RU2139278C1 - Дигидропиридины, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ снижения кровяного давления - Google Patents
Дигидропиридины, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ снижения кровяного давления Download PDFInfo
- Publication number
- RU2139278C1 RU2139278C1 RU96112152A RU96112152A RU2139278C1 RU 2139278 C1 RU2139278 C1 RU 2139278C1 RU 96112152 A RU96112152 A RU 96112152A RU 96112152 A RU96112152 A RU 96112152A RU 2139278 C1 RU2139278 C1 RU 2139278C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dimethyl
- dichlorophenyl
- dicarboxylate
- dihydropyridine
- blood pressure
- Prior art date
Links
- 0 CC(C(C(OC)=O)=Cc1cccc(CI)c1*)=O Chemical compound CC(C(C(OC)=O)=Cc1cccc(CI)c1*)=O 0.000 description 2
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Дигидропиридины общей формулы
где R1, R2-H, хлор, бром, нитро, циано, СF3; R3, R4-С1-5алкил, включая все оптические изомеры - сильнодействующие антагонисты кальция с очень кратковременным действием и высокой васкулярной селективностью, эффективны при снижении кровяного давления. 4 с. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.
где R1, R2-H, хлор, бром, нитро, циано, СF3; R3, R4-С1-5алкил, включая все оптические изомеры - сильнодействующие антагонисты кальция с очень кратковременным действием и высокой васкулярной селективностью, эффективны при снижении кровяного давления. 4 с. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к новым сильнодействующим антагонистам кальция дигидропиридинового типа с очень кратковременным действием и высокой васкулярной селективностью. Соединения изобретения очень эффективны при снижении кровяного давления и благодаря их очень короткой продолжительности действия очень эффективны для регулируемого контроля кровяного давления после внутривенного введения. Настоящее изобретение относится также к способам получения этих соединений, а также пригодным фармацевтическим композициям для их введения. Кроме того, изобретение относится к применению соединений изобретения для консервативного лечения.
Регулируемый контроль кровяного давления имеет большое значение во многих острых клинических ситуациях, например у большинства пациентов, подвергаемых операции на сердце, церебральной хирургической операции, хирургической ортопедии или микрохирургии. В таких условиях часто важно быстро и безопасно снизить кровяное давление до заданного уровня, поддерживать его в течение заданного времени и затем быстро снова его нормализовать.
Хотя некоторые лекарственные средства в настоящее время применяют в клинике для таких целей, ни одно из них на самом деле недостаточно для эффективного регулирования кровяного давления.
Лекарственными средствами, наиболее часто применяемыми при таких показаниях, являются нитропруссит натрия, нитроглицерин и никардипин. Нитропруссит натрия является давно известным, сильнодействующим и очень кратковременно действующим соединением, которое в большинстве стран является единственным доступным лекарственным средством с пригодными показателями действия, т. е. он в основном вызывает артериальную дилатацию. Однако несколько серьезных побочных действий ограничивают его пригодность. Основным неблагоприятным аспектом его применения является риск цианидной интоксикации. Вторым неблагоприятным аспектом является его действие на региональный кровоток сердечной мышцы у пациентов с заболеванием венечной артерии. Нитроглицерин является средством очень кратковременного действия, но имеет слишком низкую активность, чтобы быть действительно эффективным, при применении его в больших дозах происходит также нежелательное снижение минутного сердечного выброса. Никардипин, который является антагонистом кальция дигидропиридинового типа, обладает высокой васкулярной селективностью и высокой активностью, но продолжительность действия его слишком длинная, как обычно бывает в случае этого класса соединений.
Таким образом, в настоящее время существует несомненная медицинская необходимость в новых, регулируемых гипотензивных лекарственных средствах кратковременного действия для внутривенного введения. Соединения настоящего изобретения пригодны для этой цели.
Гипотензивные антагонисты кальция дигидропиридонового типа являются теперь хорошо известными средствами для профилактики и лечения различных сердечно-сосудистых заболеваний (Opic L.H. Clinical use of Calcium channel antagonist Drugs. Kluwer Academic Publ. 1990. ISBN 0-7923-0872-7). Основным стимулом их разработки являлась идентификация безопасных, высокоактивных лекарственных средств с большой продолжительностью действия. Однако не было никаких достижений в направлении разработки дигидропиридинов кратковременного действия.
Несколько соединений, подобные типу соединений настоящего изобретения, были ранее описаны (EP 0474129 A2: Tetrahedron Letters 32.5805-8, (1991); Tetrahedron Letters 33, 7157-60, (1992)). Описаны следующие соединения:
метилпивалоксиметил-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2', 3'-дихлорфенил)- 3,5-пиридиндикарбоксилат,
метилпивалоксиметил-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2'-трифторметилфенил)- 3,5-пиридиндикарбоксилат,
метилпивалоксиметил-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-фенил-3,5- пиридиндикарбоксилат,
метилпивалоксиметил-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3'-нитрофенил)- 3,5-пиридиндикарбоксилат,
метилизобутироксиметил-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3'-нитрофенил)- 3,5-пиридиндикарбоксилат,
метилбутироксиметил-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3'-нитрофенил)- 3,5-пиридиндикарбоксилат,
метилпропионоксиметил-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3'-нитрофенил)- 3,5-пиридиндикарбоксилат,
метилацетилоксиметил-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3'-нитрофенил)- 3,5-пиридиндикарбоксилат.
