JPH0940558A - トロンボキサンａ２産生阻害剤 - Google Patents
トロンボキサンａ２産生阻害剤Info
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- JPH0940558A JPH0940558A JP19688195A JP19688195A JPH0940558A JP H0940558 A JPH0940558 A JP H0940558A JP 19688195 A JP19688195 A JP 19688195A JP 19688195 A JP19688195 A JP 19688195A JP H0940558 A JPH0940558 A JP H0940558A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【解決手段】 式（ＩＩ）の化合物を代表例とする、式
（Ｉ） で表されるジヒドロピリジン誘導体およびその酸付加塩
を有効成分とするトロンボキサンＡ2 産生阻害剤。 【効果】 ジヒドロピリジン誘導体およびその酸付加塩
は、強いトロンボキサンＡ2 産生阻害作用を有するた
め、トロンボキサンＡ2 により誘導される疾患、例えば
血栓症、狭心症、気管支喘息等の予防または治療に有用
である。
（Ｉ） で表されるジヒドロピリジン誘導体およびその酸付加塩
を有効成分とするトロンボキサンＡ2 産生阻害剤。 【効果】 ジヒドロピリジン誘導体およびその酸付加塩
は、強いトロンボキサンＡ2 産生阻害作用を有するた
め、トロンボキサンＡ2 により誘導される疾患、例えば
血栓症、狭心症、気管支喘息等の予防または治療に有用
である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、後述の特定構造を有す
るジヒドロピリジン誘導体またはその酸付加塩を有効成
分とするトロンボキサンＡ2 （以下、ＴＸＡ2 とする）
産生阻害剤に関する。
るジヒドロピリジン誘導体またはその酸付加塩を有効成
分とするトロンボキサンＡ2 （以下、ＴＸＡ2 とする）
産生阻害剤に関する。
【０００２】
【従来技術・発明が解決しようとする課題】後記ジヒド
ロピリジン誘導体（Ｉ）は、カルシウムチャンネル拮抗
作用を有しており、抗高血圧剤、および脳の血管拡張
剤、冠動脈治療剤（狭心症治療剤）として有用であるこ
とはすでに知られている（特開昭６３−２２５３５６号
公報）。
ロピリジン誘導体（Ｉ）は、カルシウムチャンネル拮抗
作用を有しており、抗高血圧剤、および脳の血管拡張
剤、冠動脈治療剤（狭心症治療剤）として有用であるこ
とはすでに知られている（特開昭６３−２２５３５６号
公報）。
【０００３】本発明者らはこのジヒドロピリジン誘導体
（Ｉ）について各種研究を進めてきたところ、該化合物
は、さらに脳血流増加剤（特開平２−６２８２４号公
報）、血管攣縮治療剤（特開平２−１８０８２６号公
報）、強心薬（特開平４−２３５１６８号公報）として
も極めて有用であることを見出している。
（Ｉ）について各種研究を進めてきたところ、該化合物
は、さらに脳血流増加剤（特開平２−６２８２４号公
報）、血管攣縮治療剤（特開平２−１８０８２６号公
報）、強心薬（特開平４−２３５１６８号公報）として
も極めて有用であることを見出している。
【０００４】本発明の目的は、ジヒドロピリジン誘導体
（Ｉ）のさらなる用途を提供することにある。
（Ｉ）のさらなる用途を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】上記目的を達成するため
に、本発明者らは種々研究を重ねてきたところ、ジヒド
ロピリジン誘導体（Ｉ）がＴＸＡ2 産生阻害作用を有す
ることを見出し、さらに鋭意研究の結果、本発明を完成
するに到った。本発明は、一般式
に、本発明者らは種々研究を重ねてきたところ、ジヒド
ロピリジン誘導体（Ｉ）がＴＸＡ2 産生阻害作用を有す
ることを見出し、さらに鋭意研究の結果、本発明を完成
するに到った。本発明は、一般式
【０００６】
【化３】
【０００７】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は同一また
は異なってアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシ
アルキルを、Ｒ4 およびＲ5 は同一または異なって水素
原子、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化アルキル、アルキ
ルスルホニル、ハロゲン化アルコキシ、アルキルスルフ
ィニル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シア
ノ、アルコキシカルボニルまたはアルキルチオを（ただ
し、Ｒ4 およびＲ5 は同時に水素原子ではない。）、Ｘ
はビニレンまたはアゾメチンで表される基を、Ａはアル
キレンを、Ｂは−Ｎ（Ｒ6)（Ｒ7)または
は異なってアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシ
アルキルを、Ｒ4 およびＲ5 は同一または異なって水素
原子、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化アルキル、アルキ
ルスルホニル、ハロゲン化アルコキシ、アルキルスルフ
ィニル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シア
ノ、アルコキシカルボニルまたはアルキルチオを（ただ
し、Ｒ4 およびＲ5 は同時に水素原子ではない。）、Ｘ
