KR100331663B1 - 단시간작용형디히드로피리딘 - Google Patents
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- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract
본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물 및 그의 모든 광학 이성질체, 그의 제조방법, 그를 함유한 제약 제제 및 그의 혈압 강하 용도를 제공한다.
식 중, R1및 R2는 수소, 클로로, 브로모, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, R3및 R4는 직쇄 또는 분지쇄 저급 (탄소 원자수 1-5) 알킬기 중에서 독립적으로 선택되나, 단, R3가 메틸이고 R4가 tert-부틸이면, R1/R2는 수소/수소, 수소/2'-트리플루오로메틸 또는 2'-클로로/3'-클로로가 아니고, R3가 메틸이고 R1/R2가 수소/3'-니트로이면, R4는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 tert-부틸이 아니다.
Description
발명의 분야
본 발명은 고도의 혈관 선택성이 있는 디히드로피리딘계의 새롭고, 강력하고, 매우 단시간 작용형인(short-acting) 칼슘 길항제에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 혈압 강하에 매우 효과적이며, 작용 지속시간이 매우 짧기 때문에 정맥내 투여 후에 조종가능한 혈압 조절을 달성하는 데 매우 효율적이다. 본 발명은 또한, 이들 화합물의 제조 방법 및 그의 투여를 위한 적절한 제약 조성물에 관한 것이다. 그밖에, 본 발명은 의학적 치료를 위한 본 발명의 화합물의 용도에도 관련된다.
발명의 배경
조종가능한 혈압 조절은 많은 심각한 임상적 상황, 예를 들면 심장 수술,뇌수술, 정형외과적 수술 또는 미세수술을 받고 있는 환자의 대다수에서 아주 중요하다. 이러한 조건에서는 대개 혈압을 신속하고 안전하게 소정 수준으로 낮추고, 소정 시간 동안 그 혈압을 유지한 다음 신속하게 혈압을 다시 정상화시키는 것이 중요하다.
상기 목적을 위해 일부 약물이 현재 임상적으로 사용되고 있으나, 어느 것도 효율적인 혈압 조절에 진정으로 적합하지는 않다. 이 용도로 가장 보편적으로 사용되는 약물은 소듐 니트로프루시드, 니트로글리세린 및 니카르디핀이다. 소듐 니트로프루시드는 대부분의 나라에서 적당한 작용 프로필을 가진, 즉 주로 동맥 확장을일으키는, 것으로 사용할 수 있는 유일한 약물인, 오래되고, 강력하며 매우 단시간 작용형인 화합물이다. 그러나, 몇 가지 심각한 부작용으로 인해 그의 유용성이 제한된다. 주된 단점은 시안화물 중독 위험이다. 또다른 단점은 관상동맥 질환이 있는 환자에서 국부적 심근층 혈류에 대한 영향이다. 니트로글리세린 역시 매우 단시간 작용형이지만 원치않는 심장 혈액 박출량 저하를 일으키기도 하는 고용량 투여시를 제외하고는 너무 효력이 낮아서 실제로 효과적이지 않다. 디히드로피리딘계의 칼슘 길항제인 니카르디핀은 높은 혈관 선택성과 높은 효력이 있으나, 이 부류의 화합물이 통상 그렇듯이 효과 지속시간이 너무 길다.
따라서, 정맥내 투여용의 새로운 단시간 작용형, 조종가능한 항고혈압 약물의 명백한 의학적 필요성이 현재도 존재한다. 본 발명의 화합물은 이러한 목적에 유용하다.
선행기술
디히드로피리딘계 혈압강하성 칼슘 길항제는 지금은 각종 심혈관계 질환의 예방 및 치료에 정착되어 있다 (Opic LH. Clinical use of Calcium channel antagonist Drugs. Kluwer Academic Publ. 1990. ISBN 0-7923-0872-7). 이들 약물의 개발에 있어서 주된 동기는 작용 지속시간이 길면서 안전하고, 매우 강력한 약물을 동정하는 것이었다. 그러나 단시간 작용형 디히드로피리딘을 개발하는 방향으로는 전혀 노력이 가해지지 않았다.
본 발명의 화합물과 유사한 유형의 화합물 몇 가지가 이미 문헌[유럽 특허 공개 제0 474 129호; Tetrahedron Letters 32, 5805-8 (1991); TetrahedronLetters 33, 7157-60 (1992)]에 기재되어 있다. 하기 화합물들이 그것이다.
