JP3712209B2 - 短時間作用型ジヒドロピリジン類 - Google Patents
短時間作用型ジヒドロピリジン類 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3712209B2 JP3712209B2 JP51317095A JP51317095A JP3712209B2 JP 3712209 B2 JP3712209 B2 JP 3712209B2 JP 51317095 A JP51317095 A JP 51317095A JP 51317095 A JP51317095 A JP 51317095A JP 3712209 B2 JP3712209 B2 JP 3712209B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dimethyl
- dichlorophenyl
- hydrogen
- dihydropyridine
- dicarboxylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
本発明は、新規な、強力な、著しく短時間作用型の、きわめて高い血管選択性を有するジヒドロピリジン型カルシウム拮抗剤に関する。本発明の化合物は血圧を降下させるのにきわめて有効であり、また、それらの著しく短い作用持続により、静脈内投与後に操作容易な血圧のコントロールを得るのにきわめて効果的である。本発明はまたこれらの化合物の製造方法およびそれらの投与に適当な医薬組成物に関する。さらに、本発明はまた、医療処置のための本発明の化合物の使用に関する。
発明の背景
操作容易な血圧のコントロールは多くの急性臨床状態、たとえば心臓手術、脳手術、整形外科手術または顕微手術を受けている大多数の患者できわめて重要である。このような状態では、血圧を迅速かつ安全に予め特定されたレベルに降下させ、予め特定された時間そのレベルに維持し、ついで迅速に血圧を再び正常に戻すことが重要な場合が多い。
数種の薬剤が現在このような目的で臨床的に使用されているが、効率的な血圧のコントロールに実際に適当なものはない。この適用症で最も一般的に使用されている薬剤は、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリンおよびニカルジピンである。ニトロプルシドナトリウムは古くから知られた、強力な、著しく短時間作用型の化合物であり、大部分の国で、適当な作用像すなわち主として動脈の拡張を起こすことにより利用されている唯一の薬剤である。しかしながら、いくつかの重篤な副作用のためにその有用性は制限されている。主要な欠点はシアニド中毒の危険である。第二の欠点は冠動脈疾患を有する患者における部分心筋血流に対するその作用である。ニトログリセリンも著しく短時間作用型であるが、効力が低く高用量を用いなければ実際に有効ではなく、高用量では同じく望ましくない心拍出量の低下を生じる。ジヒドロピリジン型のカルシウム拮抗剤であるニカルジピンは高い血管選択性と高い効力を有するが、この種類の化合物が通常そうであるように作用の持続が長すぎる。
したがって今日、静脈注射用の新たな短時間作用型の操作容易な抗高血圧薬剤に明らかな医学的要求が存在する。本発明の化合物はこの目的に有用である。
従来技術
ジヒドロピリジン型の降圧カルシウム拮抗剤は現在では、各種心脈管系疾患の予防および処置用としては十分に確立されている(Opic L.H.Clinical use of Calcium channel antagonist Drugs.Kluwer Academic Publ.1990.ISBN O−7923−0872−7)。それらの主な開発努力は安全で効力が高く、作用が長時間持続する薬剤の同定に向けられてきた。しかしながら、短時間作用型のジヒドロピリジンの開発に向けた努力は全く行われていない。
本発明の化合物と類似の数種の化合物が以前に記載されている(EP 0 474 192 A2;Tetrahedron Letters 32,5805−8,1991;Tetrahedron Letters 33,7157−60,1992)。
以下の化合物が記載されている。
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2′,3′−ジクロロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸メチルピバロキシメチルエステル、
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2′−トリフルオロメチルフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸メチルピバロキシメチルエステル、
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−フェニル−3,5−ピリジンジカルボン酸メチルピバロキシメチルエステル、
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3′−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸メチルピバロキシメチルエステル、
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3′−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸メチルイソブチロキシメチルエステル、
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3′−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸メチルブチロキシメチルエステル、
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3′−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸メチルプロピオノキシメチルエステル、