метилпивалоксиметил-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2', 3'-дихлорфенил)- 3,5-пиридиндикарбоксилат,
метилпивалоксиметил-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2'-трифторметилфенил)- 3,5-пиридиндикарбоксилат,
метилпивалоксиметил-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-фенил-3,5- пиридиндикарбоксилат,
метилпивалоксиметил-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3'-нитрофенил)- 3,5-пиридиндикарбоксилат,
метилизобутироксиметил-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3'-нитрофенил)- 3,5-пиридиндикарбоксилат,
метилбутироксиметил-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3'-нитрофенил)- 3,5-пиридиндикарбоксилат,
метилпропионоксиметил-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3'-нитрофенил)- 3,5-пиридиндикарбоксилат,
метилацетилоксиметил-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3'-нитрофенил)- 3,5-пиридиндикарбоксилат.
Эти соединения получали для облегчения синтеза чистых энантиомеров обычных дигидропиридинов долговременного действия и не было описано их медицинское применение.
Для применения в качестве антагонистов кальция кратковременного действия при лечении пациентов с критическими сердечно-сосудистыми заболеваниями описаны производные 1,5-бензотиазепина (EP 0416479 A1).
В настоящее время найдено, что 1,4-дигидропиридины общей формулы I
где R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, брома, нитрогруппы, цианогруппы, трифторметила и R3 и R4 независимо выбирают из нормальных или разветвленных алкильных групп (1-5 атомов углерода), включая все оптические изомеры, при условии, что, если R3 является метилом и R4 является трет-бутилом, то R1/R2 не могут быть водород/водород, водород/2'-трифторметил, 2'-хлор/3'-хлор, и, если R3 является метилом и R1/R2 является водород/3'-нитрогруппа, то R4 не является метилом, этилом, пропилом, изопропилом, трет-бутилом, эффективны в качестве сильнодействующих и вазоселективных гипотензивных средств очень кратковременного действия, пригодных для внутривенного введения.
где R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, брома, нитрогруппы, цианогруппы, трифторметила и R3 и R4 независимо выбирают из нормальных или разветвленных алкильных групп (1-5 атомов углерода), включая все оптические изомеры, при условии, что, если R3 является метилом и R4 является трет-бутилом, то R1/R2 не могут быть водород/водород, водород/2'-трифторметил, 2'-хлор/3'-хлор, и, если R3 является метилом и R1/R2 является водород/3'-нитрогруппа, то R4 не является метилом, этилом, пропилом, изопропилом, трет-бутилом, эффективны в качестве сильнодействующих и вазоселективных гипотензивных средств очень кратковременного действия, пригодных для внутривенного введения.
Предпочтительными соединениями изобретения являются:
1) Ацетоксиметилметил-4-(2', 3'-дихлорфенил) -2,6-диметил-1,4- дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат,
2) Пропионоксиметилметил-4-(2',3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4- дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат,
3) Бутироксиметилметил-4-(2', 3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4- дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат,
4) (4)-Бутироксиметилметил-4-(2', 3'-дихлорфенил)-2,6-диметил- 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат,
5) (4P)-Бутироксиметил-4-(2', 3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4- дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат,
6) изоБутироксиметилметил-4-(2',3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4- дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.
1) Ацетоксиметилметил-4-(2', 3'-дихлорфенил) -2,6-диметил-1,4- дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат,
2) Пропионоксиметилметил-4-(2',3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4- дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат,
3) Бутироксиметилметил-4-(2', 3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4- дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат,
4) (4)-Бутироксиметилметил-4-(2', 3'-дихлорфенил)-2,6-диметил- 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат,
5) (4P)-Бутироксиметил-4-(2', 3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4- дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат,
6) изоБутироксиметилметил-4-(2',3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4- дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.
Особенно предпочтительными соединениями изобретения являются:
1) Бутироксиметилметил-4-(2', 3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4- дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат,
2) (4)-Бутироксиметилметил-4-(2', 3'-дихлорфенил)-2,6-диметил- 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат,
3) (4P)-Бутироксиметилметил-4-(2', 3'-дихлорфенил)-2,6-диметил- 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.
1) Бутироксиметилметил-4-(2', 3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4- дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат,
2) (4)-Бутироксиметилметил-4-(2', 3'-дихлорфенил)-2,6-диметил- 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат,
3) (4P)-Бутироксиметилметил-4-(2', 3'-дихлорфенил)-2,6-диметил- 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.
Способ получения
Соединения изобретения можно получить как описано ниже. Однако изобретение не ограничивается этими способами, соединения можно также получить как описано в известной области.
Соединения изобретения можно получить как описано ниже. Однако изобретение не ограничивается этими способами, соединения можно также получить как описано в известной области.
Способ A:
Соединения настоящего изобретения можно получить из соответствующей, пригодно замещенной 1,4-дигидропиридинмонокарбоновой кислоты (II) стандартным алкилированием ацилоксихлорметанами в присутствии основания, как показано ниже.
Соединения настоящего изобретения можно получить из соответствующей, пригодно замещенной 1,4-дигидропиридинмонокарбоновой кислоты (II) стандартным алкилированием ацилоксихлорметанами в присутствии основания, как показано ниже.
где R1-R4 имеют те же значения, как описанные выше, и основание является, например, гидридом натрия, бикарбонатом натрия, триэтиламином и X обычная отщепляемая группа, например атом галогена, тозилатная или мезилатная группа. В качестве растворителя можно применять полярный апротонный растворитель, например диметилформамид.
