JPH0379359B2

JPH0379359B2 -

Info

Publication number: JPH0379359B2
Application number: JP58177710A
Authority: JP
Inventors: Kyotomo Seto; Sakuya Tanaka; Ryozo Sakota
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1983-09-26
Filing date: 1983-09-26
Publication date: 1991-12-18
Also published as: JPS6069089A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式（）〔式中、ＸはＯ、CH＝ＮまたはCH＝CHを意
味する。 R²、R³は同一または相異なる炭素数１ない
し16のアルキル基を意味する。または、R²はR³は一緒になつて、炭素数１
ないし６によつて任意に置換されていてもよい
１，２−エチレン基、１，３−プロピレン基ま
たは１，４−ブチレン基を意味する。 R⁴はメチル基、フエニル基またはスチリル
基を意味する。 R⁵は炭素数１ないし６のアルキル基または
−Ａ−Ｎ（R⁶）（R⁷）｛Ａは炭素数１ないし６の
アルキレンを意味し、R⁶、R⁷は同一または相
異なり、水素原子、炭素数１ないし６のアルキ
ル基、フエニル基、またはベンジル基を意味す
る。｝を意味する。 R¹はＸ，R²，R³，R⁴の種類によつて意味が
異なり、 (a) ＸがＯまたはCH＝Ｎの場合、R⁴がフエニル
基またはスチリル基の場合、R²またはR³の少
なくとも一つが炭素数11ないし16のアルキル基
の場合、またはR²とR³が一緒になつて、炭素
数１ないし６によつて任意に置換されていても
よい１，２−エチレン基、１，３−プロピレン
基または１，４−ブチレン基を意味する場合の
いずれか一つでも条件を満足する時、R¹は水
素原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、フ
ツ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等
のハロゲン原子、水酸基、ニトリル基、炭素数
１ないし６のアルキル基、R⁸（R⁹）Ｎ−｛R⁸，
R⁹は同一または相異なり、水素原子または炭
素数１ないし６のアルキル基を意味する。｝、
HC（Ｏ）NH−、R⁸Ｃ（Ｏ）NH−、R⁸Ｃ（Ｏ）
−、R⁸Ｃ（Ｏ）Ｏ−、R⁸Ｓ（Ｏ）ｎ｛ｎは０，１
または２を意味する。｝またはR⁸OC（Ｏ）−を
意味する。 (b) ＸがCH＝CHで、かつR⁴がメチル基であり、
さらにR²，R³のいずれも炭素数１ないし10の
アルキル基である場合には、R¹は炭素数１な
いし６のアルキル基またはアルコキシ基を意味
する。なお、上記の化合物群から下記構造式（）−
２によつて示される化合物は除かれる。〕で示される化合物群及び塩基性の窒素原子を有す
る場合の一般式（）で示される化合物の医薬的
に許容されうる塩に関する発明である。〔式中、Ｂは水素原子またはメトキシ基を意味
する。〕なお、一般式（）で示される化合物には、光
学異性体やジアステレオマー等が存在する場合が
あるが、本発明は、これら及びこれらのうちの塩
基性の窒素原子を有する場合の化合物の医薬的に
許容されうる塩も包含する。また、本発明は一般式（）で示される化合物
またはその塩の製造法に関するものである。一般式（）〔式中、Ｘ，R¹，R²，R³及びR⁴は上述の一般
式（）の説明と同じ意味である。〕で示されるホスホネート誘導体と一般式（）〔式中、R⁵は、上述の一般式（）の説明と
同じ意味である。〕で示される化合物を不活性溶媒中で反応させると
一般式（）で表されるジヒドロピリジン−５−
ホスホネート誘導体を得ることができる。原料化合物（）は既知の技術を応用すること
によつてβ−ケトホスホネート誘導体とアルデヒ
ドとの反応から得ることができ、原料化合物
（）は対応するカルボニル化合物とアンモニア
との反応で容易に得られる。原料化合物（）は
対応するカルボニル化合物とアンモニアを混合す
ることで反応系内で生成させてもよく、必ずしも
単離する必要はない。また、一般式（）で表されるジヒドロピリジ
ン−５−ホスホネート誘導体は、一般式（）〔式中、R²，R³及びR⁴は上述の一般式（）
の説明と同じ意味である。〕で示される化合物と一般式（）〔式中、Ｘ，R¹及びR⁵は、上述の一般式（）
の説明と同じ意味である。〕で示される化合物を不活性溶媒中で反応させても
得ることができる。原料化合物（）及び（）は、既知である
か、又は未知であつても既存の技術を応用するこ
とによつてβ−ケトホスホネート誘導体とアンモ
ニアの反応から得ることができる。不活性溶媒とはメタノール、エタノール、プロ
パノール、イソプロパノールなどのアルコール系
溶媒、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロ
トルフランなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ア
セトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶
媒、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルホルム
アミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶
媒、ジメチルスルホキシド、スルホラン等のスル
ホキシド系溶媒、酢酸エチルや、ブチロラクトン
等のエステル系溶媒の他にピリジン等も利用する
ことが可能である。反応は、室温〜200℃の間、好ましは60〜140℃
の間で、１〜100時間、好ましくは５〜20時間加
熱することによつて行われる。１，４−ジヒドロピリジン類は、カルシウム拮
抗作用により、平滑筋及び心筋の収縮を抑制させ
るので、冠疾患、脳疾患、高血圧症及び不整脈の
治療に使用できることが知られている（A.