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3′−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸メチルアセチルオキシメチルエステル。
これらの化合物は、慣用の長時間作用型ジヒドロピリジンの純粋なエナンチオマーの合成の便宜上調製されたものであって、医薬用途は記述されていない。
1,5−ベンゾチアゼピン誘導体には重篤な心脈管系疾患患者の処置用の短時間作用型カルシウム拮抗剤としての用途が記載されている(EP 0 416 479 A1)。
発明の説明
一般式I:
[式中、R1およびR2は独立に、水素、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルからなる群より選択され、R3およびR4は独立に直鎖状または分岐鎖状低級(炭素原子1〜5個)アルキル基から選択され、すべての光学的異性体が包含される。ただし、R3がメチルでありR4がtert−ブチルである場合にはR1/R2は水素/水素、水素/2′−トリフルオロメチル、2′−クロロ/3′−クロロではなく、R3がメチルでありR1/R2が水素/3′−ニトロである場合にはR4はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチルではない]の1,4−ジヒドロピリジンが、著しく短時間作用型の、強力な、血管選択性の抗高血圧剤として有効であり、静脈内投与用として有用であることが発見された。
本発明の好ましい化合物は
1)4−(2′,3′−ジクロロフェニル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸アセトキシメチルメチルエステル、
2)4−(2′,3′−ジクロロフェニル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸プロピオノキシメチルメチルエステル、
3)4−(2′,3′−ジクロロフェニル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ブチロキシメチルメチルエステル、
4)(4S)−4−(2′,3′−ジクロロフェニル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ブチロキシメチルメチルエステル、
5)(4R)−4−(2′,3′−ジクロロフェニル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ブチロキシメチルメチルエステル、
6)4−(2′,3′−ジクロロフェニル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸イソブチロキシメチルメチルエステルである。
本発明のとくに好ましい化合物は、
1)4−(2′,3′−ジクロロフェニル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ブチロキシメチルメチルエステル、
2)(4S)−4−(2′,3′−ジクロロフェニル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ブチロキシメチルメチルエステル、
3)(4S)−4−(2′,3′−ジクロロフェニル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ブチロキシメチルメチルエステルである。
製造方法
本発明の化合物は以下に概略を示すようにして製造することができる。しかしながら、本発明はこれらの方法によって限定されるものではなく、これらの化合物は公知技術に記載されているようにしても製造できる。
方法A:
本発明の化合物(I)は相当する適当に置換された1,4−ジヒドロピリジンモノカルボン酸(II)から、以下に略述するように、塩基の存在下アシルオキシクロロメタンでの標準的アルキル化によって製造できる。
(式中、R1〜R4は上述の場合と同じ意味を有し、塩基はたとえば水素化ナトリウムと、炭酸水素ナトリウム、トリメチルアミンであり、Xは標準的な離脱基たとえばハロゲン原子、トシレートまたはメシレートである)。溶媒としては、極性の非プロトン性溶媒たとえばジメチルホルムアミドが使用できる。
方法B:
本発明の化合物(I)は、以下に略述するように,適当なベンジリデン化合物(III)をアミノクロトン酸エステル(IV)と縮合させることにより製造できる。
(式中、R1〜R4は上述の場合と同じ意味を有する)。
方法C:
本発明の化合物(I)は、以下に略述するように、適当なベンジリデン化合物(V)をアミノクロトン酸エステル(VI)と縮合させることにより製造できる。
(式中、R1〜R4は上述の場合と同じ意味を有する)。
方法D:
本発明の化合物(I)は以下に略述するように適当なベンズアルデヒド(VIII)を適当なアセト酢酸エステル(VII)およびアミノクロトン酸エステル(VI)と反応させることによって製造できる。
(式中、R1〜R4は上述の場合と同じ意味を有する)。
方法E:
本発明の化合物(I)は以下に略述するように適当なベンズアルデヒド(VIII)を適当なアセト酢酸エステル(IX)およびアミノクロトン酸エステル(IV)と反応させることによって製造できる。
(式中、R1〜R4は上述の場合と同じ意味を有する)。
方法F:
本発明の化合物(I)は、以下に略述するように、適当なベンジリデン化合物(III)を適当なアセト酢酸エステル(VII)とアンモニアの存在下に、反応させることによって製造できる。
(式中、R1〜R4は上述の場合と同じ意味を有する)。
方法G:
本発明の化合物(I)は、以下に略述するように、適当なベンジリデン化合物(V)を適当なアセト酢酸エステル(IX)とアンモニアの存在下に反応させることによって製造できる。
(式中、R1〜R4は上述の場合と同じ意味を有する)。
方法H:
本発明の化合物(I)は、以下に略述するように、適当なアセト酢酸エステル(VII)および(IX)を適当なベンズアルデヒド(VIII)とアンモニアの存在下に反応させることによって製造できる。
(式中、R1〜R4は上述の場合と同じ意味を有する)。
方法A〜Hそれぞれで得られた化合物は所望により光学異性体に変換することができる。