はビニレンまたはアゾメチンで表される基を、Ａはアル
キレンを、Ｂは−Ｎ（Ｒ6)（Ｒ7)または
【０００８】
【化４】
【０００９】（Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は同一または異な
って水素原子、アルキル、シクロアルキル、アラルキ
ル、アリールまたはピリジルを、Ａｒはアリールまたは
ピリジルを、ｎは０または１、２の整数をそれぞれ示
す。）で表される基を示す。〕
って水素原子、アルキル、シクロアルキル、アラルキ
ル、アリールまたはピリジルを、Ａｒはアリールまたは
ピリジルを、ｎは０または１、２の整数をそれぞれ示
す。）で表される基を示す。〕
【００１０】で表されるジヒドロピリジン誘導体〔以
下、ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）という〕またはその
酸付加塩（通常は、薬理学的に許容される酸付加塩）を
有効成分とするＴＸＡ2 産生阻害剤に関する。
下、ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）という〕またはその
酸付加塩（通常は、薬理学的に許容される酸付加塩）を
有効成分とするＴＸＡ2 産生阻害剤に関する。
【００１１】特に、上記において、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ
3 が同一または異なってアルキル、Ｒ4 が水素原子、Ｒ
5 がニトロ、ハロゲン化アルキルまたはシアノ、Ｒ6 お
よびＲ7 が同一または異なってアルキル、アラルキル、
またはアリール、Ｒ8 がアリール、Ａｒがアリール、ｎ
が１である化合物が特に好ましい。
3 が同一または異なってアルキル、Ｒ4 が水素原子、Ｒ
5 がニトロ、ハロゲン化アルキルまたはシアノ、Ｒ6 お
よびＲ7 が同一または異なってアルキル、アラルキル、
またはアリール、Ｒ8 がアリール、Ａｒがアリール、ｎ
が１である化合物が特に好ましい。
【００１２】本発明で使用されるジヒドロピリジン誘導
体（Ｉ）およびその酸付加塩は、特に緩やかな作用発現
と長い持続時間を有し、しかもその毒性が極めて低いの
で、有効かつ安全性の極めて高いものである点に大きな
特徴を有している。
体（Ｉ）およびその酸付加塩は、特に緩やかな作用発現
と長い持続時間を有し、しかもその毒性が極めて低いの
で、有効かつ安全性の極めて高いものである点に大きな
特徴を有している。
【００１３】本明細書中で用いられている記号について
以下に説明する。Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 で示されるアル
キルとしては、直鎖状、分岐状のいずれでもよく、炭素
数１〜６の低級アルキルが好ましく、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオ
ペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、とりわけ炭素数１
〜４のものが好ましい。これらアルキルの末端にさらに
炭素数３〜６の低級シクロアルキルアルキル（例えば、
シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペ
ンチルメチルなど）を有してもよい。
以下に説明する。Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 で示されるアル
キルとしては、直鎖状、分岐状のいずれでもよく、炭素
数１〜６の低級アルキルが好ましく、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオ
ペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、とりわけ炭素数１
〜４のものが好ましい。これらアルキルの末端にさらに
炭素数３〜６の低級シクロアルキルアルキル（例えば、
シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペ
ンチルメチルなど）を有してもよい。
【００１４】Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 で示されるシクロア
ルキルとしては、炭素数３〜６の低級シクロアルキルが
好ましく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
ルキルとしては、炭素数３〜６の低級シクロアルキルが
好ましく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００１５】またＲ1 、Ｒ2 およびＲ3 で示されるアル
コキシアルキルとしては、炭素数の合計が３〜７のもの
が好ましく、例えばメトキシエチル、エトキシエチル、
プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、ブトキシエ
チル、メトキシプロピル、２−メトキシ−１−メチルエ
チル、２−エトキシ−１−メチルエチル、などが挙げら
れる。
コキシアルキルとしては、炭素数の合計が３〜７のもの
が好ましく、例えばメトキシエチル、エトキシエチル、
プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、ブトキシエ
チル、メトキシプロピル、２−メトキシ−１−メチルエ
チル、２−エトキシ−１−メチルエチル、などが挙げら
れる。
【００１６】Ｒ4 およびＲ5 で示される置換基は、同一
でも異なっていてもよく、また環上のいずれの位置に置