Fleckenstein，Annu.Rev.Pharmacol.
Toxicol.17，149−166（1977）参照）。しかし、既存薬または開発中の１，４−ジヒド
ロピリジン類は３，５位がカルボン酸エステル基
によつて置換されたものが大部分である。また、
これらの１，４−ジヒドロピリジン類には、いろ
いろの副作用（たとえば心悸亢進、体液貯留等）
があり、また、効力の持続時間も比較的短い。本発明者らは、ジヒドロピリジン類について検
討した。その結果、以外にも本発明化合物のジヒ
ドロピリジン−５−ホスホネート誘導体がカルシ
ウム拮抗作用により心筋の収縮を抑制させるだけ
でなく、既存のジヒドロピリジン類の上述の諸副
作用を伴わないことを発見した。本発明化合物の長所を以下に記した。１カルシウム拮抗作用により、平滑筋及び心筋
の収縮を抑制させるので、冠疾患、脳疾患及び
高血圧症の治療に使用できる。２毒性が低い。３利尿作用があるので、体液が貯留しにくく活
性発現が容易である。４従来薬よりも効力の持続時間が、長い。ヒドララジン（Hydralazine）のごとき血管拡
張剤は、投与初期においては明確な降圧作用を示
すが、次第に増加する体液の貯留のため、その効
果は減弱するので、単独で降圧剤として用いられ
ることは少なく、利尿剤等と併用されることが多
い。しかし、本発明化合物は本来の血管拡張作用
と共に強い利尿作用を併せもつており（試験例２
を参照）、この血管拡張剤の大きな欠点をみごと
に解決している。また、本発明化合物は既存の１，４−ジヒドロ
ピリジン系薬剤であるニフエジピン
（NifedIpine）やニカルジピン（Nicardipine）に
比較して強い経口活性を有し（試験例１を参照）
毒性も低下している等、数々の特長を有してお
り、医薬品の活性成分として利用価値が極めて高
い。ジヒドロピリジン−５−ホスホネート誘導体に
ついては、数件の文献に記載があるが、それらは
本発明の構成を予測させるものではない。即ち、
エー・アイ・ラズモフ（A.I.Razumov）らは、
ジヒドロピリジン−４−アルキル−５−ホスホネ
ート誘導体を合成し〔ズルナール・オブシチエ
イ・キミー（Zh.obshch.Khim.）47，1190−1191
（1977）及びibid.51，547−552（1981）〕、また、
フオン・ケイ・イスライブ（Von K.Issleib）ら
はジヒドロピリジン−４−アリル−５−ホスホネ
ート誘導体〔さらには具体的には、ジエチル
２，６−ジメチル−４−フエニル−３−エトキシ
カルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−５−ホ
スホネート及びジエチル２，６−ジメチル−４
−（４−メトキシフエニル）−３−エトキシカルボ
ニル−１，４−ジヒドロピリジン−５−ホスホネ
ートの２種類のみの１，２−ジヒドロピリジン−
４−アリル−５−ホスホネートである。〕を合成
〔ジヤーナル・ヒユール・プラクテイシエ・ヒエ
ミー（J.Prakt.Chem.）318巻、207−220（1976）〕
しているが、いずれの文献にも薬理活性を予測さ
せる記載はない。また、日本特許公開公報：特開
昭58−26872号には、１，４−ジヒドロピリジン
−５−ホスホネート誘導体の記載があるが、この
特許出願の明細書には、１，４−ジヒドロピリジ
ン−５−ホスホネート誘導体を具体的に合成した
実施例の記載または具体的に試験した生理活性試
験例の記載がない。本発明化合物は、上述のよう
にカルシウム拮抗作用により、平滑筋及び心筋の
収縮を抑制させるので、哺乳動物の冠疾患、脳疾
患、高血圧症の治療に有用である。本発明化合物を、上記疾患の治療に使用する場
合、この種のジヒドロピリジン類と、薬学的に、
または獣医学的に許容可能の希釈剤または担体と
からなる薬学的または獣医学的組成物に形成され
る。これらの組成物は経口投与に適した形例えば錠
剤またはカプセル剤、経皮吸収に適した形例えば
軟膏または湿布剤、吸収剤に適した形例えばスプ
レーに適したエアロゾルまたは溶液、非経口投与
に適した形例えば注射剤として使用するのに適し
た無菌の水溶液剤、または肛門、膣または直腸等
に使用するのに適した坐剤の形で使用することが
できる。本発明化合物を含有する上記組成物は、全組成
物の重量に対して、本発明化合物を約0.1〜99.5
％、好ましくは約0.5〜95％を含有する。本発明化合物にまたは本発明化合物を含有する
組成物に加えて、他の薬学的にまたは獣医学的に
活性な化合物を含ませることができる。また、こ
れらの組成物は本発明化合物の複数を含ませるこ
とができる。本発明化合物を含有する薬物の１日当りの投薬
量は、治療する症状の種類と程度及び個人差（年
令、性別、感受性等）によつて差がある。静脈内
投与による１日当りの投薬量は、体重１Kg当り活
性成分0.0001〜１mg、好ましくは0.0005〜１mgで
ある。経口投与および経皮投与による１日当りの
投薬量は同様に、体重１Kg当り活性成分0.001〜
100mgである。また、膣、直腸等内に坐剤の形で
投与する場合の１日当りの投薬量は、体重１Kg当
り活性成分0.001〜200mg、好ましくは0.005〜100
mgである。吸入剤の活性成分の含有量は0.1〜10
％、好ましくは0.1〜２％である。これら１日当りの投薬量は必要に応じて、１日
当り２回以上に分けて投与することができる。本発明化合物を含有する上記組成物は、常法で
製造することができ、かつ常用の賦形剤を配合す
ることができる。試験例１経口投与による降圧作用自然発生高血圧ラツト（SHR）に対し、化合
物を経口投与し、血圧は尾動脈から非観血的に測
定した。結果を表１に示した。

【表】

【表】試験例２利尿作用 SD系ラツトを16時間絶食後、被検化合物を経
口投与したのち水負荷（25ml／Kg）し、直ちに代
謝ケージに入れた。投与後４時間までの自然排泄
尿を集めて計量し、Na⁺は炎光光度計により測定
した。結果を表２に示した。

【表】以下に本発明を実施例によりさらに具体的に説
明するが、本発明の範囲はこれらに制限されるも
のではない。実施例１ジエチル３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−
β−アミノエトキシカルボニル）−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−メチル
フエニル）−ピリジン−５−ホスホネートの合
成ジエチル α−アセチル−２−メチル−スチリ
ルホスホネート1.48gと３−アミノクロトン酸ー
β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル
1.24gをトルエン30mlに溶解し、10時間還流した。
この間、生成する水は共沸脱水法によつて除去し
た。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーによつて精製して表記化
合物を得た。収率 58％，褐色油状物． MS，ｍ／ｅ（強度比）91（34），134（100），148
（92）， 288（50），435（38），526（13）． NMR（CDCl₃）δ7.53〜6.89（10H，ｍ），5.92 （1H，broad ｓ），4.86（1H，ｄ，Ｊ＝12
Hz）， 4.27〜2.90（6H，ｍ），3.45（2H，ｓ），2.60 （2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），2.30（6H，ｓ），
2.16 （3H，ｓ），1.37〜0.80（6H，ｍ）．対応するジエチル α−アセチル−置換スチリ
ルホスホネートを用いて、実施例１と同様の操作
を行うことにより、実施例２〜６の化合物が得ら
れた。実施例２ジエチル３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−
β−アミノエトキシカルボニル）−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−メチル
フエニル）−ピリジン−５−ホスホネートの合
成収率 53％，黄色油状物． MS，ｍ／ｅ（強度比）134（65），147（100），148 （92），288（61），378（30），435（25） 526（23）． NMR（CDCl₃）δ7.23（5H，ｓ），7.16〜6.80 （4H，ｍ），6.39（1H，broad ｓ），4.63
（1H，ｄ，Ｊ＝12Hz），4.31〜3.16（6H，ｍ），
3.49 （2H，ｓ），2.63（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
2.27（6H，ｓ），2.19（3H，ｓ），1.22〜0.88（6H，
ｍ）．実施例３ジエチル３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−
β−アミノエトキシカルボニル）−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（４−メチル
フエニル）−ピリジン−５−ホスホネートの合
成収率 50％，黄色油状物． MS，ｍ／ｅ（強度比）134（72），147（100），148 （80），288（56），378（40），435（18） 526（20）． NMR（CDCl₃）δ7.46〜6.84（10H，ｍ），6.12 （1H，broad ｓ），4.63（1H，ｄ，Ｊ＝12
Hz）， 4.31〜3.14（6H，ｍ），3.49（2H，ｓ），2.65 （2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），2.28（3H，ｓ），
2.22（3H，ｓ）， 2.20（3H，ｓ），1.37〜0.83（6H，ｍ）．実施例４ジエチル３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−
β−アミノエトキシカルボニル）−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−メトキ
シフエニル）−ピリジン−５−ホスホネートの
合成収率 54％，黄色油状物． MS，ｍ／ｅ（強度比）134（68），147（95），148 （100），288（87），395（70），435（58） 542（25）． NMR（CDCl₃）δ7.38〜6.63（10H，ｍ），5.95 （1H，broad ｓ），5.03（1H，ｄ，Ｊ＝12
Hz）， 4.25〜3.07（6H，ｍ），3.71（3H，ｓ），3.49 （2H，ｓ），2.61（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
2.24（6H，ｓ）， 7.20（3H，ｓ），1.23（3H，ｔ，Ｊ＝８Hz），
0.89 （3H，ｔ，８Hz）実施例５ジエチル３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−
β−アミノエトキシカルボニル）−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−フリル）
−ピリジン−５−ホスホネートの合成収率 49％ MS，ｍ／ｅ（強度比）134（86），147（100），148 （81），218（17），502（25）． NMR（CDCl₃）δ7.25（5H，ｓ），7.16（1H，broad ｓ），6.20（1H，broad ｓ），6.22〜6.10
（1H，ｍ）， 6.06〜5.93（1H，ｍ），4.88（1H，ｄ，Ｊ＝
12Hz）， 4.22（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），4.09〜3.56
（4H，ｍ）， 3.51（2H，ｓ），2.69（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
2.30（3H，ｓ），2.21（6H，ｓ），1.22（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），1.11 （3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）．実施例６ジエチル３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−
β−アミノエトキシカルボニル）−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ピリジ
ル）−ピリジン−５−ホスホネートの合成収率 40％． MS，ｍ／ｅ（強度比）91（51），148（100），288 （90），367（58），435（33），513（８）． NMR（CDCl₃）δ8.70〜8.32（2H，ｍ），7.54〜 6.87（2H，ｍ），7.20（5H，ｓ），4.91（1H，
ｄ，Ｊ＝10Hz），4.29〜3.55（6H，ｍ），3.44
（2H，ｓ）， 2.57（2H，ｔ，Ｊ＝５Hz），2.20（3H，ｓ），