医薬製剤
式(I)の化合物は通常、注射によって投与される。
剤形は次のようにすることができる。
−そのまま使用できるかまたは希釈が意図された液体溶液
−使用前に適当なビヒクルで再構築される凍結乾燥または充填粉末
溶液には物質(I)の溶解性を増大させるため、共溶媒、界面活性剤および/または錯化剤を含有させることができる。
溶液には、pH、等張性等を調整するための他の構成成分を含有させることも可能で、また各種の用量単位で提供することが便利である。
薬理学的性質
本発明の化合物(I)は短時間作用型の強力な抗高血圧作用を示す。化合物は自然発症高血圧ラット(SHR)への静脈内注入後に評価された。作用持続の長さは15分間での注入率を、平均動脈血圧が対照レベルの30%に低下するまで、段階的に増大さることによって測定した。注入終了後、血圧が正常(対照レベルの70%〜90%)に復するのに要する時間を測定した。作用持続の目安となるこのようにして得られた「回復時間」を表1に示す。薬剤の効力は高血圧ラットにおいて、動脈血圧を15分間で30%に段階的に低下させるのに必要な量(nmol/kg)により測定した。
ヒトにおける治療用量は0.01〜100mg/hの範囲であると考えられる。
結論
本発明の化合物の試験データは、これらの化合物が作用持続の著しく短い抗高血圧作用を有し、その回復時間は、手術中および後の高血圧の処置に現在最も一般的に用いられているニトロプルシドナトリウムの場合に類似することを示している。
本発明はの化合物はカルシウム拮抗剤として分類される薬剤に属し、ニトロプルシドナトリウムの場合のようにその薬剤の使用を制限することになっている長期注入後の毒性代謝物の生成をみることがない。
したがって、本発明の化合物は、現存の薬剤に比べて、手術中および後の血圧のコントロール処置に、より安全でより適切であると考えられる。
実施例
本発明を以下の実施例により詳細に例示するが、これらは本発明をそれに限定するものではない。
例1
4−(2′,3′−ジクロロフェニル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸アセトキシメチルメチルエステル
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2′,3′−ジクロロフェニル)−5−カルボキシメチル−3−ピリジンカルボン酸(0.3g、0.83ミリモル)ならびに炭酸水素ナトリウム(0.14g、1.69ミリモル)のDMF(15ml)中混合物を窒素雰囲気下に攪拌しながら、これに酢酸クロロメチルエステル(0.137g、1.26ミリモル)を添加した。反応混合物を80℃に18時間加熱した。溶媒を蒸発させ、水を加えて後処理した。ジクロロメタンで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル、ジクロロメタン−ジクロロメタン/メタノール(9/1)勾配]に付すと、無色の結晶(0.17g、48%)が得られた。融点:144.5〜147.6℃。1H−NMR(CDCl3):7.30−7.04(Ar,3H);5.97(s,1H);5.73(d,J=5.5Hz,1H);5.69(d,J=5.5Hz,1H);5.46(s,1H);3.60(s,3H);2.32(s,3H);2.30(s,3H);2.03(s,3H)。13C−NMR(CDCl3):169.64;167.63;165.81;147.46;146.77;143.85;132.86;131.15;129.83;128.31;126.98;103.97;101.89;78.73;50.93;38.45;20.80;19.86;19.26。
例2
4−(2′,3′−ジクロロフェニル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸プロピオノキシメチルメチルエステル
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2′,3′−ジクロロフェニル)−5−カルボキシメチル−3−ピリジンカルボン酸(5g、14ミリモル)および炭酸水素ナトリウム(0.6g、14ミリモル)のDMF(25ml)中混合物を窒素雰囲気下に攪拌しながら、これにプロピオン酸クロロメチルエステル(1.71g、14ミリモル)を添加した。反応混合物を80℃に16時間加熱した。溶媒を蒸発させ、水を加え後処理した。ジクロロメタンで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮した。得られた黄色の結晶をフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル、ジクロロメタン−ジクロロメタン/メタノール(9/1)勾配]に付すと淡黄色の結晶(2.21g、36%)が得られた。融点:123.8〜125.5℃。1H−NMR(CDCl3):7.30−7.03(Ar,3H);5.97(s,1H);5.75(d,J=5.5Hz,1H);5.72(d,J=5.5Hz,1H);5.46(s,1H);3.60(s,3H);2.34−2.25(m,8H);1.09(t,J=7.5Hz,3H)。13C−NMR(CDCl3):173.11;167.65;165.83;147.47;146.70;143.87;132.86;131.14;129.83;128.30;126.96;130.95;101.94;78.70;50.92;38.45;27.25;19.86;19.25;8.61。
例3
4−(2′,3′−ジクロロフェニル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ブチロキシメチルメチルエステル