換されていてもよいが、特にジヒドロピリジン環との結
合位置に対して２位または／および３位であるものが好
ましい。
でも異なっていてもよく、また環上のいずれの位置に置
換されていてもよいが、特にジヒドロピリジン環との結
合位置に対して２位または／および３位であるものが好
ましい。
【００１７】Ｒ4 およびＲ5 で示されるハロゲンとして
は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられ、
とりわけフッ素原子または塩素原子が好ましい。Ｒ4 お
よびＲ5 で示されるアルキルおよびシクロアルキルとし
ては前記Ｒ1 〜Ｒ3 で例示したものが挙げられる。
は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられ、
とりわけフッ素原子または塩素原子が好ましい。Ｒ4 お
よびＲ5 で示されるアルキルおよびシクロアルキルとし
ては前記Ｒ1 〜Ｒ3 で例示したものが挙げられる。
【００１８】Ｒ4 およびＲ5 で示されるアルコキシとし
ては、炭素数１〜３の低級アルコキシが好ましく、例え
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシな
どが挙げられる。
ては、炭素数１〜３の低級アルコキシが好ましく、例え
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシな
どが挙げられる。
【００１９】Ｒ4 およびＲ5 で示されるアルキルチオと
しては、炭素数１〜３のものが好ましく、例えばメチル
チオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオな
どが挙げられる。
しては、炭素数１〜３のものが好ましく、例えばメチル
チオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオな
どが挙げられる。
【００２０】Ｒ4 およびＲ5 で示されるアルコキシカル
ボニルとしては、炭素数２〜４のものが好ましく、例え
ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニルなどが挙げられる
ボニルとしては、炭素数２〜４のものが好ましく、例え
ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニルなどが挙げられる
【００２１】ハロゲン化物のハロゲンも上記と同様のも
のが示され、Ｒ4 およびＲ5 で示されるハロゲン化アル
キルとは、その一部の水素原子がハロゲン化されたもの
〔例えば（ＣＦ3 ）2 ＣＨＣＨ2 −、ＣＦ3 ＣＨ2 −な
ど〕であっても、全部の水素原子がハロゲン化されたも
の（トリフルオロメチルなど）であってもよい。また、
ハロゲン化アルコキシも、その一部の水素原子がハロゲ
ン化されたものであっても、全部の水素原子がハロゲン
化されたものであってもよい。ハロゲン化アルキルおよ
びハロゲン化アルコキシの炭素数は各々１〜６、好まし
くは１〜４である。
のが示され、Ｒ4 およびＲ5 で示されるハロゲン化アル
キルとは、その一部の水素原子がハロゲン化されたもの
〔例えば（ＣＦ3 ）2 ＣＨＣＨ2 −、ＣＦ3 ＣＨ2 −な
ど〕であっても、全部の水素原子がハロゲン化されたも
の（トリフルオロメチルなど）であってもよい。また、
ハロゲン化アルコキシも、その一部の水素原子がハロゲ
ン化されたものであっても、全部の水素原子がハロゲン
化されたものであってもよい。ハロゲン化アルキルおよ
びハロゲン化アルコキシの炭素数は各々１〜６、好まし
くは１〜４である。
【００２２】Ｒ4 およびＲ5 で示されるアルキルスルホ
ニルおよびアルキルスルフィニルにおけるアルキルとし
ては、前記Ｒ1 〜Ｒ3 で例示したもの、即ち炭素数１〜
６（好ましくは炭素数１〜４）のものが挙げられる。
ニルおよびアルキルスルフィニルにおけるアルキルとし
ては、前記Ｒ1 〜Ｒ3 で例示したもの、即ち炭素数１〜
６（好ましくは炭素数１〜４）のものが挙げられる。
【００２３】Ｒ4 としては水素原子が、Ｒ5 としてはシ
アノ、ニトロ、ハロゲン化アルキル（特に、トリフルオ
ロメチル）が好ましい。
アノ、ニトロ、ハロゲン化アルキル（特に、トリフルオ
ロメチル）が好ましい。
【００２４】Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 で示されるアルキ
ル、シクロアルキルとしては、前記Ｒ 1 〜Ｒ3 で例示し
たものが挙げられる。
ル、シクロアルキルとしては、前記Ｒ 1 〜Ｒ3 で例示し
たものが挙げられる。
【００２５】アラルキルとしては、ベンジル、α−フェ
ニルエチル、β−フェニルエチル、γ−フェニルエチル
などのフェニルＣ1-3 アルキルが挙げられる。アリール
としてはフェニルおよびナフチルが挙げられる。
ニルエチル、β−フェニルエチル、γ−フェニルエチル
などのフェニルＣ1-3 アルキルが挙げられる。アリール
としてはフェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００２６】これらの芳香環は任意の位置に同一または
異なる置換基を有していてもよく、これら芳香環上の置
換基の例としては、例えば前記Ｒ4 およびＲ5 として例
示されたものなどが挙げられる。
異なる置換基を有していてもよく、これら芳香環上の置
換基の例としては、例えば前記Ｒ4 およびＲ5 として例
示されたものなどが挙げられる。
【００２７】ピリジルとしては２−ピリジル、３−ピリ
ジル、４−ピリジルが挙げられ、これらは前記Ｒ4 およ
びＲ5 として例示された置換基を有していてもよい。
ジル、４−ピリジルが挙げられ、これらは前記Ｒ4 およ
びＲ5 として例示された置換基を有していてもよい。
【００２８】Ａで示されるアルキレンとしては、直鎖状
または分岐状の炭素数２〜４のものが好ましく、具体的
にはエチレン、トリエチレン、テトラメチレン、１，２
−ジメチルエチレンなどが挙げられる。
または分岐状の炭素数２〜４のものが好ましく、具体的
にはエチレン、トリエチレン、テトラメチレン、１，２
−ジメチルエチレンなどが挙げられる。
【００２９】Ａｒで示されるアリールおよびピリジルと
しては、前記Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8で例示されたものが
挙げられ、同様の置換基を有していてもよい。
しては、前記Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8で例示されたものが
挙げられ、同様の置換基を有していてもよい。
【００３０】ジヒドロピリジンの４位置換基である
【００３１】
【化５】
【００３２】で表わされる環としては、Ｘがビニレン
（−ＣＨ＝ＣＨ−）である場合はベンゼン環を、アゾメ
チン（−ＣＨ＝Ｎ−）の時はピリジンをそれぞれ意味
し、これらはその任意の位置でジヒドロピリジンの４位
と結合していてもよい。
（−ＣＨ＝ＣＨ−）である場合はベンゼン環を、アゾメ
チン（−ＣＨ＝Ｎ−）の時はピリジンをそれぞれ意味
し、これらはその任意の位置でジヒドロピリジンの４位
と結合していてもよい。
【００３３】置換基Ｒ4 およびＲ5 は、ジヒドロピリジ
ンの４位に結合する炭素原子に対してオルト、メタ、パ
ラ位のいずれの位置で置換されてもよく、好ましくはオ
ルト位または／およびメタ位で置換される。
ンの４位に結合する炭素原子に対してオルト、メタ、パ
ラ位のいずれの位置で置換されてもよく、好ましくはオ
ルト位または／およびメタ位で置換される。
【００３４】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその
酸付加塩としては、具体的には以下の表１に挙げたよう
な化合物およびその酸付加塩などが例示される。かかる
化合物としては、次の如きものが例示される。
酸付加塩としては、具体的には以下の表１に挙げたよう
な化合物およびその酸付加塩などが例示される。かかる
化合物としては、次の如きものが例示される。
【００３５】
【表１】
【００３６】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその
酸付加塩として、より好ましくは２−〔ｐ−（４−ベン
ズヒドリルピペラジノ）フェニル〕エチルメチル−２，
６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート、２−
〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニル〕エ
チルメチル−２，６−ジメチル−４−（４−シアノ−２
−ピリジル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレートおよびそれらの酸付加塩などが例示さ
れる。
酸付加塩として、より好ましくは２−〔ｐ−（４−ベン
ズヒドリルピペラジノ）フェニル〕エチルメチル−２，
６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート、２−
〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニル〕エ
チルメチル−２，６−ジメチル−４−（４−シアノ−２
−ピリジル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレートおよびそれらの酸付加塩などが例示さ
れる。
【００３７】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）は、当該ジ
ヒドロピリジン誘導体（Ｉ）を構成する任意の部分と残
余部分とを自体公知の手段、特に脱水閉環反応に付すこ
とにより製造することができる。
ヒドロピリジン誘導体（Ｉ）を構成する任意の部分と残
余部分とを自体公知の手段、特に脱水閉環反応に付すこ
とにより製造することができる。
【００３８】具体的には、特開昭６３−１０７９７５号
公報、特開昭６３−１１２５６０号公報、特開昭６３−
２２５３５６号公報、特開昭５８−２０１７６５号公
報、特開昭６３−９９０４２号公報、特開昭６３−１５
２３５１号公報、特開昭６１−２６００６４号公報に記
載された製法を用いて製造される。
公報、特開昭６３−１１２５６０号公報、特開昭６３−
２２５３５６号公報、特開昭５８−２０１７６５号公
報、特開昭６３−９９０４２号公報、特開昭６３−１５
２３５１号公報、特開昭６１−２６００６４号公報に記
載された製法を用いて製造される。
【００３９】かくして製造されるジヒドロピリジン誘導
体（Ｉ）は公知の分離精製手段、例えば濃縮、抽出、ク
ロマトグラフィー、再沈澱、再結晶などを適宜用いるこ
とにより任意の純度のものとして採取できる。
体（Ｉ）は公知の分離精製手段、例えば濃縮、抽出、ク
ロマトグラフィー、再沈澱、再結晶などを適宜用いるこ
とにより任意の純度のものとして採取できる。
【００４０】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）は塩基性基
を有するので、公知の手段により酸付加塩とすることも
できる。かかる塩としては薬理学的に許容され得るもの
であれば特に制限されず、例えば無機酸との塩（塩酸
塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など）、有機酸と
の塩（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸
塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩）などが挙げられる。
を有するので、公知の手段により酸付加塩とすることも
できる。かかる塩としては薬理学的に許容され得るもの
であれば特に制限されず、例えば無機酸との塩（塩酸
塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など）、有機酸と
の塩（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸
塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩）などが挙げられる。
【００４１】
【作用・効果】本発明の有効成分であるジヒドロピリジ
ン誘導体（Ｉ）およびその酸付加塩は、強いＴＸＡ2 産
生阻害作用を有するため、ＴＸＡ2 により誘導される疾
患、例えば血栓症、狭心症、気管支喘息等の予防または
治療に有用である。
ン誘導体（Ｉ）およびその酸付加塩は、強いＴＸＡ2 産
生阻害作用を有するため、ＴＸＡ2 により誘導される疾
患、例えば血栓症、狭心症、気管支喘息等の予防または
治療に有用である。
【００４２】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその
酸付加塩を上記の医薬品として用いる場合、薬理学的に
許容される添加剤（例えば、担体、賦形剤、希釈剤な
ど）などを、製薬上必要な成分と適宜混合し、粉末、顆
粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤などの態様
で医薬組成物とし、経口的または非経口的に投与するこ
とができる。
酸付加塩を上記の医薬品として用いる場合、薬理学的に
許容される添加剤（例えば、担体、賦形剤、希釈剤な
ど）などを、製薬上必要な成分と適宜混合し、粉末、顆
粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤などの態様
で医薬組成物とし、経口的または非経口的に投与するこ
とができる。
【００４３】上記製剤中には、ジヒドロピリジン誘導体
（Ｉ）およびその酸付加塩の有効量が配合される。投与
量は、投与ルート、症状、患者の体重あるいは年齢など
によっても異なるが、たとえば成人患者に経口投与する
場合は、０．１〜１００ｍｇ／ヒト／日、特に１〜２０
ｍｇ／ヒト／日を１日１〜数回に分けて投与するのが望
ましい。また、静脈内投与の場合は、０．１〜３００μ
ｇ／ヒト／日、特に、５〜１００μｇ／ヒト／日を１日
１〜数回に分けて投与するのが望ましい。
（Ｉ）およびその酸付加塩の有効量が配合される。投与
量は、投与ルート、症状、患者の体重あるいは年齢など
によっても異なるが、たとえば成人患者に経口投与する
場合は、０．１〜１００ｍｇ／ヒト／日、特に１〜２０
ｍｇ／ヒト／日を１日１〜数回に分けて投与するのが望
ましい。また、静脈内投与の場合は、０．１〜３００μ
ｇ／ヒト／日、特に、５〜１００μｇ／ヒト／日を１日
１〜数回に分けて投与するのが望ましい。
【００４４】
【実験例・参考例】以下、実験例、参考例を以て本発明
をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定する
ものではない。尚、 1Ｈ−ＮＭＲ測定について、特に記
載のないものはＣＤＣｌ3 を使用した。
をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定する
ものではない。尚、 1Ｈ−ＮＭＲ測定について、特に記
載のないものはＣＤＣｌ3 を使用した。
【００４５】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）またはその
酸付加塩の血管壁における抗血栓性を以下の実験例で試
験した。
酸付加塩の血管壁における抗血栓性を以下の実験例で試
験した。
【００４６】実験例１（正常血圧ラットにおける検討） モデルの作製 Wistar-Kyoto雄性ラット（ＷＫＹ）をペントバルビター
ル−Ｎａ ５０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．にて麻酔し、胸部
大動脈を摘出した。氷冷下にて結合組織を取り除き、長
さ約２ｃｍの標本を作製した。標本は３７℃で、混合ガ
ス（９５％ Ｏ 2 ，５％ ＣＯ2 ）を通気したＫｒｅｂ
ｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液（１００ｍｌ）中に移し、
１２０分間インキュベートし、安定させた。次いで各標
本を後記化合物２（０．０１％ＤＭＳＯに溶解）を含む
Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液（２ｍｌ）中で１
５０分間インキュベートした。尚、上記Ｋｒｅｂｓ−Ｈ
ｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液の組成は以下の通りである。組成 ｍＭ ＮａＣｌ １１８．４ ＫＣｌ ４．７ ＣａＣｌ2 ２．５ ＭｇＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ １．２ ＫＨ2 ＰＯ4 １．２ ＮａＨＣＯ3 ２５．０ グルコース １０．０ ＴＸＡ2 量測定 各インキュベーション液中に遊離してきたＴＸＡ2 量の