Способ B:
Соединения настоящего изобретения (I) можно получить конденсацией пригодного бензилиденового соединения (III) с аминокротонатом (IV), как показано ниже:
где R1-R4 имеют указанные выше значения.
Соединения настоящего изобретения (I) можно получить конденсацией пригодного бензилиденового соединения (III) с аминокротонатом (IV), как показано ниже:
где R1-R4 имеют указанные выше значения.
Способ C:
Соединения настоящего изобретения (I) можно получить путем конденсации пригодного бензилиденового соединения (V) с аминокротонатом (VI), как показано ниже.
Соединения настоящего изобретения (I) можно получить путем конденсации пригодного бензилиденового соединения (V) с аминокротонатом (VI), как показано ниже.
где R1-R4 имеют указанные выше значения.
Способ D:
Соединения настоящего изобретения (I) можно получить реакцией пригодного бензальдегида (VIII) с пригодным ацетоацетатом (VII) и аминокротонатом (VI), как показано ниже.
Соединения настоящего изобретения (I) можно получить реакцией пригодного бензальдегида (VIII) с пригодным ацетоацетатом (VII) и аминокротонатом (VI), как показано ниже.
где R1-R4 имеют указанные выше значения.
Метод E:
Соединения настоящего изобретения (I) можно получить реакцией пригодного бензальдегида (VIII) с подходящим ацетоацетатом (IX) и аминокротонатом (IV), как показано ниже.
Соединения настоящего изобретения (I) можно получить реакцией пригодного бензальдегида (VIII) с подходящим ацетоацетатом (IX) и аминокротонатом (IV), как показано ниже.
где R1-R4 имеют указанные выше значения.
Способ F:
Соединения настоящего изобретения (I) можно получить реакцией подходящего бензилиденового соединения (III) с пригодным ацетоацетатом (VII) в присутствии аммиака, как показано ниже:
где R1-R4 имеют указанные выше значения.
Соединения настоящего изобретения (I) можно получить реакцией подходящего бензилиденового соединения (III) с пригодным ацетоацетатом (VII) в присутствии аммиака, как показано ниже:
где R1-R4 имеют указанные выше значения.
Способ G:
Соединения настоящего изобретения (I) можно получить реакцией подходящего бензилиденового соединения (V) с пригодным ацетоацетатом (IX) в присутствии аммиака, как показано ниже:
где R1-R4 имеют указанные выше значения.
Соединения настоящего изобретения (I) можно получить реакцией подходящего бензилиденового соединения (V) с пригодным ацетоацетатом (IX) в присутствии аммиака, как показано ниже:
где R1-R4 имеют указанные выше значения.
Способ H:
Соединения настоящего изобретения (I) можно получить реакцией подходящих ацетоацетатов (VII) и (IX) с пригодным бензальдегидом (VIII) в присутствии аммиака, как показано ниже:
где R1-R4 имеют указанные выше значения.
Соединения настоящего изобретения (I) можно получить реакцией подходящих ацетоацетатов (VII) и (IX) с пригодным бензальдегидом (VIII) в присутствии аммиака, как показано ниже:
где R1-R4 имеют указанные выше значения.
В каждом из способов A-H полученное соединение можно превратить в оптический изомер.
Фармацевтические композиции
Соединение формулы (I) будет вводиться инъекцией. Лекарственная форма может быть:
- жидким раствором, готовым для применения или предназначенным для разбавления,
- лиофилизованным или наполненным порошком до добавления пригодного наполнителя для восстановления (воссоздания).
Соединение формулы (I) будет вводиться инъекцией. Лекарственная форма может быть:
- жидким раствором, готовым для применения или предназначенным для разбавления,
- лиофилизованным или наполненным порошком до добавления пригодного наполнителя для восстановления (воссоздания).
Раствор может содержать сорастворители, поверхностно-активные вещества и/или комплексообразующие агенты для повышения растворимости вещества (I).
Раствор может содержать также другие компоненты для установления pH, тоничности и т. д., его можно обычным образом выпускать в различных унифицированных дозах.
Фармакологические свойства
Соединения изобретения (I) обладают кратковременным сильным гипотензивным действием. Соединения оценивали после внутривенной инфузии самопроизвольно гипертензивным крысам (SHR). Продолжительность действия определяли путем ступенчатого повышения скорости инфузии в течение 15 мин до снижения среднего артериального кровяного давления до 30% контрольного уровня. После окончания инфузии определяли время, требуемое для нормализации кровяного давления (от 70% до 90% контрольного уровня). Полученные таким образом "времена возвращения к норме", которые являются критерием длительности действия, приводятся в табл. 1. Активность лекарственного средства измеряли на гипертензивных крысах по количеству (нмоль/кг), требуемому для ступенчатого снижения артериального давления на 30% в течение 15 мин.
Соединения изобретения (I) обладают кратковременным сильным гипотензивным действием. Соединения оценивали после внутривенной инфузии самопроизвольно гипертензивным крысам (SHR). Продолжительность действия определяли путем ступенчатого повышения скорости инфузии в течение 15 мин до снижения среднего артериального кровяного давления до 30% контрольного уровня. После окончания инфузии определяли время, требуемое для нормализации кровяного давления (от 70% до 90% контрольного уровня). Полученные таким образом "времена возвращения к норме", которые являются критерием длительности действия, приводятся в табл. 1. Активность лекарственного средства измеряли на гипертензивных крысах по количеству (нмоль/кг), требуемому для ступенчатого снижения артериального давления на 30% в течение 15 мин.