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2′,3′−ジクロロフェニル)−5−カルボキシメチル−3−ピリジンカルボン酸(2.62g、7.35ミリモル)および炭酸水素ナトリウム(1.26g、15ミリモル)のDMF(130ml)中混合物を窒素雰囲気下に攪拌しながら、これに酪酸クロロメチルエステル(1.53g、11.21ミリモル)を加えた。反応混合物を80℃に24時間加熱した。ろ過し、ついで溶媒を蒸発させて、後処理した。粗製の残留物をシリカゲル上イソオクタン中45%酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーに付した。ジイソプロピルエーテルから再結晶すると無色の結晶(2.20g、66%)が得られた。融点:136.2〜138.5℃。1H−NMR(CDCl3):7.30−7.03(m,3H);5.89(s,1H);5.74(d,J=5.5Hz,1H);5.70(d,J=5.5Hz,1H);5.46(s,1H);3.60(s,3H);2.33(m,8H);1.65−1.5(m,2H);0.90(t,J=7.4Hz,3H)。13C−NMR(CDCl3):172.25;167.61;165.80;147.43;146.59;143.82;132.89;131.11;129.82;128.30;126.95;103.97;101.99;78.63;50.92;38.49;35.79;19.91;19.30;18.01;13.50。
例4
(4S)−4−(2′,3′−ジクロロフェニル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ブチロキシメチルメチルエステル
(4R)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2′,3′−ジクロロフェニル)−5−カルボキシメチル−3−ピリジンカルボン酸(2.93g、8.23ミリモル)および炭酸水素ナトリウム(1.38g、16.5ミリモル)のDMF(150ml)中混合物を窒素雰囲気下に攪拌しながら、これに酪酸クロロメチルエステル(1.72g、12.6ミリモル)を添加した。反応混合物を80℃に17時間加熱した。ろ過し、ついで溶媒を蒸発させ後処理した。粗製の残留物をシリカゲル上ジクロロメタン中5%酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーに付した。ジイソプロピルエーテルから再結晶すると無色の結晶(2.26g、70%)が得られた。融点:128〜129℃。NMRスペクトルデータは例3に示したラセミ体データと同一である。
(メタノール中1%)。
例5
(4R)−4−(2′,3′−ジクロロフェニル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ブチロキシメチルメチルエステル
(4S)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2′,3′−ジクロロフェニル)−5−カルボキシメチル−3−ピリジンカルボン酸(2.0g、5.61ミリモル)および炭酸水素ナトリウム(0.96g、11.4ミリモル)のDMF(100ml)中混合物を窒素雰囲気下に攪拌しながら、これに酪酸クロロメチルエステル(1.16g、8.5ミリモル)を添加した。反応混合物を80℃に23時間加熱した。ろ過し、ついで溶媒を蒸発させて後処理した。粗製の残留物をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。最初イソオクタン中45%酢酸エチルの混合物から、ついでジイソプロピルエーテルから再結晶すると無色の結晶(1.08g、42%)が得られた。融点:128〜129℃。NMRスペクトルデータは例3に示したラセミ体のデータと同一である。
(メタノール中1%)。
例6
4−(2′,3′−ジクロロフェニル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸イソブチロキシメチルメチルエステル
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2′,3′−ジクロロフェニル)−5−カルボキシメチル−3−ピリジンカルボン酸(5.11g、14ミリモル)ならびに炭酸水素ナトリウム(2.39g、28ミリモル)のDMF(250ml)中混合物をアルゴン雰囲気下に攪拌しながら、これにイソ酪酸クロロメチルエステル(2.93g、21ミリモル)を添加した。反応混合物を80℃に18時間加熱した。溶媒を蒸発させて後処理した。粗製の残留物をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付し勾配溶出した(ジクロロメタンからジクロロメタン中25%酢酸エチル)。ジイソプロピルエーテルから再結晶すると無色の結晶(3.35g、52%)が得られた。融点:145℃。1H−NMR(CDCl3):7.30−7.04(m,3H);5.73(d,J=5.5Hz,1H);5.71(d,J=5.5Hz,1H);5.68(s,1H);5.47(s,1H);3.60(s,3H);2.49(m,1H);2.33(s,3H);2.31(s,3H);1.10(m,6H)。13C−NMR(CDCl3):175.66;167.62;165.77;147.44;146.47;143.78;132.97;131.24;129.81;128.33;126.93;103.99;102.06;78.89;50.86;38.63;33.69;19.83;19.22;18.55。
Claims (7)
- 1)4−(2′,3′−ジクロロフェニル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸アセトキシメチルメチルエステル、
2)4−(2′,3′−ジクロロフェニル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸プロピオノキシメチルメチルエステル、
3)4−(2′,3′−ジクロロフェニル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ブチロキシメチルメチルエステル、
4)(4S)−4−(2′,3′−ジクロロフェニル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ブチロキシメチルメチルエステル、
5)(4R)−4−(2′,3′−ジクロロフェニル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ブチロキシメチルメチルエステルまたは