測定は、その安定代謝物であるトロンボキサンＢ2 （以
下、ＴＸＢ2 とする）量として酵素免疫測定法（ＥＩＡ
キット；アマシャム社製）により測定した。最後に各標
本を８０℃で２４時間乾燥させ、その乾燥重量を測定し
た。
ル−Ｎａ ５０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．にて麻酔し、胸部
大動脈を摘出した。氷冷下にて結合組織を取り除き、長
さ約２ｃｍの標本を作製した。標本は３７℃で、混合ガ
ス（９５％ Ｏ 2 ，５％ ＣＯ2 ）を通気したＫｒｅｂ
ｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液（１００ｍｌ）中に移し、
１２０分間インキュベートし、安定させた。次いで各標
本を後記化合物２（０．０１％ＤＭＳＯに溶解）を含む
Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液（２ｍｌ）中で１
５０分間インキュベートした。尚、上記Ｋｒｅｂｓ−Ｈ
ｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液の組成は以下の通りである。組成 ｍＭ ＮａＣｌ １１８．４ ＫＣｌ ４．７ ＣａＣｌ2 ２．５ ＭｇＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ １．２ ＫＨ2 ＰＯ4 １．２ ＮａＨＣＯ3 ２５．０ グルコース １０．０ ＴＸＡ2 量測定 各インキュベーション液中に遊離してきたＴＸＡ2 量の
測定は、その安定代謝物であるトロンボキサンＢ2 （以
下、ＴＸＢ2 とする）量として酵素免疫測定法（ＥＩＡ
キット；アマシャム社製）により測定した。最後に各標
本を８０℃で２４時間乾燥させ、その乾燥重量を測定し
た。
【００４７】実験例２（高血圧ラットにおける検討） モデルの作製 後記化合物２（３％エタノール＋１％Ｔｗｅｅｎ８０に
溶解）を７日間連日経口投与された高血圧自然発症ラッ
ト（ＳＨＲ）より大動脈弓を摘出し、上記の方法に従い
標本を９０分間インキュベートし、安定させた。次いで
各標本をＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液（２ｍ
ｌ）中で１２０分間インキュベートした。 ＴＸＡ2 量測定 各インキュベーション液中に遊離してきたＴＸＡ2 量の
測定は、上記と同様の方法で行われた。また、実験例１
では、化合物２（０．０１％ＤＭＳＯに溶解）に対する
対照として、０．０１％ＤＭＳＯを、実験例２では、化
合物２（３％エタノール＋１％Ｔｗｅｅｎ８０に溶解）
に対する対照として、３％エタノール＋１％Ｔｗｅｅｎ
８０を使用し、上記と同様の処置を施した後、ＴＸＡ2
量の測定を行った。
溶解）を７日間連日経口投与された高血圧自然発症ラッ
ト（ＳＨＲ）より大動脈弓を摘出し、上記の方法に従い
標本を９０分間インキュベートし、安定させた。次いで
各標本をＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液（２ｍ
ｌ）中で１２０分間インキュベートした。 ＴＸＡ2 量測定 各インキュベーション液中に遊離してきたＴＸＡ2 量の
測定は、上記と同様の方法で行われた。また、実験例１
では、化合物２（０．０１％ＤＭＳＯに溶解）に対する
対照として、０．０１％ＤＭＳＯを、実験例２では、化
合物２（３％エタノール＋１％Ｔｗｅｅｎ８０に溶解）
に対する対照として、３％エタノール＋１％Ｔｗｅｅｎ
８０を使用し、上記と同様の処置を施した後、ＴＸＡ2
量の測定を行った。
【００４８】実験例１および２のＴＸＡ2 遊離量の測定
結果を、表１および２に示す。尚、実験例１および２に
おいて、統計的解析は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶ
Ａ）の後に、多重比較検定（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｍｅ
ｔｈｏｄ）を行い、ｐ＜０．０５の場合を有意差有りと
した。
結果を、表１および２に示す。尚、実験例１および２に
おいて、統計的解析は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶ
Ａ）の後に、多重比較検定（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｍｅ
ｔｈｏｄ）を行い、ｐ＜０．０５の場合を有意差有りと
した。
【００４９】
【表２】
【００５０】
【表３】
【００５１】結果 表１から、正常血圧ラットの大動脈において後記化合物
２は１０-7Ｍ以上の濃度で、血管壁からのＴＸＡ2 遊離
を抑制することにより、血管壁をより抗血栓性に維持す
る可能性が示唆された。また、表２から、高血圧ラット
の大動脈においても同様に、後記化合物２は血管壁から
のＴＸＡ2 遊離を抑制することにより、血管壁をより抗
血栓性に維持する可能性が示唆された。
２は１０-7Ｍ以上の濃度で、血管壁からのＴＸＡ2 遊離
を抑制することにより、血管壁をより抗血栓性に維持す
る可能性が示唆された。また、表２から、高血圧ラット
の大動脈においても同様に、後記化合物２は血管壁から
のＴＸＡ2 遊離を抑制することにより、血管壁をより抗
血栓性に維持する可能性が示唆された。
【００５２】以上の実験例の結果より、ジヒドロピリジ
ン誘導体およびその酸付加塩は強いＴＸＡ2 産生阻害
（または遊離抑制）作用を有し、ＴＸＡ2 により誘導さ
れる疾患、例えば血栓症、狭心症、気管支喘息等の予
防、或いは治療等に有用であることが判る。
ン誘導体およびその酸付加塩は強いＴＸＡ2 産生阻害
（または遊離抑制）作用を有し、ＴＸＡ2 により誘導さ
れる疾患、例えば血栓症、狭心症、気管支喘息等の予
防、或いは治療等に有用であることが判る。
【００５３】参考例 ２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニ
ル〕エチルメチル−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート（化合物１）およびその塩酸塩（化合
物２）の合成：
ル〕エチルメチル−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート（化合物１）およびその塩酸塩（化合
物２）の合成：
【００５４】１００ｍｌのナスフラスコに、３−ニトロ
ベンズアルデヒド（１．１４４ｇ、７．５７ｍｍｏ
ｌ）、アセト酢酸〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジ
ノ）フェニル〕エチル（３．４６４ｇ、７．５９ｍｍｏ
ｌ）およびメチル ３−アミノクロトネート（８７３ｍ
ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を入れ、イソプロパノール（１
２ｍｌ）を加え、ジムロート冷却器を装着し、１６時間
加熱還流した。反応溶媒を減圧留去し、残渣をカラムク
ロマトグラフィー〔シリカゲル、クロロホルム：メタノ
ール（４５：１）〕およびカラムクロマトグラフィー
〔シリカゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：３）〕
により分離して得られた粗生成物を、高速液体クロマト
グラフィーにより精製し、標記化合物１を２．５０３ｇ
得た（収率４８％）。
ベンズアルデヒド（１．１４４ｇ、７．５７ｍｍｏ
ｌ）、アセト酢酸〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジ
ノ）フェニル〕エチル（３．４６４ｇ、７．５９ｍｍｏ
ｌ）およびメチル ３−アミノクロトネート（８７３ｍ
ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を入れ、イソプロパノール（１
２ｍｌ）を加え、ジムロート冷却器を装着し、１６時間
加熱還流した。反応溶媒を減圧留去し、残渣をカラムク
ロマトグラフィー〔シリカゲル、クロロホルム：メタノ
ール（４５：１）〕およびカラムクロマトグラフィー
〔シリカゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：３）〕
により分離して得られた粗生成物を、高速液体クロマト
グラフィーにより精製し、標記化合物１を２．５０３ｇ
得た（収率４８％）。
【００５５】ＩＲνmax KBr cm-1：１６８０，１５２０1 Ｈ−ＮＭＲδ：８．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．９７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８； ２； １Ｈｚ），
７．１−７．６（１２Ｈ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），６．０２（１Ｈ，ｓ），５．０７（１Ｈ，ｓ），
４．２６（１Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．１５（４Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５； ４．７Ｈｚ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ），２．５５（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５； ４．７Ｈ
ｚ），２．３３，２．２８（それぞれ３Ｈ，ｓ）
７．９７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８； ２； １Ｈｚ），
７．１−７．６（１２Ｈ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），６．０２（１Ｈ，ｓ），５．０７（１Ｈ，ｓ），
４．２６（１Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．１５（４Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５； ４．７Ｈｚ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ），２．５５（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５； ４．７Ｈ
ｚ），２．３３，２．２８（それぞれ３Ｈ，ｓ）
【００５６】この化合物１（２．１２４ｇ、３．１６ｍ
ｍｏｌ）を２００ｍｌのナスフラスコに入れ、セプタム
ラバーを装着した。フラスコ中に塩化メチレン（１００
ｍｌ）を加え、内容物を溶解後、塩化水素のガスを導入
しながら、室温下、３０分間攪拌した。析出結晶を濾取
し、標記化合物２を２．２２ｇ得た。
ｍｏｌ）を２００ｍｌのナスフラスコに入れ、セプタム
ラバーを装着した。フラスコ中に塩化メチレン（１００
ｍｌ）を加え、内容物を溶解後、塩化水素のガスを導入
しながら、室温下、３０分間攪拌した。析出結晶を濾取