2.13 （3H，ｓ），2.11（3H，ｓ），1.30〜0.84
（6H，ｍ）．実施例７ジエチル３−メトキシカルボニル−１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（ｏ−メト
キシフエニル）−ピリジン−５−ホスホネート
の合成ｏ−メトキシベンズアルデヒド2.4g（20mmol）、
ジエチルアセトニルホスホネート3.88g
（20mmol）及びピペリジン0.1mlをベンゼン30ml
に溶解して15時間還流した後３−アミノクロトン
酸メチル2.53g（22mmol）を加えて、更に34時間
還流した。この間生成する水は共沸脱水法によつ
て除去した。減圧下、溶媒を留去し、残渣はシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーによつて精製
し、目的物を含む分画を集め、これを濃縮した。
残渣を酢酸エチルから再結晶して表記化合物を得
た。収率 48％，無色針状晶，mp178℃ MS，ｍ／ｅ（強度比）272（25），302（100），380
（16）， 409（12）． NMR（CDCl₃）δ7.45〜6.56（4H，ｍ），5.12 （1H，ｄ，Ｊ＝７Hz），4.26〜3.40（4H，
ｍ）， 3.84（3H，ｓ），3.66（3H，ｓ），2.30（6H，
ｓ）， 1.34（3H，ｔ，Ｊ＝５Hz），1.00（3H，ｔ，
Ｊ＝５Hz）．実施例８ジエチル３−メトキシカルボニル−１，４−
ジヒドロ−２−メチル−４，６−ジフエニル−
ピリジン−５−ホスホネートの合成ジエチル α−ベンゾイル−スチリルホスホネ
ート0.62g（1.8mmol）と３−アミノクロトン酸メ
チル0.21g（1.8mmol）をエタノール10mlに溶解
し、44時間還流した。減圧下、溶媒を留去し、残
渣はシリカゲルカラムクロマトグラフイーによつ
て精製し、目的物を含む分画を集め、これを濃縮
した。残渣を酢酸エチル−ヘプタンから再結晶し
て表記化合物を得た。収率 18％，無色針状晶，mp202℃ MS，ｍ／ｅ（強度比）304（42），364（100），365
（21）， 412（17），441（20）． NMR（CDCl₃）δ7.58〜7.00（10H，ｍ）， 6.14（1H，broad ｓ），4.94（1H，ｄ，Ｊ＝
７Hz）， 3.90〜3.03（4H，ｍ），3.61（3H，ｓ），2.30 （6H，ｓ），1.17〜0.68（6H，ｍ）．実施例９ジエチル３−メトキシカルボニル−１，４−
ジヒドロ−２−メチル−４−フエニル６−スチ
リル−ピリジン−５−ホスホネートの合成ジエチル α−シンナモイル−スチリルホスホ
ネート1.21gと３−アミノクロトン酸メチル0.5g
をエタノール10mlに溶解し、14時間還流した。減
圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーによつて精製し、目的物を含む
分画を集め、これを濃縮した。残渣をエタノール
−石油エーテルから再結晶して表記化合物を得
た。収率 28％，黄色針状晶，mp186〜187℃ MS，ｍ／ｅ（強度比）228（９），252（８），330
（67）， 390（100），391（24），467（31）． NMR（CDCl₃）δ7.95（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz）， 7.60〜7.03（5H，ｍ），6.91（1H，ｄ，８
Hz）， 6.80（1H，broad ｓ），4.85（1H，ｄ，Ｊ＝
12Hz）， 4.11〜3.30（4H，ｍ），3.66（3H，ｓ），2.42 （3H，ｓ），1.22（3H，ｔ，Ｊ＝８Hz），
1.00 （3H，ｔ，Ｊ＝８Hz）．実施例 10 ジメチル３−メトキシカルボニル−１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−メト
キシフエニル）−ピリジン−５−ホスホネート
の合成ジメチル α−アセチル（２−メトキシスチリ
ル）ホスホネート0.52gと３−アミノクロトン酸
メチル0.26gをトルエン５mlに溶解し、26時間還
流した。減圧下、溶媒を留去し、残渣はシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーによつて精製し、目
的物を含む分画を集め、これを濃縮した。残渣を
エタノール−エーテルから再結晶して表記化合物
を得た。収率 11％，無色針状晶，mp200℃〜201℃ MS，ｍ／ｅ（強度比）272（15），274（100），365
（10）， 381（15，M⁺）． NMR（CDCl₃）δ7.30〜6.32（5H，ｍ），4.99 （1H，ｄ，Ｊ＝10Hz），3.77（3H，ｓ），
3.57（3H，ｓ），3.55（3H，ｄ，Ｊ＝11Hz），3.12（3H，
ｄ，Ｊ＝ 11Hz），2.22（6H，ｓ）．実施例 11 ｏ−セチルーo′−メチル３−メトキシカルボ
ニル−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
４−（２−クロロフエニル）−ピリジン−５−ホ
スホネートの合成実施例52と同様にして表記化合物を得た。淡黄色油状物． MS，ｍ／ｅ（強度比）55（100），260（60），484
（80）， 560（10，M⁺−Cl）． NMR（CDCl₃）δ7.5〜6.7（4H，ｍ），6.0 （1H，broad ｓ），5.1（1H，ｄ，Ｊ＝10
Hz）， 4.2〜2.9（8H，ｍ），2.25（6H，braod ｓ）， 1.8〜0.5（31H，ｍ）．

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）で示される化合物及び医学的に
許容されうる塩。〔式中、ＸはＯ、CH＝ＮまたはCH＝CHを意
味する。 R²、R³は同一または相異なる炭素数１ないし
16のアルキル基を意味する。または、R²はR³は一緒になつて、炭素数１な
いし６によつて任意に置換されていてもよい１，
２−エチレン基、１，３−プロピレン基または
１，４−ブチレン基を意味する。 R⁴はメチル基、フエニル基またはスチリル基
を意味する。 R⁵は炭素数１ないし６のアルキル基または−
Ａ−Ｎ（R⁶）（R⁷）｛Ａは炭素数１ないし６のアル
キレンを意味し、R⁶、R⁷は同一または相異なり、
水素原子、炭素数１ないし６のアルキル基、フエ
ニル基、またはベンジル基を意味する。｝を意味する。 R¹はＸ，R²，R³，R⁴の種類によつて意味が異
なり、 (a) ＸがＯまたはCH＝Ｎの場合、R⁴がフエニル
基またはスチリル基の場合、R²またはR³の少
なくとも一つが炭素数11ないし16のアルキル基
の場合、またはR²とR³が一緒になつて、炭素
数１ないし６によつて任意に置換されていても
よい１，２−エチレン基、１，３−プロピレン
基または１，４−ブチレン基を意味する場合の
いずれか一つでも条件を満足する時、R¹は水
素原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、フ
ツ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等
のハロゲン原子、水酸基、ニトリル基、炭素数
１ないし６のアルキル基、R⁸（R⁹）Ｎ−｛R⁸，
R⁹は同一または相異なり、水素原子または炭
素数１ないし６のアルキル基を意味する。｝、
HC（Ｏ）NH−、R⁸Ｃ（Ｏ）NH−、R⁸Ｃ（Ｏ）
−、R⁸Ｃ（Ｏ）Ｏ−、R⁸Ｓ（Ｏ）ｎ｛ｎは０，１
または２を意味する。｝またはR⁸OC（Ｏ）−を
意味する。 (b) ＸがCH＝CHで、かつR⁴がメチル基であり、
さらにR²，R³のいずれも炭素数１ないし10の
アルキル基である場合には、R¹は炭素数１な
いし６のアルキル基またはアルコキシ基を意味
する。なお、上記の化合物群から下記構造式（）−２によつて示される化合物は除かれる。〕〔式中、Ｂは水素原子またはメトキシ基を意味
する。〕２一般式（）〔式中Ｘ，R¹，R²，R³及びR⁴は上述の一般式
（）の説明と同じ意味である。〕で示されるホスホネート誘導体と一般式（）〔式中、R⁵は、上述の一般式（）の説明と
同じ意味である。〕で示される化合物を反応させることを特徴とする
上述の一般式（）で示されるジヒドロピリジン−５−ホスホネート
誘導体の製造法。３一般式（）〔式中、R²，R³及びR⁴は上述の一般式（）
の説明と同じ意味である。〕で示される化合物と一般式（）式中、Ｘ，R¹及びR⁵は、上述の一般式（）
の説明と同じ意味である。〕で示される化合物を反応させることを特徴とする
上述の一般式（）で示されるジヒドロピリジン−５−ホスホネート
誘導体の製造法。