6)4−(2′,3′−ジクロロフェニル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸イソブチロキシメチルメチルエステル
である請求項1に記載の化合物。 - 請求項2に記載の化合物を製造することを特徴とする請求項3に記載の方法。
- 請求項1または2のいずれかに記載の化合物を活性成分として含有する降圧製剤。
- 用量単位形態とした請求項5に記載の製剤。
- 活性成分を医薬的に許容された担体と配合した請求項5または6に記載の製剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9303657A SE9303657D0 (sv) | 1993-11-05 | 1993-11-05 | Short-acting dihydropyridines |
SE9303657-2 | 1993-11-05 | ||
PCT/SE1994/001031 WO1995012578A1 (en) | 1993-11-05 | 1994-11-03 | Short-acting dihydropyridines |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH09504542A JPH09504542A (ja) | 1997-05-06 |
JP3712209B2 true JP3712209B2 (ja) | 2005-11-02 |
Family
ID=20391655
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51317095A Expired - Lifetime JP3712209B2 (ja) | 1993-11-05 | 1994-11-03 | 短時間作用型ジヒドロピリジン類 |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5856346A (ja) |
EP (1) | EP0726894B1 (ja) |
JP (1) | JP3712209B2 (ja) |
KR (1) | KR100331663B1 (ja) |
CN (1) | CN1049428C (ja) |
AT (1) | ATE194330T1 (ja) |
AU (1) | AU685532B2 (ja) |
BR (1) | BR9407946A (ja) |
CA (1) | CA2174969C (ja) |
CZ (1) | CZ285691B6 (ja) |
DE (1) | DE69425152T2 (ja) |
DK (1) | DK0726894T3 (ja) |
EE (1) | EE03230B1 (ja) |
EG (1) | EG20539A (ja) |
ES (1) | ES2150544T3 (ja) |
FI (1) | FI110429B (ja) |
FR (1) | FR12C0053I2 (ja) |
GR (1) | GR3034469T3 (ja) |
HK (1) | HK1013292A1 (ja) |
HU (1) | HU215591B (ja) |
IL (1) | IL111127A (ja) |
IS (1) | IS1674B (ja) |
LU (1) | LU92209I2 (ja) |
MY (1) | MY111770A (ja) |
NO (1) | NO305656B1 (ja) |
NZ (1) | NZ275915A (ja) |
PL (1) | PL185099B1 (ja) |
PT (1) | PT726894E (ja) |
RU (1) | RU2139278C1 (ja) |
SA (1) | SA94150250B1 (ja) |
SE (1) | SE9303657D0 (ja) |
SK (1) | SK281467B6 (ja) |
TW (1) | TW279859B (ja) |
UA (1) | UA45959C2 (ja) |
WO (1) | WO1995012578A1 (ja) |
ZA (1) | ZA947570B (ja) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9804002D0 (sv) | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | New manufacturing process |
EP1455804A4 (en) * | 2001-12-21 | 2005-01-05 | Alcon Inc | USE OF NANOTEILES AS CARRIERS OF BIOCIDES IN OPHTHALMIC COMPOSITIONS |
FR2922439B1 (fr) * | 2007-10-18 | 2010-12-10 | Hill Rom Ind Sa | Procede de gonflage alterne d'un dispositif de support a cellules gonflables et dispositif pour sa mise en oeuvre |
US20100113534A1 (en) | 2008-08-01 | 2010-05-06 | Rajeshwar Motheram | Pharmaceutical Compositions And Methods For Producing Low Impurity Concentrations Of The Same |
ES2543470T3 (es) * | 2009-09-30 | 2015-08-19 | Microdose Therapeutx, Inc. | Métodos y composiciones para el tratamiento del fenómeno de Raynaud |
CN101780036B (zh) * | 2010-03-30 | 2011-11-16 | 武汉武药科技有限公司 | 丁酸氯维地平脂微球注射液及其制备方法 |