메틸 피발록시메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(2',3'-디클로로페닐)-3,5-피리딘디카르복실레이트,
메틸 피발록시메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(2'-트리플루오로메틸페닐)-3,5-피리딘디카르복실레이트,
메틸 피발록시메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-페닐-3,5-피리딘디카르복실레이트,
메틸 피발록시메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실레이트,
메틸 이소부티록시메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실레이트,
메틸 부티록시메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실레이트,
메틸 프로피오녹시메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실레이트,
메틸 아세틸옥시메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실레이트.
상기 화합물들은 통상적인 장시간 작용형 디히드로피리딘의 순수한 에난티오머 합성을 돕기 위해 제조된 것들이며 의학적 용도에 대해 기재되지는 않았다.
1,5-벤조티아제핀 유도체가 위중한 심혈관계 질환이 있는 환자의 치료를 위한 단시간 작용형 칼슘 길항제 용도로 기술된 바 있다 (유럽 특허 공개 제0 416 479호)
발명의 상세한 설명
본 발명에 따르면 하기 일반식 (I)
식 중,
R1및 R2는 수소, 클로로, 브로모, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고,
R3및 R4는 직쇄 또는 분지쇄 저급 (탄소 원자수 1-5) 알킬기 중에서 독립적으로 선택되나,
단, R3가 메틸이고 R4가 tert-부틸이면, R1/R2는 수소/수소,수소/2'-트리플루오로메틸 또는 2'-클로로/3'-클로로가 아니고,
R3가 메틸이고 R1/R2가 수소/3'-니트로이면, R4는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 tert-부틸이 아니다.
의 화합물 및 그의 모든 광학 이성질체가 정맥내 투여에 유용한 매우 단시간작용형인, 강력하고 혈관선택적인 항고혈압제로서 효과적이라는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 바람직한 화합물은
1) 아세톡시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트,
2) 프로피오녹시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트,
3) 부티록시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트,
4) (4S)-부티록시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트,
5) (4R)-부티록시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트,
6) 이소부티록시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은
1) 부티록시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트,
2) (4S)-부티록시메틸 메일 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트,
3) (4R)-부티록시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
이다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 하기에 서술한 바와 같이 제조할 수 있다. 그러나, 본 발명은 이들 방법에 한정되지 않으며, 본 발명의 화합물은 공지 기술에 따라서도 제조할 수 있다.
방법 A:
본 발명의 화합물 (I)은 하기한 바와 같이, 대응하는 적절히 치환된 1,4-디히드로피리딘 모노카르복실산 (II)로부터 염기 존재 중의 아실옥시클로로메탄을 사용한 표준적인 알킬화에 의해 제조할 수 있다.
식 중, R1-R4는 상기와 동일한 의미이며, 염기는 수소화나트륨, 중탄산나트륨, 트리에틸아민과 같은 것이고, X는 할로겐 원자, 토실레이트 또는 메실레이트와 같은 표준적인 이탈기이다. 용매로는 디메틸포름아미드와 같은 극성 비양성자성 용매를 사용할 수 있다.
방법 B:
본 발명의 화합물 (I)은 하기한 바와 같이, 적당한 벤질리덴 화합물 (III)과 아미노크로토네이트 (IV)를 축합시킴으로써 제조할 수 있다.
식 중, R1-R4는 상기와 동일한 의미이다.
방법 C:
본 발명의 화합물 (I)은 하기한 바와 같이, 적당한 벤질리덴 화합물 (V)와아미노크로토네이드 (VI)를 축합시키으로써 제조할 수 있다.
식 중, R1-R4는 상기와 동일한 의미이다.
방법 D:
본 발명의 화합물 (I)은 하기한 바와 같이, 적당한 벤즈알데히드 (VIII)을 적당한 아세토아세테이트 (VII) 및 아미노크로토네이트 (VI)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
식 중, R1-R4는 상기와 동일한 의미이다.
방법 E:
본 발명의 화합물 (I)은 하기한 바와 같이, 적당한 벤즈알데히드 (VIII)을 적당한 아세토아세테이트 (IX) 및 아미노크로토네이트 (IV)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
식 중, R1-R4는 상기와 동일한 의미이다.
방법 F:
본 발명의 화합물 (I)은 하기한 바와 같이, 암모니아 존재 중에서 적당한 벤질리덴 화합물 (III)을 적당한 아세토아세테이트 (VII)과 반응시킴으로써 제조할수 있다.
식 중, R1-R4는 상기와 동일한 의미이다.
방법 G:
본 발명의 화합물 (I)은 하기한 바와 같이, 암모니아 존재 중에서 적당한 벤질리덴 화합물 (V)를 적당한 아세토아세테이트 (IX)와 반응시킴으로써 제조할 수있다.
식 중, R1-R4는 상기와 동일한 의미이다.
방법 H:
본 발명의 화합물 (I)은 하기한 바와 같이, 암모니아 존재 중에서 적당한 아세토아세테이트 (VII) 및 (IX)를 적당한 벤즈알데히드 (VIII)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
식 중, R1-R4는 상기와 동일한 의미이다.
상기 방법 A 내지 H 각각에서 얻어진 화합물은 경우에 따라 광학 이성질체로 전환시킬 수 있다.
제약 제제
일반식 (I)의 화합물은 보통 주사에 의해 투여될 것이다.
투약 제형으로는
- 즉시사용형 또는 희석용 액상 용액,
- 적당한 담체를 사용한 재구성을 위해 충전된 동결건조물 또는 분말이 있다.
용액에는 물질 (I)의 용해도를 증가시키기 위해 공용매, 계면활성제 및(또는) 착제 등이 함유될 수 있다.
용액에는 또한 pH, 등장성 등의 조정을 위한 다른 성분이 함유될 수 있으며, 편의상 다양한 투약 단위로 공급될 수 있다.
약리학적 성질
본 발명의 화합물 (I)은 단시간 작용형의, 강력한 항고혈압 효과를 보인다. 이 화합물을 자발성 고혈압 래트 (SHR)에 정맥내 관주한 후 평가하였다. 효과 지속시간의 길이는 평균 동맥 혈압이 대조 수준의 30%로 감소될 때까지 15분 동안 관주 속도를 단계적으로 상승시켜 측정하였다. 관주 종료 후, 혈압 정상화 (대조 수준의 70 내지 90%)에 요구되는 시간을 측정하였다. 효과 지속시간의 한 척도가 되는, 이렇게 하여 얻어진 "회복 시간"을 하기 표 1에 나타내었다. 약물의 효력은 고혈압 래트에서 15 분 사이에 동맥 혈압을 단계적으로 30% 강하시키는 데 요구되는 양(nmol/kg)으로 측정하였다.
표 1:
사람의 경우 치료 유효 투여량은 0.01-100 mg/h 범위일 것으로 예상된다.
결론
본 발명에 따른 시험 결과는 본 발명의 화합물이 수술중 및 수술후 고혈압의 치료에 오늘날 가장 보편적으로 사용되는 약물인 소듐 니트로프루시드의 경우와 회복 시간이 비숫하면서 지속시간이 매우 짧은 항고혈압 효과를 가진다는 것을 보여준다.
본 발명의 화합물은 칼슘 길항제로 분류되는 약물에 속하며, 그 자체로는 장시간 관주시에 독성 대사물질을 발생시킬 것으로 보이지 않는데, 소듐 니트로프루시드의 경우에는 투여 후에 독성 대사물질이 발생되어 그의 사용이 제한된다.
본 발명은 따라서 현재의 치료법에 비해 수술중 또는 수술후 혈압 조절 치료에 안전하고 적절한 것으로 여겨질 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 통해 상세히 설명되지만 이에 한정되는 것으로 간주되어서는 안 된다.
실시예 1. 아새톡시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
DHF (15 ml) 중 1,4-디히드로-2,6-디메틸기-(2',3'-디클로로페닐)-5-카르복시메틸-3-피리딘카르복실산 (0.3 g, 0.83 mmol)과 중탄산나트륨 (0.14 g, 1.69 mmol)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에서 클로로메틸 아세테이트 (0.137 g, 1.26 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매 증발 및 물 첨가로 마무리 처리를 하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 그 결과 얻어진 오일을 플래쉬 크로마토그래피 [실리카겔, 디클로로메탄-디클로로메탄/메탄을 (9/1) 구배]하여 무색 결정을 얻었다.(0.17 g, 48%), 융점. 144.5-147.6℃,
1H-NMR (CDCl3): 7.30-7.04 (Ar, 3H); 5.97 (s, 1H); 5.73 (d, J=5.5 Hz, 1H); 5.69 (d, J=5.5 Hz, 1H); 5.46 (s, 1H); 3.60 (s, 3H); 2.32 (s, 3H); 2.30(s, 3H); 2.03 (s,3H).13C-NMR (CDCl3): 169.64; 167.63; 165.81; 147.46; 146.77; 143.85; 132.86; 131.15; 129.83; 128.31; 126.98; 103.97; 101.89; 78.73; 50.93; 38.45; 20.80; 19.86; 19.26.
실시예 2. 프로피오녹시매틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
DMF (25 ml) 중 1,4-디히드로-2,6-디메틸기-(2',3'-디클로로페닐)-5-카르복시메틸-3-피리딘카르복실산 (5 g, 14 mmol)과 수소화나트륨 (0.6 g, 14 mmol)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에서 클로로메틸 프로피오네이트 (1.71 g, 14 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매 증발 및 물 첨가로 마무리 처리를 하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 그 결과 얻어진 황색 결정을 플래쉬 크로마토그래피[실리카겔, 디클로로메탄-디클로로메탄/메탄올 (9/1) 구배]하여 미황색 결정을 얻었다. (2,21 g, 36%). 융점. 123.8-125.5℃.
실시예 3. 부티록시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실래이트
DMF (130 ml) 중 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(2',3'-디클로로페닐)-5-카르복시메틸-3-피리딘카르복실산 (2.62 g, 7.35 mmol)과 중탄산나트륨 (1.26 g, 15 mmol)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에서 클로로메틸 부티레이트 (1.53g, 11.21 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 여과에 이어 용매 증발로 마무리 처리를 하였다. 조잔류물을 실리카겔 상에서 이소옥탄 중 45%에틸 아세테이트를 써서 크로마토그래피하였다. 디이소프로필에테르에서 재결정화시켜 무색 결정을 얻었다. (2.20 g, 66%). 융점. 136.2-138.5℃.
실시예 4. (4S)-부티록시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
DMF (150 ml) 중 (4R)-1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(2',3'-디클로로페닐)-5-카르복시메틸-3-피리딘카르복실산 (2.93 g, 8.23 mmol)과 중탄산나트륨 (1.38 g, 16.5 mmol)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에서 클로로메틸 부티레이트 (1.72 g, 12.6 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 17 시간 동안 가열하였다. 여과에이어 용매 증발로 마무리 처리를 하였다. 조잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄중 5% 에틸 아세테이트를 써서 크로마토그래피하였다. 디이소프로필에테르에서 재결정화시켜 무색 결정을 얻었다. (2.62 g, 70%), 융점, 128-129℃, NMR 스펙트럼 데이타는 실시예 3에 나타낸 라세미체의 것과 동일하다. [α]D 20= +17.5° (메탄올 중 1%).
실시예 5. (4R)-부티록시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
DMF (100 ml) 중 (4S)-1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(2',3'-디클로로페닐)-5-카르복시메틸-3-피리딘카르복실산 (2.0 g, 5.61 mmol)과 중탄산나트륨 (0.96 g, 11.4 mmol)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에서 클로로메틸 부티레이트 (1.16 g, 8.5 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 23 시간 동안 가열하였다. 여과에 이어 용매 증발로 마무리 처리를 하였다. 조잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 이소옥탄 중 45%에틸 아세테이트 혼합물에 이어서 디이소프로필에테르에서 재결정화시켜 무색 결정을 얻었다. (1.08 g, 42%). 융점. 128-129℃. NMR 스펙트럼 데이타는 실시예 3에 나타낸 라세미체의 것과 동일하다. [α]D 20= -21.5° (메탄올 중 1%).
실시예 6. 이소부티록시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트
DMF (250 ml) 중 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(2',3'-디클로로페닐)-5-카르복시메틸-3-피리딘카르복실산 (5.11 g, 14 mmol)과 중탄산나트륨 (2.39 g, 28 mmol)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에서 클로로메틸 이소부티레이트 (2.93 g, 21 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 용매 증발로 마무리 처리를 하였다. 조잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 중발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 구배 용출 (디클로로메탄에서 디클로로메탄 중 25% 에틸 아세테이트까지)로 크로마토그래피하였다. 디이소프로필에테르에서 재결정화시켜 무색 결정을 얻었다. (3.35 g, 52%). 융점 145℃.
Claims (14)
- 하기 일반식 (I)의 화합물 및 그의 모든 광학 이성질체.식 중,R1및 R2는 수소, 클로로, 브로모, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고,R3및 R4는 직쇄 또는 분지쇄 저급 (탄소 원자수 1-5) 알킬기 중에서 독립적으로 선택되나,단, R3이 메틸이고 R4가 tert-부틸이면, R1/R2는 수소/수소, 수소/2'-트리플루오로메틸 또는 2'-클로로/3'-클로로가 아니고,R3이 메틸이고 R1/R2가 수소/3'-니트로이면, R4는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 tert-부틸이 아니다.
- 제1항에 있어서,1) 아세톡시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트,2) 프로피오녹시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트,3) 부티록시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트,4) (4S)-부티록시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트,5) (4R)-부티록시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트, 또는6) 이소부티록시메틸 메틸 4-(2',3'-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트인 화합물.
- a) 하기 일반식 (II)의 화합물의 일반석 R4COOCH2X의 화합물에 의한 알킬화,(식 중, R1-R4는 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 표준적인 이탈기임)에 이어 바람직한 경우 상기에서 얻어진 화합물을 그의 광학 이성질체로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에서 정의된 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법.
- 활성 성분이 제1항 또는 제2항에 따른 화합물인 혈압 강하용 제약 제제.
- 제4항에 있어서, 투약 단위 제형인 제약 제제.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, 제약상 허용되는 담체와 결합된 활성 성분을 함유하는 제약 제제.
- 하기 일반식 (III)의 화합물과 하기 일반식 (IV)의 아미노크로토네이트의 축합,(식 중, R1-R4는 제1항에서 정의한 바와 같음)에 이어 바람직한 경우 상기에서 얻어진 화합물을 그의 광학 이성질체로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에서 정의된 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법.
- 하기 일반식 (V)의 화합물과 하기 일반식 (VI)의 아미노크로토네이트의 축합,(식 중, R1-R4는 제1항에서 정의한 바와 같음)에 이어 바람직한 경우 상기에서 얻어진 화합물을 그의 광학 이성절체로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에서 정의된 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법.
- 하기 일반식 (VIII)의 벤즈알데히드와 하기 일반식 (VII)의 아세토아세테이트 및 하기 일반식 (VI)의 아미노크로토네이트의 반응,(식 중, R1-R4는 제1항에서 정의한 바와 같음)에 이어 바람직한 경우 상기에서 얻어진 화합물을 그의 광학 이성질체로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에서 정의된 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법.
- 하기 일반식 (VIII)의 벤즈알데히드와 하기 일반식 (IX)의 아세토아세테이트및 하기 일반식 (IV)의 아미노크로토네이트의 반응,(식 중, R1-R4는 제1항에서 정의한 바와 같음)에 이어 바람직한 경우 상기에서 얻어진 화합물을 그의 광학 이성질체로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에서 정의된 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법.
- 암모니아 존재 중의 하기 일반식 (III)의 벤질리덴 화합물과 하기 일반식(VII)의 아세토아세테이트의 반응,(식 중, R1-R4는 제1항에서 정의한 바와 같음)에 이어 바람직한 경우 상기에서 얻어진 화합물을 그의 광학 이성질체로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에서 정의된 일반식 (I)와 화합물의 제조 방법.
- 암모니아 존재 중의 하기 일반식 (V)의 벤질리덴 화합물과 하기 일반식 (IX)의 아세토아세테이트의 반응,(식 중, R1-R4는 제1항에서 정의한 바와 같음)에 이어 바람직한 경우 상기에서 얻어진 화합물을 그의 광학 이성질체로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에서 정의된 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법.
- 암모니아 존재 중의 하기 일반식 (VII) 및 (IX)의 아세토아세테이트와 하기일반식 (VIII)의 벤즈알데히드의 반응(식 중, R1-R4는 제1항에서 정의한 바와 같음)에 이어 바람직한 경우 상기에서 얻어진 화합물을 그의 광학 이성질체로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에서 정의된 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법.
- 제3항 및 제7항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 제2항에 따른 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
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