し、標記化合物２を２．２２ｇ得た。
【００５７】ＩＲνmax KBr cm-1：２４５０，１６８
０，１５２５，１３５０1 Ｈ−ＮＭＲδ：１３．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０
５−７．９（６Ｈ），７．８２，７．２６（４Ｈ，Ａ2
Ｂ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６−７．３（８Ｈ），６．
２８（１Ｈ，ｓ），５．２−５．０５（２Ｈ），５．０
１（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ），４．３−４．１（２Ｈ），３．６６（３Ｈ，
ｓ），３．６５−３．４５（４Ｈ），２．９５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．３６，２．３３（それぞれ
３Ｈ，ｓ）
０，１５２５，１３５０1 Ｈ−ＮＭＲδ：１３．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０
５−７．９（６Ｈ），７．８２，７．２６（４Ｈ，Ａ2
Ｂ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６−７．３（８Ｈ），６．
２８（１Ｈ，ｓ），５．２−５．０５（２Ｈ），５．０
１（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ），４．３−４．１（２Ｈ），３．６６（３Ｈ，
ｓ），３．６５−３．４５（４Ｈ），２．９５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．３６，２．３３（それぞれ
３Ｈ，ｓ）
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/04 ２１１ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２１１ //(Ｃ０７Ｄ 401/04 211:90 213:57） (Ｃ０７Ｄ 401/04 211:90 213:24）
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は同一または異なってア
ルキル、シクロアルキルまたはアルコキシアルキルを、
Ｒ4 およびＲ5 は同一または異なって水素原子、ハロゲ
ン、ニトロ、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホニ
ル、ハロゲン化アルコキシ、アルキルスルフィニル、ア
ルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シアノ、アルコ
キシカルボニルまたはアルキルチオを（ただし、Ｒ4 お
よびＲ5 は同時に水素原子ではない。）、Ｘはビニレン
またはアゾメチンで表される基を、Ａはアルキレンを、
Ｂは−Ｎ（Ｒ6)（Ｒ7)または 【化２】 （Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は同一または異なって水素原
子、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール
またはピリジルを、Ａｒはアリールまたはピリジルを、
ｎは０または１、２の整数をそれぞれ示す。）で表され
る基を示す。〕で表されるジヒドロピリジン誘導体また
はその酸付加塩を有効成分とするトロンボキサンＡ2 産
生阻害剤。 - 【請求項２】 ジヒドロピリジン誘導体またはその酸付
加塩が、一般式（Ｉ）において、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3
は同一または異なってアルキル、Ｒ4 は水素原子、Ｒ5
はニトロ、ハロゲン化アルキルまたはシアノ、Ｒ6 およ
びＲ7 は同一または異なってアルキル、アラルキル、ま
たはアリール、Ｒ8 はアリール、Ａｒはアリール、ｎは
１である請求項１記載のトロンボキサンＡ2 産生阻害
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19688195A JPH0940558A (ja) | 1995-08-01 | 1995-08-01 | トロンボキサンａ２産生阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19688195A JPH0940558A (ja) | 1995-08-01 | 1995-08-01 | トロンボキサンａ２産生阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0940558A true JPH0940558A (ja) | 1997-02-10 |
Family
ID=16365212
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19688195A Pending JPH0940558A (ja) | 1995-08-01 | 1995-08-01 | トロンボキサンａ２産生阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0940558A (ja) |
-
1995
- 1995-08-01 JP JP19688195A patent/JPH0940558A/ja active Pending
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