CA2701087A1 (en) * | 2010-04-12 | 2011-10-12 | Alphora Research Inc. | Preparation of clevidipine butyrate ring the same |
EP2386544B1 (en) | 2010-05-07 | 2016-02-10 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Preparation of dihydropyridines |
US8455655B2 (en) | 2010-05-07 | 2013-06-04 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Preparation of dihydropyridines |
US8658676B2 (en) | 2010-10-12 | 2014-02-25 | The Medicines Company | Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents |
US10010537B2 (en) | 2010-10-12 | 2018-07-03 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents |
BR112013025368A8 (pt) * | 2011-04-01 | 2018-06-12 | The Medicines Co | Medicamento, método para preparar um medicamento útil para reduzir danos por derrame em um sujeito com derrame, método para preparar um medicamento útil para reduzir a pressão sanguínea e reduzir danos por derrame em um sujeito com derrame |
WO2013030725A1 (en) | 2011-08-26 | 2013-03-07 | Wockhardt Limited | Methods for treating cardiovascular disorders |
CN103420899B (zh) * | 2012-05-25 | 2016-01-27 | 四川科伦药物研究有限公司 | 一种丁酸氯维地平的纯化方法 |
JP6329957B2 (ja) | 2012-10-26 | 2018-05-23 | キエージィ ファーマチェウティチ エス.ペー.アー. | 心不全において血圧を制御するためおよび呼吸困難を低減させるための方法 |
CN103086956B (zh) * | 2013-01-17 | 2015-11-04 | 北京嘉林药业股份有限公司 | 一种丁酸氯维地平中间体的纯化方法 |
CN103073485B (zh) * | 2013-01-17 | 2015-09-02 | 北京嘉林药业股份有限公司 | 一种丁酸氯维地平的制备方法 |
CN106456617A (zh) | 2014-05-19 | 2017-02-22 | 医药公司 | 氯维地平纳米颗粒及其药物组合物 |
CN105367487A (zh) * | 2014-08-23 | 2016-03-02 | 南京海纳医药科技有限公司 | 一种丁酸氯维地平重要中间体新的合成方法 |
CN104370802A (zh) * | 2014-09-24 | 2015-02-25 | 北京蓝丹医药科技有限公司 | 氯维地平衍生物及其制备方法 |
NZ737610A (en) | 2015-05-20 | 2023-07-28 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Anthelmintic depsipeptide compounds |
JP6943859B2 (ja) | 2015-12-28 | 2021-10-06 | ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド | 駆虫性デプシペプチド化合物 |
CA3044038A1 (en) | 2016-11-16 | 2018-05-24 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelmintic depsipeptide compounds |
RU2755349C1 (ru) * | 2021-02-16 | 2021-09-15 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Применение бензил 6-({ 2-[(3,4-диметилфенил)амино]-2-оксоэтил} тио)-2-метил-4-(4-хлорфенил)-5-циано-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата в качестве гепатопротекторного средства |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2117571C3 (de) * | 1971-04-10 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
US4154839A (en) * | 1975-11-05 | 1979-05-15 | Bayer Aktiengesellschaft | 2,6-Dimethyl-3-carboxymethoxy-4-(2-nitrophenyl)-5-carbisobutoxy-1,4-dihydropyridine |
DE2847236A1 (de) * | 1978-10-31 | 1980-05-14 | Bayer Ag | Neue dihydropyridine mit substituierten estergruppierungen, mehrer verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
