FI110429B - Menetelmä farmaseuttisten dihydropyridiinien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä farmaseuttisten dihydropyridiinien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI110429B
FI110429B FI961914A FI961914A FI110429B FI 110429 B FI110429 B FI 110429B FI 961914 A FI961914 A FI 961914A FI 961914 A FI961914 A FI 961914A FI 110429 B FI110429 B FI 110429B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
dimethyl
hydrogen
dichlorophenyl
pct
dihydro
Prior art date
Application number
FI961914A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI961914A0 (fi
FI961914A (fi
Inventor
Kjell Hjalmar Andersson
Margareta Nordlander
Rolf Christer Westerlund
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of FI961914A0 publication Critical patent/FI961914A0/fi
Publication of FI961914A publication Critical patent/FI961914A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI110429B publication Critical patent/FI110429B/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

110429
Menetelmä farmaseuttisten dihydropyridiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmaceutiska dihydropyridiner
Keksinnön piiri 5 Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien, tehokkaiden, erittäin lyhytvaikutteisten dihydropyridiinin tyyppisten kalsiuminestäjien valmistamiseksi, jotka ovat erittäin selektiivisiä verisuonille. Nämä yhdisteet ovat erittäin tehokkaita alennettaessa verenpainetta, ja vaikutuksensa hyvin lyhyen keston vuoksi ne ovat erittäin tehokkaita ohjattavan säätelyn toteuttamisessa laskimonsisäisen annon jälkeen.
10 Keksinnön tausta
Ohjattava verenpaineen säätely on erittäin tärkeää monissa akuuteissa kliinisissä tilanteissa, esimerkiksi pääosalla potilaita, joille tehdään sydän-, aivo- tai ortopedinen leikkaus tai mikrokirurgiaa. Tällaisissa olosuhteissa on usein tärkeää alentaa verenpainetta nopeasti ja turvallisesti ennalta määrätylle tasolle, pitää se siinä ennalta 15 määrätyn ajan verran ja sitten saattaa verenpaine nopeasti jälleen normaalille tasolle.
Vaikka joitakin lääkkeitä nykyisin käytetään sairaalassa mainittuihin tarkoituksiin, • · · •...: niistä mikään ei todella riitä tehokkaaseen verenpaineen säätelyyn. Edellä mainittui- ♦ » • ;· hin indikaatioihin tavallisimmin käytetyt lääkkeet ovat natriumnitroprussidi, nitro- • · · . 20 glyseriini ja nikardipiini. Natriumnitroprussidi on vanha, tehokas ja erittäin lyhytvaikutteinen yhdiste, joka useimmissa maissa on ainoa saatavissa oleva lääke, jolla on sopiva vaikutusprofiili, se on, se pääasiallisesti laajentaa valtimoa. Lukuisat ' vakavat sivuvaikutukset rajoittavat kuitenkin natriumnitroprussidin käyttökelpoi suutta. Päähaittana on syanidimyrkytyksen vaara. Toisena haittana ovat sen vaiku- • · 25 tukset myokardiaaliseen alueelliseen veren virtaukseen potilailla, joilla on sepel- ·'**: valtimosairaus. Nitroglyseriini on myös erittäin lyhytvaikutteinen, mutta sen voi- makkuus on liian vähäinen, jotta se olisi todella tehokas muutoin kuin suurina annoksia, jotka alentavat sydämen toimintatehoa, mitä ei toivota. Nikardipiinillä, ;·’ dihydropyridiinin tyyppisellä kalsiuminestäjällä, on hyvä vaskulaarinen selektiivi- • · :/·· 30 syys, ja se on hyvin voimakas, mutta vaikutuksen kesto on liian pitkä, mikä on : ” ’: tavallista tämän luokan yhdisteille.
2 110429 Näin ollen on tällä hetkellä selvää lääketieteellistä tarvetta saada uusia lyhytvaikutteisia, ohjattavia verenpainelääkkeitä laskimonsisäiseen antoon. Esillä olevan keksinnön yhdisteet ovat tähän tarkoitukseen käyttökelpoisia.
Ennestään tunnettu tekniikan taso 5 Verenpainetta alentavat kalsiuminestäjät, jotka ovat dihydropyridiinityyppiä, ovat nyt hankkineet varman aseman sydämeen ja verisuoniin liittyvien erilaisten sairauksien hoidossa (Opic LH. Clinical use of Calcium channel antagonist Drugs. Kluwer Academic Pubi. 1990. ISBN 0-7923-0872-7). Tärkein sysäys niiden kehittämiseen on ollut tarve tunnistaa turvallisia, erittäin tehokkaita lääkkeitä, joilla on pitkä vai-10 kutusaika. Ei ole kuitenkaan tehty yhtään yritystä lyhytvaikutteisten dihydropyridii-nien kehittämisen suuntaan.
Aiemmin on kuvattu joitakin samantyyppisiä yhdisteitä kuin esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet (EP 0 474 129 A2; Tetrahedron Letters 32, 5805-8, (1991); Tetrahedron Letters 33, 7157-60, (1992)).
15 On kuvattu seuraavia yhdisteitä: metyylipivaloksimetyyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',3’-dikloorifenyyli)-3,5- pyridiinidikarboksylaatti, « · · metyylipivaloksimetyyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2'-tri-fluorimetyylifenyyli)- * · ... 3,5-pyridiinidikarboksylaatti, • · · ‘:'' · 20 metyylipivaloksimetyyli-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-fenyyli-3,5-pyridiinidikar- : boksylaatti, • · · I I I • » · metyylipivaloksimetyyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)-3,5-pyridii-nidikarboksylaatti, * · · • · • ’ “: metyyli-isobutyroksimetyyli- l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3 '-nitrofenyyli)-3,5-pyri- 25 diinidikarboksylaatti, 1 · ·
• I I
:.,.: metyylibutyroksimetyyli-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3 '-nitrofenyyli)-3,5-pyridii- , . : nidikarboksylaatti, * # · ‘.: metyylipropionoksimetyyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)-3,5-pyri- diinidikarboksylaatti, 3 110429 metyyliasetyylioksimetyyli-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)-3,5-pyri-diinikarboksylaatti.
Nämä yhdisteet valmistettiin tavanomaisten, pitkään vaikuttavien dihydropyridii-nien puhtaiden enantiomeerien synteesin helpottamiseksi eikä niitä ole kuvattu lää-5 ketieteelliseen käyttöön.
1,5-bentsodiatsepiinijohdannaisia on kuvattu (EP 0 416 479 AI) käytettäviksi lyhytvaikutteisina kalsiuminestäjinä hoidettaessa potilaita, joilla on vakavia sydämeen ja verisuonistoon liittyviä sairauksia.
Keksinnön kuvaus 10 On havaittu nyt, että sellaiset 1,4-dihydropyridiinit, joilla on seuraava yleinen kaava I: •«» CH3 H [ jossa R) ja R2 ovat toisistaan riippumatta vety, kloori tai bromi, ja R3 ja R4 ovat « * · ' toisistaan riippumatta suora- tai haaraketjuinen alempi (1-5 hiiliatomia) alkyyli- 15 ryhmä, kaikki optiset isomeerit mukaan lukien, edellyttäen, että kun R3 on metyyli :· ja R4 on tert.-butyyli, silloin R1/R2 eivät ole vety/vety, 2'-kloori/3'-kloori, • ovat tehokkaita erittäin lyhytvaikutteisina, voimakkaina ja vasoselektiivisinä, * '. * verenpainetta alentavina aineina, joita voidaan käyttää laskimonsisäiseen antoon.
.' . Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: . 20 1) asetoksimetyylimetyyli-4-(2',3'-dikloorifenyyli)-2,6-dimetyyli-l,4-dihydropyri- diini-3,5-dikarboksylaatti, 4 110429 2) propionioksimetyylimetyyli-4-(2',3'-dikloorifenyyli)-2,6-dimetyyli-l,4-dihydro-pyridiini-3,5-dikarboksylaatti, 3) butyroksimetyylimetyyli-4-(2',3'-dikloorifenyyli)-2,6-dimetyyli-l,4-dihydropyri-diini-3,5-dikarboksylaatti, 5 4) (4S)-butyroksimetyylimetyyli-4-(2',3 '-dikloorifenyyli)-2,6-dimetyyli-1,4-dihyd- ropyridiini-3,5-dikarboksylaatti, 5) (4R)-butyroksimetyylimetyyli-4-(2'3'-dikloorifenyyli)-2,6-dimetyyli-l,4-dihydro-pyridiini-3,5-dikarboksylaatti, 6) iso-butyroksimetyylimetyyli-4-(2',3'-dikloorifenyyli)-2,6-dimetyyli-l,4-dihydro-10 pyridiini-3,5-dikarboksylaatti.
Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: 1) butyroksimetyylimetyyli-4-(2',3'-dikloorifenyyli)-2,6-dimetyyli-l,4-dihydropyri-diini-3,5 -dikarb oksylaatti, 2) (4S)-butyroksimetyylimetyyli-4-(2'3'-dikloorifenyyli)-2,6-dimetyyli-l,4-dihydro-15 pyridiini-3,5-dikarboksylaatti, # t;: * 3) (4R)-butyroksimetyylimetyyli-4-(2',3'-dikloorifenyyli)-2,6-dimetyyli-1,4-dihyd- ropyridiini-3,5-dikarboksylaatti.
* . Valmistusmenetelmä : Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että
; 20 alkyloidaan yhdiste, jolla on yleinen kaava II
• ·
\V: O O
9 «.V ΛΛΛ
.·. : O ^ | OH
ch3
H II
5 110429 sellaisella yhdisteellä, jolla on yleinen kaava
R4COOCH2X
joissa kaavoissa R1-R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on normaali poistuva ryhmä, minkä jälkeen, jos niin halutaan, saatu yhdiste muutetaan optiseksi isomee-5 rikseen.
Niinpä kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa vastaavasta, sopivasti substi-tuoidusta 1,4-dihydropyridiinimonokarboksyylihaposta (II) normaalin alkylaation avulla, asyylioksikloorimetaaneilla emäksen läsnä ollessa. Emäs voi esimerkiksi olla natriumhydridi, natriumbikarbonaatti tai trietyyliamiini. Normaali poistuva 10 ryhmä X voi esimerkiksi olla halogeeniatomi, tosylaatti tai mesylaatti. Liuottimena voidaan käyttää polaarista, aproottista liuotinta, kuten esimerkiksi dimetyyliform-amidia.
Tällä menetelmällä saatu yhdiste voidaan valinnaisesti muuttaa optiseksi isomeeriksi.
15 Farmaseuttiset valmisteet
Kaavan (I) mukainen yhdiste annetaan normaalisti ruiskeena.
• · · ’ Annosmuoto voi olla :·. - juokseva liuos, joka on käyttövalmis tai tarkoitettu laimennettavaksi, - lyofilisoitu valmiste tai jauhe, jota on ennen uudelleen- muodostusta varten täy-20 dennetty sopivalla vehikkelillä.
Liuos voi sisältää liuotuksen apuaineita, pinta-aktiivisia aineita ja (tai) komplekseja , ·, : muodostavia aineita aineen (I) liukoisuuden lisäämiseksi.
• · ’...: Liuos voi sisältää myös muita ainesosia pH:n, toonisuuden, paineen, jne. säätöön, ja . ’. *. se voidaan sopivasti antaa käyttöön erilaisina annosyksiköinä.
;·' 25 Farmakologiset ominaisuudet !.. * Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä (I) on lyhytkestoisia, voimakkaita verenpainetta alentavia vaikutuksia. Yhdisteet on arvioitu laskimonsisäisen ruiskeen jälkeen rotilla, joilla on itsestään syntynyt korkea verenpaine (SHR). Vaikutuksen kesto määritettiin lisäämällä infuusion nopeutta asteittain 15 minuutin aikana, 6 110429 kunnes keskimääräinen valtimopaine väheni kontrollitason 30 prosenttiin. Verenpaineen normalisointiin tarvittava aika määritettiin infuusion päättyessä (kontrolli-tason 70 prosentista 90 prosenttiin). Taulukossa 1 esitetään näin saadut "toi-pumisajat", jotka ovat vaikutuksen keston mitta. Lääkkeen voimakkuus on mitattu 5 korkeaa verenpainetta potevista rotista sellaisena määränä (nmoolia/kg), joka tarvitaan alentamaan valtimonverenpainetta asteittain 30 prosenttia 15 minuutin kuluessa.
Taulukko 1 H3C'x/^'?/XcH3
H
_R__Toipumisaika (min) Voimakkuus (nmoolia/kg) __3j3__285_ * * etyyli__324__173_ v”: 1 (R,S)-propyyli _2,3__47_ ·:··: I (R)-propyyli ___-_ , .·. I (S)-propyyli _2J5__-_
Ijsojprog^li^^^^ 2,5 76 I Natriumnitroprussidi _0JS__240_ I Nikardipiini 35,5__26_ | Felodipiini 30,2 26 ~| 10 t · · » · • Λ * Ihmisellä odotetaan hoitoannosten olevan alueella 0,01-100 mg/h.
» · | * · * » ·
Johtopäätökset : ’ ”: Koetulokset osoittavat, että näillä yhdisteillä on verenpainetta alentavia vaikutuksia, joiden kesto on hyvin lyhyt, ja toipumisajat ovat samanlaiset kuin natriumnitroprus-15 sidilla, joka on nykyisin yleisimmin käytetty lääke korkean verenpaineen hoitoon ennen leikkausta ja sen jälkeen.
7 110429
Esillä olevan keksinnön mukainen lääke kuuluu kalsiuminestäjiksi luokiteltuihin lääkkeisiin, ja on tuskin mahdollista, että se sellaisenaan tuottaisi myrkyllisiä meta-boliitteja pitkään kestävän infuusion aikana, mikä tapahtuu natriumnitroprussidin annon jälkeen ja rajoittaa viimeksi mainitun lääkkeen käyttöä.
5 Esillä olevan keksinnön mukaista lääkettä voidaan täten pitää olemassa olevaa hoitoa turvallisempana ja sopivampana verenpaineen säätelyyn ennen leikkausta ja sen jälkeen.
Esimerkkejä
Seuraavat esimerkit valaisevat esillä olevaa keksintöä yksityiskohtaisesti, mutta 10 niitä ei ole tarkoitettu rajoittamaan sitä.
Esimerkki 1: Asetoksimetyylimetyyn-4-(2',3'-dikloorifenyyli)-2,6-dimetyyli- 1.4- dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti
Sekoitettuun seokseen, jossa oli l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',3'-dikloorifenyyli)- 5-metoksikarbonyyli-3-pyridiinikarboksyylihappoa (0,3 g, 0,83 mmoolia) sekä 15 natriumbikarbonaattia (0,14 g, 1,69 mmoolia) DMF:ssä (15 ml) typpikehän alla, lisättiin kloorimetyyliasetaattia (0,137 g, 126 mmoolia). Reaktioseosta kuumennettiin 80 °C:ssa 18 tunnin ajan. Käsittelyä jatkettiin haihduttamalla liuotin ja lisäämällä , ': · vettä. Uutettiin dikloorimetaanilla ja uute kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja väkevöitiin. Saatu öljy käytettiin flash-kromatografiaan [piidioksidigeeli, gradientti, 20 jossa oli dikloorimetaania ja dikloorimetaania sekä metanolia suhteessa 9:1], jotta saatiin värittömiä kiteitä (0,17 g, 48 prosenttia) sp. 144,5-147,6 °C. ’H-NMR . .·. (CDC13): 7,30-7,04 (Ar, 3H); 5,97 (s, 1H); 5,73 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 5,69 (d, J = 5,5
Hz, 1H); 5,46 (s, m); 3,60 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,03 (s, 3H). 13C-NMR (CDC13): 169,64; 167,63; 165,81, 147,46; 146,77; 143,85; 132,86; 131,15; 25 129,83; 128,31, 126,98; 103,97; 101,89; 78,73; 50,93; 38,45; 20,80; 19,86; 19,26.
1 · ·”*: Esimerkki 2: Propionoksimetyylimetyyli^-^^-dikloorifenyyH^jö-dimetyyH- 1.4- diklooripyridiini-3,5-dikarboksylaatti U..: Sekoitettuun seokseen, jossa oli l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',3'-dikloorifenyyli)- : 5-metoksikarbonyyli-3-pyridiinikarboksyylihappoa (5 g, 14 mmoolia) sekä natrium- 30 hydridiä (0,6 g, 14 mmoolia) DMF:ssä (25 ml) typpikehän alla, lisättiin kloorime-tyylipropionaattia (1,71 g, 14 mmoolia). Reaktioseosta kuumennettiin 80 °C:ssa 16 tunnin ajan. Käsittelyä jatkettiin haihduttamalla liuotin ja lisäämällä vettä. Uutettiin dikloorimetaanilla, uute kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja väkevöitiin. Saaduille 8 110429 keltaisille kiteille pantiin toimeen flash-kromatografia [piidioksidigeeli, dikloori-metaani - dikloorimetaani ja metanoli -gradientti (9:1)], jotta saatiin vaaleankeltaisia kiteitä (2,21 g, 36 prosenttia), sp. 123,8-125,5 °C. ^-NMR (CDC13): 7,30-7,03 (Ar, 3H); 5,97 (s, 1H); 5,75 (d, J = 5,5Hz, 1H); 5,72 (d, J = 5,5Hz, 1H); 5,46 (s, 5 1H); 3,60 (s, 3H); 2,34-2,25 (m, 8H); 1,09 (t, J=7,5 Hz, 3H). 13C-NMR (CDC13): 173,11; 167,65; 165,83; 147,47; 146,70; 143,87; 132,86; 131,14; 129,83; 128,30; 126,96; 103,95; 101,94; 78,70; 50,92; 38,45; 27,25; 19,86, 19,25; 8,61.
Esimerkki 3: ButyroksimetyylimetyyH-4-(2',3'-dikloorifenyyli)-2,6-dimetyyli- l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti 10 Sekoitettuun seokseen, jossa oli l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',3'-dikloorifenyyli)-5-metoksikarbonyyli-3-pyridiinikarboksyylihappoa (2,62 g, 7,35 mmoolia) sekä natriumbikarbonaattia (1,26 g, 15 mmoolia) DMFissä (130 ml) typpikehän alla, lisättiin kloorimetyylibutyraattia (1,53 g, 11,21 mmoolia). Reaktioseosta kuumennettiin 80 °C:ssa 24 tunnin ajan. Käsittelyä jatkettiin suodattamalla seos, minkä jäl-15 keen liuotin haihdutettiin. Raaka jäännös käytettiin kromatografiaan, joka toteutettiin piidioksidigeelillä, 45-prosenttisella etyyliasetaatilla, joka oli iso-oktaanissa. Uudelleenkiteytys di-isopropyylieetteristä antoi värittömiä kitaitä (2,20 g, 66 prosenttia), sp. 136,2-138,5 °C. ‘H-NMR (CDC13): 7,30-7,03 (m, 3H); 5,89 (s, 1H); 5,74 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 5,70 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 5,46 (s, 1H); 3,60 (s, 3H); 20 2,33 (m, 8H); 1,65-1,55 (m, 2H); 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 13C-NMR (CDC13): *:··: 172,25; 167,61; 165,80; 147,43, 146,59; 143,82; 132,89; 131,11; 129,82; 128,30; .T: 126,95; 103,97; 101,99; 78,63; 50,92; 38,49; 35,79; 19,91; 19,30; 18,01; 13,50.
Esimerkki 4: (4S)-ButyroksimetyyIimetyyli-4-(2',3,-dikloorifenyyli)-2,6-dime- * · · tyyli-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti • · · 25 Sekoitettuun seokseen, jossa oli (4R)-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2'3'-dikloorifenyy- : li)-5-metoksikarbonyyli-3-pyridiinikarboksyylihappoa (2,93 g, 8,23 mmoolia) sekä .···. natriumbikarbonaattia (1,38 g, 16,5 mmoolia) DMF:ssä (150 ml) typpikehän alla, lisättiin kloorimetyylibutyraattia (1,72 g, 12,6 mmoolia). Reaktioseosta kuumen-\v nettiin 80 °C:ssa 17 tunnin ajan. Käsittelyä jatkettiin suodattamalla seos, minkä 30 jälkeen liuotin haihdutettiin. Raaka jäännös käytettiin kromatografiaan, joka toteu- . ·. .· tettiin piidioksidigeelillä, viisiprosenttisella etyyliasetaatilla, joka oli dikloorimetaa- nissa. Uudelleenkiteytys di-isopropyylieetteristä antoi värittömiä kiteitä (2,62 g, 70 prosenttia, sp. 128-129 °C. NMR-spektriä koskevat tulokset ovat identtiset rase-maatille saatujen tulosten kanssa, jotka esitetään esimerkissä 3. [a]o20 = +17,5 (yksi 35 prosentti metanolissa).
110429 9
Esimerkki 5: (4R)-butyroksimetyyIimetyyIi-4-(2',3'-dikIoorifenyyli)-2,6-dime-tyyii-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti
Sekoitettuun seokseen, jossa oli (4S)-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',3'-dikloorife-nyyli)-5-metoksikarbonyyli-3-pyridiinikarboksyylihappoa (2,0 g, 5,61 mmoolia) 5 sekä natriumbikarbonaattia (0,96 g, 11,4 mmoolia) DMF:ssä (100 ml) typpikehän alla, lisättiin kloorimetyylibutyraattia (1,16 g, 8,5 mmoolia). Reaktioseosta kuumennettiin 80 °C:ssa 23 tunnin ajan. Käsittelyä jatkettiin suodattamalla seos, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin. Raaka jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin ja sitä pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella. Orgaaninen jae kuivattiin natriumsulfaatin 10 päällä ja se haihdutettiin. Sen jälkeen kun oli uudelleenkiteytetty 45-prosenttisesta etyyliasetaatista, joka oli iso-oktaanissa, uudelleenkiteytys di-isopropyylieetteristä antoi värittömiä kiteitä (1,08 g, 42 prosenttia), sp. 128-129 °C. NMR-spektrin tulokset ovat identtiset rasemaatin tulosten kanssa, kuten esitetään esimerkissä 3.
[a]D20 = -21,5 (yksi prosentti metanolissa).
15 Esimerkki 6: IsobutyroksimetyylimetyyIi-4-(2',3'-dikloorifenyyli)-2,6-dimetyy- li-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatti
Sekoitettuun seokseen, jossa oli l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',3'-dikloorifenyyli)-5-metoksikarbonyyli-3-pyridiinikarboksyylihappoa (5,11 g, 14 mmoolia) sekä natriumbikarbonaattia (2.39 g, 28 mmoolia) DMFissä (250 ml) argonkehän alla, ·...: 20 lisättiin kloorimetyyli-isobutyraattia (2,93 g, 21 mmoolia). Reaktioseosta kuumen- • nettiin 80 °C:ssa 18 tunnin ajan. Käsittelyä jatkettiin haihduttamalla liuotin. Raaka • » ♦ * . jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin ja sitä pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella.
Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännökselle toteutettiin kromatogra-’;; · * fia piidioksidigeelissä gradienttieluution avulla (dikloorimetaanista 25 prosenttiseen ; 25 etyyliasetaattiin, joka oli dikloorimetaanissa). Uudelleenkiteyttäminen di-isopropyylieetteristä antoi värittömiä kiteitä (3,35, 52 prosenttia), sp. 145 °C. 'H-NMR V·! (CDC13); 7,30-7,04 (m, 3H); 5,73 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 5,71 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 5,68 (s, 1H); 5,47 (s, 1H); 3,60 (s, 3H); 2,49 (m, 1H); 2,33 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 1,10 (m, 6H). 13C-NMR (CDCI3): 175,66; 167,62; 165,77, 147,44; 146,47; 143,78, 132,97; 30 131,24; 129,81; 128,33; 126,93; 103,99; 102,06; 78,89; 50,86; 38,63; 33,69; 19,83; 19,22; 18,55.
> · ·

Claims (2)

10 110429
FI961914A 1993-11-05 1996-05-06 Menetelmä farmaseuttisten dihydropyridiinien valmistamiseksi FI110429B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9303657 1993-11-05
SE9303657A SE9303657D0 (sv) 1993-11-05 1993-11-05 Short-acting dihydropyridines
PCT/SE1994/001031 WO1995012578A1 (en) 1993-11-05 1994-11-03 Short-acting dihydropyridines
SE9401031 1994-11-03

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI961914A0 FI961914A0 (fi) 1996-05-06
FI961914A FI961914A (fi) 1996-05-06
FI110429B true FI110429B (fi) 2003-01-31

Family

ID=20391655

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI961914A FI110429B (fi) 1993-11-05 1996-05-06 Menetelmä farmaseuttisten dihydropyridiinien valmistamiseksi

Country Status (36)

Country Link
US (1) US5856346A (fi)
EP (1) EP0726894B1 (fi)
JP (1) JP3712209B2 (fi)
KR (1) KR100331663B1 (fi)
CN (1) CN1049428C (fi)
AT (1) ATE194330T1 (fi)
AU (1) AU685532B2 (fi)
BR (1) BR9407946A (fi)
CA (1) CA2174969C (fi)
CZ (1) CZ285691B6 (fi)
DE (1) DE69425152T2 (fi)
DK (1) DK0726894T3 (fi)
EE (1) EE03230B1 (fi)
EG (1) EG20539A (fi)
ES (1) ES2150544T3 (fi)
FI (1) FI110429B (fi)
FR (1) FR12C0053I2 (fi)
GR (1) GR3034469T3 (fi)
HK (1) HK1013292A1 (fi)
HU (1) HU215591B (fi)
IL (1) IL111127A (fi)
IS (1) IS1674B (fi)
LU (1) LU92209I2 (fi)
MY (1) MY111770A (fi)
NO (1) NO305656B1 (fi)
NZ (1) NZ275915A (fi)
PL (1) PL185099B1 (fi)
PT (1) PT726894E (fi)
RU (1) RU2139278C1 (fi)
SA (1) SA94150250B1 (fi)
SE (1) SE9303657D0 (fi)
SK (1) SK281467B6 (fi)
TW (1) TW279859B (fi)
UA (1) UA45959C2 (fi)
WO (1) WO1995012578A1 (fi)
ZA (1) ZA947570B (fi)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9804002D0 (sv) * 1998-11-23 1998-11-23 Astra Ab New manufacturing process
KR100976291B1 (ko) * 2001-12-21 2010-08-16 알콘, 인코퍼레이티드 안과용 조성물중의 살생물제에 대한 담체로서 나노입자의용도
FR2922439B1 (fr) * 2007-10-18 2010-12-10 Hill Rom Ind Sa Procede de gonflage alterne d'un dispositif de support a cellules gonflables et dispositif pour sa mise en oeuvre
PL2320740T3 (pl) * 2008-08-01 2014-09-30 The Medicines Co Kompozycje farmaceutyczne klewidypiny oraz sposoby ich wytwarzania z niskim stężeniem zanieczyszczeń
WO2011041595A1 (en) * 2009-09-30 2011-04-07 Microdose Therapeutx, Inc. Methods and compositions for treatment of raynaud's phenomenon
CN101780036B (zh) * 2010-03-30 2011-11-16 武汉武药科技有限公司 丁酸氯维地平脂微球注射液及其制备方法
CA2701087A1 (en) * 2010-04-12 2011-10-12 Alphora Research Inc. Preparation of clevidipine butyrate ring the same
EP2386544B1 (en) 2010-05-07 2016-02-10 Laboratorios Lesvi, S.L. Preparation of dihydropyridines
US8455655B2 (en) 2010-05-07 2013-06-04 Laboratorios Lesvi, S.L. Preparation of dihydropyridines
US8658676B2 (en) 2010-10-12 2014-02-25 The Medicines Company Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents
PT2627173E (pt) 2010-10-12 2015-07-24 Medicines Co Formulações de clevidipina em emulsão contendo agentes antimicrobianos
CN103781479A (zh) * 2011-04-01 2014-05-07 医药公司 用于减轻中风损害的短效二氢吡啶(氯维地平)
CN103906508A (zh) 2011-08-26 2014-07-02 沃克哈特有限公司 治疗心血管疾病的方法
CN103420899B (zh) * 2012-05-25 2016-01-27 四川科伦药物研究有限公司 一种丁酸氯维地平的纯化方法
CA2889584C (en) 2012-10-26 2018-08-14 The Medicines Company Methods for controlling blood pressure and reducing dyspnea in heart failure
CN103086956B (zh) * 2013-01-17 2015-11-04 北京嘉林药业股份有限公司 一种丁酸氯维地平中间体的纯化方法
CN103073485B (zh) * 2013-01-17 2015-09-02 北京嘉林药业股份有限公司 一种丁酸氯维地平的制备方法
CA2947486C (en) 2014-05-19 2023-09-26 The Medicines Company Clevidipine nanoparticles and pharmaceutical compositions thereof
CN105367487A (zh) * 2014-08-23 2016-03-02 南京海纳医药科技有限公司 一种丁酸氯维地平重要中间体新的合成方法
CN104370802A (zh) * 2014-09-24 2015-02-25 北京蓝丹医药科技有限公司 氯维地平衍生物及其制备方法
SI3298027T1 (sl) 2015-05-20 2021-08-31 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Antihelmintične depsipeptidne spojine
WO2017116702A1 (en) 2015-12-28 2017-07-06 Merial, Inc. Anthelmintic depsipeptide compounds
CN110167921A (zh) 2016-11-16 2019-08-23 勃林格殷格翰动物保健美国公司 驱蠕虫缩肽化合物
RU2755349C1 (ru) * 2021-02-16 2021-09-15 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") Применение бензил 6-({ 2-[(3,4-диметилфенил)амино]-2-оксоэтил} тио)-2-метил-4-(4-хлорфенил)-5-циано-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата в качестве гепатопротекторного средства

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2117571C3 (de) * 1971-04-10 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
US4154839A (en) * 1975-11-05 1979-05-15 Bayer Aktiengesellschaft 2,6-Dimethyl-3-carboxymethoxy-4-(2-nitrophenyl)-5-carbisobutoxy-1,4-dihydropyridine
DE2847236A1 (de) * 1978-10-31 1980-05-14 Bayer Ag Neue dihydropyridine mit substituierten estergruppierungen, mehrer verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
KR940003492B1 (ko) * 1988-10-27 1994-04-23 주식회사 유한양행 1,4-디하이드로피리딘유도체 및 그의 제조방법
US5134139A (en) * 1989-08-31 1992-07-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 1,5-benzothiazepine derivatives and preparation thereof
JPH0641075A (ja) * 1990-09-01 1994-02-15 Kazuo Achinami 新規な1,4−ジヒドロピリジン化合物及びその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
BR9407946A (pt) 1996-11-26
EE03230B1 (et) 1999-10-15
ES2150544T3 (es) 2000-12-01
RU2139278C1 (ru) 1999-10-10
FI961914A0 (fi) 1996-05-06
IS4218A (is) 1995-05-06
HK1013292A1 (en) 1999-08-20
EP0726894B1 (en) 2000-07-05
CN1049428C (zh) 2000-02-16
WO1995012578A1 (en) 1995-05-11
DE69425152T2 (de) 2001-03-22
SE9303657D0 (sv) 1993-11-05
KR100331663B1 (ko) 2002-09-26
NZ275915A (en) 1997-04-24
FR12C0053I1 (fi) 2012-02-11
HU215591B (hu) 1999-01-28
NO961776L (no) 1996-05-02
SK55996A3 (en) 1996-12-04
ZA947570B (en) 1995-05-29
CA2174969C (en) 2005-05-17
LU92209I2 (fr) 2013-08-23
TW279859B (fi) 1996-07-01
PT726894E (pt) 2000-10-31
PL185099B1 (pl) 2003-02-28
DK0726894T3 (da) 2000-10-23
JPH09504542A (ja) 1997-05-06
FI961914A (fi) 1996-05-06
PL314128A1 (en) 1996-08-19
IL111127A0 (en) 1994-12-29
IL111127A (en) 2000-11-21
ATE194330T1 (de) 2000-07-15
NO961776D0 (no) 1996-05-02
GR3034469T3 (en) 2000-12-29
SA94150250B1 (ar) 2006-03-01
SK281467B6 (sk) 2001-04-09
EP0726894A1 (en) 1996-08-21
IS1674B (is) 1997-12-31
MY111770A (en) 2000-12-30
AU8119694A (en) 1995-05-23
UA45959C2 (uk) 2002-05-15
CZ127396A3 (en) 1996-09-11
CA2174969A1 (en) 1995-05-11
HU9601187D0 (en) 1996-07-29
FR12C0053I2 (fr) 2013-08-16
JP3712209B2 (ja) 2005-11-02
US5856346A (en) 1999-01-05
CZ285691B6 (cs) 1999-10-13
HUT75316A (en) 1997-05-28
EG20539A (en) 1999-07-31
NO305656B1 (no) 1999-07-05
CN1137269A (zh) 1996-12-04
AU685532B2 (en) 1998-01-22
DE69425152D1 (de) 2000-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI110429B (fi) Menetelmä farmaseuttisten dihydropyridiinien valmistamiseksi
US4707486A (en) Diaryl piperidine containing esters of 1,4-dihydropyridines and coronary therapeutic use
DK148978B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,6-dimetsyl-4-(2,3-diklorfenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyre-3-metylester-5-aetylester
DK170069B1 (da) 1,4-Dihydropyridinforbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser samt forbindelserne til anvendelse ved behandling af cardiovasculære sygdomstilstande
US4923871A (en) Certain 2,6-dimethyl-4-(pyrazolo[1,5a]-pyridin-3-yl)1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylate derivatives and compositions containing same
KR890004144B1 (ko) 1,4 - 디히드로피리딘 유도체의 제조방법
US4937242A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
EP0197488A2 (en) 1,4-Dihydropyiridine derivative, a process for preparing the same, a pharmaceutical composition as well as the use thereof
CA1258263A (en) 2-nitro-oxyalkyl-1,4-dihydropyridine derivatives
US5691339A (en) Circulatory disorder improving agent
JPS60228485A (ja) テトラヒドロチエノピリジン類
EP0106276B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
EP0160451B1 (en) Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivative isomers, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
JP2678786B2 (ja) 1,4―ジヒドロピリジン誘導体
NZ220022A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
EP0216542B1 (en) Dihydropyridine derivatives
CA1291137C (en) 1,4-dihydropyridines with diphenylpiperidylester group
US4593100A (en) 3A,4,7,7a-tetrahydro-3,6,7a-trimethyl-4-substituted phenyl-isoxazolo[5,4-b]pyridine-5-carboxylic acid esters
EP0095451A2 (en) Novel dihydropyridines
KR950002154B1 (ko) 2-(아미노알킬티오)메틸-1,4-디히드로피리딘의 제조방법
JPH0155268B2 (fi)
JPS62298593A (ja) 新規な4,7―ジヒドロイソチアゾロ[5,4―b]ピリジン誘導体及びその製造法
JPS6118762A (ja) ジヒドロピリジン誘導体
JPH0344371A (ja) 新規1,4―ジヒドロピリジン誘導体
JPH0940558A (ja) トロンボキサンa2産生阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: ASTRAZENECA AB

Free format text: ASTRAZENECA AB

MA Patent expired