主の塩酸塩１２１．６ｇ　（収率９７．６％
）が得られた。

帯緑黄色針状晶（１体）（化合物Ａ） ｍｐ　　１４９〜１５６°Ｃ（分解） 実施例２８ 実施例２７で得られた結晶を、エタノール：クロロホル
ム＝　１　：　９　（ｖ／ｖ）に溶解し、溶媒を留去し
た。残渣をアセトンに溶解して室温に静置すると結晶形
の異るｌの塩酸塩（α体）が得られた。α体は加熱（７
０°Ｃ）することで異なる結晶形（β　体）に転移させ
ることができた。

実施例２９ 実施例２５で得られた主のトルエン付加物７．２４ｇを
アセトニトリル３０ｇに加熱溶解し、３５％塩酸２ｇを
加えて室温まで冷却して、５時間放置すると主の塩酸塩
の１アセトニトリル溶媒和物４．５２ｇ（収率６３．８
％）が得られた。

黄色結晶　ｍｐ　　１４９〜１５６°Ｃ（分解）本化合
物を７０°Ｃで加熱するとアセトニトリルが脱離してβ
体の結晶が得られた。

（製剤例） （注）化合物Ａは実施例２７の１体を意味する。

製剤例１：錠剤 成分（１、０００錠） 化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　　２０．０（ｇ）
乳糖　　　　　　　７０．０ コーンスターチ　　　　　　　　　　　２５．０微結晶
セルロース　　　　　　　　　　２５．０ポリビニルピ
ロリドン　　　　　　　　８．０ステアリン　マグネシ
ウム　　　　　　２．０１５０．０ 上記成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ、均一に混合す
る。この混合粉末を直接打錠法で錠剤とする。−錠当た
りの重量は１５０ｍｇである。

製剤例２：カプセル剤 成分（１，０００カプセル） 化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　　２０．０（ｇ）
コーンスターチ　　　　　　　　　　　６５．０微結晶
セルロース　　　　　　　　　６０．０ステアリン　マ
グネシウム　　　　　　５．０１５０．０ 上記成分分量を計り、■型混合機に入れ、均一に混合す
る。この混合粉末を硬カプセルに充填する。１カプセル
当りの内容物は１５０ｍｇである。

製剤例３：シロップ剤 成分（２％液） 化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　　　２．０（ｇ）
白　　ＩＪ！　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　３０　、０グリセリン　　　　　　　　　　
　５．０香味剤　　　　　　０．１ ９６％エタノール　　　　　　　　　　　１０．Ｏｐ−
オキシ安息香酸メチル　　　　　　０．０３芸　゛　　
　　　　　　　　全　１００．０にする１００．０ 白糖および化合物Ａを５０ｇの温水にＱｉｆａシた後、
冷却後、グリセリンおよびエタノールに溶解した香味剤
溶液を加えた。ついでこの混合物に水を加えて全量１０
０．０　ｇにした。

製剤例４：散　剤 化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　　　１．０（ｇ）
乳＄）！　　　　　　　　ＳＳ、Ｏ 微結晶セルロース　　　　　　　　　　１０．０メチル
セルロース　　　　　　　　　　１．０１００．０ 上記の成分分量を計り、■型混合機に入れ均一に混合し
た。

【図面の簡単な説明】

第１図は、化合物Ａと塩酸ニカルジピンの降圧作用を示
す。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ａｒ＾１は▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＾１およびＸ＾２はお互いに同一または異な
   り、水素原子、ニトロ基、塩素原子、またはトリフルオ
   ロメチル基を意味する） を意味するか、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を意味し； Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６は水
   素原子と炭素数１〜３個のアルキル基の中から任意に選
   択されたものを意味し； Ａは分岐してもよいＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキレンを意味
   し； Ａｒ＾２、Ａｒ＾３はお互いに同一または異なり、アル
   キル基、アルコキシ基によって置換されていてもよいフ
   ェニル基を意味し； ｌ、ｍは０〜３の整数値を意味する〕 で表わされる化合物およびその薬理的に許容される塩お
   よびこれらの溶媒和物
2. （２）上記一般式（ I ）においてＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ
   ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６が水素原子またはメチル
   基である特許請求の範囲第（１）項に記載された化合物
   。
3. （３）上記一般式（ I ）においてＡｒ＾２、Ａｒ＾３
   がフェニル基である特許請求の範囲第（１）項または第
   （２）項に記載された化合物。
4. （４）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
   ＾６およびＡｒ＾１は、特許請求の範囲第（１）項記載
   の一般式（ I ）の説明と同じ意味である） で表わされる化合物と 一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ａｒ＾２、Ａｒ＾３、Ａ、ｌおよびｍは特許請
   求の範囲第（１）項記載の一般式（ I ）の説明と同じ
   意味である） で表わされる化合物を反応させることを特徴とする一般
   式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａｒ＾１、Ａｒ＾２、Ａｒ＾３、Ｒ＾１、Ｒ＾
   ２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、ｌおよびｍは上
   記説明と同じ意味である）と表わされる化合物の製法。
5. （５）特許請求の範囲第（１）項に記載された化合物を
   含有することを特徴とする血管拡張剤。