KR940003492B1 (ko) * | 1988-10-27 | 1994-04-23 | 주식회사 유한양행 | 1,4-디하이드로피리딘유도체 및 그의 제조방법 |
US5134139A (en) * | 1989-08-31 | 1992-07-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | 1,5-benzothiazepine derivatives and preparation thereof |
JPH0641075A (ja) * | 1990-09-01 | 1994-02-15 | Kazuo Achinami | 新規な1,4−ジヒドロピリジン化合物及びその製造方法 |
-
1993
- 1993-11-05 SE SE9303657A patent/SE9303657D0/xx unknown
-
1994
- 1994-09-28 ZA ZA947570A patent/ZA947570B/xx unknown
- 1994-09-29 TW TW083108995A patent/TW279859B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-09-30 IS IS4218A patent/IS1674B/is unknown
- 1994-10-03 IL IL11112794A patent/IL111127A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-10-19 SA SA94150250A patent/SA94150250B1/ar unknown
- 1994-11-02 EG EG68994A patent/EG20539A/xx active
- 1994-11-03 DK DK95900347T patent/DK0726894T3/da active
- 1994-11-03 PT PT95900347T patent/PT726894E/pt unknown
- 1994-11-03 DE DE69425152T patent/DE69425152T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 UA UA96041753A patent/UA45959C2/uk unknown
- 1994-11-03 CA CA002174969A patent/CA2174969C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 CN CN94194500A patent/CN1049428C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 KR KR1019960702346A patent/KR100331663B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-11-03 US US08/356,224 patent/US5856346A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 ES ES95900347T patent/ES2150544T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 EP EP95900347A patent/EP0726894B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 WO PCT/SE1994/001031 patent/WO1995012578A1/en active IP Right Grant
- 1994-11-03 HU HU9601187A patent/HU215591B/hu unknown
- 1994-11-03 EE EE9600051A patent/EE03230B1/xx unknown
- 1994-11-03 AT AT95900347T patent/ATE194330T1/de active
- 1994-11-03 PL PL94314128A patent/PL185099B1/pl unknown
- 1994-11-03 BR BR9407946A patent/BR9407946A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-11-03 NZ NZ275915A patent/NZ275915A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-11-03 AU AU81196/94A patent/AU685532B2/en not_active Expired
- 1994-11-03 SK SK559-96A patent/SK281467B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-11-03 JP JP51317095A patent/JP3712209B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 RU RU96112152A patent/RU2139278C1/ru active
- 1994-11-03 CZ CZ961273A patent/CZ285691B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-11-04 MY MYPI94002934A patent/MY111770A/en unknown
-
1996
- 1996-05-02 NO NO961776A patent/NO305656B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-05-06 FI FI961914A patent/FI110429B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-22 HK HK98114638A patent/HK1013292A1/xx unknown
-
2000
- 2000-09-21 GR GR20000402158T patent/GR3034469T3/el unknown
-
2012
- 2012-09-18 FR FR12C0053C patent/FR12C0053I2/fr active Active
-
2013
- 2013-06-10 LU LU92209C patent/LU92209I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3712209B2 (ja) | 短時間作用型ジヒドロピリジン類 | |
US4220649A (en) | 1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives | |
JPS6155907B2 (ja) | ||
JPH0331715B2 (ja) | ||
JPH0588226B2 (ja) | ||
FR2562892A1 (fr) | Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes | |
HU178449B (en) | Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives containing fluorine | |
JPS6360755B2 (ja) | ||
US4937242A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
US5064839A (en) | 1,4-dihydropyridines with a 2-amino group or with an ether group in a side chain | |
JPS595114A (ja) | 抗動脈硬化症剤 | |
EP0216542B1 (en) | Dihydropyridine derivatives | |
US4732898A (en) | 2-(2-aryl-2-oxoalkylidene) analogs of-3,5-pyridinedicarboxylic acid dialkyl esters useful for treatment of cardiovascular disorders | |
JPH07215965A (ja) | インドールスルホンアミド−置換ジヒドロピリジン類 | |
KR950002154B1 (ko) | 2-(아미노알킬티오)메틸-1,4-디히드로피리딘의 제조방법 | |
JP2528465B2 (ja) | 3−アミノ−ジヒドロピリジン類 | |
JPS62298593A (ja) | 新規な4,7―ジヒドロイソチアゾロ[5,4―b]ピリジン誘導体及びその製造法 | |
JPS6121627B2 (ja) | ||
JPH0940558A (ja) | トロンボキサンa2産生阻害剤 | |
FR2554109A1 (fr) | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation en therapeutique comme medicaments | |
JPH0257066B2 (ja) | ||
JPH05230023A (ja) | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体、その製法と用途 | |
JPS6092266A (ja) | 1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ジエステル誘導体,その製造法及びそれを有効成分とする薬剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040608 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040907 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20041130 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20050228 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20050411 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050401 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20050719 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20050812 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080826 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090826 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090826 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100826 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110826 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110826 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120826 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130826 Year of fee payment: 8 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |