JPS6360755B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ジヒドロピリジン誘導体に関する。
本発明は、式
（式中R1は水素であり、
R2およびR5はメチルであり、
R3およびR4は、独立に、炭素数１〜６のアル
キルまたは炭素数１〜６のアルコキシであり、 R6は水素、ハロゲンまたは炭素数１〜４のア
ルコキシであり、 Ｘは酸素またはイオウである）の化合物を提供
する。 前記の基のいずれにおいても、炭素数１〜６の
アルキルは好ましくは炭素数１〜４、ことに炭素
数１または２である。炭素数１〜４のアルコキ
シ、好ましくは炭素数１または２である。ハロゲ
ンはフツ素、塩素または臭素であり、ことに塩素
である。R3および／またはR4がアルコキシであ
るとき、これは好ましくはエトキシまたはメトキ
シである。R3および／またはR4は好ましくはア
ルコキシである。R6はハロゲン、またはアルコ
キシ、ことに水素である。R6はジヒドロピリジ
ン部分に隣接し、そしてジヒドロピリジン部分は
好適には４位置である。 本発明はまた前記式の化合物の製造法を提供
し、この方法は、式 （式中R6およびＸは上に定義したとおりであ
り、そして−HC＝Ｙは ホルミル 式【式】の基、または 式【式】の基であり、 ここでＺおよびZ′は独立に酸素またはNR1であ
り、そして R1〜R5は上に定義したとおりである） の化合物中の−HC＝Ｙを、式 （式中R1〜R5は上に定義したとおりである） の部分で置換することからなる。 この方法は、類似のジヒドロピリジン合成のた
めのふつうの方法、たとえば、ハンツシユ
（Hantzsh）に従い実施できる。部分−HC＝Ｙが
ホルミルであるとき、そしてR2がR5と同一であ
り、かつR3がR4と同一である式の化合物を製
造しようとするとき、式の化合物を、式 R5CO−CH2−CO−R4 （ここでR4およびR5は上に定義したとおりで
ある） の化合物と、式 H2NR1 （式R1は上に定義したとおりである） の化合物の存在で、反応させることが好適であ
る。 好ましくは、式の化合物１モルにつき少なく
とも２モルの式の化合物を存在させる。別法と
して、式の化合物を、式 R5−Ｃ（NH−R1）＝CH−CO−R4 （式中R1，R4およびR5は上に定義したとおり
である） の化合物と反応させることができる。 好ましくは、式の化合物１モルにつき少なく
とも２モルの式の化合物を存在させる。 部分−HC＝Ｙがホルミルであるとき、そして
好ましくはR2がR5と異なり、および／またはR3
がR4と異なるとき、このような式の化合物を
式の化合物および式 R2−Ｃ（NH−R1）＝CH−CO−R3 （式中R2，R1およびR3は上に定義したとおり
である） の化合物と反応させることもできる。 式の化合物は、式の化合物および式の化
合物の反応の間の中間体として生成しうることが
わかるであろう。−HC＝Ｙが基）またはで
ある式の化合物は、上の反応において中間体と
して生成しうる。しかしながら、それらは異なる
方法によつて製造できる。 別法として、あるはとくにR2がR5と異なりお
よび／またはR3がR4と異なる式の化合物を製
造するとき、部分−HC＝Ｙが基）である式
の化合物を式またはの化合物と、適当ならば
式の化合物と反応させることが好適である。部
分−HC＝Ｙが基）である式の化合物は中間
体であることができる。 上の反応において、R2，R3，R4およびR5が同
一でない、ある場合において、式の２種以上の
異性体が生成しうる。このような場合、これらの
異性体は、たとえば、薄層クロマトグラフイーに
よつて分離できる。 出発物質が−HC＝Ｙが基）である式の化
合物であるとき、反応は環化反応である。Ｚおよ
びZ′の両方が酸素であるとき、式のアミンは存
在すべきである。 しかしながら、すべての上の反応は同一条件下
で実施できる。 この反応は溶液中で好都合に実施できる。適当
な溶媒は水、エタノール、ジオキサン、メチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジンま
たは氷酢酸である。適当な反応温度は20−160℃、
好ましくは60〜120℃である。 出発物質の製造がとくに記載されていないかぎ
り、これらの化合物は既知であるか、あるいは既
知の化合物に類似する方法で製造できる。 その実施例において、温度は補正されていな
い。 実施例 １： ４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−
４−イル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒ
ドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチ
ルエステル 3.2ｇの２，１，３−ベンズオキサジアゾール
−４−アルデヒド，5.7ｇのアセト酢酸エチルエ
ステル，2.5mlの濃アンモニアおよび10mlのエタ
ノールを６時間還流する。この混合物を引き続い
て蒸発し、残留物の油をシリカゲルのクロマトグ
ラフイーに付し、クロロホルム／酢酸エチルエス
テル（９：１）で溶離すると、表記化合物が生ず
る。生成物をトルエンから再結晶する、融点153
〜155℃。 実施例１記載の方法および対応する出発化合
物、たとえば、−HC＝Ｙが基）である式の
化合物および式およびの化合物、そして実施
例18および19に対して、−HC＝Ｙが基であり、
Ｚが酸素である式の化合物および式の化合物
を使用することによつて、式の次の化合物を得
ることができ、ｙはジヒドロピリジン部分の位置
を示す： 【表】 【表】 式の化合物は、薬理学的活性を示す。とく
に、式の化合物は、冠脈管の拡張作用を示す。
これは活性物質を静脈内または皮内に投与する微
細球法によつて、麻酔したねこの心筋層への血液
流を測定する試験結果によつて証明される。式
の化合物は、また、活性物質の投与のさい麻酔し
たねこの冠動脈流の増加によつて示されるよう
に、狭心症に対して好都合な効果を有する。 したがつて、式の化合物は、冠動脈不全の処
置に使用される。この使用のため、指示される１
日量は約５〜100mgであり、好適には約1.25〜約
50mgを含有する単位投与形態において１日に２〜
４回に分けて、あるいは遅延された放出形態にお
いて、投与される。 さらに、式の化合物は、指示された標準の試
験において、たとえば、グロルマン（Grollman）
のねずみ試験において、0.1〜10mg／Kg動物体重
の化合物の皮下投与で、抗高血圧活性を示す〔参
照A.Grollman，Proc.Soc.Expt.Biol.and Med.
57，104（1944）〕。 したがつて、これらの化合物は、さらに抗高血
圧剤として使用できる。この使用のため、指示さ
れる１日量は、約５〜約1000mgであり、好適には
約1.25mg〜約500mgを含有する単位投与形態にお
いて１日に２〜４回に分けて、あるいは遅延され
た放出形態において、投与される。 式の化合物は製剤組成物の形で投与できる。
したがつて、本発明は式の化合物と、製薬学上
の担体または希釈剤とからなる製剤組成物を提供
する。このような組成物は、ふつうの方法によつ
て、ふつうの形態、たとえばカプセル剤または錠
剤に調製できる。 実施例１および２の化合物は、好ましい化合物
である。冠動脈不全の利用は好適な利用である。 化合物のある群において、好適にはR1は水素
であり、R2およびR5はおのおののアルキル、こ
とにメチルであり、R3およびR4はおのおのアル
コキシ、ことにエトキシであり、R6は水素また
はハロゲン、ことに塩素であり、ことに４位置に
あり、ジヒドロピリジン部分は４または５位置で
あり、そしてＸはＳである。 あるいは、好適にはR2およびR5はおのおのア
ルキル、ことにメチルであり、R3およびR4はお
のおのアルキルまたはアルコキシ、ことにメチ
ル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシま
たはｔ−ブチルオキシであり、R6は水素または
ハロゲン、ことに塩素、またはアルコキシ、こと
にメトキシであり、ジヒドロピリジン部分は４ま
たは５位置にあり、そしてR6は４，５または７
位置にある。 毒性テスト； 実施例１の化合物のLD50値は3000mg／Kg（マ
ウス）であつた。 薬効テスト： 薬効試験は、R.P.Hof，A.Hof及びP.