Ожидается, что терапевтические дозы для человека будут находиться в диапазоне от 0,01 до 100 мг/час.
Выводы
Данные испытания в соответствии с изобретением показывают, что эти соединения обладают гипотензивной активностью очень небольшой продолжительности со "временем возвращения к норме", подобным времени нитропруссита натрия, который является чаще всего применяемым в настоящее время лекарственным средством для лечения до- и послеоперационной гипертензии.
Данные испытания в соответствии с изобретением показывают, что эти соединения обладают гипотензивной активностью очень небольшой продолжительности со "временем возвращения к норме", подобным времени нитропруссита натрия, который является чаще всего применяемым в настоящее время лекарственным средством для лечения до- и послеоперационной гипертензии.
Настоящее изобретение относится к лекарственным средствам, классифицированным как антагонисты кальция, и как таковые они вряд ли генерируют токсичные метаболиты в процессе долговременной инфузии, что имеет место в случае нитропруссита натрия и что ограничивает применение последнего лекарственного средства.
Настоящее изобретение можно, следовательно, рассматривать как более безопасное и более пригодное для лечения до- и послеоперационного кровяного давления, чем существующая терапия.
Примеры
Настоящее изобретение подробно иллюстрируется следующими примерами, которые не должны истолковываться так, чтобы ограничивать его.
Настоящее изобретение подробно иллюстрируется следующими примерами, которые не должны истолковываться так, чтобы ограничивать его.
Пример 1. Ацетоксиметилметил-4-(2',3'-дихлорфенил)-2,6-диметил- 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат
В перемешиваемую смесь 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2',3'- дихлорфенил)-5-карбоксиметил-3-пиридинкарбоновой кислоты (0,3 г, 0,83 ммоля) и бикарбоната натрия (0,14 г, 1,69 ммоля) в ДМФ (15 мл) в атмосфере азота добавляли хлорметилацетат (0,137 г, 1,26 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 80oC в течение 18 час. Из смеси выпаривали растворитель и добавляли воду. Смесь экстрагировали дихлорметаном, экстракт сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученное масло очищали флеш-хроматографией силикагель, градиент дихлорметан-дихлорметан/метанол (9: 1), получая бесцветные кристаллы (0,17 г, 48%), т.пл. 144,5-147,6oC. 1H ЯМР-спектр (CDCl3): 7,30-7,04 (Ar, 3H); 5,97 (с, 1H), 5,73 (д, J = 5,6 Гц, 1H); 5,69 (д, J = 5,5 Гц, 1H); 5,46 (с, 1H), 3,60 (с, 3H); 2,32 (с, 2H); 2,30 (с, 3H); 2,03 (с, 3H); 13C ЯМР-спектр (CDCl3): 169,64; 167,63; 165,81; 147,46; 146,77; 143,85; 132,86; 131,15; 129,83; 128,31; 126,98; 103,97; 101,89; 78,73; 50,93; 38,45; 20,80; 19,86; 19,26.
В перемешиваемую смесь 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2',3'- дихлорфенил)-5-карбоксиметил-3-пиридинкарбоновой кислоты (0,3 г, 0,83 ммоля) и бикарбоната натрия (0,14 г, 1,69 ммоля) в ДМФ (15 мл) в атмосфере азота добавляли хлорметилацетат (0,137 г, 1,26 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 80oC в течение 18 час. Из смеси выпаривали растворитель и добавляли воду. Смесь экстрагировали дихлорметаном, экстракт сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученное масло очищали флеш-хроматографией силикагель, градиент дихлорметан-дихлорметан/метанол (9: 1), получая бесцветные кристаллы (0,17 г, 48%), т.пл. 144,5-147,6oC. 1H ЯМР-спектр (CDCl3): 7,30-7,04 (Ar, 3H); 5,97 (с, 1H), 5,73 (д, J = 5,6 Гц, 1H); 5,69 (д, J = 5,5 Гц, 1H); 5,46 (с, 1H), 3,60 (с, 3H); 2,32 (с, 2H); 2,30 (с, 3H); 2,03 (с, 3H); 13C ЯМР-спектр (CDCl3): 169,64; 167,63; 165,81; 147,46; 146,77; 143,85; 132,86; 131,15; 129,83; 128,31; 126,98; 103,97; 101,89; 78,73; 50,93; 38,45; 20,80; 19,86; 19,26.
Пример 2. Пропионоксиметилметил-4-(2', 3'-дихлорфенил)-2,6- диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.
В перемешиваемую смесь 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2',3'- дихлорфенил)-5-карбоксиметил 3-пиридинкарбоновой кислоты (5 г, 14 ммолей) и гидрида натрия (0,6 г, 14 ммоля) в ДМФ (25 мл) в атмосфере азота добавляли хлорметилпропионат (1,71 г, 14 ммолей). Реакционную смесь нагревали при 80oC в течение 18 час. Из смеси выпаривали растворитель и добавляли воду. Смесь экстрагировали дихлорметаном, экстракт сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученные желтые кристаллы очищали флеш-хроматографией силикагель, градиент дихлорметан-дихлорметан/метанол (9:1), получая бледно-желтые кристаллы (2,21 г, 36%), т.пл. 123,8-125,5oC. 1H ЯМР-спектр (CDCl3): 7,30-7,03 (Ar, 3H); 5,97, (с, 1H); 5,75 (д, J = 5,5 Гц, 1H); 5,72 (д, J = 5,5 Гц, 1H); 5,46 (с, 1H); 3,60 (с, 3H); 2,34-2,25 (м, 8H); 1,09 (т, J = 7,5 Гц, 3H). 13C ЯМР-спектр (CDCl3): 173,11; 167,65; 165,83; 147,47; 146,70; 143,87; 132,86; 131,14; 129,83; 128,30; 126,96; 103,95; 101,94; 78,70; 50,92; 38,45; 27,25; 19,86; 19,25; 8,61.
Пример 3. Бутироксиметилметил-4-(2',3'-дихлорфенил)-2,6-диметил- 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.
В перемешиваемую смесь 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2',3'- дихлорфенил)-5-карбоксиметил 3-пиридинкарбоновой кислоты (2,62 г, 7,35 ммоля) и бикарбоната натрия (1,26 г, 15 ммоля) в ДМФ (130 мл) в атмосфере азота добавляли хлорметилбутират (1,53 г, 11,21 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 80oC в течение 24 час. Реакционную смесь фильтровали и затем выпаривали из нее растворитель. Неочищенный остаток хроматографировали на силикагеле с применением 45% этилацетата в изооктане. Перекристаллизацией из диизопропилового простого эфира получали бесцветные кристаллы (2,20 г, 66%), т.пл. 136,2-138,5oC. 1H ЯМР-спектр (CDCl3): 7,30-7,03 (м, 3H); 5,89 (с, 1H); 5,74 (д, J = 5,5 Гц, 1H); 5,70 (д, J = 5,5 Гц, 1H); 5,46 (с, 1H); 3,60 (с, 3H), 2,33 (м, 8H); 1,65-1,55 (м, 2H); 0,90 (т, J = 7,4 Гц, 3H). 13C ЯМР-спектр (CDCl3): 172,25; 176,61; 101,99; 78,63; 50,92; 38,49; 35,79; 19,91; 19,30; 18,01; 13,50.
Пример 4. (4S)-Бутироксиметилметил-4-(2',3'-дихлорфенил)-2,6- диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат
В перемешиваемую смесь (4R)-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2',3'- дихлорфенил)-5-карбоксиметил 3-пиридинкарбоновой кислоты (2,93 г, 8,23 ммоля) и бикарбоната натрия (1,38 г, 16,5 ммоля) в ДМФ (130 мл) в атмосфере азота добавляли хлорметилбутират (1,72 г, 12,6 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 80oC в течение 17 час. Реакционную смесь фильтровали и затем выпаривали из нее растворитель. Неочищенный остаток хроматографировали на силикагеле с применением 5% этилацетата в дихлорметане. Перекристаллизацией из диизопропилового простого эфира получали бесцветные кристаллы (2,62 г, 70%), т.пл. 128-129oC. Данные спектров ЯМР были идентичны данным рацемата, приведенным в примере 3. [α] = +17,5° (1% в метаноле).
В перемешиваемую смесь (4R)-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2',3'- дихлорфенил)-5-карбоксиметил 3-пиридинкарбоновой кислоты (2,93 г, 8,23 ммоля) и бикарбоната натрия (1,38 г, 16,5 ммоля) в ДМФ (130 мл) в атмосфере азота добавляли хлорметилбутират (1,72 г, 12,6 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 80oC в течение 17 час. Реакционную смесь фильтровали и затем выпаривали из нее растворитель. Неочищенный остаток хроматографировали на силикагеле с применением 5% этилацетата в дихлорметане. Перекристаллизацией из диизопропилового простого эфира получали бесцветные кристаллы (2,62 г, 70%), т.пл. 128-129oC. Данные спектров ЯМР были идентичны данным рацемата, приведенным в примере 3. [α]
Пример 5. (4R)-Бутироксиметилметил-4-(2',3'-дихлорфенил)-2,6- диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат
В перемешиваемую смесь (4S)-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2',3'- дихлорфенил)-5-карбоксиметил 3-пиридинкарбоновой кислоты (2,0 г, 5,61 ммоля) и бикарбоната натрия (0,96 г, 11,4 ммоля) в ДМФ (100 мл) в атмосфере азота добавляли хлорметилбутират (1,16 г, 8,5 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 80oC в течение 23 час. Реакционную смесь фильтровали и затем выпаривали из нее растворитель. Неочищенный остаток растворяли в дихлорметане и промывали раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Перекристаллизацией сначала из смеси 45% этилацетата в изооктане и затем из диизопропилового эфира получали бесцветные кристаллы (1,08 г, 42%), т. пл. 128-129oC. Данные спектров ЯМР были идентичны данным рацемата, приведенным в примере 3. [α] = -21,5° (1% в метаноле).
В перемешиваемую смесь (4S)-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2',3'- дихлорфенил)-5-карбоксиметил 3-пиридинкарбоновой кислоты (2,0 г, 5,61 ммоля) и бикарбоната натрия (0,96 г, 11,4 ммоля) в ДМФ (100 мл) в атмосфере азота добавляли хлорметилбутират (1,16 г, 8,5 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 80oC в течение 23 час. Реакционную смесь фильтровали и затем выпаривали из нее растворитель. Неочищенный остаток растворяли в дихлорметане и промывали раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Перекристаллизацией сначала из смеси 45% этилацетата в изооктане и затем из диизопропилового эфира получали бесцветные кристаллы (1,08 г, 42%), т. пл. 128-129oC. Данные спектров ЯМР были идентичны данным рацемата, приведенным в примере 3. [α]
Пример 6. Изобутироксиметилметил-4-(2', 3'-дихлорфенил)-2,6- диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.
В перемешиваемую смесь 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2',3'- дихлорфенил)-5-карбоксиметил 3-пиридинкарбоновой кислоты (5,11 г, 14 ммоля) и бикарбоната натрия (2,39 г, 28 ммоля) в ДМФ (250 мл) в атмосфере азота добавляли хлорметилизобутират (2,93 г, 21 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80oC в течение 18 час. Из реакционной смеси выпаривали растворитель. Неочищенный остаток растворяли в дихлорметане и промывали раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили и выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле с применением градиентного элюирования (от дихлорметана до 25% этилацетата в дихлорметане). Перекристаллизацией из диизопропилового эфира получали бесцветные кристаллы (3,35 г, 52%), т. пл. 145oC. 1H ЯМР-спектр (CDCl3): 7,30-7,04 (м, 3H); 5,73 (д, J = 5,5 Гц, 1H); 5,71 (д, J = 5,5 Гц, 1H); 5,68 (с, 1H); 5,47 (с, 1H); 3,60 (с, 3H); 2,49 (м, 1H); 2,33 (с, 3H); 2,31 (с, 3H); 1,10 (м, 6H). 13C ЯМР-спектр (CDCl3) 175,66; 167,62; 165,77; 147,44; 146,47; 143,78; 132,97; 131,24; 129,81; 128,33; 126,93; 103,99; 102,06; 78,89; 50,86; 38,63; 33,69; 19,83; 19,22; 18,55.
Claims (9)
1. Дигидропиридины формулы I
где R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, брома, нитрогруппы, цианогруппы, трифторметила;
R3 и R4 независимо выбирают из нормальных или разветвленных С1 - С5-алкильных групп, включая все оптические изомеры при условии, что если R3 является метилом и R4 является трет-бутилом, то R1/R2 могут быть водород/водород, водород/, 2'-трифторметил, 2'-хлор/3'-хлор, и, если R3 является метилом и R1/R2 являются водород/3'-нитрогруппа, то R4 не может быть метилом, этилом, пропилом, изопропилом, трет-бутилом.
где R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, брома, нитрогруппы, цианогруппы, трифторметила;
R3 и R4 независимо выбирают из нормальных или разветвленных С1 - С5-алкильных групп, включая все оптические изомеры при условии, что если R3 является метилом и R4 является трет-бутилом, то R1/R2 могут быть водород/водород, водород/, 2'-трифторметил, 2'-хлор/3'-хлор, и, если R3 является метилом и R1/R2 являются водород/3'-нитрогруппа, то R4 не может быть метилом, этилом, пропилом, изопропилом, трет-бутилом.
2. Соединение по п. 1, являющееся 1) ацетоксиметилметил-4-(2',3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилатом, 2) пропионоксиметилметил-4-(2', 3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилатом, 3) бутироксиметилметил-4-(2',3'-дихлорфенил-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилатом, 4) (4S)-бутироксиметилметил-4-(2', 3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилатом, 5) (4R)-бутироксиметилметил-4-(2', 3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилатом, 6) изобутироксиметилметил-4-(2',3'-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилатом.
3. Способ получения дигидропиридинов общей формулы (1) по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II
алкилируют соединением общей формулы
R4COOCH2X,
где R1 - R4 имеют значения, указанные в п.1,
Х - отщепляемая группа,
в присутствии основания, после чего полученное соединение, в случае необходимости, превращают в оптический изомер.
алкилируют соединением общей формулы
R4COOCH2X,
где R1 - R4 имеют значения, указанные в п.1,
Х - отщепляемая группа,
в присутствии основания, после чего полученное соединение, в случае необходимости, превращают в оптический изомер.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что получают соединения по п.2.
5. Фармацевтическая композиция для использования при снижении кровяного давления, содержащая в качестве активного компонента соединение по п.1 или 2.
6. Фармацевтическая композиция по п.5 в унифицированной лекарственной форме.
7. Фармацевтическая композиция по пп.5 - 6, содержащая активный компонент с фармацевтически приемлемым носителем.
8. Соединение по любому из пп.1 - 2, снижающее кровяное давление.
9. Способ снижения кровяного давления у млекопитающих, включая человека, заключающийся во введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по любому из пп.1 - 2.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9303657A SE9303657D0 (sv) | 1993-11-05 | 1993-11-05 | Short-acting dihydropyridines |
| SE9303657-2 | 1993-11-05 | ||
| PCT/SE1994/001031 WO1995012578A1 (en) | 1993-11-05 | 1994-11-03 | Short-acting dihydropyridines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96112152A RU96112152A (ru) | 1998-09-27 |
| RU2139278C1 true RU2139278C1 (ru) | 1999-10-10 |
Family
ID=20391655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96112152A RU2139278C1 (ru) | 1993-11-05 | 1994-11-03 | Дигидропиридины, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ снижения кровяного давления |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5856346A (ru) |
| EP (1) | EP0726894B1 (ru) |
| JP (1) | JP3712209B2 (ru) |
| KR (1) | KR100331663B1 (ru) |
| CN (1) | CN1049428C (ru) |
| AT (1) | ATE194330T1 (ru) |
| AU (1) | AU685532B2 (ru) |
| BR (1) | BR9407946A (ru) |
| CA (1) | CA2174969C (ru) |
| CZ (1) | CZ285691B6 (ru) |
| DE (1) | DE69425152T2 (ru) |
| DK (1) | DK0726894T3 (ru) |
| EE (1) | EE03230B1 (ru) |
| EG (1) | EG20539A (ru) |
| ES (1) | ES2150544T3 (ru) |
| FI (1) | FI110429B (ru) |
| FR (1) | FR12C0053I2 (ru) |
| GR (1) | GR3034469T3 (ru) |
| HK (1) | HK1013292A1 (ru) |
| HU (1) | HU215591B (ru) |
| IL (1) | IL111127A (ru) |
| IS (1) | IS1674B (ru) |
| LU (1) | LU92209I2 (ru) |
| MY (1) | MY111770A (ru) |
| NO (1) | NO305656B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ275915A (ru) |
| PL (1) | PL185099B1 (ru) |
| PT (1) | PT726894E (ru) |
| RU (1) | RU2139278C1 (ru) |
| SA (1) | SA94150250B1 (ru) |
| SE (1) | SE9303657D0 (ru) |
| SK (1) | SK281467B6 (ru) |
| TW (1) | TW279859B (ru) |
| UA (1) | UA45959C2 (ru) |
| WO (1) | WO1995012578A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA947570B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2755349C1 (ru) * | 2021-02-16 | 2021-09-15 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Применение бензил 6-({ 2-[(3,4-диметилфенил)амино]-2-оксоэтил} тио)-2-метил-4-(4-хлорфенил)-5-циано-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата в качестве гепатопротекторного средства |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9804002D0 (sv) * | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | New manufacturing process |
| JP4580649B2 (ja) * | 2001-12-21 | 2010-11-17 | アルコン、インコーポレイテッド | ナノ粒子を殺生物剤の担体として眼科用組成物に使用する方法 |
| FR2922439B1 (fr) * | 2007-10-18 | 2010-12-10 | Hill Rom Ind Sa | Procede de gonflage alterne d'un dispositif de support a cellules gonflables et dispositif pour sa mise en oeuvre |
| CN102170786B (zh) | 2008-08-01 | 2015-05-27 | 医药公司 | 药物组合物和产生低杂质浓度的药物组合物的方法 |
| KR20120100945A (ko) * | 2009-09-30 | 2012-09-12 | 마이크로도스 테라퓨특스, 인코포레이티드 | 레이노 증후군의 치료를 위한 방법들 및 조성물들 |
| CN101780036B (zh) * | 2010-03-30 | 2011-11-16 | 武汉武药科技有限公司 | 丁酸氯维地平脂微球注射液及其制备方法 |
| CA2701087A1 (en) * | 2010-04-12 | 2011-10-12 | Alphora Research Inc. | Preparation of clevidipine butyrate ring the same |
| US8455655B2 (en) | 2010-05-07 | 2013-06-04 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Preparation of dihydropyridines |
| EP2386544B1 (en) | 2010-05-07 | 2016-02-10 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Preparation of dihydropyridines |
| US8658676B2 (en) | 2010-10-12 | 2014-02-25 | The Medicines Company | Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents |
| HUE026295T2 (en) | 2010-10-12 | 2016-06-28 | The Medicines Co | Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents |
| BR112013025368A8 (pt) | 2011-04-01 | 2018-06-12 | The Medicines Co | Medicamento, método para preparar um medicamento útil para reduzir danos por derrame em um sujeito com derrame, método para preparar um medicamento útil para reduzir a pressão sanguínea e reduzir danos por derrame em um sujeito com derrame |
| BR112014004370A2 (pt) | 2011-08-26 | 2017-03-21 | Wockhardt Ltd | métodos para tratar distúrbios cardiovasculares |
| CN103420899B (zh) * | 2012-05-25 | 2016-01-27 | 四川科伦药物研究有限公司 | 一种丁酸氯维地平的纯化方法 |
| EA030354B1 (ru) | 2012-10-26 | 2018-07-31 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Способ уменьшения диспноэ у пациента с острой сердечной недостаточностью |
| CN103086956B (zh) * | 2013-01-17 | 2015-11-04 | 北京嘉林药业股份有限公司 | 一种丁酸氯维地平中间体的纯化方法 |
| CN103073485B (zh) * | 2013-01-17 | 2015-09-02 | 北京嘉林药业股份有限公司 | 一种丁酸氯维地平的制备方法 |
| WO2015179334A1 (en) | 2014-05-19 | 2015-11-26 | The Medicines Company | Clevidipine nanoparticles and pharmaceutical compositions thereof |
| CN105367487A (zh) * | 2014-08-23 | 2016-03-02 | 南京海纳医药科技有限公司 | 一种丁酸氯维地平重要中间体新的合成方法 |
| CN104370802A (zh) * | 2014-09-24 | 2015-02-25 | 北京蓝丹医药科技有限公司 | 氯维地平衍生物及其制备方法 |
| BR112017024773A2 (pt) | 2015-05-20 | 2018-11-06 | Merial, Inc. | compostos depsipeptídeos anti-helmínticos |
| CA3009867C (en) | 2015-12-28 | 2022-05-31 | Merial, Inc. | Anthelmintic cyclic depsipeptide compounds |
| WO2018093920A1 (en) | 2016-11-16 | 2018-05-24 | Merial, Inc. | Anthelmintic depsipeptide compounds |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2117571C3 (de) * | 1971-04-10 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US4154839A (en) * | 1975-11-05 | 1979-05-15 | Bayer Aktiengesellschaft | 2,6-Dimethyl-3-carboxymethoxy-4-(2-nitrophenyl)-5-carbisobutoxy-1,4-dihydropyridine |
| DE2847236A1 (de) * | 1978-10-31 | 1980-05-14 | Bayer Ag | Neue dihydropyridine mit substituierten estergruppierungen, mehrer verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| KR940003492B1 (ko) * | 1988-10-27 | 1994-04-23 | 주식회사 유한양행 | 1,4-디하이드로피리딘유도체 및 그의 제조방법 |
| US5134139A (en) * | 1989-08-31 | 1992-07-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | 1,5-benzothiazepine derivatives and preparation thereof |
| JPH0641075A (ja) * | 1990-09-01 | 1994-02-15 | Kazuo Achinami | 新規な１，４−ジヒドロピリジン化合物及びその製造方法 |
-
1993
- 1993-11-05 SE SE9303657A patent/SE9303657D0/xx unknown
-
1994
- 1994-09-28 ZA ZA947570A patent/ZA947570B/xx unknown
- 1994-09-29 TW TW083108995A patent/TW279859B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-09-30 IS IS4218A patent/IS1674B/is unknown
- 1994-10-03 IL IL11112794A patent/IL111127A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-10-19 SA SA94150250A patent/SA94150250B1/ar unknown
- 1994-11-02 EG EG68994A patent/EG20539A/xx active
- 1994-11-03 HU HU9601187A patent/HU215591B/hu unknown
- 1994-11-03 CZ CZ961273A patent/CZ285691B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-11-03 WO PCT/SE1994/001031 patent/WO1995012578A1/en active IP Right Grant
- 1994-11-03 EE EE9600051A patent/EE03230B1/xx unknown
- 1994-11-03 CA CA002174969A patent/CA2174969C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 CN CN94194500A patent/CN1049428C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 DE DE69425152T patent/DE69425152T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 UA UA96041753A patent/UA45959C2/uk unknown
- 1994-11-03 AT AT95900347T patent/ATE194330T1/de active
- 1994-11-03 NZ NZ275915A patent/NZ275915A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-11-03 PL PL94314128A patent/PL185099B1/pl unknown
- 1994-11-03 US US08/356,224 patent/US5856346A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 SK SK559-96A patent/SK281467B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-11-03 EP EP95900347A patent/EP0726894B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 KR KR1019960702346A patent/KR100331663B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-11-03 ES ES95900347T patent/ES2150544T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 RU RU96112152A patent/RU2139278C1/ru active
- 1994-11-03 PT PT95900347T patent/PT726894E/pt unknown
- 1994-11-03 BR BR9407946A patent/BR9407946A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-11-03 DK DK95900347T patent/DK0726894T3/da active
- 1994-11-03 AU AU81196/94A patent/AU685532B2/en not_active Expired
- 1994-11-03 JP JP51317095A patent/JP3712209B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-04 MY MYPI94002934A patent/MY111770A/en unknown
-
1996
- 1996-05-02 NO NO961776A patent/NO305656B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-05-06 FI FI961914A patent/FI110429B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-22 HK HK98114638A patent/HK1013292A1/xx unknown
-
2000
- 2000-09-21 GR GR20000402158T patent/GR3034469T3/el unknown
-
2012
- 2012-09-18 FR FR12C0053C patent/FR12C0053I2/fr active Active
-
2013
- 2013-06-10 LU LU92209C patent/LU92209I2/fr unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1987, ч.1, с.412, 413. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2755349C1 (ru) * | 2021-02-16 | 2021-09-15 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Применение бензил 6-({ 2-[(3,4-диметилфенил)амино]-2-оксоэтил} тио)-2-метил-4-(4-хлорфенил)-5-циано-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата в качестве гепатопротекторного средства |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2139278C1 (ru) | Дигидропиридины, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ снижения кровяного давления | |
| EP0060674B1 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP1373207A1 (en) | Novel amlodipine camsylate and method for preparing thereof | |
| AU2002243069A1 (en) | Novel amlodipine camsylate and method for preparing thereof | |
| Zarghi et al. | Synthesis and calcium antagonist activity of 1, 4-dihydropyridines containing phenylaminoimidazolyl substituents | |
| SU1486062A3 (ru) | Способ получения ν-алкилированной дигидролизергиновой кислоты | |
| EP0141222A1 (en) | Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic ester | |
| JPH0379359B2 (ru) | ||
| US5691339A (en) | Circulatory disorder improving agent | |
| KR920003626B1 (ko) | 디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 에스테르 유도체의 제조방법 | |
| KR880002510B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘 유도체 및 이의 제조방법 | |
| KR950002154B1 (ko) | 2-(아미노알킬티오)메틸-1,4-디히드로피리딘의 제조방법 | |
| EP0216542B1 (en) | Dihydropyridine derivatives | |
| JPS63233992A (ja) | ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸環状エステル類 | |
| JPH0344371A (ja) | 新規１，４―ジヒドロピリジン誘導体 | |
| JPS6121627B2 (ru) | ||
| JPH06507614A (ja) | ２−アミノメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンのｎ−アリールアルキル誘導体およびその製造方法 | |
| SU1346044A3 (ru) | Способ получени производных 1,5-бензоксатиепина или их солей | |
| KR890001699B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 제조 방법 | |
| JPH0460478B2 (ru) | ||
| JPS63115889A (ja) | ２−アミノ−１，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| JPH0374232B2 (ru) | ||
| JPH0940558A (ja) | トロンボキサンａ２産生阻害剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |