CZ285691B6

CZ285691B6 - Krátce působící dihydropyridiny

Info

Publication number: CZ285691B6
Application number: CZ961273A
Authority: CZ
Inventors: Andersson Kjell; Margareta Nordlander; Christer Westerlund
Original assignee: Astra Aktiebolag
Priority date: 1993-11-05
Filing date: 1994-11-03
Publication date: 1999-10-13
Also published as: IS4218A; ATE194330T1; DK0726894T3; DE69425152D1; CN1137269A; IS1674B; AU8119694A; NZ275915A; PT726894E; JPH09504542A; PL185099B1; HU9601187D0; CA2174969A1; BR9407946A; FR12C0053I2; RU2139278C1; DE69425152T2; MY111770A; LU92209I2; PL314128A1

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R.sub.1.n. a R.sub.2.n. jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující vodík, chlor, brom, nitro, kyano, trifluormethyl a R.sub.3.n. a R.sub.4.n. jsou nezávisle vybrány ze přímých nebo rozvětvených nižších (1-5 atomů uhlíku) alkylových skupin, a zahrnující všechny optické isomery, s tou podmínkou, že je-li R.sub.3.n. methyl a R.sub.4.n. je terc. butyl, pak R.sub.1.n./R.sub.2.n. nejsou vodík/vodík, vodík/2'-trifluormethyl, 2'-chlor/3'-chlor a je-li R.sub.3.n. methyl a R.sub.1.n./R.sub.2.n. je vodík/3'-nitro, potom R.sub.4.n. nejsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, terc. butyl, způsoby jejich přípravy, farmaceutické přípravky, které je obsahují a použití sloučenin při snižování krevního tlaku.ŕ

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nových, potentních, velmi krátce působících kalciových antagonistů dihydropyridinového typu s vysokou vaskulámí selektivitou. Sloučeniny podle vynálezu jsou velmi účinné při snižování krevního tlaku a díky jejich velmi krátkému trvání působení, jsou vysoce účinné při dosažení řízené kontroly krevního tlaku po intravenózním podání. Předložený vynález se také týká způsobů přípravy těchto sloučenin, jakož i vhodných farmaceutických přípravků pro jejich podání. Dále se vynález také týká použití sloučenin podle vynálezu pro medikální léčbu.

Dosavadní stav techniky

Řízená kontrola krevního tlaku je velmi důležitá v mnoha akutních klinických situacích, například u většiny pacientů po srdečním chirurgickém zákroku, mozkové chirurgii, ortopedické chirurgii nebo mikrochirurgii. Za takových podmínek je často důležité rychle a bezpečně snížit krevní tlak na předem definovanou hladinu, udržovat jej po předem stanovenou dobu a pak rychle opět normalizovat.

Ačkoliv jsou některá léčiva v současnosti používána klinicky pro takové účely, není žádné z nich skutečně adekvátní pro účinnou kontrolu krevního tlaku. Léčivy nejběžněji pro tyto indikace používanými jsou nitroprusid sodný, nitroglycerin a nicardipin. Nitroprusid sodný je stará, potentní a velmi krátce působící sloučenina, která je ve většině zemí pouze dostupným léčivem se vhodným profilem působení, tj. hlavně vyvolávajícím arteriální dilataci. Některé nežádoucí vedlejší účinky však jeho použitelnost omezují. Hlavní nevýhodou je riziko kyanidové intoxikace. Druhou nevýhodou je jeho působení na regionální myokardiální krevní tok u pacientů s onemocněním koronární arterie. Nitroglycerin je také velmi krátce působící, ale má příliš nízkou potenci proto, aby byl skutečně účinný s výjimkou vysokých dávek, které také působí neočekávaný pokles srdečního výstupu. Nicardipin, který je kalciovým antagonistou dihydropyridinového typu, má vysokou vaskulámí selektivitu a vysokou působivost, ale trvání působení je příliš dlouhé, jak je to v případě této třídy sloučenin obvyklé.

Existuje zřejmá medikální potřeba nových krátce působících, řiditelných antihypertenzivních léčiv pro intravenózní podání. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou pro tento účel vhodné.

Hypotenzivní kalcioví antagonisté dihyropyridinového typu jsou nyní dobře známí pro profylaxi a léčbu různých kardiovaskulárních chorob (Opic LH. Clinical use od Calcium channel antagonist Drugs. Kliwer Academie Publ. 1990. ISBN 0-7923-0872-7). Hlavní impulzem v jejich vývoji bylo identifikovat bezpečná, vysoce potentní léčiva s dlouhodobým působením. Avšak nebyly provedeny žádné kroky ve směru vývoje krátce působících dihydropyridinů.

Bylo popsáno málo sloučenin podobného typu jako v předloženém vynálezu (EP 0474129 A2; Tetrahedron Letters 32, 5805-8 (1991); Tetrahedron Letters 33, 7157-60 (1992)).

Jsou popsány následující sloučeniny:

methylpivaloxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-dichlorfenyl)-3,5-pyridindikarboxylát,

- 1 CZ 285691 B6 methylpivaloxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylfenyl)-3,5-pyridindikarboxylát, methylpivaloxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4—fenyl-3,5-pyridindikarboxylát, methylpivaloxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-3,5-pyridindikarboxylát, methylisobutyroxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridindikarboxylát, methylbutyroxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridindikarboxylát, methylpropionoxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyridindikarboxylát, methylacetyloxymethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrofenyl)-3,5-pyrididikarboxylát.

Tyto sloučeniny byly připraveny za účelem usnadnění syntézy čistých enantiomerů konvenčních, dlouhodobě působících dihydropyridinů a nebyly popsány pro medikální použití.

1,5-Benzendiozepinové deriváty byly popsány (EP 0416479 Al) pro použití jako krátce působící kalcioví antagonisté pro léčení pacientů s kritickými kardiovaskulárními chorobami.

Podstata vynálezu

Nyní bylo nalezeno, že 1,4-dihydropyridiny obecného vzorce I

(I) kde

Ri a R₂ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, chlor, brom, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethyl a

R₃ a R4, jsou nezávisle vybrány z přímých nebo rozvětvených alkylových skupin s 1 až 5 atomy uhlíku, a zahrnující všechny optické izomery, s tou podmínkou, že je-li R₃ methyl a R je terc.butyl, pak Ri/R₂ nejsou vodík/vodík, vodík/2-trifluormethyl, 2'-chlor/3'-chlor a je-li R₃ methyl a Ri/R₂ je vodík/3-nitroskupina, potom R4 není methyl, ethyl, propyl, isopropyl nebo terc.butyl, jsou účinné jako velmi krátce působící, potentní a vasoselektivní antihypertenzivní přípravky, vhodné pro intravenózní podání.

Preferované sloučeniny podle vynálezu jsou:

-2CZ 285691 B6 acetoxymethyl-methyl—4-(2',3'-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát, propionoxymethyl-methyl—4-(2',3'-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin--3,5-dikarboxylát, butyroxymethyl-methyl—4-(2',3'-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát, (4S)-butyroxymethyl-methyl-4-(2',3’-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát, (4R)-butyroxymethyl-methyl—4-(2^,,3'-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát.

Zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou:

butyroxymethyl-methyl-4-(2',3'-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát, (4S)-butyroxymethyl-methyl-4-(2',3'-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát a (4R)-butyroxymethyl-methyl—4-(2',3'-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát.

Způsoby přípravy

Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny jak je uvedeno dále. Nicméně vynález není omezen na tyto metody, sloučeniny mohou být také připraveny jak je popsáno ve známém stavu techniky.

Metoda A

Sloučeniny podle předloženého vynálezu I mohou být připraveny z odpovídající, vhodně substituované 1,4-dihydropyridinmonokarboxylové kyseliny II standardní alkylací s acyloxychlormethany za přítomnosti báze jak je uvedeno dále.

kde Ri a R4 mají stejné významy jak je popsáno výše, bází je například hydrid sodný, hydrogenuhličitan sodný, triethylamin a X je standardní odštěpitelná skupina jako je atom halogenu nebo tosylátový nebo mesylátový zbytek. Jako rozpouštědlo může být použito polární aprotické rozpouštědlo jako je dimethylformamid.

-3CZ 285691 B6

Metoda B

Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu mohou být připraveny kondenzací vhodné benzylidenové sloučeniny obecného vzorce III s aminokrotonátem obecného vzorce IV 5 jak je uvedeno dále.

(III) *>

(I) kde Ri až R4 mají stejné významy jak je popsáno výše.

Metoda C

Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu mohou být připraveny kondenzací vhodné benzylidenové sloučeniny obecného vzorce V s aminokrotonátem obecného vzorce VI 15 jak je uvedeno dále.

-4CZ 285691 B6

kde R] až R4 mají stejné významy jak jsou uvedeny výše.

Metoda D

Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu mohou být připraveny reakcí vhodného benzaldehydu obecného vzorce VIII se vhodným acetoacetátem obecného vzorce VII a aminokrotonátem obecného vzorce VI jak je popsáno dále.

O O

HaC^^O

(Vlil)

(VI) (Vil)

(I) kde Rj až R4 mají stejné významy jak jsou uvedeny výše.

Metoda E

Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu mohou být připraveny reakcí vhodného benzaldehydu obecného vzorce VIII se vhodným acetoacetátem obecného vzorce IX a aminokrotonátem obecného vzorce VI jak je popsáno dále.

-5CZ 285691 B6

kde R] až R4 mají stejné významy jak jsou uvedeny výše.

Metoda F

Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu mohou být připraveny reakcí vhodného benzylidenové sloučeniny obecného vzorce III se vhodným acetoacetátem obecného vzorce VII za přítomnosti amoniaku jak je popsáno dále.

NH₃

---► (lil) (VII)

-6CZ 285691 B6

(i) kde Rj až R4 mají stejné významy jak jsou uvedeny výše.

Metoda G

Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu mohou být připraveny reakcí vhodné benzylidenové sloučeniny obecného vzorce V se vhodným acetoacetátem obecného vzorce IX za přítomnosti amoniaku jak je popsáno dále.

(V)

(IX)

(l) kde Rj až R4 mají stejné významy jak jsou uvedeny výše.

-7CZ 285691 B6

Metoda H

Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu mohou být připraveny reakcí vhodných acetoacetátů obecného vzorce VII a IX se vhodným benzaldehydem obecného vzorce VIII za přítomnosti amoniaku jak je popsáno dále.

O O

(VII)

HaC^^O

(IX)

(I) kde Ri až R4 mají stejné významy jak jsou uvedeny výše.

V každé z metod A až H může být získána sloučenina popřípadě převedena na optický izomer.

Farmaceutické přípravky

Farmaceutický přípravek tvořící další znak tohoto vynálezu, jako účinnou složku obsahuje derivát 1,4-dihydropyridinu vymezený výše. Přitom derivát 1,4-dihydropyridinu je ve farmaceutickém přípravku s výhodou obsažen v jednotkové dávkové formě. Je také výhodné, když ve farmaceutickém přípravku je účinná složka ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Sloučeniny obecného vzorce I budou normálně podávány injekcí.

Dávkovou formou může být

- kapalný roztok připravený pro použití nebo zamýšlený pro ředění nebo

- lyofilizovaná nebo prášková náplň určená k rekonstituci vhodným vehikulem.

Roztok může obsahovat korozpouštědla, povrchově aktivní látky a/nebo kompletační činidla za účelem zvýšení rozpustnosti sloučeniny obecného vzorce I. Roztok také může obsahovat jiné

-8CZ 285691 B6

Dalším předmětem tohoto vynálezu je derivát 1,4-dihydropyridinu pro použití jako terapeuticky účinná substance. Přitom derivát 1,4-dihydropyridinu nachází použití pro přípravu léčiva s účinkem snižování krevního tlaku.

Konečně dalším znak tohoto vynálezu tvoří farmaceutický přípravek pro použití při snižování krevního tlaku, který jako účinnou složku obsahuje svrchu vymezený derivát 1,4-dihydropyridinu.

Farmakologické vlastnosti

Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu vykazují krátce působící, působivé antihypertenzivní účinky. Sloučeniny byly hodnoceny po intravenózní infuzi spontánně hypertenzivním krysám (SHR). Délka trvání účinku byla stanovena postupně se zvyšujícími rychlostmi infuze během 15 minut, až byl průměrný arteriální krevní tlak snížen o 30 % kontrolní hladiny. Po ukončení infuze byla stanovena doba potřebná pro normalizaci krevního tlaku (ze 70 % na 90 % kontrolní hladiny). Takto získané „doby obnovení“, které jsou mírou trvání účinku, jsou uvedeny v tabulce 1.

Působivost léčiva byla měřena u hypertenzivních krys jako množství (nmol/kg) vyžadované k postupnému snížení arteriálního tlaku o 30 % během 15 minut.

Tabulka 1

R	doba nabytí (min)	působivost (nmol/kg)
methyl	3,3	285
ethyl	3,4	173
(R,S)-propyl	2,3	47
(R)-propyl	2,6	-
(S)-propyl	2,8	-
iso-propyl	2,5	76
nitroprusid sodný	0,8	240
nicardipin	35,5	26
felodipin	30,2	26

Terapeutické dávky u lidí jsou předpokládány v rozmezí 0,01-100 mg/h.

-9CZ 285691 B6

Závěry

Hodnoty testů podle vynálezu ukazují, že tyto sloučeniny mají antihypertenzivní účinky velmi krátkého trvání, s dobami obnovení podobnými nitroprusidu sodnému, který je v současnosti nej běžněji používaným léčivem pro léčbu před a pooperační hypertenze.

Předložený vynález patří k léčivům klasifikovaným jako kalcioví antagonisté a u nich je nepravděpodobné, že generují toxické metabolity během dlouhodobé infuze, jako tomu je v případě po nitroprusidu sodném, který omezuje použití posledně uvedeného léčiva.

Předložený vynález tak může být považován ze bezpečnější a vhodnější pro ošetření před a pooperační kontroly krevního tlaku než existující terapie.

Předložený vynález se podrobně ilustrován následujícími příklady, které jej však nikterak neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Acetoxymethyl-methyI-4-(2',3'-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin—3,5-dikarboxylát

K míchané směsi kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-dichlorfenyl)-5-karboxymethyl3-pyridinkarboxylové (0,3 g, 0,83 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (0,14 g, 1,69 mmol) v DMF (15 ml) pod atmosférou dusíku se přidá chlormethylacetát (0,137 g, 1,26 mmol). Reakční směs se zahřívá na 80 °C 18 h. Zpracuje se odpařením rozpouštědla a přídavkem vody. Extrahuje se dichlormethanem, extrakt se suší nad síranem sodným a zahustí. Výsledný olej se podrobí rychlé chromatografii /silikagel, dichlormethan-dichlormethan/methanol (9/1) gradient/ se získají bezbarvé krystaly (0,17 g, 48 %) t.t. 144,5 až 147,6 °C ’Η-NMR (CDC1₃): 7,30-7,04 (Ar, 3H); 5,97 (s, 1H); 5,73 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 5,69 (d, J =

5,5 Hz, 1H); 5,46 (s, 1H); 3,60 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).

¹³C-NMR (CDC1₃): 169,64; 167,63; 165,81; 147,46; 146,77; 143,85; 132,86; 131,15; 129,83; 128,31; 126,98; 103,97; 101,89; 78,73; 50,93; 38,45; 20,80; 19,86; 19,26.

Příklad 2

Propionoxymethyl-methyl-4-(2',3'-dichlorfenyl)-2,6~dimethyl-l,4—dihydropyridin-3,5-dikarboxylát

K míchané směsi kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-dichlorfenyl)-5-karboxymethyl3-pyridinkarboxylové (5 g, 14 mmol) a hydrodu sodného (0,6 g, 14 mmol) v DMF (25 ml) pod atmosférou dusíku se přidá chlormethylpropionát (1,71 g, 14 mmol). Reakční směs se zahřívá na 80 °C 16 h. Zpracuje se odpařením rozpouštědla a přídavkem vody. Extrahuje se dichlormethanem, extrakt se suší nad síranem sodným a zahustí. Výsledné žluté krystaly se podrobí rychlé chromatografii /silikagel, dichlormethan-dichlormethan/methanol (9/1) gradient/ a získají se světle žluté krystaly (2,21 g, 36 %) t.t. 123,8 až 125,5 °C.

-10CZ 285691 B6 ‘H-NMR (CDCh) 7,30-7,03 (Ar, 3H); 5,97 (s, 1H); 5,75 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 5,72 (d, J =

5.5 Hz, 1H); 5,46 (s, 1H); 3,60 (s, 3H); 2,34-2,25 (m, 8H); 1,09 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

¹³C-NMR (CDCI3): 173,11; 167,65; 165,83; 147,47; 146,70; 143,87; 132,86; 131,14; 129,83; 128,30; 126,96; 103,95; 101,94; 78,70; 50,92; 38,45; 27,25; 19,86; 19,25, 8,61.

Příklad 3

Butyroxymethyl-methyl^l—(2',3'-dichlorfenyl)-2,6—dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát

K míchané směsi kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3^,-dichlorfenyl)-5-karboxymethyl3-pyridinkarboxylové (2,62 g, 7,35 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (1,26 g, 15 mmol) vDMF (130 ml) pod atmosférou dusíku se přidá chlormethylbutyrát (1,53 g, 11,21 mmol). Reakční směs se zahřívá na 80 °C 24 h. Zpracuje se odpařením rozpouštědla a přídavkem vody. Surový zbytek se chromatografuje na silikagelu se 45% ethylacetátem v isooktanu. Rekrystalyzací zdiisopropyletheru se získají bezbarvé krystaly (2,20 g, 66%); t.t. 136,2 až

138.5 °C.

‘H-NMR (CDCI3): 7,30-7,03 (m, 3H); 5,89 (s, 1H); 5,74 (s, J = 5,5 Hz, 1H); 5,70 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 5,46 (s, 1H); 3,60 (s, 3H); 2,33 (m, 8H); 1,65-1,55 (m, 2H); 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

¹³C-NMR (CDCI3): 172,25; 167,61; 165,80; 147,43; 146,59; 143,82; 132,89; 131,11; 129,82; 128,30; 126,95; 103,97; 101,99; 78,63; 50,92; 38,49; 35,79; 19,91; 19,30; 18,01; 13,50.

Příklad 4 (4S)-Butyroxymethyl-methyl—4-(2',3’-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát

K míchané směsi kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-dichlorfenyl)-5-karboxymethyl3-pyridinkarboxylové (2,93 g, 8,23 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (1,38 g, 16,5 mmol) vDMF (150 ml) pod atmosférou dusíku se přidá chlormethylbutyrát (1,72 g, 12,6 mmol). Reakční směs se zahřívá na 80 °C 17 h. Zpracuje se odpařením rozpouštědla a přídavkem vody. Surový zbytek se chromatografuje na silikagelu s 5 % ethylacetátu v dichlormethanu. Rekrystalizací zdiisopropyletheru se získají bezbarvé krystaly (2,62 g, 70 %), t.t. 128 až 129 °C. NMR data jsou vhodná s daty racemátu uvedenými v příkladu 3. [a]²°o = +17,5° (1% v methanolu).

Příklad 5 (4R)-Butyroxymethyl-methyl—4-(2',3'-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát

K míchané směsi kyseliny (4S)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-dichlorfenyl)-5-karboxymethyl-3-pyridinkarboxylové (2,0 g, 5,61 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (0,96 g, 11,4 mmol) vDMF (100 ml) pod atmosférou dusíku a přidá chlormethylbutyrát (1,16 g,

8.5 mmol). Reakční směs se zahřívá na 80 °C 23 h. Zpracuje se odpařením rozpouštědla a přídavkem vody. Surový zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší nad síranem sodným a odpaří. Rekrystalizací nejprve ze směsi 45% ethylacetátu v isooktanu s pak diisopropyletheru se získají

-11CZ 285691 B6 bezbarvé krystaly (1,08 g, 42 %), t.t. 128 až 129 °C. NMR spektrální data jsou shodná sdaty racemátu uvedenými v příkladu 3. [a]²⁰ _D = -21,5° (1% v methanolu).

Příklad 6

Isobutyroxymethyl-methyI-4-(2',3'-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát

Kmíchané směsi kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimethyl—4-(2',3'-dichlorfenyl)-5-karboxymethyl3-pyridinkarboxylové (5,11 g, 14 mmol) v hydrogenuhličitanu sodného (2,39 g, 28 mmol) vDMF (250 ml) pod atmosférou argonu se přidá chlormethylisobutyrát (2,93 g, 21 mmol). Reakční směs se zahřívá na 80 °C 18 h. Zpracuje se odpařením rozpouštědla a přídavkem vody. Surový zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu gradientovou elucí (dichlormethan až 25% ethylacetát v dichlormethanu). Rekrystalizací z diisopropyletheru se získají bezbarvé krystaly (3,35, 52 %), t.t. 145 °C.

'H-NMR (CDC1₃): 7,30-7,04 (m, 3H); 5,73 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 5,71 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 5,68 (s, 1H); 5,47 (s, 1H); 3,60 (s, 3H); 2,49 (m, 1H); 2,33 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 1,10 (m, 6H).

^l3C-NMR (CDC1₃): 175,66; 167,62; 165,77; 147,44; 147,47; 143,78; 132,97; 132,97; 131,24; 129,81; 128,33; 126,93; 103,99; 102,06; 78,89; 50,86; 38,63; 33,69; 19,83; 19,22; 18,55.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát 1,4-dihydropyridinu obecného vzorce I (I) kde

Ri a R₂ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, chlor, brom, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethyl a

R₃ a R4, jsou nezávisle vybrány z přímých nebo rozvětvených alkylových skupin s 1 až 5 atomy uhlíku,

-12CZ 285691 B6 a zahrnují všechny optické izomery, s tou podmínkou, že je-li R₃ methyl a R4 je terc.butyl, pak R1/R2 nejsou vodík/vodík, vodík/2'-trifluormethyl, 2'-chlor/3'-chlor a je-li R₃ methyl a Ri/R₂ je vodík/3'-nitroskupina, potom R4 není methyl, ethyl, propyl, isopropyl nebo terc.butyl.
2. Derivát 1,4-dihydropyridinu podle nároku 1, kterým je acetoxymethyl-methyl-4-(2',3'-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát,

10 propionoxymethyl-methyl-4-(2',3'-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát, butyroxymethyl-methyl-4-(2',3'-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát, (4S)-butyroxymethyl-methyl—4-(2',3'-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-di15 karboxylát, (4R)-butyroxymethyl-methyl-4-(2',3'-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát, isobutyroxymethyl-methyl-4-(2',3'-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát.
3. Způsob přípravy derivátu 1,4-dihydropyridinu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se

25 a) alkyluje sloučenina obecného vzorce II (Π)

30 sloučenina obecného vzorce

R4COOCH₂X přičemž v těchto vzorcích

35 R_t až R4 mají význam definovaný v nároku 1 a

X je standardní odštěpitelná skupina, nebo

-13CZ 285691 B6

b) kondenzuje sloučenina obecného vzorce III (III) s aminokrotonátem obecného vzorce IV (IV) přičemž v těchto vzorcích

Ri až R4 mají význam definovaný v nároku 1, nebo

c) kondenzuje sloučenina obecného vzorce V s aminokrotonátem obecného vzorce VI (V) (VI) přičemž v těchto vzorcích

-14CZ 285691 B6

Ri až R4 mají význam definovaný v nároku 1,

d) podrobí reakci benzaldehyd obecného vzorce VIII (VIII) (VII) (VI) přičemž v těchto vzorcích

Ri až R4 mají význam definovaný v nároku 1, nebo

e) podrobí reakci benzaldehyd obecného vzorce VIII (Vffl)

-15CZ 285691 B6 s acetoacetátem obecného vzorce IX

H₃C^/Z^^>0 (ix) a aminokrotonátem obecného vzorce IV

O O (IV) přičemž v těchto vzorcích

Ri až R4 mají význam definovaný v nároku 1, nebo

f) podrobí reakci benzylidenová sloučenina obecného vzorce III (ΙΠ) s acetoacetátem obecného vzorce VII

O O

R4 přičemž v těchto vzorcích

Ri až R4 mají význam definovaný v nároku 1, za přítomnosti amoniaku, nebo (VII)

-16CZ 285691 B6

g) podrobí reakci benzylidenová sloučenina obecného vzorce V (V) s acetoacetátem obecného vzorce IX (IX) přičemž v těchto vzorcích

Ri až R4 mají význam definovaný v nároku 1, za přítomnosti amoniaku, nebo

h) podrobí reakci acetoacetáty obecných vzorců VII a IX

O o

H₃cr^o (VH) (K)

-17CZ 285691 B6 s benzaldehydem obecného vzorce VIH (VIII) přičemž v těchto vzorcích

Ri až R4 mají význam definovaný v nároku 1, za přítomnosti amoniaku, a potom se, je-li to žádoucí převede derivát

1,4-dihydropyridinu, získaný jakýmkoliv ze způsobů a) až h) na svůj optický izomer.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících sloučenin pro přípravu derivátu 1,4-dihydropyridinu podle nároku 2.
5. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku derivát 1,4-dihydropyridinu podle některého z nároků 1 a 2.
6. Farmaceutický přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahuje derivát 1,4-dihydropyridinu podle některého z nároků 1 a 2 v jednotkové dávkové formě.
7. Farmaceutický přípravek podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se tím, že obsahuje účinnou složku ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.
8. Derivát 1,4-dihydropyridinu podle některého z nároků 1 a 2 pro použití jako terapeuticky účinná substance.
9. Použití derivátu 1,4-dihydropyridinu podle některého z nároků 1 a 2 pro přípravu léčiva s účinkem snižování krevního tlaku.
10. Farmaceutický přípravek pro použití při snižování krevního tlaku, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje derivát 1,4-dihydropyridinu podle nároků 1 nebo 2.