Neumann“Effects of PY108〜068，ａ New
Calcium Antagonist，on General
Hemodynamics and Regional Blood、Flowin
Anesthetized Cats：Ａ Comparison with
Nifedipine”Journal of Cardiovascular、
Pharmacology ４；352−362，1982の方法によ
り、麻酔した猫を用いて行なわれた。結果を次の
表に示すが、凡ての値は２〜６回の実験の平均値
である。 【表】
キルまたは炭素数１〜６のアルコキシであり、 R6は水素、ハロゲンまたは炭素数１〜４のア
ルコキシであり、 Ｘは酸素またはイオウである）の化合物を提供
する。 前記の基のいずれにおいても、炭素数１〜６の
アルキルは好ましくは炭素数１〜４、ことに炭素
数１または２である。炭素数１〜４のアルコキ
シ、好ましくは炭素数１または２である。ハロゲ
ンはフツ素、塩素または臭素であり、ことに塩素
である。R3および／またはR4がアルコキシであ
るとき、これは好ましくはエトキシまたはメトキ
シである。R3および／またはR4は好ましくはア
ルコキシである。R6はハロゲン、またはアルコ
キシ、ことに水素である。R6はジヒドロピリジ
ン部分に隣接し、そしてジヒドロピリジン部分は
好適には４位置である。 本発明はまた前記式の化合物の製造法を提供
し、この方法は、式 （式中R6およびＸは上に定義したとおりであ
り、そして−HC＝Ｙは ホルミル 式【式】の基、または 式【式】の基であり、 ここでＺおよびZ′は独立に酸素またはNR1であ
り、そして R1〜R5は上に定義したとおりである） の化合物中の−HC＝Ｙを、式 （式中R1〜R5は上に定義したとおりである） の部分で置換することからなる。 この方法は、類似のジヒドロピリジン合成のた
めのふつうの方法、たとえば、ハンツシユ
（Hantzsh）に従い実施できる。部分−HC＝Ｙが
ホルミルであるとき、そしてR2がR5と同一であ
り、かつR3がR4と同一である式の化合物を製
造しようとするとき、式の化合物を、式 R5CO−CH2−CO−R4 （ここでR4およびR5は上に定義したとおりで
ある） の化合物と、式 H2NR1 （式R1は上に定義したとおりである） の化合物の存在で、反応させることが好適であ
る。 好ましくは、式の化合物１モルにつき少なく
とも２モルの式の化合物を存在させる。別法と
して、式の化合物を、式 R5−Ｃ（NH−R1）＝CH−CO−R4 （式中R1，R4およびR5は上に定義したとおり
である） の化合物と反応させることができる。 好ましくは、式の化合物１モルにつき少なく
とも２モルの式の化合物を存在させる。 部分−HC＝Ｙがホルミルであるとき、そして
好ましくはR2がR5と異なり、および／またはR3
がR4と異なるとき、このような式の化合物を
式の化合物および式 R2−Ｃ（NH−R1）＝CH−CO−R3 （式中R2，R1およびR3は上に定義したとおり
である） の化合物と反応させることもできる。 式の化合物は、式の化合物および式の化
合物の反応の間の中間体として生成しうることが
わかるであろう。−HC＝Ｙが基）またはで
ある式の化合物は、上の反応において中間体と
して生成しうる。しかしながら、それらは異なる
方法によつて製造できる。 別法として、あるはとくにR2がR5と異なりお
よび／またはR3がR4と異なる式の化合物を製
造するとき、部分−HC＝Ｙが基）である式
の化合物を式またはの化合物と、適当ならば
式の化合物と反応させることが好適である。部
分−HC＝Ｙが基）である式の化合物は中間
体であることができる。 上の反応において、R2，R3，R4およびR5が同
一でない、ある場合において、式の２種以上の
異性体が生成しうる。このような場合、これらの
異性体は、たとえば、薄層クロマトグラフイーに
よつて分離できる。 出発物質が−HC＝Ｙが基）である式の化
合物であるとき、反応は環化反応である。Ｚおよ
びZ′の両方が酸素であるとき、式のアミンは存
在すべきである。 しかしながら、すべての上の反応は同一条件下
で実施できる。 この反応は溶液中で好都合に実施できる。適当
な溶媒は水、エタノール、ジオキサン、メチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジンま
たは氷酢酸である。適当な反応温度は20−160℃、
好ましくは60〜120℃である。 出発物質の製造がとくに記載されていないかぎ
り、これらの化合物は既知であるか、あるいは既
知の化合物に類似する方法で製造できる。 その実施例において、温度は補正されていな
い。 実施例 １： ４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−
４−イル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒ
ドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチ
ルエステル 3.2ｇの２，１，３−ベンズオキサジアゾール
−４−アルデヒド，5.7ｇのアセト酢酸エチルエ
ステル，2.5mlの濃アンモニアおよび10mlのエタ
ノールを６時間還流する。この混合物を引き続い
て蒸発し、残留物の油をシリカゲルのクロマトグ
ラフイーに付し、クロロホルム／酢酸エチルエス
テル（９：１）で溶離すると、表記化合物が生ず
る。生成物をトルエンから再結晶する、融点153
〜155℃。 実施例１記載の方法および対応する出発化合
物、たとえば、−HC＝Ｙが基）である式の
化合物および式およびの化合物、そして実施
例18および19に対して、−HC＝Ｙが基であり、
Ｚが酸素である式の化合物および式の化合物
を使用することによつて、式の次の化合物を得
ることができ、ｙはジヒドロピリジン部分の位置
を示す： 【表】 【表】 式の化合物は、薬理学的活性を示す。とく
に、式の化合物は、冠脈管の拡張作用を示す。
これは活性物質を静脈内または皮内に投与する微
細球法によつて、麻酔したねこの心筋層への血液
流を測定する試験結果によつて証明される。式
の化合物は、また、活性物質の投与のさい麻酔し
たねこの冠動脈流の増加によつて示されるよう
に、狭心症に対して好都合な効果を有する。 したがつて、式の化合物は、冠動脈不全の処
置に使用される。この使用のため、指示される１
日量は約５〜100mgであり、好適には約1.25〜約
50mgを含有する単位投与形態において１日に２〜
４回に分けて、あるいは遅延された放出形態にお
いて、投与される。 さらに、式の化合物は、指示された標準の試
験において、たとえば、グロルマン（Grollman）
のねずみ試験において、0.1〜10mg／Kg動物体重
の化合物の皮下投与で、抗高血圧活性を示す〔参
照A.Grollman，Proc.Soc.Expt.Biol.and Med.
57，104（1944）〕。 したがつて、これらの化合物は、さらに抗高血
圧剤として使用できる。この使用のため、指示さ
れる１日量は、約５〜約1000mgであり、好適には
約1.25mg〜約500mgを含有する単位投与形態にお
いて１日に２〜４回に分けて、あるいは遅延され
た放出形態において、投与される。 式の化合物は製剤組成物の形で投与できる。
したがつて、本発明は式の化合物と、製薬学上
の担体または希釈剤とからなる製剤組成物を提供
する。このような組成物は、ふつうの方法によつ
て、ふつうの形態、たとえばカプセル剤または錠
剤に調製できる。 実施例１および２の化合物は、好ましい化合物
である。冠動脈不全の利用は好適な利用である。 化合物のある群において、好適にはR1は水素
であり、R2およびR5はおのおののアルキル、こ
とにメチルであり、R3およびR4はおのおのアル
コキシ、ことにエトキシであり、R6は水素また
はハロゲン、ことに塩素であり、ことに４位置に
あり、ジヒドロピリジン部分は４または５位置で
あり、そしてＸはＳである。 あるいは、好適にはR2およびR5はおのおのア
ルキル、ことにメチルであり、R3およびR4はお
のおのアルキルまたはアルコキシ、ことにメチ
ル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシま
たはｔ−ブチルオキシであり、R6は水素または
ハロゲン、ことに塩素、またはアルコキシ、こと
にメトキシであり、ジヒドロピリジン部分は４ま
たは５位置にあり、そしてR6は４，５または７
位置にある。 毒性テスト； 実施例１の化合物のLD50値は3000mg／Kg（マ
ウス）であつた。 薬効テスト： 薬効試験は、R.P.Hof，A.Hof及びP.
Neumann“Effects of PY108〜068，ａ New
Calcium Antagonist，on General
Hemodynamics and Regional Blood、Flowin
Anesthetized Cats：Ａ Comparison with
Nifedipine”Journal of Cardiovascular、
Pharmacology ４；352−362，1982の方法によ
り、麻酔した猫を用いて行なわれた。結果を次の
表に示すが、凡ての値は２〜６回の実験の平均値
である。 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中R1は水素であり、 R2およびR5はメチルであり、 R3およびR4は、独立に、炭素数１〜６のアル
キルまたは炭素数１〜６のアルコキシであり、 R6は水素、ハロゲンまたは炭素数１〜４のア
ルコキシであり、 そして Ｘは酸素またはイオウである） の化合物を製造するにあたり、 式− （式中、R2，R3，R6及びＸは上記の意味を有
する） の化合物及び式 （式中、R1，R4，及びR5は上記の意味を有す
る） の化合物を反応させることを特徴とする製法。 ２ 式 （式中R1は水素であり、 R2およびR5はメチルであり、 R3およびR4は、独立に、炭素数１〜６のアル
キルまたは炭素数１〜６のアルコキシであり、 R6は水素、ハロゲンまたは炭素数１〜４のア
ルコキシであり、 そして Ｘは酸素またはイオウである） の化合物を製造するにあたり、上記R3とR4が同
一の場合、式− （式中、R6及びＸは上記の意味を有する） の化合物、式 R5CO−CH2−CO−R4 （式中、R4及びR5は上記の意味を有する） の化合物及び式 H2NR1 （式中R1は上記の意味を有する） の化合物を反応させることを特徴とする製法。 ３ 式 （式中R1は水素であり、 R2およびR5はメチルであり、 R3およびR4は、独立に、炭素数１〜６のアル
キルまたは炭素数１〜６のアルコキシであり、 R6は水素、ハロゲンまたは炭素数１〜４のア
ルコキシであり、 そして Ｘは酸素またはイオウである） の化合物。 ４ R3およびR4の少くとも一つがアルコキシで
ある特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５ R6が水素である特許請求の範囲第３項記載
の化合物。 ６ R1が水素であり、R2およびR5は夫々アルキ
ルであり、R3およびR4は夫々アルキルまたはア
ルコキシであり、R6は水素、ハロゲン又はアル
コキシであり、ジヒドロピリミジン部分は４また
は５位置にあり、そしてR6は４，５または７位
置にある特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ７ ４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール
−４−イル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒ
ドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチル
エステルである特許請求の範囲第３項記載の化合
物。 ８ 式 （式中R1は水素であり、 R2およびR5はメチルであり、 R3およびR4は、独立に、炭素数１〜６のアル
キルまたは炭素数１〜６のアルコキシであり、 R6は水素、ハロゲンまたは炭素数１〜４のア
ルコキシであり、 そして Ｘは酸素またはイオウである） の化合物と製薬上の担体又は希釈剤とを含有して
なる、冠動脈不全の処置に用いる製剤組成物。 ９ 式 （式中R1は水素であり、 R2およびR5はメチルであり、 R3およびR4は、独立に、炭素数１〜６のアル
キルまたは炭素数１〜６のアルコキシであり、 R6は水素、ハロゲンまたは炭素数１〜４のア
ルコキシであり、 そして Ｘは酸素またはイオウである） の化合物と製薬上の担体又は希釈剤とを含有して
なる、高血圧症の処置に用いる製剤組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH752077 | 1977-06-20 | ||
| CH286578 | 1978-03-16 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS54103876A JPS54103876A (en) | 1979-08-15 |
| JPS6360755B2 true JPS6360755B2 (ja) | 1988-11-25 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7332778A Granted JPS54103876A (en) | 1977-06-20 | 1978-06-19 | Dihydropyridine derivative and manufacture |
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|---|---|
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| JP (1) | JPS54103876A (ja) |
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| DK525179A (da) * | 1978-12-18 | 1980-06-19 | Sandoz Ag | Fremgangsmaade til fremstilling af benzoxadiazoler og benzothiazoler |
| BE886259A (fr) * | 1979-11-23 | 1981-05-20 | Sandoz Sa | Nouveaux medicament a base de derives de la 1,4-dihydropyridine, pour le traitement de l'insuffisance cerebrovasculaire ou a action spamolytique |
| CH655658B (ja) * | 1980-09-18 | 1986-05-15 | ||
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| DE3269219D1 (en) * | 1981-11-17 | 1986-03-27 | Fisons Plc | Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals |
| DE3207982A1 (de) * | 1982-03-05 | 1983-09-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln |
| DE3208628A1 (de) * | 1982-03-10 | 1983-09-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| ZA83959B (en) * | 1982-03-10 | 1984-09-26 | Sandoz Ltd | 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
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| FR2554109A1 (fr) * | 1983-11-01 | 1985-05-03 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation en therapeutique comme medicaments |
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| GB8616047D0 (en) * | 1986-07-01 | 1986-08-06 | Sandoz Ltd | A 1 4-dihydropyridine derivatives |
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-
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