JPH055829B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は医薬として有用な新規３−アミノカル
ボニル−１，４−ジヒドロピリジン−５−カルボ
ン酸誘導体、その製法およびそれを有効成分とす
る医薬組成物、ことに循環器系疾病の予防および
治療用薬に関する。 従来技術 １，４−ジヒドロピリジン誘導体、とくにその
３，５−ジカルボン酸エステル類については多く
の研究がなされ、ある種の化合物が興味ある冠状
動脈拡張作用、血圧降下作用を有することが知ら
れている。例えば、ニフエジピン［化学名：１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニ
トロフエニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸
ジメチルエステル］（化合物Ａ）は狭心症発作の
予防、治療剤として、また塩酸ニカルジピン［化
学名：１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４
−（３−ニトロフエニル）−３，５−ピリジンジカ
ルボン酸メチル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノエチルエステル塩酸塩］（化合物Ｂ）は降圧剤
や脳循環改善剤として繁用されている。また、
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−非対称ジカ
ルボン酸エステル類について特公昭55−29989号、
特開昭58−146565号および特開昭61−7255号に開
示されている。 一方、本発明の化合物と類似の骨格を有する３
−アミノカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン
−５−カルボン酸誘導体としては、ドイツ公開特
許第2228377号、特公昭57−20953号および特開昭
59−116267号に、さらに１，４−ジヒドロピリジ
ン−３−ニトロ−５−カルボン酸シクロアルキル
アミドが特開昭59−227860号に記載されている
が、それらのうち本発明の化合物と最も近い構造
を有するものは下記のものである。 しかしながら、これらの公知化合物は本発明の
化合物とはそのアミド置換器およびアルキルエス
テル基において相違するうえ、その薬理活性につ
いて充分な開示がなされていない。 発明の目的 本発明は、薬理活性のすぐれた新規３−アミノ
カルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−５−カ
ルボン酸誘導体を提供するものである。 発明の構成および効果 本発明の新規３−アミノカルボニル−１，４−
ジヒドロピリジン−５−カルボン酸誘導体は、下
記一般式で示される構造を有する。 ［式中、R1は水素、炭素数１〜５個のアルキル
基、炭素数２〜５個のアルケニル基、炭素数３〜
５個のアルキニル基、または炭素数３〜８個のシ
クロアルキル基、R2は炭素数１〜10個のアルキ
ル基を示し、NO2基はオルト位またはメタ位に
置換している。ただし、NO2基がオルト位でR2
がメチル基の場合には、R1は炭素数３〜５個の
アルキル基、炭素数２〜５個のアルケニル基、炭
素数３〜５個のアルキニル基、または炭素数３〜
８個のシクロアルキル基を、またNO2基がメタ
位でR1が水素の場合には、R2は炭素数３〜10個
のアルキル基を示す］ 一般式［］において、R1のアルキル基とし
ては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチ
ルなどの、炭素数１〜５個の直鎖または分岐鎖ア
ルキル基が含まれるが、好ましくは炭素数３〜５
個のアルキル基、とくに好ましくはイソプロピル
基である。R1のアルケニル基としては、ビニル、
アリル、２−ブテニル、２−ペンテニルなどの炭
素数２〜５個のアルケニル基、特にアリル基が、
またアルキニル基としては、プロパルギル、２−
ブチン−１−イルなどの炭素数３〜５個のアルキ
ニル基、特にプロパルギル基が挙げられる。R2
のアルキル基としては、例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、３−メチ
ル−２−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、
２−ペンチル、３−ペンチル、tert−ペンチル、
ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ
−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどの炭素
数１〜10個の直鎖または分岐鎖アルキル基が挙げ
られるが、好ましくは炭素数１〜９個のアルキル
基、さらに好ましくは炭素数１〜３個または６〜
９個のアルキル基、とりわけｎ−ヘキシル、ｎ−
ヘプチル、ｎ−オクチルおよびｎ−ノニル基であ
る。またNO2基の置換位置はオルト(o)位または
メタ(m)位であるが、ｏ位がとくに好ましい。 本発明の化合物は各種の方法で製造することが
でき、例えば下記の方法で有利に製造できる。 ［方法Ａ］ ［式中、NO2基の置換位置、R1およびR2は前記
に同じ］ 上記反応式−１で示されるように、ｏ−（また
はｍ−）ニトロベンジリデンアセト酢酸アルキル
エステル［］と３−アミノクロトン酸アミド
［］とを適当な溶媒中で閉環反応に付すことに
より所望の化合物［］を製造できる。 この反応は通常、室温〜約160℃、好ましくは
約50〜130℃、とくに好ましくは溶媒の沸点温度
で行なわれる。用いられる溶媒としては、反応に
不活性なものであればいかなる溶媒でもよく、例
えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素類、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、
sec−ブタノールなどのアルコール類、ジエチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エ
チレングリコールモノメチルエーテル、エチレン
グリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、
酢酸、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなど
が挙げられる。好ましくは無極性溶媒（ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなど）を用いて共沸によ
り生成する水を除去しながら反応を行なう。この
場合、計算量の水が留出したときを反応の終点と
する。かかる方法によれば、他の溶媒を用いた場
合よりも副生成物が非常に少なく好収率で目的の
化合物［］を得ることができるためきわめて有
利である。なお、上記反応は通常１〜７時間程度
で終了し、用いる原料の使用割合は、［］：［］
＝１：1.5モル〜1.5：１モルの範囲である。 上記の方法で用いられる一方の出発原料［］
は公知であるか、または公知の方法にしたがつて
下記反応式−２に示す方法により容易に製造され
る［オルガニツク・リアクシヨンズ（Organic
Reactions）、15、204〜599頁（1967）を参照）。 ［式中、NO2基の置換位置およびR2は前記に同
じ］ すなわち、ニトロベンズアルデヒド［］およ
びアセト酢酸アルキルエステル［］とを適当な
溶媒中で反応させることにより化合物［］が製
造される。この反応は前記反応式−１における反
応と同様の溶媒を用いて同様の条件下に行なうこ
とができる。またこの反応で得られる化合物
［］は単離したのち、前記反応式−１における
化合物［］と反応に供してもよく、また単離す
ることなくそのまま化合物［］との反応に供し
てもよい。しかして、この反応式−２と反応式−
１とは同一反応系内において連続的に行なうこと
ができる。すなわち、ニトロベンズアルデヒド
［］、アセト酢酸アルキルエステル［］および
３−アミノクロトン酸アミド［］とを反応式−
１と同様の条件下に反応させることにより一挙に
目的化合物［］に導くことができる。この場合
の出発原料の使用量は化合物［］：化合物
［］：化合物［］＝１〜1.5モル：１〜1.5モ
ル：１〜1.5モルの範囲である。 なお、反応式−２の原料であるニトロベンズア
ルデヒド［］は公知化合物であり、他の原料の
アセト酢酸アルキルエステル［］も公知化合物
であるか、または公知の方法により、例えば下記
反応式−３に示す方法で容易に製造される（米国
特許第2351366号を参照）。 ［式中、R2は前記に同じ］ すなわち、ジケテン［］とアルコール［］
とを塩基性触媒の存在下、不活性溶媒中または無
溶媒にて、約40〜130℃にて反応させれば化合物
［］が得られる。 また、前記反応式−１における他の出発原料で
ある３−アミノクロトン酸アミド［］も公知で
あるか、または公知の方法により、例えば下記反
応式−４に示す方法で容易に製造される［ジエ
イ・アム・ケム・ソツク（J.Am.Chem.Soc.）、
67、1017（1945）を参照］。 反応式−４ CH3COCH2CONH−R1NH3 ――→ ［］ ［］ ［式中、R1は前記に同じ］ すなわち、アセト酢酸アミド［］を適当な溶
媒（例えば、メタノール、エタノール、ジエチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランな
ど）に溶解し、これに過剰のアンモニアガスを約
０〜60℃で通すか、アンモニアの上記溶媒溶液を
加えて約０〜60℃で密閉容器中で反応させること
により化合物［］が得られる。 ［方法Ｂ］ ［式中、NO2基の置換位置、R1および2は前記に
同じ］ 本発明の化合物［］は上記反応式−５で示さ
れる方法によつても製造できる。すなわち、ｏ−
（またはｍ−）ニトロベンジリデンアセト酢酸ア
ミド［］と３−アミノクロトン酸アルキルエス
テル［］とを適当な溶媒中で閉環反応に付すこ
とにより目的の化合物［］が製造される。この
反応は前記反応式−１の場合と実質的に同一の条
件下に行なわれる。 上記の方法で用いられる一方の出発原料［］
は公知であるか、または公知の方法にしたがつて
下記反応式−６に示す方法により容易に製造され
る［オルガニツク・リアクシヨンズ（Organic
Reactions）、15、204〜599頁（1967）を参照）。 ［式中、NO2基の置換位置およびR1は前記に同
じ］ すなわち、ニトロベンズアルデヒド［］およ
びアセト酢酸アミド［］とを適当な溶媒中で
反応させることにより化合物［］が製造され
る。この反応は前記反応式−５における反応と同
様の溶媒を用いて同様の条件下に行なうことがで
きる。またこの反応で得られる化合物［］は単
離したのち、前記反応式−５における化合物
［］との反応に供してもよく、また単離するこ
となくそのまま化合物［］との反応に供しても
よい。しかして、この反応式−６と反応式−５と
は同一反応系内において、連続的に行なうことが
できる。すなわち、ニトロベンズアルデヒド
［］、アセト酢酸アミド［］および３−アミ
ノクロトン酸アルキルエステル［］とを反応式
−５と同様の条件下に反応させることにより一挙
に目的化合物［］に導くことができる。この場
合の出発原料の使用量は化合物［］：化合物
［］：化合物［］＝１〜1.5モル：１〜1.5モ
ル：１〜1.5モルの範囲である。 なお、反応式−６の原料であるアセト酢酸アミ
ド［］も公知化合物であるか、または公知の
方法により、例えば下記反応式−７に示す方法で
容易に製造される（ドイツ特許第1142859号参
照）。 ［式中、R1は前記に同じ］ すなわち、ジケテン［］とアミン［XI］とを
不活性溶媒中で約−10〜30℃にて反応させれば化
合物［］が得られる。 また、前記反応式−５における他の出発原料で
ある３−アミノクロトン酸アルキルエステル
［］も公知であるか、または公知の方法により、
例えば下記反応式−８に示す方法で容易に製造さ
れる［ジエイ・アム・ケム・ソツク（J.Am.
Chem.Soc.）、67、1017（1945）を参照］。 反応式−８ CH3COCH2COOR2NH3 ――→ ［］ ［］ ［式中、R2は前記に同じ］ この反応式−８に示される反応は前記反応式−
４で示される反応と実質的に同一の条件下に行な
われる。 上記の方法で得られる本発明の化合物［］は
通常の分離精製手段、例えば濃縮、抽出、クロマ
トグラフイ、再沈澱、再結晶などにより、反応混
合物から単離、精製することができる。 本発明の化合物は優れた薬理活性を示し、例え
ば血圧降下作用、末梢血管拡張作用、冠動脈拡張
作用、脳血管拡張作用および腎血管拡張作用など
を有し、しかもその作用発現は緩和で持続性を示
す。とくに、従来の１，４−ジヒドロピリジン誘
導体（ニフエジピン、塩酸ニカルジピンなど）に
比べて作用発現がやや緩和で、強度、持続時間と
もに優れ、従来の化合物にない特性を持つ点で有
用性が高く、例えば高血圧症の予防、治療薬とし
て用いる場合、少ない投与回数（例えば１日１〜
２回）で安定した降圧作用が得られる。したがつ
て、本発明の化合物は、例えば、高血圧症、虚血
性心疾患（狭心症、心筋梗塞など）、脳および末
梢の循環器系疾病の予防および治療薬としてきわ
めて有用である。 本発明の化合物を医薬として用いる場合、通常
の薬学的に許容される担体、賦形薬、希釈剤と混
合して医薬用製剤とする。そのような医薬用製剤
としては、粉末剤、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプ
セル剤、坐薬などの固形製剤、溶液剤、懸濁剤、
乳剤、注射剤などの液剤が含まれ、経口的または
非経口的に投与される。投与量は投与経路、症
状、患者の性別、年令または体重などによつても
異なるが、例えば成人の高血圧症患者に経口投与
する場合、0.5〜500mg／日、好ましくは1.0〜150
mg／日を１日１〜数回に分けて投与するのが望ま
しい。 つぎに参考例、実施例および実験例を挙げて本
発明をさらに具体的に説明する。なお、示される
化合物の融点は熱板法（柳本MP−S2型を使用）
で測定（未補正）したものである。 参考例 １ ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸メチルエス
テルの製造： ｏ−ニトロベンズアルデヒド7.6ｇ（0.05モル）
とアセト酢酸メチルエステル5.8ｇ（0.05モル）
ベンゼン40mlに溶解し、これにピペリジン0.2ml
および酢酸0.6mlを加え、この混合物を５時間加
熱還流する。生成する水を除去し、理論量の水が
留出したときを反応の終点とする。反応終了後、
反応液を５％塩酸ついで水を洗浄し、溶媒を減圧
留去して褐色油状の目的物12.2ｇ（収率98％）を
得る。 参考例 ２ ３−アミノクロトン酸メチルアミドの製造： アセト酢酸メチルアミド175.4ｇ（1.58モル）
を55mlのエタノールに溶解し、この溶液にアンモ
ニアガスを通導する。反応温度は30℃以上になら
ないように水浴で冷やす。約３時間アンモニアガ
スを通導すると黄色結晶が析出する。これを一夜
０℃に放置後濾過し、得られる結晶をジエチルエ
ーテルで洗浄して無色プリズム状晶の目的物
115.2ｇ（収率66％）を得る。融点102〜107℃。 上記と同様にして第１表に示す種々の化合物を
得る。 【表】 参考例 13 ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸イソプロピ
ルアミドの製造： ｏ−ニトロベンズアルデヒド43.4ｇ（0.29モ
ル）とアセト酢酸イソプロピルアミド40.0ｇ
（0.29モル）をベンゼン150mlに溶解し、これに触
媒としてピペリジン1.15mlおよび酢酸3.45mlを加
える。この混合物を加熱還流し、生成する水を除
去する。理論量の水が留出したときを反応終点と
し、溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールから
再結晶して、無色プリズム状晶の目的物62.7ｇ
（収率78.4％）を得る。融点132〜135℃。 IR（KBr、cm-1）：1690、1630、1510、1340 NMR（CDCl3、δ：ppm）：0.91（6H、ｄ）、2.44
（3H、ｓ）、3.60−4.20（1H、ｍ）、5.90−6.45
（1H、bd）、7.15−8.25（4H、ｍ）、7.78（1H、
ｓ） 元素分析値（C14H16N2O4として） 計算値（％）：C60.86、H5.84、N10.14 実測値（％）：C60.64、H5.89、N10.01 参考例 14 ３−アミノクロトン酸アリルアミドの製造： アセト酢酸アクリルアミド111.4ｇ（0.79モル）
を80mlのエタノールに溶解し、この溶液にアンモ
ニアガスを通導する。反応温度は30℃以上になら
ないように水浴で冷やす。約３時間アンモニアガ
スを通導すると無色結晶が析出する。これを一夜
０℃に放置後濾過し、得られる結晶をジエチルエ
ーテルで洗浄して無色プリズム状晶の目的物91.5
ｇ（収率82.7％）を得る。融点143〜144℃。 元素分析値（C7H12N2Oとして） 計算値（％）：C59.97、H7.63、N19.99 実測値（％）：C59.78、H8.76、N20.08 参考例 15 ３−アミノクロトン酸プロパルギルアミドの製
造： アセト酢酸プロパルギルアミド93.4ｇ（0.67モ
ル）を70mlのエタノールに溶解し、この溶液にア
ンモニアガスを通導する。反応温度は30℃以上に
ならないように水浴で冷やす。約３時間アンモニ
アガスを通導すると無色結晶が析出する。これを
一夜０℃に放置後濾過し、得られる結晶をジエチ
ルエーテルで洗浄して無色針状晶の目的物87.7ｇ
（収率94.6％）を得る。融点137〜138℃。 元素分析値（C7H10N2Oとして） 計算値（％）：C60.85、H7.30、N20.28 実測値（％）：C60.80、H7.34、N20.56 参考例 16 ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸アリルアミ
ドの製造： ｏ−ニトロベンズアルデヒド7.6ｇ（0.05モル）
とアセト酢酸アリルアミド7.1ｇ（0.05モル）を
ベンゼン40mlに溶解し、ピペリジン0.2ml、酢酸
0.6mlを加えこの混合物を２時間加熱還流する。
生成する水を除去し、理論量の水が留出したとき
を反応の終点とする。反応終了後、反応液を５％
塩酸ついで水を洗浄する。溶液を減圧留去し、残
留物にジエチルエーテルを加え得られる粗結晶を
エタノールから再結晶して無色針状晶の目的物
9.6ｇ（収率69.7％）を得る。融点128〜129℃。 元素分析値（C14H14N2O4として） 計算値（％）：C61.31、H5.15、N10.21 実測値（％）：C61.38、H5.13、N10.10 参考例 17 ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸プロパルギ
ルアミドの製造： ｏ−ニトロベンズアルデヒド7.6ｇ（0.05モル）
とアセト酢酸プロパルギルアミド7.0ｇ（0.05モ
ル）をベンゼン40mlに溶解し、ピペリジン0.2ml、
酢酸0.6mlを加え、この混合物を２時間加熱還流
する。生成する水を除去し、理論量の水が留出し
たときを反応の終点とする。反応終了後、反応液
を５％塩酸ついで水を洗浄する。溶媒を減圧留去
し、残留物にジエチルエーテルを加え得られる粗
結晶をエタノールから再結晶して無色針状晶の目
的物10.9ｇ（収率80.2％）を得る。融点136〜137
℃。 元素分析値（C14H12N2O4として） 計算値（％）：C61.76、H4.44、N10.29 実測値（％）：C61.64、H4.43、N10.26 参考例 18 アセト酢酸シクロプロピルアミドの製造： シクロプロピルアミン42.2ｇ（0.74モル）を
300mlのクロロホルムに溶解し、氷冷下撹拌しな
がらジケテン62.1ｇ（0.74モル）を１〜1.5時間で
滴下する。滴下後40℃で１時間撹拌し、溶媒を減
圧留去して残留物をベンゼン−n.ヘキサンから再
結晶して無色針状晶の目的物83.4ｇ（収率80％）
を得る。融点65〜66℃。 元素分析値（C7H11NO2として） 計算値（％）：C59.55、H7.85、N9.92 実測値（％）：C59.37、H7.99、N9.68 参考例 19 ３−アミノクロトン酸シクロプロピルアミドの
製造： アセト酢酸シクロプロピルアミド209.4ｇ
（1.48モル）を160mlのエタノールに溶解し、この
溶液にアンモニアガスを通導する。反応温度は30
℃以上にならないように水浴で冷やす。約３時間
アンモニアガスを通導すると黄色結晶が析出す
る。これを一夜０℃に放置後濾過し、得られる結
晶をジエチルエーテルで洗浄して無色プリズム状
晶の目的物172.2ｇ（収率82.2％）得る。融点169
〜171℃。 元素分析値（C7H12N2Oとして） 計算値（％）：C59.97、H8.63、N19.99 実測値（％）：C59.71、H8.77、N20.17 参考例 20 ３−アミノクロトン酸シクロペンチルアミドの
製造： アセト酢酸シクロペンチルアミド169.1ｇ
（1.00モル）を100mlのエタノールに溶解し、この
溶液にアンモニアガスを通導する。反応温度は30
℃以上にならないように水浴で冷やす。約３時間
アンモニアガスを通導すると無色結晶が析出す
る。これを一夜０℃に放置後濾過し、得られる結
晶をジエチルエーテルで洗浄して無色針状晶の目
的物140.4ｇ（収率85.6％）を得る。融点138〜
139℃。 元素分析値（C9H16N2Oとして） 計算値（％）：C64.25、H9.59、N16.65 実測値（％）：C64.03、H9.79、N16.53 参考例 21 ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸シクロプロ
ピルアミドの製造： ｏ−ニトロベンズアルデヒド7.6ｇ（0.05モル）
とアセト酢酸シクロプロピルアミド7.1ｇ（0.05
モル）をベンゼン40mlに溶解し、ピペリジン0.2
ml、酢酸0.6mlを加え、この混合物を２時間加熱
還流する。生成する水を除去し、理論量の水が留
出したときを反応の終点とする。反応終了後、反
応液を５％塩酸ついで水で洗浄する。溶媒を減圧
留去し、残留物にジエチルエーテルを加え得られ
る粗結晶をエタノールから再結晶して無色針状晶
の目的物10.4ｇ（収率75.6％）を得る。融点133
〜134℃。 元素分析値（C14H14N2O4として） 計算値（％）：C61.31、H5.15、N10.21 実測値（％）：C61.55、H5.20、N10.12 実施例 22 ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸シクロペン
チルアミドの製造： ｏ−ニトロベンズアルデヒド7.6ｇ（0.05モル）
をアセト酢酸シクロペンチルアミド8.5ｇ（0.05
モル）をベンゼン40mlに溶解し、ピペリジン0.2
ml、酢酸0.6mlを加え、この混合物を２時間加熱
還流する。生成する水を除去し、理論量の水が留
出したときを反応の終点とする。反応終了後、反
応液を５％塩酸ついで水で洗浄する。溶媒物に減
圧留去し、残留をジエチルエーテルを加え得られ
る粗結晶をエタノールから再結晶して無色プリズ
ム状晶の目的物10.6ｇ（収率70.2％）を得る。融
点132〜134℃。 元素分析値（C16H18N2O4として） 計算値（％）：C63.56、H6.00、N9.27 実測値（％）：C63.40、H6.13、N9.35 実施例 １ ２，６−ジメチル−３−イソプロプルアミノカ
ルボニル−４−（ｏ−ニトロフエニル）１，４
−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸ｎ−ヘプ
チルエステルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸ｎ−ヘプチ
ルエステル16.7ｇ（0.05モル）および３−アミノ
クロトン酸イソプロピルアミド7.1ｇ（0.05モル）
をベンゼン100mlに溶解し、この混合物を７時間
加熱還流する。生成する水を共沸により分離し、
水分定量器にて分離水分を測り、理論量の水分を
分取した点を反応の終点とする。 反応終了後、溶媒を減圧留去し、残留物をジエ
チルエーテルを加え、析出する結晶を濾取し、80
％エタノールから再結晶して、黄色プリズム状晶
の目的物15.7ｇ（収率68.6％）を得る。融点137
〜139℃。 IR（KBr、cm-1）：1680、1525、1355 NMR（DMSO，δ：ppm）：0.70−1.30（13H，
ｍ）、0.85−1.10（6H，d.d）、2.00（3H，ｓ）、
2.20（3H，ｓ）、3.50−4.00（3H，ｍ）、5.25
（1H，ｓ）、7.00−7.65（4H，ｍ）、7.08（1H，
ｄ）、8.20（1H，ｓ） 元素分析値（C25H35N3O5として） 計算値（％）：C65.62、H7.71、N9.18 実測値（％）：C65.90、H7.67、N9.46 実施例 ２ ２，６−ジメチル−３−イソプロピルアミノカ
ルボニル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸ｎ−オク
チルエステルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸ｎ−オクチ
ルエステル17.4ｇ（0.05モル）および３−アミノ
クロトン酸イソプロピルアミド7.1ｇ（0.05モル）
をベンゼン100mlに溶解し、この混合物を７時間
加熱還流する。生成する水を共沸により分離し、
水分定量器にて分離水分を測り、理論量の水分を
分取した点を反応の終点とする。 反応終了後、溶媒を減圧留去し、残留物にジエ
チルエーテルを加え、析出する結晶を濾取し、80
％エタノールから再結晶して、黄色プリズム状晶
の目的物13.8ｇ（収率58.4％）を得る。融点126
〜129℃。 IR（KBr、cm-1）：1685、1525、1355 NMR（DMSO，δ：ppm）：0.80−1.50（15H，
ｍ）、0.85−1.10（6H，d.d）、2.00（3H，ｓ）、
2.20（3H，ｓ）、3.50−4.00（3H，ｍ）、5.25
（1H，ｓ）、7.70−7.65（4H，ｍ）、7.10（1H，
ｄ）、8.25（1H，ｓ） 元素分析値（C26H37N3O5として） 計算値（％）：C66.22、H7.91、N8.91 実測値（％）：C66.15、H7.80、N8.82 実施例 ３ ２，６−ジメチル−３−イソプロピルアミノカ
ルボニル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸ｎ−ノニ
ルエステルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸ｎ−ノニル
エステル18.1ｇ（0.05モル）および３−アミノク
ロトン酸イソプロピルアミド7.1ｇ（0.05モル）
をベンゼン100mlに溶解し、この混合物を７時間
加熱還流する。生成する水を共沸により分離し、
水分定量器にて分離水分を測り、理論量の水分を
分取した点を反応の終点とする。 反応終了後、溶媒を減圧留去し、残留物にジエ
チルエーテルを加え、析出する結晶を濾取し、80
％エタノールから再結晶して、黄色プリズム状晶
の目的物14.6ｇ（収率60.3％）を得る。融点147
〜149℃。 IR（KBr、cm-1）：1685、1525、1355 NMR（DMSO，δ：ppm）：0.80−1.50（17H，
ｍ）、0.85−1.10（6H，d.d）、2.00（3H，ｓ）、
2.20（3H，ｓ）、3.50−4.00（3H，ｍ）、5.30
（1H，ｓ）、7.00−7.65（4H，ｍ）、7.14（1H，
ｄ）、8.25（1H，ｓ） 元素分析値（C27H39N3O5として） 計算値（％）：C66.78、H8.10、N8.65 実測値（％）：C66.73、H7.97、N8.48 実施例 ４ ２，６−ジメチル−３−アミノカルボニル−４
−（ｏ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−５−カルボン酸ｎ−ヘキシルエステル
の製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸ｎ−ヘキシ
ルエステル16.0ｇ（0.05モル）と３−アミノクロ
トン酸アミド5.0ｇ（0.05モル）をエタノール100
mlに溶解し、この混合物を８時間加熱還流したの
ち、溶媒を減圧留去し、残留物を溶出溶媒［クロ
ロホルム：四塩化炭素：ギ酸エチル：ギ酸：エタ
ノール（10：10：８：１：２）］30mlに溶解して
カラムクロマトグラフイに付す［シリカゲル
60Art.9385（Merck）600ｇ、φ40mm×１ｍ］。目
的物の画分を28％アンモニア水でPH10とし、有機
層を分取し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮する。残留物をエタノールから再
結晶して黄色プリズム状晶の目的物17.1（収率
80.6％）を得る。融点120〜123℃。 IR（KBr、cm-1）：1680、1520、1350 NMR（DMSO，δ：ppm）：0.50−1.50（11H，
ｍ）、2.10（3H，ｓ）、2.20（3H，ｓ）、3.50−
4.00（2H，ｍ）、5.32（1H，ｓ）、6.75（2H，ｓ），
7.00−7.70（4H，ｍ）、8.35（1H，ｓ） 元素分析値 （C21H27N3O5・１／2C2H5OHとして） 計算値（％）：C62.25、H7.12、N9.90 実測値（％）：C62.36、H7.14、N9.98 実施例 ５ ２，６−ジメチル−３−イソプロピルアミノカ
ルボニル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸メチルエ
ステルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸イソプロピ
ルアミド4.5ｇ（0.016モル）と３−アミノクロト
ン酸メチルエステル2.0ｇ（0.016モル）をエタノ
ール10mlに溶解し、この混合物を14時間加熱還流
したのち、溶媒を減圧留去し、残留物を溶出溶媒
［クロロホルム：四塩化炭素：ギ酸エチル：ギ
酸：エタノール（10：10：８：１：２）］30mlに
溶解してカラムクロマトグラフイに付す［シリカ
ゲル60Art.9385（Merck）300ｇ、φ40mm×50cm］。
目的物の画分を28％アンモニア水でPH10とし、有
機層を分取し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮する。残留物をエタノールから
再結晶して黄色プリズム状晶の目的物3.6（収率
57.0％）を得る。融点203〜206℃。 IR（KBr、cm-1）：1680、1525、1360 NMR（DMSO，δ：ppm）：0.90−1.20（6H，d.
d）、2.10（3H，ｓ）、2.25（3H，ｓ）、3.45（3H，
ｓ）、3.60−4.10（1H，ｍ）、5.32（1H，ｓ）、
7.30−7.90（5H，ｍ）、8.55（1H，ｓ） 元素分析値（C19H23N3O5として） 計算値（％）：C61.11、H6.21、N11.25 実測値（％）：C60.84、H5.99、N11.32 実施例 ６ ２，６−ジメチル−３−イソプロピルアミノカ
ルボニル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸ｎ−ブチ
ルエステルの製造 ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸イソプロピ
ルアミド13.8ｇ（0.05モル）および３−アミノク
ロトン酸ｎ−ブチルエステル7.9ｇ（0.05モル）
をベンゼン100mlに溶解し、この混合物を５時間
加熱還流する。生成する水を共沸により分離し、
水分定量器にて分離水分を測り、理論量の水分を
分取した点を反応の終点とする。 反応終了後、溶媒を減圧留去し、残留物にジエ
チルエーテルを加え、析出する結晶を濾取し、80
％エタノールから再結晶して、黄色プリズム状晶
の目的物8.3ｇ（収率40.0％）を得る。融点194〜
196℃ IR（KBr、cm-1）：1675、1525、1355 NMR（DMSO、δ：ppm）：0.70−1.20（6H、
ｍ）、0.70−1.70（7H、ｍ）、2.10（3H、ｓ）、
2.30（3H、ｓ）、3.50−4.10（3H、ｍ）、5.50
（1H、ｓ）、7.30−7.95（4H、ｍ）、7.42（1H、
ｄ）、8.55（1H、ｓ） 元素分析値（C22H29N3O5として） 計算値（％）：C63.59、H7.04、N10.11 実測値（％）：C63.76、H6.82、N9.84 実施例 ７ ２，６−ジメチル−３−イソプロピルアミノカ
ルボニル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸ｎ−ヘキ
シルエステルの製造： ｏ−ニトロベンズアルデヒド3.8ｇ（0.025モ
ル）、アセト酢酸ｎ−ヘキシルエステル4.6ｇ
（0.025モル）と３−アミノクロトン酸イソプロピ
ルアミド3.5ｇ（0.025モル）をエタノール50mlに
溶解し、この混合物を８時間加熱還流したのち、
溶媒を減圧留去し、残留物を溶出溶媒［クロロホ
ルム：四塩化炭素：ギ酸エチル：ギ酸：エタノー
ル（10：10：８：１：２）］30mlに溶解してカラ
ムクロマトグラフイに付す［シリカゲル
60Art.9385（Merck）300ｇ、φ40mm×50cm］。目
的物の画分を28％アンモニア水でPH10とし、有機
層を分取し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮する。残留物を80％エタノールから
再結晶して黄色プリズム状晶の目的物3.31ｇ（収
率29.9％）を得る。融点175〜178℃。 IR（KBr、cm-1）：1675、1525、1360 NMR（DMSO、δ：ppm）：0.60−1.60（9H、
ｍ）、0.80−1.10（6H、d.d）、2.00（3H、ｓ）、
2.20（3H、ｓ）、3.50−4.00（3H、ｍ）、5.30
（1H、ｓ）、7.00−7.70（4H、ｍ）、7.15（1H、
ｄ）、8.25（1H、ｓ） 元素分析値（C24H33N3O5として） 計算値（％）：C64.99、H7.50、N9.47 実測値（％）：C65.20、H7.59、N9.47 実施例 ８ ２，６−ジメチル−３−イソプロピルアミノカ
ルボニル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸ｎ−ペン
チルエステルの製造： ｏ−ニトロベンズアルデヒド3.8ｇ（0.025モ
ル）、３−アミノクロトン酸ｎ−ペンチルエステ
ル4.3ｇ（0.025モル）とアセト酢酸イソプロピル
アミド3.6ｇ（0.025モル）をエタノール50mlに溶
解し、この混合物を８時間加熱還流したのち、溶
媒を減圧留去し、残留物を溶出溶媒［クロロホル
ム：四塩化炭素：ギ酸エチル：ギ酸：エタノール
（10：10：８：１：２）］30mlに溶解してカラムク
ロマトグラフイに付す［シリカゲル60Art.9385
（Merck）300ｇ、φ40mm×50cm］。目的物の画分
を28％アンモニア水でPH10とし、有機層を分取
し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮する。残留物を80％エタノールから再結晶
して黄色プリズム状晶の目的物3.2ｇ（収率30.0
％）を得る。融点186〜189℃。 IR（KBr、cm-1）：1680、1525、1360 NMR（DMSO、δ：ppm）：0.60−1.20（6H、
ｍ）、0.60−1.60（9H、ｍ）、2.00（3H、ｓ）、
2.20（3H、ｓ）、3.50−4.00（3H、ｍ）、5.30
（1H、ｓ）、7.00−7.70（4H、ｍ）、7.17（1H、
ｄ）、8.30（1H、ｓ） 元素分析値（C23H31N3O5として） 計算値（％）：C64.31、H7.28、N9.78 実測値（％）：C64.45、H7.34、N10.04 実施例 ９〜70 前記実施例１〜８と同様にして第２表に示す化
合物を得る。ただし、NO2基の置換位置は実施
例９〜56で得られる化合物はそれぞれオルト位、
実施例57〜70で得られる化合物はそれぞれメタ位
である。 【表】 【表】 【表】 実施例 71 ２，６−ジメチル−３−アリルアミノカルボニ
ル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−５−カルボン酸メチルステルの
製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸メチルエス
テル12.5ｇ（0.05モル）と３−アミノクロトン酸
アリルアミド7.0ｇ（0.05モル）をベンゼン60ml
に溶解し、この混合物を７時間加熱還流する。生
成する水を共沸により分離し、水分定量器にて分
離水分を測り、理論量の水分を分取した点を反応
の終点とする。反応終了後、溶媒を減圧留去し、
残留物にイソプロピルエーテルを加え、析出する
結晶を濾取し、80％エタノールから再結晶して黄
色プリズム状晶の目的物15.7ｇ（収率84.3％）を
得る。融点175〜177℃。 IR（KBr、cm-1）：1680、1525、1355 NMR（DMSO、δ：ppm）：2.08（3H、ｓ）、2.20
（3H、ｓ）、3.35（3H、ｓ）、3.50−3.85（2H、
ｍ）、4.65−4.90（1H、ｍ）、5.00（1H、ｓ）、
5.30（1H、ｓ）、5.40−6.00（1H、ｍ）、7.10−
7.80（5H、ｍ）、8.45（1H、ｓ） 元素分析値（C19H21N3O5として） 計算値（％）：C61.44、H5.70、N11.32 実測値（％）：C61.21、H5.55、N11.12 実施例 72 ２，６−ジメチル−３−アリルアミノカルボニ
ル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−５−カルボン酸ｎ−ヘキシルエ
ステルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸ｎ−ヘキシ
ルエステル16.0ｇ（0.05モル）と３−アミノクロ
トン酸アリルアミド7.0ｇ（0.05モル）をベンゼ
ン60mlに溶解し、この混合物を７時間加熱還流す
る。生成する水を共沸により分離し、水分定量器
にて分離水分を測り、理論量の水分を分取した点
を反応の終点とする。反応終了後、溶媒を減圧留
去し、残留物にイソプロピルエーテルを加え、析
出する結晶を濾取し、80％エタノールから再結晶
して黄色プリズム状晶の目的物14.2ｇ（収率64.1
％）を得る。融点148〜150℃。 IR（KBr、cm-1）：1680、1525、1360 NMR（DMSO、δ：ppm）：0.60−1.60（11H、
ｍ）、2.05（3H、ｓ）、2.25（3H、ｓ）、3.50−
4.00（4H、ｍ）、4.70−4.90（1H、ｍ）、5.00
（1H、ｓ）、5.35（1H、ｓ）、5.50−6.00（1H、
ｍ）、7.10−7.80（4H、ｍ）、8.40（1H、ｓ） 元素分析値（C24H31N3O5として） 計算値（％）：C65.28、H7.08、N9.52 実測値（％）：65.00、H6.95、N9.43 実施例 73 ２，６−ジメチル−３−アリルアミノカルボニ
ル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−５−カルボン酸ｎ−ヘプチルエ
ステルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸ｎ−ヘプチ
ルエステル16.7ｇ（0.05モル）と３−アミノクロ
トン酸アリルアミド7.0ｇ（0.05モル）をベンゼ
ン60mlに溶解し、この混合物を７時間加熱還流す
る。生成する水を共沸により分離し、水分定量器
にて分離水分を測り、理論量の水分を分取した点
を反応の終点とする。反応終了後、溶媒を減圧留
去し、残留物にイソプロピルエーテルを加え、析
出する結晶を濾取し、80％エタノールから再結晶
して黄色プリズム状晶の目的物14.1ｇ（収率61.7
％）を得る。融点118〜120℃。 IR（KBr、cm-1）：1680、1525、1360 NMR（DMSO、δ：ppm）：0.60−1.70（13H、
ｍ）、2.05（3H、ｓ）、2.20（3H、ｓ）、3.50−
4.00（4H、ｍ）、4.60−4.85（1H、ｍ）、4.95
（1H、ｓ）、5.32（1H、ｓ）、5.40−6.00（1H、
ｍ）、7.05−7.70（5H、ｍ）、8.33（1H、ｓ） 元素分析値（C25H33N3O5として） 計算値（％）：C65.91、H7.30、N9.23 実測値（％）：C65.96、H7.27、N9.18 実施例 74 ２，６−ジメチル−３−アリルアミノカルボニ
ル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−５−カルボン酸ｎ−オクチルエ
ステルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸ｎ−オクチ
ルエステル17.4ｇ（0.05モル）と３−アミノクロ
トン酸アリルアミド7.0ｇ（0.05モル）をベンゼ
ン60mlに溶解し、この混合物を７時間加熱還流す
る。生成する水を共沸により分離し、水分定量器
にて分離水分を測り、理論量の水分を分取した点
を反応の終点とする。反応終了跡、溶媒を減圧留
去し、残留物にイソプロピルエーテルを加え、析
出する結晶を濾取し、80％エタノールから再結晶
して黄色プリズム状晶の目的物12.3ｇ（収率52.3
％）を得る。融点98〜100℃。 IR（KBr、cm-1）：1690、1520、1355 NMR（DMSO、δ：ppm）：0.60−1.70（15H、
ｍ）、2.05（3H、ｓ）、2.22（3H、ｓ）、3.50−4.00
（4H、ｍ）、4.65−4.90（1H、ｍ）、5.00（1H、ｓ）、
5.38（1H、ｓ）、5.50−6.00（1H、ｍ）、7.10−7.80
（5H、ｍ）、8.42（1H、ｓ） 元素分析値（C26H35N3O5として） 計算値（％）：C66.50、H7.51、N8.95 実測値（％）：C66.79、H7.47、N8.72 実施例 75 ２，６−ジメチル−３−アリルアミノカルボニ
ル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−５−カルボン酸ｎ−ノニルエス
テルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸ｎ−ノニル
エステル18.1ｇ（0.05モル）と３−アミノクロト
ン酸アリルアミド7.0ｇ（0.05モル）をベンゼン
60mlに溶解し、この混合物を７時間加熱還流す
る。生成する水を共沸により分離し、水分定量器
にて分離水分を測り、理論量の水分を分取した点
を反応の終点とする。反応終了後、溶媒を減圧留
去し、残留物にイソプロピルエーテルを加え、析
出する結晶を濾取し、80％エタノールから再結晶
して黄色プリズム状晶の目的物12.3ｇ（収率50.9
％）を得る。融点100〜102℃。 IR（KBr、cm-1）：1675、1525、1360 NMR（DMSO、δ：ppm）：0.60−1.60（17H、
ｍ）、2.05（3H、ｓ）、2.20（3H、ｓ）、3.40−
4.00（4H、ｍ）、4.60−4.85（1H、ｍ）、4.95
（1H、ｓ）、5.35（1H、ｓ）、5.40−6.00（1H、
ｍ）、7.05−7.75（5H、ｍ）、8.38（1H、ｓ） 元素分析値（C27H37N3O5として） 計算値（％）：C67.05、H7.71、N8.69 実測値（％）：C66.92、H7.73、N8.45 実施例 76 ２，６−ジメチル−３−プロパルギルアミノカ
ルボニル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸メチルエ
ステルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸メチルエス
テル12.5ｇ（0.05モル）と３−アミノクロトン酸
プロパルギルアミド6.9ｇ（0.05モル）をベンゼ
ン60mlに溶解し、この混合物を７時間加熱還流す
る。生成する水を共沸により分離し、水分定量器
にて分離水分を測り、理論量の水分を分取した点
を反応の終点とする。反応終了後、溶媒を減圧留
去し、残留物にジエチルエーテルを加え、析出す
る結晶を濾取し、80％エタノールから再結晶して
黄色プリズム状晶の目的物15.3ｇ（収率82.9％）
を得る。融点89〜91℃。 IR（KBr、cm-1）：1710、1515、1355 NMR（DMSO、δ：ppm）：2.08（3H、ｓ）、2.19
（3H、ｓ）、2.75−3.00（1H、ｍ）、3.33（3H、
ｓ）、3.60（2H、ｍ）、5.25（1H、ｓ）、7.05−
7.90（5H、ｍ）、8.45（1H、ｓ） 元素分析値 （C19H19N3O5・1/4C2H5OHとして） 計算値（％）：C61.49、H5.42、N11.03 実測値（％）：C61.78、H5.53、N10.89 実施例 77 ２，６−ジメチル−３−プロパルギルアミノカ
ルボニ−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−５−カルボン酸ｎ−ヘプチ
ルエステルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸ｎ−ヘプチ
ルエステル16.7ｇ（0.05モル）と３−アミノクロ
トン酸プロパルギルアミド6.9ｇ（0.05モル）を
ベンゼン60mlに溶解し、この混合物を７時間加熱
還流する。生成する水を共沸により分離し、水分
定量器にて分離水分を測り、理論量の水分を分取
した点を反応の終点とする。反応終了後、溶媒を
減圧留去し、残留物にジエチルエーテルを加え、
析出する結晶を濾取し、80％エタノールから再結
晶して、黄色プリズム状晶の目的物14.9ｇ（収率
66.9％）を得る。融点109〜111℃。 IR（KBr、cm-1）：1685、1520、1350 NMR（DMSO、δ：ppm）：0.60−1.60（13H、
ｍ）、2.00（3H、ｓ）、2.20（3H、ｓ）、2.70−
3.00（1H、ｍ）、3.60−4.00（4H、ｍ）、5.30
（1H、ｓ）、7.00−7.90（5H、ｍ）、8.35（1H、
ｓ） 元素分析値 （C25H31N3O5・1/10C2H5OHとして） 計算値（％）：C66.06、H6.95、N9.17 実測値（％）：C66.36、H6.84、N8.86 実施例 78 ２，６−ジメチル−３−プロパルギルアミノカ
ルボニル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸ｎ−オク
チルエステルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸ｎ−オクチ
ルエステル17.4ｇ（0.05モル）と３−アミノクロ
トン酸プロパルギルアミド6.9ｇ（0.05モル）を
ベンゼン60mlに溶解し、この混合物を７時間加熱
還流する。生成する水を共沸により分離し、水分
定量器にて分離水分を測り、理論量の水分を分取
した点を反応の終点とする。反応終了後、溶媒を
減圧留去し、残留物を溶出溶媒［クロロホルム：
四塩化炭素：ギ酸エチル：ギ酸：エタノール
（10：10：８：１：２）］30mlに溶解してカラムク
ロマトグラフイーに付す［シリカゲル60Art.9685
（Merck）600ｇ、φ40mm×100cm］。目的物の画分
を28％アンモニア水でPH10とし、有機層を分取
し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮する。残留物を80％エタノールから再結晶
して黄色プリズム状晶の目的物15.4ｇ（収率67.4
％）を得る。融点85〜87℃ IR（KBr、cm-1）：1670、1520、1355 NMR（DMSO、δ：ppm）：0.60−1.70（15H、
ｍ）、2.05（3H、ｓ）、2.22（3H、ｓ）、2.80−
3.00（1H、ｍ）、3.60−4.00（4H、ｍ）、5.35
（1H、ｓ）、7.10−8.00（5H、ｍ）、8.45（1H、
ｓ） 元素分析値 （C26H33N3O5・１／6C2H5OHとして） 計算値（％）：C66.55、H7.21、N8.84 実測値（％）：C66.83、H7.13、N8.53 実施例 79 ２，６−ジメチル−３−プロパルギルアミノカ
ルボニル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸ｎ−ノニ
エステルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸ｎ−ノニル
エステル18.1ｇ（0.05モル）と３−アミノクロト
ン酸プロパルギルアミド6.9ｇ（0.05モル）ベン
ゼン60mlに溶解し、この混合物を７時間加熱還流
する。生成する水を共沸により分離し、水分定量
器にて分離水分を測り、理論量の水分を分取した
点を反応の終点とする。反応終了後、溶媒を減圧
留去し、残留物を溶出溶媒［クロロホルム：四塩
化炭素：ギ酸エチル：ギ酸：エタノール（10：
10：８：１：２）］30mlに溶解してカラムクロマ
トグラフイーに付す［シリカゲル60Art.9385
（Merck）600ｇ、φ40mm×100cm］。目的物の画分
を28％アンモニア水でPH10とし、有機層を分取
し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮する。残留物を80％エタノールから再結晶
して黄色プリズム状晶の目的物14.0ｇ（収率59.2
％）を得る。融点55〜57℃ IR（KBr、cm-1）：1670、1520、1355 NMR（DMSO、δ：ppm）：0.60−1.70（17H、
ｍ）、2.20（3H、ｓ）、2.22（3H、ｓ）、2.80−
3.00（1H、ｍ）、3.60−4.00（4H、ｍ）、5.35
（1H、ｓ）、7.10−8.00（5H、ｍ）、8.45（1H、
ｓ） 元素分析値（C27H35N3O5として） 計算値（％）：C67.34、H7.33、N8.73 実測値（％）：C67.25、H7.23、N8.72 実施例 80 ２，６−ジメチル−３−シクロプロピルアミノ
カルボニル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸メチル
エステルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸メチルエス
テル12.5ｇ（0.05モル）と３−アミノクロトン酸
シクロプロピルアミド7.0ｇ（0.05モル）をベン
ゼン60mlに溶解し、この混合物を７時間加熱還流
する。生成する水を共沸により分離し、水分定量
器にて分離水分を測り、理論量の水分を分取した
点を反応の終点とする。反応終了後、溶媒を減圧
留去し、残留物にジエチルエーテルを加え、析出
する結晶を濾取し、80％エタノールから再結晶し
て黄色プリズム状晶の目的物14.6ｇ（収率78.9
％）を得る。融点160〜162℃。 IR（KBr、cm-1）：1700、1530、1355 NMR（DMSO、δ：ppm）：0.20−0.70（4H、
ｍ）、2.00（3H、ｓ）、2.15（3H、ｓ）、2.35−
2.70（1H、ｍ）、3.30（3H、ｓ）、5.15（1H、ｓ）、
7.00−7.60（5H、ｍ）、8.35（1H、ｓ） 元素分析値（C19H21N3O5として） 計算値（％）：C61.44、H5.70、N11.32 実測値（％）：C61.17、H5.74、N11.25 実施例 81 ２，６−ジメチル−３−シクロプロピルアミノ
カルボニル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸ｎ−ヘ
プチルエステルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸ｎ−ヘプチ
ルエステル16.2ｇ（0.05モル）と３−アミノクロ
トン酸シクロプロピルアミド7.0ｇ（0.05モル）
をベンゼン60mlに溶解し、この混合物を７時間加
熱還流する。生成する水を共沸により分離し、水
分定量器にて分離水分を測り、論理量の水分を分
取した点を反応の終点とする。反応終了後、溶媒
を減圧留去し、残留物にジエチルエーテルを加
え、析出する結晶を濾取し、80％エタノールから
再結晶して黄色プリズム状晶の目的物14.5ｇ（収
率63.4％）を得る。融点103〜106℃。 IR（KBr、cm-1）：1700、1520、1355 NMR（DMSO、δ：ppm）：0.20−1.70（17H、
ｍ）、2.00（3H、ｓ）、2.22（3H、ｓ）、2.35−
2.80（1H、ｍ）、3.60−4.00（2H、ｍ）、5.30（Ｈ、
ｓ）、7.10−7.80（5H、ｍ）、8.38（1H、ｓ） 元素分析値（C25H33N3O5として） 計算値（％）：C65.91、H7.30、N9.23 実測値（％）：C65.88、H7.40、N9.03 実施例 82 ２，６−ジメチル−３−シクロプロピルアミノ
カルボニル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸ｎ−オ
クチルエステルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸ｎ−オクチ
ルエステル17.4ｇ（0.05モル）と３−アミノクロ
トン酸シクロプロピルアミド7.0ｇ（0.05モル）
をベンゼン60mlに溶解し、この混合物を７時間加
熱還流する。生成する水を共沸により分離し、水
分定量器にて分離水分を測り、理論量の水分を分
取した点を反応の終点とする。反応終了後、溶媒
を減圧留去し、残留物にジエチルエーテルを加
え、析出する結晶を濾取し、80％エタノールから
再結晶して黄色プリズム状晶の目的物19.1ｇ（収
率81.3％）を得る。融点104〜106℃。 IR（KBr、cm-1）：1700、1520、1360 NMR（DMSO、δ：ppm）：0.20−1.70（19H、
ｍ）、2.00（3H、ｓ）、2.20（3H、ｓ）、2.35−
2.80（1H、ｍ）、3.60−4.00（2H、ｍ）、5.27
（1H、ｓ）、7.05−7.75（5H、ｍ）、8.33（1H、
ｓ） 元素分析値（C26H35N3O5として） 計算値（％）：C66.50、H7.51、N8.95 実測値（％）：C66.58、H7.50、N9.04 実施例 83 ２，６−ジメチル−３−シクロプロピルアミノ
カルボニル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸ｎ−ノ
ニルエステルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸ｎ−ノニル
エステル18.1ｇ（0.05モル）と３−アミノクロト
ン酸シクロプロピルアミド7.0ｇ（0.05モル）を
ベンゼン60mlに溶解し、この混合物を７時間加熱
還流する。生成する水を共沸により分離し、水分
定量器にて分離水分を測り、理論量の水分を分取
した点を反応の終点とする。反応終了後、溶媒を
減圧留去し、残留物にジエチルエーテルを加え、
析出する結晶を濾取し、80％エタノールから再結
晶して黄色プリズム状晶の目的物19.1ｇ（収率
78.9％）を得る。融点110〜112℃。 IR（KBr、cm-1）：1695、1520、1355 NMR（DMSO、δ：ppm）：0.20−1.60（21H、
ｍ）、2.03（3H、ｓ）、2.22（3H、ｓ）、2.40−
2.80（1H、ｍ）、3.60−4.00（2H、ｍ）、5.30
（1H、ｓ）、7.10−7.80（5H、ｍ）、8.41（1H、
ｓ） 元素分析値（C27H37N3O5として） 計算値（％）：C67.05、H7.71、N8.69 実測値（％）：C67.07、H7.82、N8.61 実施例 84 ２，６−ジメチル−３−シクロペンチルアミノ
カルボニル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸メチル
エステルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸メチルエス
テル12.5ｇ（0.05モル）と３−アミノクロトン酸
シクロペンチルアミド8.4ｇ（0.05モル）をベン
ゼン60mlに溶解し、この混合物を７時間加熱還流
する。生成する水を共沸により分離し、水分定量
器にて分離水分を測り、理論量の水分を分取した
点を反応の終点とする。反応終了後、溶媒を減圧
留去し、残留物にジエチルエーテルを加え、析出
する結晶を濾取し、エタノールから再結晶して黄
色プリズム状晶の目的物13.2ｇ（収率66.0％）を
得る。融点239〜241℃。 IR（KBr、cm-1）：1685、1525、1355 NMR（DMSO、δ：ppm）：1.00−1.90（8H、
ｍ）、2.08（3H、ｓ）、2.18（3H、ｓ）、3.32（3H、
ｓ）、3.60−4.10（1H、ｍ）、5.20（1H、ｓ）、
7.00−7.70（5H、ｍ）、8.35（1H、ｓ） 元素分析値（C21H25N3O5として） 計算値（％）：C63.14、H6.31、N10.52 実測値（％）：C63.18、H6.27、N10.27 実施例 85 ２，６−ジメチル−３−シクロペンチルアミノ
カルボニル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸ｎ−ヘ
プチルエステルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸ｎ−ヘプチ
ルエステル16.7ｇ（0.05モル）と３−アミノクロ
トン酸シクロペンチルアミド8.4ｇ（0.05モル）
をベンゼン60mlに溶解し、この混合物を７時間加
熱還流する。生成する水を共沸により分離し、水
分定量器にて分離水分を測り、理論量の水分を分
取した点を反応の終点とする。反応終了後、溶媒
を減圧留去し、残留物にイソプロピルエーテルを
加え、析出する結晶を濾取し、80％エタノールか
ら再結晶して黄色プリズム状晶の目的物14.3ｇ
（収率59.1％）を得る。融点164〜166℃。 IR（KBr、cm-1）：1675、1525、1360 NMR（DMSO、δ：ppm）：0.60−1.80（21H、
ｍ）、2.03（3H、ｓ）、2.20（3H、ｓ）、3.50−
4.20（3H、ｍ）、5.35（1H、ｓ）、7.10−7.80
（5H、ｍ）、8.35（1H、ｓ） 元素分析値（C27H37N3O5として） 計算値（％）：C67.05、H7.71、N8.69 実測値（％）：C67.04、H7.81、N8.52 実施例 86 ２，６−ジメチル−３−シクロペンチルアミノ
カルボニル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸ｎ−オ
クチルエステルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸ｎ−オクチ
ルエステル17.4ｇ（0.05モル）と３−アミノクロ
トン酸シクロペンチルアミド8.4ｇ（0.05モル）
をベンゼン60mlに溶解し、この混合物を７時間加
熱還流する。生成する水を共沸により分離し、水
分定量器にて分離水分を測り、理論量の水分を分
取した点を反応の終点とする。反応終了後、溶媒
を減圧留去し、残留物にイソプロピルエーテルを
加え、析出する結晶を濾取し、80％エタノールか
ら再結晶して黄色プリズム状晶の目的物14.8ｇ
（収率59.6％）を得る。融点151〜153℃。 IR（KBr、cm-1）：1675、1520、1355 NMR（DMSO、δ：ppm）：0.60−1.85（23H、
ｍ）、2.03（3H、ｓ）、2.20（3H、ｓ）、3.50−
4.20（3H、ｍ）、5.34（1H、ｓ）、7.10−7.75
（5H、ｍ）、8.37（1H、ｓ） 元素分析値（C28H39N3O5として） 計算値（％）：C67.58、H7.90、N8.44 実測値（％）：C67.46、H7.94、N8.27 実施例 87 ２，６−ジメチル−３−シクロペンチルアミノ
カルボニル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸ｎ−ノ
ニルエステルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸ｎ−ノニル
エステル18.1ｇ（0.05モル）と３−アミノクロト
ン酸シクロペンチルアミド8.4ｇ（0.05モル）を
ベンゼ60mlに溶解し、この混合物を７時間加熱還
流する。生成する水を共沸により分離し、水分定
量器にて分離水分を測り、理論量の水分を分取し
た点を反応の終点とする。反応終了後、溶媒を減
圧留去し、残留物にイソプロピルエーテルを加
え、析出する結晶を濾取し、80％エタノールから
再結晶して黄色プリズム状晶の目的物18.5ｇ（収
率72.3％）を得る。融点154〜156℃。 IR（KBr、cm-1）：1675、1525、1360 NMR（DMSO、δ：ppm）：0.55−1.80（25H、
ｍ）、2.05（3H、ｓ）、2.19（3H、ｓ）、3.55−
4.10（3H、ｍ）、5.30（1H、ｓ）、7.00−7.70
（5H、ｍ）、8.33（1H、ｓ） 元素分析値（C29H41N3O5として） 計算値（％）：C68.08、H8.08、N8.21 実測値（％）：C68.29、H8.15、N8.14 実施例 88〜105 前記実施例80〜87と同様にして第３表に示す化
合物を得る。ただし、NO2基の置換位置はオル
ト位である。 【表】 実験例 １−１ 血圧降下作用 ［方法］13〜15週齢の雄性高血圧自然発症ラツ
ト（１群３匹）を使用した。血圧は最高血圧（収
縮期圧）で200mmHg前後、平均血圧では180mmHg
前後であつた。該ラツトを非絶食下にホールマン
ケージに半固定し、あらかじめ大腿動脈に挿入し
たカニユーレより圧トランスジユーサ（MPU−
0.5、日本光電製）を介して無麻酔下に観血法で
大腿動脈血圧を測定した。 被検化合物は0.5％メチルセルロース懸濁液と
して経口投与した。投与量は全化合物10mg／Kgに
統一し、一部３mg／Kgも試験した。更に0.5％メ
チルセルロース水溶液のみ投与した動物をコント
ロール群とした。血圧測定は被検化合物投与５時
間後まで行つた。 ［結果］被検化合物の血圧降下作用（投薬後血
圧−投与前血圧）を第４表に示す。 なお、被検化合物のうち本発明の化合物につい
ては実施例番号で示し、対象化合物のＡ、Ｂ、
Ｃ、ＤおよびＥは前記公知化合物を意味する。 【表】 第４表に示すとおり、本発明の化合物中、３−
イソプロピルアミノカルボニル−４−（ｏ−ニト
ロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−５−
カルボン酸アルキルエステル（実施例番号１〜
３、５〜８、43および44の化合物）とくに強い降
圧作用を示した。また実施例番号１、２、３、５
および７の化合物は既知の１，４−ジヒドロピリ
ジン誘導体（化合物Ａ：ニフエジピン、および化
合物Ｂ：塩酸ニカルジピン）に比べて作用強度は
同等ないしそれ以上であり、作用持続も長かつ
た。 実験例 １−２ 血圧降下作用 ［方法］前記実験例１−１と同じ方法により測
定した。ただし、使用ラツトは一群３〜５匹と
し、投与量を全化合物１mg／Kgに統一し、一部３
mg／Kgも試験し、血圧変化を８時間にわたり観察
した以外は、前記実験例１−１と同様にして行な
つた。 ［結果］被検化合物の平均血圧降下作用を第５
表に示す。 【表】 第５表に示すとおり、本発明の化合物（実施例
番号78〜79、82〜83）は対照の既知化合物Ａ（ニ
フエジピン）および化合物Ｂ（塩酸ニカルジピン）
に比べて同等またはより強い血圧降下作用を示
し、かつ作用持続もより長かつた。 実験例 ２−１ 摘出心臓に対する作用 ［方法］体重2.2〜2.5Kgの日本白色種ウサギを
ネンブタール20mg／Kgの静脈内投与により軽麻酔
した後、総頚動脈より放血致死せしめ、直ちに心
臓を摘出して、ランゲンドルフ心臓潅流装置
（KN−206型、夏目製作所製）に装着した。次に
Krebs−Henseleite栄養液（32°±0.5℃、95％O2
＋５％CO2）で45cmH2Oの一定圧にて心臓を潅流
し、標本を90分間安定させた後、被検化合物を投
与し、潅流量を滴数計（ET−600G型瞬膜計を応
用、日本光電製）により、また心拍数および心収
縮力をFDピツクアツプ（SB−IT型、日本光電
製）を介して（心拍数はさらに瞬時心拍計（AT
−601G型、日本光電製）を駆動）測定した。 被検化合物はエタノールに溶解し、これを原液
とした。その原液を精製水にて100倍に希釈した
ものを0.1ml／heart（3μｇ／heart）投与した。 ［結果］摘出心臓標本による試験の結果を第６
表に示す。 【表】 【表】 第６表に示すように、本発明の化合物（実施例
番号３、５および７の化合物）は、冠血管拡張作
用において、既知の１，４−ジヒドロピリジン誘
導体（ニフエジピン、塩酸ニカルジピン等）に比
べて、作用強度は同等ないしそれ以上であり、実
施例番号１、２、３、７および52の化合物は心収
縮力および心拍数抑制作用も有し、不整脈や狭心
症を併発する症例にも有用である。 実験例 ２−２ 摘出心臓に対する作用 ［方法］前記実験例２−１と同じ方法により測
定し、合わせて被検化合物投与により増加した冠
潅流量が、投与前のレベルに回復するまでの時間
を持続時間として測定した。ただし、一部の化合
物の投与量は1μｇ／heartを用いた。 ［結果］摘出心臓標本による試験の結果を第７
表に示す。 【表】 第７表に示すように本発明化合物（実施例78〜
84および86〜96の化合物）は強い冠血管拡張作用
を示し、なかでも実施例番号78、79、82〜84、86
および87の化合物は対照化合物Ａ（ニフエジピン）
や化合物Ｂ（塩酸ニカルジピン）に比べてより強
い冠血管拡張作用を示し、かつ特徴としてより長
い持続性を示した。また、持続的な冠血管拡張作
用に加え適度な拍数ならびに心収縮力の抑制作用
を有し、不整脈および不整脈を併する狭心症例に
も有用である。 実験例 ３ 摘出大動脈の弛緩作用 ［方法］体重2.3〜2.7Kgの日本白色種ウサギを
総頚動脈より放血致死せしめ、直ちに大動脈を摘
出して、ラセン状条片を作製し、95％O2＋５％
CO2を通気したRinger改良栄養液中に、条片の一
方を前記FDピツクアツプに連結し2.0ｇの静止張
力を負荷して懸垂した。標本は30ｍMKClで収縮
させ、収縮が一定となつた後、被検化合物を累積
的に投与して弛緩作用を測定し、最終作用濃度放
置後、10-4Mパパベリンを作用させ、その最大弛
緩を100％として各濃度における弛緩率を算出し、
50％弛緩濃度（EC50）を求めた。 被検化合物はエタノールに溶解し、これを原液
とした。その原液を栄養液で100〜10万倍に希釈
したものを作用させた。 ［結果］被検化合物の摘出大動脈の弛緩作用を
第８表に示す。 【表】 【表】 第８表に示すごとく、本発明化合物の内実施例
番号５、６、８、33、39、43、44、46、47および
66の化合物は既知１，４−ジヒドロピリジン誘導
体（ニフエジピン、塩酸ニカルジピン等）に比べ
て、作用強度は同等であつた。また、実施例番号
１、２、３、７、82および83の化合物においては
血管拡張作用はやや弱いにもかかわらず第４表お
よび第５表に示すごとく降圧作用が大きく他の作
用も合わせ持つ化合物である。 実験例 ４−１ 急性毒性 ５週齢、体重105−135ｇのWister系雄ラツト
を用い、実施例番号２、３および７の化合物を
0.5％メチルセルロース懸濁液として経口投与し
７日間観察した。その結果を第９表に示す。 【表】 実験例 ４−２ 急性毒性 ４週齢の雌雄Wistar系ラツトおよびddy系マウ
スを用い、実施例番号82と83の化合物0.5％メチ
ルセルロース水溶液に懸濁して経口投与し、７日
間観察した。その結果は第10表に示す。 【表】
ボニル−１，４−ジヒドロピリジン−５−カルボ
ン酸誘導体、その製法およびそれを有効成分とす
る医薬組成物、ことに循環器系疾病の予防および
治療用薬に関する。 従来技術 １，４−ジヒドロピリジン誘導体、とくにその
３，５−ジカルボン酸エステル類については多く
の研究がなされ、ある種の化合物が興味ある冠状
動脈拡張作用、血圧降下作用を有することが知ら
れている。例えば、ニフエジピン［化学名：１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニ
トロフエニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸
ジメチルエステル］（化合物Ａ）は狭心症発作の
予防、治療剤として、また塩酸ニカルジピン［化
学名：１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４
−（３−ニトロフエニル）−３，５−ピリジンジカ
ルボン酸メチル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノエチルエステル塩酸塩］（化合物Ｂ）は降圧剤
や脳循環改善剤として繁用されている。また、
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−非対称ジカ
ルボン酸エステル類について特公昭55−29989号、
特開昭58−146565号および特開昭61−7255号に開
示されている。 一方、本発明の化合物と類似の骨格を有する３
−アミノカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン
−５−カルボン酸誘導体としては、ドイツ公開特
許第2228377号、特公昭57−20953号および特開昭
59−116267号に、さらに１，４−ジヒドロピリジ
ン−３−ニトロ−５−カルボン酸シクロアルキル
アミドが特開昭59−227860号に記載されている
が、それらのうち本発明の化合物と最も近い構造
を有するものは下記のものである。 しかしながら、これらの公知化合物は本発明の
化合物とはそのアミド置換器およびアルキルエス
テル基において相違するうえ、その薬理活性につ
いて充分な開示がなされていない。 発明の目的 本発明は、薬理活性のすぐれた新規３−アミノ
カルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−５−カ
ルボン酸誘導体を提供するものである。 発明の構成および効果 本発明の新規３−アミノカルボニル−１，４−
ジヒドロピリジン−５−カルボン酸誘導体は、下
記一般式で示される構造を有する。 ［式中、R1は水素、炭素数１〜５個のアルキル
基、炭素数２〜５個のアルケニル基、炭素数３〜
５個のアルキニル基、または炭素数３〜８個のシ
クロアルキル基、R2は炭素数１〜10個のアルキ
ル基を示し、NO2基はオルト位またはメタ位に
置換している。ただし、NO2基がオルト位でR2
がメチル基の場合には、R1は炭素数３〜５個の
アルキル基、炭素数２〜５個のアルケニル基、炭
素数３〜５個のアルキニル基、または炭素数３〜
８個のシクロアルキル基を、またNO2基がメタ
位でR1が水素の場合には、R2は炭素数３〜10個
のアルキル基を示す］ 一般式［］において、R1のアルキル基とし
ては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチ
ルなどの、炭素数１〜５個の直鎖または分岐鎖ア
ルキル基が含まれるが、好ましくは炭素数３〜５
個のアルキル基、とくに好ましくはイソプロピル
基である。R1のアルケニル基としては、ビニル、
アリル、２−ブテニル、２−ペンテニルなどの炭
素数２〜５個のアルケニル基、特にアリル基が、
またアルキニル基としては、プロパルギル、２−
ブチン−１−イルなどの炭素数３〜５個のアルキ
ニル基、特にプロパルギル基が挙げられる。R2
のアルキル基としては、例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、３−メチ
ル−２−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、
２−ペンチル、３−ペンチル、tert−ペンチル、
ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ
−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどの炭素
数１〜10個の直鎖または分岐鎖アルキル基が挙げ
られるが、好ましくは炭素数１〜９個のアルキル
基、さらに好ましくは炭素数１〜３個または６〜
９個のアルキル基、とりわけｎ−ヘキシル、ｎ−
ヘプチル、ｎ−オクチルおよびｎ−ノニル基であ
る。またNO2基の置換位置はオルト(o)位または
メタ(m)位であるが、ｏ位がとくに好ましい。 本発明の化合物は各種の方法で製造することが
でき、例えば下記の方法で有利に製造できる。 ［方法Ａ］ ［式中、NO2基の置換位置、R1およびR2は前記
に同じ］ 上記反応式−１で示されるように、ｏ−（また
はｍ−）ニトロベンジリデンアセト酢酸アルキル
エステル［］と３−アミノクロトン酸アミド
［］とを適当な溶媒中で閉環反応に付すことに
より所望の化合物［］を製造できる。 この反応は通常、室温〜約160℃、好ましくは
約50〜130℃、とくに好ましくは溶媒の沸点温度
で行なわれる。用いられる溶媒としては、反応に
不活性なものであればいかなる溶媒でもよく、例
えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素類、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、
sec−ブタノールなどのアルコール類、ジエチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エ
チレングリコールモノメチルエーテル、エチレン
グリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、
酢酸、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなど
が挙げられる。好ましくは無極性溶媒（ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなど）を用いて共沸によ
り生成する水を除去しながら反応を行なう。この
場合、計算量の水が留出したときを反応の終点と
する。かかる方法によれば、他の溶媒を用いた場
合よりも副生成物が非常に少なく好収率で目的の
化合物［］を得ることができるためきわめて有
利である。なお、上記反応は通常１〜７時間程度
で終了し、用いる原料の使用割合は、［］：［］
＝１：1.5モル〜1.5：１モルの範囲である。 上記の方法で用いられる一方の出発原料［］
は公知であるか、または公知の方法にしたがつて
下記反応式−２に示す方法により容易に製造され
る［オルガニツク・リアクシヨンズ（Organic
Reactions）、15、204〜599頁（1967）を参照）。 ［式中、NO2基の置換位置およびR2は前記に同
じ］ すなわち、ニトロベンズアルデヒド［］およ
びアセト酢酸アルキルエステル［］とを適当な
溶媒中で反応させることにより化合物［］が製
造される。この反応は前記反応式−１における反
応と同様の溶媒を用いて同様の条件下に行なうこ
とができる。またこの反応で得られる化合物
［］は単離したのち、前記反応式−１における
化合物［］と反応に供してもよく、また単離す
ることなくそのまま化合物［］との反応に供し
てもよい。しかして、この反応式−２と反応式−
１とは同一反応系内において連続的に行なうこと
ができる。すなわち、ニトロベンズアルデヒド
［］、アセト酢酸アルキルエステル［］および
３−アミノクロトン酸アミド［］とを反応式−
１と同様の条件下に反応させることにより一挙に
目的化合物［］に導くことができる。この場合
の出発原料の使用量は化合物［］：化合物
［］：化合物［］＝１〜1.5モル：１〜1.5モ
ル：１〜1.5モルの範囲である。 なお、反応式−２の原料であるニトロベンズア
ルデヒド［］は公知化合物であり、他の原料の
アセト酢酸アルキルエステル［］も公知化合物
であるか、または公知の方法により、例えば下記
反応式−３に示す方法で容易に製造される（米国
特許第2351366号を参照）。 ［式中、R2は前記に同じ］ すなわち、ジケテン［］とアルコール［］
とを塩基性触媒の存在下、不活性溶媒中または無
溶媒にて、約40〜130℃にて反応させれば化合物
［］が得られる。 また、前記反応式−１における他の出発原料で
ある３−アミノクロトン酸アミド［］も公知で
あるか、または公知の方法により、例えば下記反
応式−４に示す方法で容易に製造される［ジエ
イ・アム・ケム・ソツク（J.Am.Chem.Soc.）、
67、1017（1945）を参照］。 反応式−４ CH3COCH2CONH−R1NH3 ――→ ［］ ［］ ［式中、R1は前記に同じ］ すなわち、アセト酢酸アミド［］を適当な溶
媒（例えば、メタノール、エタノール、ジエチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランな
ど）に溶解し、これに過剰のアンモニアガスを約
０〜60℃で通すか、アンモニアの上記溶媒溶液を
加えて約０〜60℃で密閉容器中で反応させること
により化合物［］が得られる。 ［方法Ｂ］ ［式中、NO2基の置換位置、R1および2は前記に
同じ］ 本発明の化合物［］は上記反応式−５で示さ
れる方法によつても製造できる。すなわち、ｏ−
（またはｍ−）ニトロベンジリデンアセト酢酸ア
ミド［］と３−アミノクロトン酸アルキルエス
テル［］とを適当な溶媒中で閉環反応に付すこ
とにより目的の化合物［］が製造される。この
反応は前記反応式−１の場合と実質的に同一の条
件下に行なわれる。 上記の方法で用いられる一方の出発原料［］
は公知であるか、または公知の方法にしたがつて
下記反応式−６に示す方法により容易に製造され
る［オルガニツク・リアクシヨンズ（Organic
Reactions）、15、204〜599頁（1967）を参照）。 ［式中、NO2基の置換位置およびR1は前記に同
じ］ すなわち、ニトロベンズアルデヒド［］およ
びアセト酢酸アミド［］とを適当な溶媒中で
反応させることにより化合物［］が製造され
る。この反応は前記反応式−５における反応と同
様の溶媒を用いて同様の条件下に行なうことがで
きる。またこの反応で得られる化合物［］は単
離したのち、前記反応式−５における化合物
［］との反応に供してもよく、また単離するこ
となくそのまま化合物［］との反応に供しても
よい。しかして、この反応式−６と反応式−５と
は同一反応系内において、連続的に行なうことが
できる。すなわち、ニトロベンズアルデヒド
［］、アセト酢酸アミド［］および３−アミ
ノクロトン酸アルキルエステル［］とを反応式
−５と同様の条件下に反応させることにより一挙
に目的化合物［］に導くことができる。この場
合の出発原料の使用量は化合物［］：化合物
［］：化合物［］＝１〜1.5モル：１〜1.5モ
ル：１〜1.5モルの範囲である。 なお、反応式−６の原料であるアセト酢酸アミ
ド［］も公知化合物であるか、または公知の
方法により、例えば下記反応式−７に示す方法で
容易に製造される（ドイツ特許第1142859号参
照）。 ［式中、R1は前記に同じ］ すなわち、ジケテン［］とアミン［XI］とを
不活性溶媒中で約−10〜30℃にて反応させれば化
合物［］が得られる。 また、前記反応式−５における他の出発原料で
ある３−アミノクロトン酸アルキルエステル
［］も公知であるか、または公知の方法により、
例えば下記反応式−８に示す方法で容易に製造さ
れる［ジエイ・アム・ケム・ソツク（J.Am.
Chem.Soc.）、67、1017（1945）を参照］。 反応式−８ CH3COCH2COOR2NH3 ――→ ［］ ［］ ［式中、R2は前記に同じ］ この反応式−８に示される反応は前記反応式−
４で示される反応と実質的に同一の条件下に行な
われる。 上記の方法で得られる本発明の化合物［］は
通常の分離精製手段、例えば濃縮、抽出、クロマ
トグラフイ、再沈澱、再結晶などにより、反応混
合物から単離、精製することができる。 本発明の化合物は優れた薬理活性を示し、例え
ば血圧降下作用、末梢血管拡張作用、冠動脈拡張
作用、脳血管拡張作用および腎血管拡張作用など
を有し、しかもその作用発現は緩和で持続性を示
す。とくに、従来の１，４−ジヒドロピリジン誘
導体（ニフエジピン、塩酸ニカルジピンなど）に
比べて作用発現がやや緩和で、強度、持続時間と
もに優れ、従来の化合物にない特性を持つ点で有
用性が高く、例えば高血圧症の予防、治療薬とし
て用いる場合、少ない投与回数（例えば１日１〜
２回）で安定した降圧作用が得られる。したがつ
て、本発明の化合物は、例えば、高血圧症、虚血
性心疾患（狭心症、心筋梗塞など）、脳および末
梢の循環器系疾病の予防および治療薬としてきわ
めて有用である。 本発明の化合物を医薬として用いる場合、通常
の薬学的に許容される担体、賦形薬、希釈剤と混
合して医薬用製剤とする。そのような医薬用製剤
としては、粉末剤、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプ
セル剤、坐薬などの固形製剤、溶液剤、懸濁剤、
乳剤、注射剤などの液剤が含まれ、経口的または
非経口的に投与される。投与量は投与経路、症
状、患者の性別、年令または体重などによつても
異なるが、例えば成人の高血圧症患者に経口投与
する場合、0.5〜500mg／日、好ましくは1.0〜150
mg／日を１日１〜数回に分けて投与するのが望ま
しい。 つぎに参考例、実施例および実験例を挙げて本
発明をさらに具体的に説明する。なお、示される
化合物の融点は熱板法（柳本MP−S2型を使用）
で測定（未補正）したものである。 参考例 １ ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸メチルエス
テルの製造： ｏ−ニトロベンズアルデヒド7.6ｇ（0.05モル）
とアセト酢酸メチルエステル5.8ｇ（0.05モル）
ベンゼン40mlに溶解し、これにピペリジン0.2ml
および酢酸0.6mlを加え、この混合物を５時間加
熱還流する。生成する水を除去し、理論量の水が
留出したときを反応の終点とする。反応終了後、
反応液を５％塩酸ついで水を洗浄し、溶媒を減圧
留去して褐色油状の目的物12.2ｇ（収率98％）を
得る。 参考例 ２ ３−アミノクロトン酸メチルアミドの製造： アセト酢酸メチルアミド175.4ｇ（1.58モル）
を55mlのエタノールに溶解し、この溶液にアンモ
ニアガスを通導する。反応温度は30℃以上になら
ないように水浴で冷やす。約３時間アンモニアガ
スを通導すると黄色結晶が析出する。これを一夜
０℃に放置後濾過し、得られる結晶をジエチルエ
ーテルで洗浄して無色プリズム状晶の目的物
115.2ｇ（収率66％）を得る。融点102〜107℃。 上記と同様にして第１表に示す種々の化合物を
得る。 【表】 参考例 13 ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸イソプロピ
ルアミドの製造： ｏ−ニトロベンズアルデヒド43.4ｇ（0.29モ
ル）とアセト酢酸イソプロピルアミド40.0ｇ
（0.29モル）をベンゼン150mlに溶解し、これに触
媒としてピペリジン1.15mlおよび酢酸3.45mlを加
える。この混合物を加熱還流し、生成する水を除
去する。理論量の水が留出したときを反応終点と
し、溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールから
再結晶して、無色プリズム状晶の目的物62.7ｇ
（収率78.4％）を得る。融点132〜135℃。 IR（KBr、cm-1）：1690、1630、1510、1340 NMR（CDCl3、δ：ppm）：0.91（6H、ｄ）、2.44
（3H、ｓ）、3.60−4.20（1H、ｍ）、5.90−6.45
（1H、bd）、7.15−8.25（4H、ｍ）、7.78（1H、
ｓ） 元素分析値（C14H16N2O4として） 計算値（％）：C60.86、H5.84、N10.14 実測値（％）：C60.64、H5.89、N10.01 参考例 14 ３−アミノクロトン酸アリルアミドの製造： アセト酢酸アクリルアミド111.4ｇ（0.79モル）
を80mlのエタノールに溶解し、この溶液にアンモ
ニアガスを通導する。反応温度は30℃以上になら
ないように水浴で冷やす。約３時間アンモニアガ
スを通導すると無色結晶が析出する。これを一夜
０℃に放置後濾過し、得られる結晶をジエチルエ
ーテルで洗浄して無色プリズム状晶の目的物91.5
ｇ（収率82.7％）を得る。融点143〜144℃。 元素分析値（C7H12N2Oとして） 計算値（％）：C59.97、H7.63、N19.99 実測値（％）：C59.78、H8.76、N20.08 参考例 15 ３−アミノクロトン酸プロパルギルアミドの製
造： アセト酢酸プロパルギルアミド93.4ｇ（0.67モ
ル）を70mlのエタノールに溶解し、この溶液にア
ンモニアガスを通導する。反応温度は30℃以上に
ならないように水浴で冷やす。約３時間アンモニ
アガスを通導すると無色結晶が析出する。これを
一夜０℃に放置後濾過し、得られる結晶をジエチ
ルエーテルで洗浄して無色針状晶の目的物87.7ｇ
（収率94.6％）を得る。融点137〜138℃。 元素分析値（C7H10N2Oとして） 計算値（％）：C60.85、H7.30、N20.28 実測値（％）：C60.80、H7.34、N20.56 参考例 16 ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸アリルアミ
ドの製造： ｏ−ニトロベンズアルデヒド7.6ｇ（0.05モル）
とアセト酢酸アリルアミド7.1ｇ（0.05モル）を
ベンゼン40mlに溶解し、ピペリジン0.2ml、酢酸
0.6mlを加えこの混合物を２時間加熱還流する。
生成する水を除去し、理論量の水が留出したとき
を反応の終点とする。反応終了後、反応液を５％
塩酸ついで水を洗浄する。溶液を減圧留去し、残
留物にジエチルエーテルを加え得られる粗結晶を
エタノールから再結晶して無色針状晶の目的物
9.6ｇ（収率69.7％）を得る。融点128〜129℃。 元素分析値（C14H14N2O4として） 計算値（％）：C61.31、H5.15、N10.21 実測値（％）：C61.38、H5.13、N10.10 参考例 17 ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸プロパルギ
ルアミドの製造： ｏ−ニトロベンズアルデヒド7.6ｇ（0.05モル）
とアセト酢酸プロパルギルアミド7.0ｇ（0.05モ
ル）をベンゼン40mlに溶解し、ピペリジン0.2ml、
酢酸0.6mlを加え、この混合物を２時間加熱還流
する。生成する水を除去し、理論量の水が留出し
たときを反応の終点とする。反応終了後、反応液
を５％塩酸ついで水を洗浄する。溶媒を減圧留去
し、残留物にジエチルエーテルを加え得られる粗
結晶をエタノールから再結晶して無色針状晶の目
的物10.9ｇ（収率80.2％）を得る。融点136〜137
℃。 元素分析値（C14H12N2O4として） 計算値（％）：C61.76、H4.44、N10.29 実測値（％）：C61.64、H4.43、N10.26 参考例 18 アセト酢酸シクロプロピルアミドの製造： シクロプロピルアミン42.2ｇ（0.74モル）を
300mlのクロロホルムに溶解し、氷冷下撹拌しな
がらジケテン62.1ｇ（0.74モル）を１〜1.5時間で
滴下する。滴下後40℃で１時間撹拌し、溶媒を減
圧留去して残留物をベンゼン−n.ヘキサンから再
結晶して無色針状晶の目的物83.4ｇ（収率80％）
を得る。融点65〜66℃。 元素分析値（C7H11NO2として） 計算値（％）：C59.55、H7.85、N9.92 実測値（％）：C59.37、H7.99、N9.68 参考例 19 ３−アミノクロトン酸シクロプロピルアミドの
製造： アセト酢酸シクロプロピルアミド209.4ｇ
（1.48モル）を160mlのエタノールに溶解し、この
溶液にアンモニアガスを通導する。反応温度は30
℃以上にならないように水浴で冷やす。約３時間
アンモニアガスを通導すると黄色結晶が析出す
る。これを一夜０℃に放置後濾過し、得られる結
晶をジエチルエーテルで洗浄して無色プリズム状
晶の目的物172.2ｇ（収率82.2％）得る。融点169
〜171℃。 元素分析値（C7H12N2Oとして） 計算値（％）：C59.97、H8.63、N19.99 実測値（％）：C59.71、H8.77、N20.17 参考例 20 ３−アミノクロトン酸シクロペンチルアミドの
製造： アセト酢酸シクロペンチルアミド169.1ｇ
（1.00モル）を100mlのエタノールに溶解し、この
溶液にアンモニアガスを通導する。反応温度は30
℃以上にならないように水浴で冷やす。約３時間
アンモニアガスを通導すると無色結晶が析出す
る。これを一夜０℃に放置後濾過し、得られる結
晶をジエチルエーテルで洗浄して無色針状晶の目
的物140.4ｇ（収率85.6％）を得る。融点138〜
139℃。 元素分析値（C9H16N2Oとして） 計算値（％）：C64.25、H9.59、N16.65 実測値（％）：C64.03、H9.79、N16.53 参考例 21 ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸シクロプロ
ピルアミドの製造： ｏ−ニトロベンズアルデヒド7.6ｇ（0.05モル）
とアセト酢酸シクロプロピルアミド7.1ｇ（0.05
モル）をベンゼン40mlに溶解し、ピペリジン0.2
ml、酢酸0.6mlを加え、この混合物を２時間加熱
還流する。生成する水を除去し、理論量の水が留
出したときを反応の終点とする。反応終了後、反
応液を５％塩酸ついで水で洗浄する。溶媒を減圧
留去し、残留物にジエチルエーテルを加え得られ
る粗結晶をエタノールから再結晶して無色針状晶
の目的物10.4ｇ（収率75.6％）を得る。融点133
〜134℃。 元素分析値（C14H14N2O4として） 計算値（％）：C61.31、H5.15、N10.21 実測値（％）：C61.55、H5.20、N10.12 実施例 22 ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸シクロペン
チルアミドの製造： ｏ−ニトロベンズアルデヒド7.6ｇ（0.05モル）
をアセト酢酸シクロペンチルアミド8.5ｇ（0.05
モル）をベンゼン40mlに溶解し、ピペリジン0.2
ml、酢酸0.6mlを加え、この混合物を２時間加熱
還流する。生成する水を除去し、理論量の水が留
出したときを反応の終点とする。反応終了後、反
応液を５％塩酸ついで水で洗浄する。溶媒物に減
圧留去し、残留をジエチルエーテルを加え得られ
る粗結晶をエタノールから再結晶して無色プリズ
ム状晶の目的物10.6ｇ（収率70.2％）を得る。融
点132〜134℃。 元素分析値（C16H18N2O4として） 計算値（％）：C63.56、H6.00、N9.27 実測値（％）：C63.40、H6.13、N9.35 実施例 １ ２，６−ジメチル−３−イソプロプルアミノカ
ルボニル−４−（ｏ−ニトロフエニル）１，４
−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸ｎ−ヘプ
チルエステルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸ｎ−ヘプチ
ルエステル16.7ｇ（0.05モル）および３−アミノ
クロトン酸イソプロピルアミド7.1ｇ（0.05モル）
をベンゼン100mlに溶解し、この混合物を７時間
加熱還流する。生成する水を共沸により分離し、
水分定量器にて分離水分を測り、理論量の水分を
分取した点を反応の終点とする。 反応終了後、溶媒を減圧留去し、残留物をジエ
チルエーテルを加え、析出する結晶を濾取し、80
％エタノールから再結晶して、黄色プリズム状晶
の目的物15.7ｇ（収率68.6％）を得る。融点137
〜139℃。 IR（KBr、cm-1）：1680、1525、1355 NMR（DMSO，δ：ppm）：0.70−1.30（13H，
ｍ）、0.85−1.10（6H，d.d）、2.00（3H，ｓ）、
2.20（3H，ｓ）、3.50−4.00（3H，ｍ）、5.25
（1H，ｓ）、7.00−7.65（4H，ｍ）、7.08（1H，
ｄ）、8.20（1H，ｓ） 元素分析値（C25H35N3O5として） 計算値（％）：C65.62、H7.71、N9.18 実測値（％）：C65.90、H7.67、N9.46 実施例 ２ ２，６−ジメチル−３−イソプロピルアミノカ
ルボニル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸ｎ−オク
チルエステルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸ｎ−オクチ
ルエステル17.4ｇ（0.05モル）および３−アミノ
クロトン酸イソプロピルアミド7.1ｇ（0.05モル）
をベンゼン100mlに溶解し、この混合物を７時間
加熱還流する。生成する水を共沸により分離し、
水分定量器にて分離水分を測り、理論量の水分を
分取した点を反応の終点とする。 反応終了後、溶媒を減圧留去し、残留物にジエ
チルエーテルを加え、析出する結晶を濾取し、80
％エタノールから再結晶して、黄色プリズム状晶
の目的物13.8ｇ（収率58.4％）を得る。融点126
〜129℃。 IR（KBr、cm-1）：1685、1525、1355 NMR（DMSO，δ：ppm）：0.80−1.50（15H，
ｍ）、0.85−1.10（6H，d.d）、2.00（3H，ｓ）、
2.20（3H，ｓ）、3.50−4.00（3H，ｍ）、5.25
（1H，ｓ）、7.70−7.65（4H，ｍ）、7.10（1H，
ｄ）、8.25（1H，ｓ） 元素分析値（C26H37N3O5として） 計算値（％）：C66.22、H7.91、N8.91 実測値（％）：C66.15、H7.80、N8.82 実施例 ３ ２，６−ジメチル−３−イソプロピルアミノカ
ルボニル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸ｎ−ノニ
ルエステルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸ｎ−ノニル
エステル18.1ｇ（0.05モル）および３−アミノク
ロトン酸イソプロピルアミド7.1ｇ（0.05モル）
をベンゼン100mlに溶解し、この混合物を７時間
加熱還流する。生成する水を共沸により分離し、
水分定量器にて分離水分を測り、理論量の水分を
分取した点を反応の終点とする。 反応終了後、溶媒を減圧留去し、残留物にジエ
チルエーテルを加え、析出する結晶を濾取し、80
％エタノールから再結晶して、黄色プリズム状晶
の目的物14.6ｇ（収率60.3％）を得る。融点147
〜149℃。 IR（KBr、cm-1）：1685、1525、1355 NMR（DMSO，δ：ppm）：0.80−1.50（17H，
ｍ）、0.85−1.10（6H，d.d）、2.00（3H，ｓ）、
2.20（3H，ｓ）、3.50−4.00（3H，ｍ）、5.30
（1H，ｓ）、7.00−7.65（4H，ｍ）、7.14（1H，
ｄ）、8.25（1H，ｓ） 元素分析値（C27H39N3O5として） 計算値（％）：C66.78、H8.10、N8.65 実測値（％）：C66.73、H7.97、N8.48 実施例 ４ ２，６−ジメチル−３−アミノカルボニル−４
−（ｏ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−５−カルボン酸ｎ−ヘキシルエステル
の製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸ｎ−ヘキシ
ルエステル16.0ｇ（0.05モル）と３−アミノクロ
トン酸アミド5.0ｇ（0.05モル）をエタノール100
mlに溶解し、この混合物を８時間加熱還流したの
ち、溶媒を減圧留去し、残留物を溶出溶媒［クロ
ロホルム：四塩化炭素：ギ酸エチル：ギ酸：エタ
ノール（10：10：８：１：２）］30mlに溶解して
カラムクロマトグラフイに付す［シリカゲル
60Art.9385（Merck）600ｇ、φ40mm×１ｍ］。目
的物の画分を28％アンモニア水でPH10とし、有機
層を分取し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮する。残留物をエタノールから再
結晶して黄色プリズム状晶の目的物17.1（収率
80.6％）を得る。融点120〜123℃。 IR（KBr、cm-1）：1680、1520、1350 NMR（DMSO，δ：ppm）：0.50−1.50（11H，
ｍ）、2.10（3H，ｓ）、2.20（3H，ｓ）、3.50−
4.00（2H，ｍ）、5.32（1H，ｓ）、6.75（2H，ｓ），
7.00−7.70（4H，ｍ）、8.35（1H，ｓ） 元素分析値 （C21H27N3O5・１／2C2H5OHとして） 計算値（％）：C62.25、H7.12、N9.90 実測値（％）：C62.36、H7.14、N9.98 実施例 ５ ２，６−ジメチル−３−イソプロピルアミノカ
ルボニル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸メチルエ
ステルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸イソプロピ
ルアミド4.5ｇ（0.016モル）と３−アミノクロト
ン酸メチルエステル2.0ｇ（0.016モル）をエタノ
ール10mlに溶解し、この混合物を14時間加熱還流
したのち、溶媒を減圧留去し、残留物を溶出溶媒
［クロロホルム：四塩化炭素：ギ酸エチル：ギ
酸：エタノール（10：10：８：１：２）］30mlに
溶解してカラムクロマトグラフイに付す［シリカ
ゲル60Art.9385（Merck）300ｇ、φ40mm×50cm］。
目的物の画分を28％アンモニア水でPH10とし、有
機層を分取し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮する。残留物をエタノールから
再結晶して黄色プリズム状晶の目的物3.6（収率
57.0％）を得る。融点203〜206℃。 IR（KBr、cm-1）：1680、1525、1360 NMR（DMSO，δ：ppm）：0.90−1.20（6H，d.
d）、2.10（3H，ｓ）、2.25（3H，ｓ）、3.45（3H，
ｓ）、3.60−4.10（1H，ｍ）、5.32（1H，ｓ）、
7.30−7.90（5H，ｍ）、8.55（1H，ｓ） 元素分析値（C19H23N3O5として） 計算値（％）：C61.11、H6.21、N11.25 実測値（％）：C60.84、H5.99、N11.32 実施例 ６ ２，６−ジメチル−３−イソプロピルアミノカ
ルボニル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸ｎ−ブチ
ルエステルの製造 ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸イソプロピ
ルアミド13.8ｇ（0.05モル）および３−アミノク
ロトン酸ｎ−ブチルエステル7.9ｇ（0.05モル）
をベンゼン100mlに溶解し、この混合物を５時間
加熱還流する。生成する水を共沸により分離し、
水分定量器にて分離水分を測り、理論量の水分を
分取した点を反応の終点とする。 反応終了後、溶媒を減圧留去し、残留物にジエ
チルエーテルを加え、析出する結晶を濾取し、80
％エタノールから再結晶して、黄色プリズム状晶
の目的物8.3ｇ（収率40.0％）を得る。融点194〜
196℃ IR（KBr、cm-1）：1675、1525、1355 NMR（DMSO、δ：ppm）：0.70−1.20（6H、
ｍ）、0.70−1.70（7H、ｍ）、2.10（3H、ｓ）、
2.30（3H、ｓ）、3.50−4.10（3H、ｍ）、5.50
（1H、ｓ）、7.30−7.95（4H、ｍ）、7.42（1H、
ｄ）、8.55（1H、ｓ） 元素分析値（C22H29N3O5として） 計算値（％）：C63.59、H7.04、N10.11 実測値（％）：C63.76、H6.82、N9.84 実施例 ７ ２，６−ジメチル−３−イソプロピルアミノカ
ルボニル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸ｎ−ヘキ
シルエステルの製造： ｏ−ニトロベンズアルデヒド3.8ｇ（0.025モ
ル）、アセト酢酸ｎ−ヘキシルエステル4.6ｇ
（0.025モル）と３−アミノクロトン酸イソプロピ
ルアミド3.5ｇ（0.025モル）をエタノール50mlに
溶解し、この混合物を８時間加熱還流したのち、
溶媒を減圧留去し、残留物を溶出溶媒［クロロホ
ルム：四塩化炭素：ギ酸エチル：ギ酸：エタノー
ル（10：10：８：１：２）］30mlに溶解してカラ
ムクロマトグラフイに付す［シリカゲル
60Art.9385（Merck）300ｇ、φ40mm×50cm］。目
的物の画分を28％アンモニア水でPH10とし、有機
層を分取し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮する。残留物を80％エタノールから
再結晶して黄色プリズム状晶の目的物3.31ｇ（収
率29.9％）を得る。融点175〜178℃。 IR（KBr、cm-1）：1675、1525、1360 NMR（DMSO、δ：ppm）：0.60−1.60（9H、
ｍ）、0.80−1.10（6H、d.d）、2.00（3H、ｓ）、
2.20（3H、ｓ）、3.50−4.00（3H、ｍ）、5.30
（1H、ｓ）、7.00−7.70（4H、ｍ）、7.15（1H、
ｄ）、8.25（1H、ｓ） 元素分析値（C24H33N3O5として） 計算値（％）：C64.99、H7.50、N9.47 実測値（％）：C65.20、H7.59、N9.47 実施例 ８ ２，６−ジメチル−３−イソプロピルアミノカ
ルボニル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸ｎ−ペン
チルエステルの製造： ｏ−ニトロベンズアルデヒド3.8ｇ（0.025モ
ル）、３−アミノクロトン酸ｎ−ペンチルエステ
ル4.3ｇ（0.025モル）とアセト酢酸イソプロピル
アミド3.6ｇ（0.025モル）をエタノール50mlに溶
解し、この混合物を８時間加熱還流したのち、溶
媒を減圧留去し、残留物を溶出溶媒［クロロホル
ム：四塩化炭素：ギ酸エチル：ギ酸：エタノール
（10：10：８：１：２）］30mlに溶解してカラムク
ロマトグラフイに付す［シリカゲル60Art.9385
（Merck）300ｇ、φ40mm×50cm］。目的物の画分
を28％アンモニア水でPH10とし、有機層を分取
し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮する。残留物を80％エタノールから再結晶
して黄色プリズム状晶の目的物3.2ｇ（収率30.0
％）を得る。融点186〜189℃。 IR（KBr、cm-1）：1680、1525、1360 NMR（DMSO、δ：ppm）：0.60−1.20（6H、
ｍ）、0.60−1.60（9H、ｍ）、2.00（3H、ｓ）、
2.20（3H、ｓ）、3.50−4.00（3H、ｍ）、5.30
（1H、ｓ）、7.00−7.70（4H、ｍ）、7.17（1H、
ｄ）、8.30（1H、ｓ） 元素分析値（C23H31N3O5として） 計算値（％）：C64.31、H7.28、N9.78 実測値（％）：C64.45、H7.34、N10.04 実施例 ９〜70 前記実施例１〜８と同様にして第２表に示す化
合物を得る。ただし、NO2基の置換位置は実施
例９〜56で得られる化合物はそれぞれオルト位、
実施例57〜70で得られる化合物はそれぞれメタ位
である。 【表】 【表】 【表】 実施例 71 ２，６−ジメチル−３−アリルアミノカルボニ
ル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−５−カルボン酸メチルステルの
製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸メチルエス
テル12.5ｇ（0.05モル）と３−アミノクロトン酸
アリルアミド7.0ｇ（0.05モル）をベンゼン60ml
に溶解し、この混合物を７時間加熱還流する。生
成する水を共沸により分離し、水分定量器にて分
離水分を測り、理論量の水分を分取した点を反応
の終点とする。反応終了後、溶媒を減圧留去し、
残留物にイソプロピルエーテルを加え、析出する
結晶を濾取し、80％エタノールから再結晶して黄
色プリズム状晶の目的物15.7ｇ（収率84.3％）を
得る。融点175〜177℃。 IR（KBr、cm-1）：1680、1525、1355 NMR（DMSO、δ：ppm）：2.08（3H、ｓ）、2.20
（3H、ｓ）、3.35（3H、ｓ）、3.50−3.85（2H、
ｍ）、4.65−4.90（1H、ｍ）、5.00（1H、ｓ）、
5.30（1H、ｓ）、5.40−6.00（1H、ｍ）、7.10−
7.80（5H、ｍ）、8.45（1H、ｓ） 元素分析値（C19H21N3O5として） 計算値（％）：C61.44、H5.70、N11.32 実測値（％）：C61.21、H5.55、N11.12 実施例 72 ２，６−ジメチル−３−アリルアミノカルボニ
ル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−５−カルボン酸ｎ−ヘキシルエ
ステルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸ｎ−ヘキシ
ルエステル16.0ｇ（0.05モル）と３−アミノクロ
トン酸アリルアミド7.0ｇ（0.05モル）をベンゼ
ン60mlに溶解し、この混合物を７時間加熱還流す
る。生成する水を共沸により分離し、水分定量器
にて分離水分を測り、理論量の水分を分取した点
を反応の終点とする。反応終了後、溶媒を減圧留
去し、残留物にイソプロピルエーテルを加え、析
出する結晶を濾取し、80％エタノールから再結晶
して黄色プリズム状晶の目的物14.2ｇ（収率64.1
％）を得る。融点148〜150℃。 IR（KBr、cm-1）：1680、1525、1360 NMR（DMSO、δ：ppm）：0.60−1.60（11H、
ｍ）、2.05（3H、ｓ）、2.25（3H、ｓ）、3.50−
4.00（4H、ｍ）、4.70−4.90（1H、ｍ）、5.00
（1H、ｓ）、5.35（1H、ｓ）、5.50−6.00（1H、
ｍ）、7.10−7.80（4H、ｍ）、8.40（1H、ｓ） 元素分析値（C24H31N3O5として） 計算値（％）：C65.28、H7.08、N9.52 実測値（％）：65.00、H6.95、N9.43 実施例 73 ２，６−ジメチル−３−アリルアミノカルボニ
ル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−５−カルボン酸ｎ−ヘプチルエ
ステルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸ｎ−ヘプチ
ルエステル16.7ｇ（0.05モル）と３−アミノクロ
トン酸アリルアミド7.0ｇ（0.05モル）をベンゼ
ン60mlに溶解し、この混合物を７時間加熱還流す
る。生成する水を共沸により分離し、水分定量器
にて分離水分を測り、理論量の水分を分取した点
を反応の終点とする。反応終了後、溶媒を減圧留
去し、残留物にイソプロピルエーテルを加え、析
出する結晶を濾取し、80％エタノールから再結晶
して黄色プリズム状晶の目的物14.1ｇ（収率61.7
％）を得る。融点118〜120℃。 IR（KBr、cm-1）：1680、1525、1360 NMR（DMSO、δ：ppm）：0.60−1.70（13H、
ｍ）、2.05（3H、ｓ）、2.20（3H、ｓ）、3.50−
4.00（4H、ｍ）、4.60−4.85（1H、ｍ）、4.95
（1H、ｓ）、5.32（1H、ｓ）、5.40−6.00（1H、
ｍ）、7.05−7.70（5H、ｍ）、8.33（1H、ｓ） 元素分析値（C25H33N3O5として） 計算値（％）：C65.91、H7.30、N9.23 実測値（％）：C65.96、H7.27、N9.18 実施例 74 ２，６−ジメチル−３−アリルアミノカルボニ
ル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−５−カルボン酸ｎ−オクチルエ
ステルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸ｎ−オクチ
ルエステル17.4ｇ（0.05モル）と３−アミノクロ
トン酸アリルアミド7.0ｇ（0.05モル）をベンゼ
ン60mlに溶解し、この混合物を７時間加熱還流す
る。生成する水を共沸により分離し、水分定量器
にて分離水分を測り、理論量の水分を分取した点
を反応の終点とする。反応終了跡、溶媒を減圧留
去し、残留物にイソプロピルエーテルを加え、析
出する結晶を濾取し、80％エタノールから再結晶
して黄色プリズム状晶の目的物12.3ｇ（収率52.3
％）を得る。融点98〜100℃。 IR（KBr、cm-1）：1690、1520、1355 NMR（DMSO、δ：ppm）：0.60−1.70（15H、
ｍ）、2.05（3H、ｓ）、2.22（3H、ｓ）、3.50−4.00
（4H、ｍ）、4.65−4.90（1H、ｍ）、5.00（1H、ｓ）、
5.38（1H、ｓ）、5.50−6.00（1H、ｍ）、7.10−7.80
（5H、ｍ）、8.42（1H、ｓ） 元素分析値（C26H35N3O5として） 計算値（％）：C66.50、H7.51、N8.95 実測値（％）：C66.79、H7.47、N8.72 実施例 75 ２，６−ジメチル−３−アリルアミノカルボニ
ル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−５−カルボン酸ｎ−ノニルエス
テルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸ｎ−ノニル
エステル18.1ｇ（0.05モル）と３−アミノクロト
ン酸アリルアミド7.0ｇ（0.05モル）をベンゼン
60mlに溶解し、この混合物を７時間加熱還流す
る。生成する水を共沸により分離し、水分定量器
にて分離水分を測り、理論量の水分を分取した点
を反応の終点とする。反応終了後、溶媒を減圧留
去し、残留物にイソプロピルエーテルを加え、析
出する結晶を濾取し、80％エタノールから再結晶
して黄色プリズム状晶の目的物12.3ｇ（収率50.9
％）を得る。融点100〜102℃。 IR（KBr、cm-1）：1675、1525、1360 NMR（DMSO、δ：ppm）：0.60−1.60（17H、
ｍ）、2.05（3H、ｓ）、2.20（3H、ｓ）、3.40−
4.00（4H、ｍ）、4.60−4.85（1H、ｍ）、4.95
（1H、ｓ）、5.35（1H、ｓ）、5.40−6.00（1H、
ｍ）、7.05−7.75（5H、ｍ）、8.38（1H、ｓ） 元素分析値（C27H37N3O5として） 計算値（％）：C67.05、H7.71、N8.69 実測値（％）：C66.92、H7.73、N8.45 実施例 76 ２，６−ジメチル−３−プロパルギルアミノカ
ルボニル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸メチルエ
ステルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸メチルエス
テル12.5ｇ（0.05モル）と３−アミノクロトン酸
プロパルギルアミド6.9ｇ（0.05モル）をベンゼ
ン60mlに溶解し、この混合物を７時間加熱還流す
る。生成する水を共沸により分離し、水分定量器
にて分離水分を測り、理論量の水分を分取した点
を反応の終点とする。反応終了後、溶媒を減圧留
去し、残留物にジエチルエーテルを加え、析出す
る結晶を濾取し、80％エタノールから再結晶して
黄色プリズム状晶の目的物15.3ｇ（収率82.9％）
を得る。融点89〜91℃。 IR（KBr、cm-1）：1710、1515、1355 NMR（DMSO、δ：ppm）：2.08（3H、ｓ）、2.19
（3H、ｓ）、2.75−3.00（1H、ｍ）、3.33（3H、
ｓ）、3.60（2H、ｍ）、5.25（1H、ｓ）、7.05−
7.90（5H、ｍ）、8.45（1H、ｓ） 元素分析値 （C19H19N3O5・1/4C2H5OHとして） 計算値（％）：C61.49、H5.42、N11.03 実測値（％）：C61.78、H5.53、N10.89 実施例 77 ２，６−ジメチル−３−プロパルギルアミノカ
ルボニ−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−５−カルボン酸ｎ−ヘプチ
ルエステルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸ｎ−ヘプチ
ルエステル16.7ｇ（0.05モル）と３−アミノクロ
トン酸プロパルギルアミド6.9ｇ（0.05モル）を
ベンゼン60mlに溶解し、この混合物を７時間加熱
還流する。生成する水を共沸により分離し、水分
定量器にて分離水分を測り、理論量の水分を分取
した点を反応の終点とする。反応終了後、溶媒を
減圧留去し、残留物にジエチルエーテルを加え、
析出する結晶を濾取し、80％エタノールから再結
晶して、黄色プリズム状晶の目的物14.9ｇ（収率
66.9％）を得る。融点109〜111℃。 IR（KBr、cm-1）：1685、1520、1350 NMR（DMSO、δ：ppm）：0.60−1.60（13H、
ｍ）、2.00（3H、ｓ）、2.20（3H、ｓ）、2.70−
3.00（1H、ｍ）、3.60−4.00（4H、ｍ）、5.30
（1H、ｓ）、7.00−7.90（5H、ｍ）、8.35（1H、
ｓ） 元素分析値 （C25H31N3O5・1/10C2H5OHとして） 計算値（％）：C66.06、H6.95、N9.17 実測値（％）：C66.36、H6.84、N8.86 実施例 78 ２，６−ジメチル−３−プロパルギルアミノカ
ルボニル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸ｎ−オク
チルエステルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸ｎ−オクチ
ルエステル17.4ｇ（0.05モル）と３−アミノクロ
トン酸プロパルギルアミド6.9ｇ（0.05モル）を
ベンゼン60mlに溶解し、この混合物を７時間加熱
還流する。生成する水を共沸により分離し、水分
定量器にて分離水分を測り、理論量の水分を分取
した点を反応の終点とする。反応終了後、溶媒を
減圧留去し、残留物を溶出溶媒［クロロホルム：
四塩化炭素：ギ酸エチル：ギ酸：エタノール
（10：10：８：１：２）］30mlに溶解してカラムク
ロマトグラフイーに付す［シリカゲル60Art.9685
（Merck）600ｇ、φ40mm×100cm］。目的物の画分
を28％アンモニア水でPH10とし、有機層を分取
し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮する。残留物を80％エタノールから再結晶
して黄色プリズム状晶の目的物15.4ｇ（収率67.4
％）を得る。融点85〜87℃ IR（KBr、cm-1）：1670、1520、1355 NMR（DMSO、δ：ppm）：0.60−1.70（15H、
ｍ）、2.05（3H、ｓ）、2.22（3H、ｓ）、2.80−
3.00（1H、ｍ）、3.60−4.00（4H、ｍ）、5.35
（1H、ｓ）、7.10−8.00（5H、ｍ）、8.45（1H、
ｓ） 元素分析値 （C26H33N3O5・１／6C2H5OHとして） 計算値（％）：C66.55、H7.21、N8.84 実測値（％）：C66.83、H7.13、N8.53 実施例 79 ２，６−ジメチル−３−プロパルギルアミノカ
ルボニル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸ｎ−ノニ
エステルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸ｎ−ノニル
エステル18.1ｇ（0.05モル）と３−アミノクロト
ン酸プロパルギルアミド6.9ｇ（0.05モル）ベン
ゼン60mlに溶解し、この混合物を７時間加熱還流
する。生成する水を共沸により分離し、水分定量
器にて分離水分を測り、理論量の水分を分取した
点を反応の終点とする。反応終了後、溶媒を減圧
留去し、残留物を溶出溶媒［クロロホルム：四塩
化炭素：ギ酸エチル：ギ酸：エタノール（10：
10：８：１：２）］30mlに溶解してカラムクロマ
トグラフイーに付す［シリカゲル60Art.9385
（Merck）600ｇ、φ40mm×100cm］。目的物の画分
を28％アンモニア水でPH10とし、有機層を分取
し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮する。残留物を80％エタノールから再結晶
して黄色プリズム状晶の目的物14.0ｇ（収率59.2
％）を得る。融点55〜57℃ IR（KBr、cm-1）：1670、1520、1355 NMR（DMSO、δ：ppm）：0.60−1.70（17H、
ｍ）、2.20（3H、ｓ）、2.22（3H、ｓ）、2.80−
3.00（1H、ｍ）、3.60−4.00（4H、ｍ）、5.35
（1H、ｓ）、7.10−8.00（5H、ｍ）、8.45（1H、
ｓ） 元素分析値（C27H35N3O5として） 計算値（％）：C67.34、H7.33、N8.73 実測値（％）：C67.25、H7.23、N8.72 実施例 80 ２，６−ジメチル−３−シクロプロピルアミノ
カルボニル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸メチル
エステルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸メチルエス
テル12.5ｇ（0.05モル）と３−アミノクロトン酸
シクロプロピルアミド7.0ｇ（0.05モル）をベン
ゼン60mlに溶解し、この混合物を７時間加熱還流
する。生成する水を共沸により分離し、水分定量
器にて分離水分を測り、理論量の水分を分取した
点を反応の終点とする。反応終了後、溶媒を減圧
留去し、残留物にジエチルエーテルを加え、析出
する結晶を濾取し、80％エタノールから再結晶し
て黄色プリズム状晶の目的物14.6ｇ（収率78.9
％）を得る。融点160〜162℃。 IR（KBr、cm-1）：1700、1530、1355 NMR（DMSO、δ：ppm）：0.20−0.70（4H、
ｍ）、2.00（3H、ｓ）、2.15（3H、ｓ）、2.35−
2.70（1H、ｍ）、3.30（3H、ｓ）、5.15（1H、ｓ）、
7.00−7.60（5H、ｍ）、8.35（1H、ｓ） 元素分析値（C19H21N3O5として） 計算値（％）：C61.44、H5.70、N11.32 実測値（％）：C61.17、H5.74、N11.25 実施例 81 ２，６−ジメチル−３−シクロプロピルアミノ
カルボニル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸ｎ−ヘ
プチルエステルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸ｎ−ヘプチ
ルエステル16.2ｇ（0.05モル）と３−アミノクロ
トン酸シクロプロピルアミド7.0ｇ（0.05モル）
をベンゼン60mlに溶解し、この混合物を７時間加
熱還流する。生成する水を共沸により分離し、水
分定量器にて分離水分を測り、論理量の水分を分
取した点を反応の終点とする。反応終了後、溶媒
を減圧留去し、残留物にジエチルエーテルを加
え、析出する結晶を濾取し、80％エタノールから
再結晶して黄色プリズム状晶の目的物14.5ｇ（収
率63.4％）を得る。融点103〜106℃。 IR（KBr、cm-1）：1700、1520、1355 NMR（DMSO、δ：ppm）：0.20−1.70（17H、
ｍ）、2.00（3H、ｓ）、2.22（3H、ｓ）、2.35−
2.80（1H、ｍ）、3.60−4.00（2H、ｍ）、5.30（Ｈ、
ｓ）、7.10−7.80（5H、ｍ）、8.38（1H、ｓ） 元素分析値（C25H33N3O5として） 計算値（％）：C65.91、H7.30、N9.23 実測値（％）：C65.88、H7.40、N9.03 実施例 82 ２，６−ジメチル−３−シクロプロピルアミノ
カルボニル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸ｎ−オ
クチルエステルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸ｎ−オクチ
ルエステル17.4ｇ（0.05モル）と３−アミノクロ
トン酸シクロプロピルアミド7.0ｇ（0.05モル）
をベンゼン60mlに溶解し、この混合物を７時間加
熱還流する。生成する水を共沸により分離し、水
分定量器にて分離水分を測り、理論量の水分を分
取した点を反応の終点とする。反応終了後、溶媒
を減圧留去し、残留物にジエチルエーテルを加
え、析出する結晶を濾取し、80％エタノールから
再結晶して黄色プリズム状晶の目的物19.1ｇ（収
率81.3％）を得る。融点104〜106℃。 IR（KBr、cm-1）：1700、1520、1360 NMR（DMSO、δ：ppm）：0.20−1.70（19H、
ｍ）、2.00（3H、ｓ）、2.20（3H、ｓ）、2.35−
2.80（1H、ｍ）、3.60−4.00（2H、ｍ）、5.27
（1H、ｓ）、7.05−7.75（5H、ｍ）、8.33（1H、
ｓ） 元素分析値（C26H35N3O5として） 計算値（％）：C66.50、H7.51、N8.95 実測値（％）：C66.58、H7.50、N9.04 実施例 83 ２，６−ジメチル−３−シクロプロピルアミノ
カルボニル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸ｎ−ノ
ニルエステルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸ｎ−ノニル
エステル18.1ｇ（0.05モル）と３−アミノクロト
ン酸シクロプロピルアミド7.0ｇ（0.05モル）を
ベンゼン60mlに溶解し、この混合物を７時間加熱
還流する。生成する水を共沸により分離し、水分
定量器にて分離水分を測り、理論量の水分を分取
した点を反応の終点とする。反応終了後、溶媒を
減圧留去し、残留物にジエチルエーテルを加え、
析出する結晶を濾取し、80％エタノールから再結
晶して黄色プリズム状晶の目的物19.1ｇ（収率
78.9％）を得る。融点110〜112℃。 IR（KBr、cm-1）：1695、1520、1355 NMR（DMSO、δ：ppm）：0.20−1.60（21H、
ｍ）、2.03（3H、ｓ）、2.22（3H、ｓ）、2.40−
2.80（1H、ｍ）、3.60−4.00（2H、ｍ）、5.30
（1H、ｓ）、7.10−7.80（5H、ｍ）、8.41（1H、
ｓ） 元素分析値（C27H37N3O5として） 計算値（％）：C67.05、H7.71、N8.69 実測値（％）：C67.07、H7.82、N8.61 実施例 84 ２，６−ジメチル−３−シクロペンチルアミノ
カルボニル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸メチル
エステルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸メチルエス
テル12.5ｇ（0.05モル）と３−アミノクロトン酸
シクロペンチルアミド8.4ｇ（0.05モル）をベン
ゼン60mlに溶解し、この混合物を７時間加熱還流
する。生成する水を共沸により分離し、水分定量
器にて分離水分を測り、理論量の水分を分取した
点を反応の終点とする。反応終了後、溶媒を減圧
留去し、残留物にジエチルエーテルを加え、析出
する結晶を濾取し、エタノールから再結晶して黄
色プリズム状晶の目的物13.2ｇ（収率66.0％）を
得る。融点239〜241℃。 IR（KBr、cm-1）：1685、1525、1355 NMR（DMSO、δ：ppm）：1.00−1.90（8H、
ｍ）、2.08（3H、ｓ）、2.18（3H、ｓ）、3.32（3H、
ｓ）、3.60−4.10（1H、ｍ）、5.20（1H、ｓ）、
7.00−7.70（5H、ｍ）、8.35（1H、ｓ） 元素分析値（C21H25N3O5として） 計算値（％）：C63.14、H6.31、N10.52 実測値（％）：C63.18、H6.27、N10.27 実施例 85 ２，６−ジメチル−３−シクロペンチルアミノ
カルボニル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸ｎ−ヘ
プチルエステルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸ｎ−ヘプチ
ルエステル16.7ｇ（0.05モル）と３−アミノクロ
トン酸シクロペンチルアミド8.4ｇ（0.05モル）
をベンゼン60mlに溶解し、この混合物を７時間加
熱還流する。生成する水を共沸により分離し、水
分定量器にて分離水分を測り、理論量の水分を分
取した点を反応の終点とする。反応終了後、溶媒
を減圧留去し、残留物にイソプロピルエーテルを
加え、析出する結晶を濾取し、80％エタノールか
ら再結晶して黄色プリズム状晶の目的物14.3ｇ
（収率59.1％）を得る。融点164〜166℃。 IR（KBr、cm-1）：1675、1525、1360 NMR（DMSO、δ：ppm）：0.60−1.80（21H、
ｍ）、2.03（3H、ｓ）、2.20（3H、ｓ）、3.50−
4.20（3H、ｍ）、5.35（1H、ｓ）、7.10−7.80
（5H、ｍ）、8.35（1H、ｓ） 元素分析値（C27H37N3O5として） 計算値（％）：C67.05、H7.71、N8.69 実測値（％）：C67.04、H7.81、N8.52 実施例 86 ２，６−ジメチル−３−シクロペンチルアミノ
カルボニル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸ｎ−オ
クチルエステルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸ｎ−オクチ
ルエステル17.4ｇ（0.05モル）と３−アミノクロ
トン酸シクロペンチルアミド8.4ｇ（0.05モル）
をベンゼン60mlに溶解し、この混合物を７時間加
熱還流する。生成する水を共沸により分離し、水
分定量器にて分離水分を測り、理論量の水分を分
取した点を反応の終点とする。反応終了後、溶媒
を減圧留去し、残留物にイソプロピルエーテルを
加え、析出する結晶を濾取し、80％エタノールか
ら再結晶して黄色プリズム状晶の目的物14.8ｇ
（収率59.6％）を得る。融点151〜153℃。 IR（KBr、cm-1）：1675、1520、1355 NMR（DMSO、δ：ppm）：0.60−1.85（23H、
ｍ）、2.03（3H、ｓ）、2.20（3H、ｓ）、3.50−
4.20（3H、ｍ）、5.34（1H、ｓ）、7.10−7.75
（5H、ｍ）、8.37（1H、ｓ） 元素分析値（C28H39N3O5として） 計算値（％）：C67.58、H7.90、N8.44 実測値（％）：C67.46、H7.94、N8.27 実施例 87 ２，６−ジメチル−３−シクロペンチルアミノ
カルボニル−４−（ｏ−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸ｎ−ノ
ニルエステルの製造： ｏ−ニトロベンジリデンアセト酢酸ｎ−ノニル
エステル18.1ｇ（0.05モル）と３−アミノクロト
ン酸シクロペンチルアミド8.4ｇ（0.05モル）を
ベンゼ60mlに溶解し、この混合物を７時間加熱還
流する。生成する水を共沸により分離し、水分定
量器にて分離水分を測り、理論量の水分を分取し
た点を反応の終点とする。反応終了後、溶媒を減
圧留去し、残留物にイソプロピルエーテルを加
え、析出する結晶を濾取し、80％エタノールから
再結晶して黄色プリズム状晶の目的物18.5ｇ（収
率72.3％）を得る。融点154〜156℃。 IR（KBr、cm-1）：1675、1525、1360 NMR（DMSO、δ：ppm）：0.55−1.80（25H、
ｍ）、2.05（3H、ｓ）、2.19（3H、ｓ）、3.55−
4.10（3H、ｍ）、5.30（1H、ｓ）、7.00−7.70
（5H、ｍ）、8.33（1H、ｓ） 元素分析値（C29H41N3O5として） 計算値（％）：C68.08、H8.08、N8.21 実測値（％）：C68.29、H8.15、N8.14 実施例 88〜105 前記実施例80〜87と同様にして第３表に示す化
合物を得る。ただし、NO2基の置換位置はオル
ト位である。 【表】 実験例 １−１ 血圧降下作用 ［方法］13〜15週齢の雄性高血圧自然発症ラツ
ト（１群３匹）を使用した。血圧は最高血圧（収
縮期圧）で200mmHg前後、平均血圧では180mmHg
前後であつた。該ラツトを非絶食下にホールマン
ケージに半固定し、あらかじめ大腿動脈に挿入し
たカニユーレより圧トランスジユーサ（MPU−
0.5、日本光電製）を介して無麻酔下に観血法で
大腿動脈血圧を測定した。 被検化合物は0.5％メチルセルロース懸濁液と
して経口投与した。投与量は全化合物10mg／Kgに
統一し、一部３mg／Kgも試験した。更に0.5％メ
チルセルロース水溶液のみ投与した動物をコント
ロール群とした。血圧測定は被検化合物投与５時
間後まで行つた。 ［結果］被検化合物の血圧降下作用（投薬後血
圧−投与前血圧）を第４表に示す。 なお、被検化合物のうち本発明の化合物につい
ては実施例番号で示し、対象化合物のＡ、Ｂ、
Ｃ、ＤおよびＥは前記公知化合物を意味する。 【表】 第４表に示すとおり、本発明の化合物中、３−
イソプロピルアミノカルボニル−４−（ｏ−ニト
ロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−５−
カルボン酸アルキルエステル（実施例番号１〜
３、５〜８、43および44の化合物）とくに強い降
圧作用を示した。また実施例番号１、２、３、５
および７の化合物は既知の１，４−ジヒドロピリ
ジン誘導体（化合物Ａ：ニフエジピン、および化
合物Ｂ：塩酸ニカルジピン）に比べて作用強度は
同等ないしそれ以上であり、作用持続も長かつ
た。 実験例 １−２ 血圧降下作用 ［方法］前記実験例１−１と同じ方法により測
定した。ただし、使用ラツトは一群３〜５匹と
し、投与量を全化合物１mg／Kgに統一し、一部３
mg／Kgも試験し、血圧変化を８時間にわたり観察
した以外は、前記実験例１−１と同様にして行な
つた。 ［結果］被検化合物の平均血圧降下作用を第５
表に示す。 【表】 第５表に示すとおり、本発明の化合物（実施例
番号78〜79、82〜83）は対照の既知化合物Ａ（ニ
フエジピン）および化合物Ｂ（塩酸ニカルジピン）
に比べて同等またはより強い血圧降下作用を示
し、かつ作用持続もより長かつた。 実験例 ２−１ 摘出心臓に対する作用 ［方法］体重2.2〜2.5Kgの日本白色種ウサギを
ネンブタール20mg／Kgの静脈内投与により軽麻酔
した後、総頚動脈より放血致死せしめ、直ちに心
臓を摘出して、ランゲンドルフ心臓潅流装置
（KN−206型、夏目製作所製）に装着した。次に
Krebs−Henseleite栄養液（32°±0.5℃、95％O2
＋５％CO2）で45cmH2Oの一定圧にて心臓を潅流
し、標本を90分間安定させた後、被検化合物を投
与し、潅流量を滴数計（ET−600G型瞬膜計を応
用、日本光電製）により、また心拍数および心収
縮力をFDピツクアツプ（SB−IT型、日本光電
製）を介して（心拍数はさらに瞬時心拍計（AT
−601G型、日本光電製）を駆動）測定した。 被検化合物はエタノールに溶解し、これを原液
とした。その原液を精製水にて100倍に希釈した
ものを0.1ml／heart（3μｇ／heart）投与した。 ［結果］摘出心臓標本による試験の結果を第６
表に示す。 【表】 【表】 第６表に示すように、本発明の化合物（実施例
番号３、５および７の化合物）は、冠血管拡張作
用において、既知の１，４−ジヒドロピリジン誘
導体（ニフエジピン、塩酸ニカルジピン等）に比
べて、作用強度は同等ないしそれ以上であり、実
施例番号１、２、３、７および52の化合物は心収
縮力および心拍数抑制作用も有し、不整脈や狭心
症を併発する症例にも有用である。 実験例 ２−２ 摘出心臓に対する作用 ［方法］前記実験例２−１と同じ方法により測
定し、合わせて被検化合物投与により増加した冠
潅流量が、投与前のレベルに回復するまでの時間
を持続時間として測定した。ただし、一部の化合
物の投与量は1μｇ／heartを用いた。 ［結果］摘出心臓標本による試験の結果を第７
表に示す。 【表】 第７表に示すように本発明化合物（実施例78〜
84および86〜96の化合物）は強い冠血管拡張作用
を示し、なかでも実施例番号78、79、82〜84、86
および87の化合物は対照化合物Ａ（ニフエジピン）
や化合物Ｂ（塩酸ニカルジピン）に比べてより強
い冠血管拡張作用を示し、かつ特徴としてより長
い持続性を示した。また、持続的な冠血管拡張作
用に加え適度な拍数ならびに心収縮力の抑制作用
を有し、不整脈および不整脈を併する狭心症例に
も有用である。 実験例 ３ 摘出大動脈の弛緩作用 ［方法］体重2.3〜2.7Kgの日本白色種ウサギを
総頚動脈より放血致死せしめ、直ちに大動脈を摘
出して、ラセン状条片を作製し、95％O2＋５％
CO2を通気したRinger改良栄養液中に、条片の一
方を前記FDピツクアツプに連結し2.0ｇの静止張
力を負荷して懸垂した。標本は30ｍMKClで収縮
させ、収縮が一定となつた後、被検化合物を累積
的に投与して弛緩作用を測定し、最終作用濃度放
置後、10-4Mパパベリンを作用させ、その最大弛
緩を100％として各濃度における弛緩率を算出し、
50％弛緩濃度（EC50）を求めた。 被検化合物はエタノールに溶解し、これを原液
とした。その原液を栄養液で100〜10万倍に希釈
したものを作用させた。 ［結果］被検化合物の摘出大動脈の弛緩作用を
第８表に示す。 【表】 【表】 第８表に示すごとく、本発明化合物の内実施例
番号５、６、８、33、39、43、44、46、47および
66の化合物は既知１，４−ジヒドロピリジン誘導
体（ニフエジピン、塩酸ニカルジピン等）に比べ
て、作用強度は同等であつた。また、実施例番号
１、２、３、７、82および83の化合物においては
血管拡張作用はやや弱いにもかかわらず第４表お
よび第５表に示すごとく降圧作用が大きく他の作
用も合わせ持つ化合物である。 実験例 ４−１ 急性毒性 ５週齢、体重105−135ｇのWister系雄ラツト
を用い、実施例番号２、３および７の化合物を
0.5％メチルセルロース懸濁液として経口投与し
７日間観察した。その結果を第９表に示す。 【表】 実験例 ４−２ 急性毒性 ４週齢の雌雄Wistar系ラツトおよびddy系マウ
スを用い、実施例番号82と83の化合物0.5％メチ
ルセルロース水溶液に懸濁して経口投与し、７日
間観察した。その結果は第10表に示す。 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R1は水素、炭素数１〜５個のアルキル
基、炭素数２〜５個のアルケニル基、炭素数３〜
５個のアルキニル基、または炭素数３〜８個のシ
クロアルキル基、R2は炭素数１〜10個のアルキ
ル基を示し、NO2基はオルト位またはメタ位に
置換している。ただし、NO2基がオルト位でR2
がメチル基の場合には、R1は炭素数３〜５個の
アルキル基、炭素数２〜５個のアルケニル基、炭
素数３〜５個のアルキニル基、または炭素数３〜
８個のシクロアルキル基を、またNO2基がメタ
位でR1が水素の場合には、R2は炭素数３〜10個
のアルキル基を示す］で表わされる３−アミノカ
ルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−５−カル
ボン酸誘導体。 ２ NO2基がオルト位にある前記第１項記載の
化合物。 ３ NO2基がオルト位でR1がイソプロピル基で
ある前記第１項記載の化合物。 ４ R2がｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オ
クチルまたはｎ−ノニル基である前記第３項記載
の化合物。 ５ R1がシクロプロピル基またはシクロペンチ
ル基である前記第２項記載の化合物。 ６ R2がメチル、エチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−
オクチルまたはｎ−ノニル基である前記第５項記
載の化合物。 ７ R1がアリル基またはプロパルギル基である
前記第２項記載の化合物。 ８ R2がメチル、エチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−
オクチルまたはｎ−ノニル基である前記第７項記
載の化合物。 ９ 一般式 ［式中、NO2基の置換位置およびR2は後記に同
じ］ で示される化合物と、一般式 ［式中、R1は後記と同じ］ で示される化合物とを、無極性溶媒中で、共沸に
より生成する水を除去しながら閉環反応に付すこ
とを特徴とする、一般式 ［式中、R1は水素、炭素数１〜５個のアルキル
基、炭素数２〜５個のアルケニル基、炭素数３〜
５個のアルキニル基、または炭素数３〜８個のシ
クロアルキル基、R2は炭素数１〜10個のアルキ
ル基を示し、NO2基はオルト位またはメタ位に
置換している。ただし、NO2基がオルト位でR2
がメチル基の場合には、R1は炭素数３〜５個の
アルキル基、炭素数２〜５個のアルケニル基、炭
素数３〜５個のアルキニル基、または炭素数３〜
８個のシクロアルキル基を、またNO2基がメタ
位でR1が水素の場合には、R2は炭素数３〜10個
のアルキル基を示す］で表わされる３−アミノカ
ルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−５−カル
ボン酸誘導体の製法。 １０ 無極性溶媒がベンゼンである第９項記載の
製法。 １１ 一般式 ［式中、NO2基の置換位置およびR1は後記に同
じ］ で示される化合物と、一般式 ［式中、R2は後記に同じ］ で示される化合物とを、無極性溶媒中で、共沸に
より生成する水を除去しながら閉環反応に付すこ
とを特徴とする、一般式 ［式中、R1は水素、炭素数１〜５個のアルキル
基、炭素数２〜５個のアルケニル基、炭素数３〜
５個のアルキニル基、または炭素数３〜８個のシ
クロアルキル基、R2は炭素数１〜10個のアルキ
ル基を示し、NO2基はオルト位またはメタ位に
置換している。ただし、NO2基がオルト位でR2
がメチル基の場合には、R1は炭素数３〜５個の
アルキル基、炭素数２〜５個のアルケニル基、炭
素数３〜５個のアルキニル基、または炭素数３〜
８個のシクロアルキル基を、またNO2基がメタ
位でR1が水素の場合には、R2は炭素数３〜10個
のアルキル基を示す］で表わされる３−アミノカ
ルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−５−カル
ボン酸誘導体の製法。 １２ 無極性溶媒がベンゼンである第１１項記載
の製法。 １３ 一般式 ［式中、R1は水素、炭素数１〜５個のアルキル
基、炭素数２〜５個のアルケニル基、炭素数３〜
５個のアルキニル基、または炭素数３〜８個のシ
クロアルキル基、R2は炭素数１〜10個のアルキ
ル基を示し、NO2基はオルト位またはメタ位に
置換している。ただし、NO2基がオルト位でR2
がメチル基の場合には、R1は炭素数３〜５個の
アルキル基、炭素数２〜５個のアルケニル基、炭
素数３〜５個のアルキニル基、または炭素数３〜
８個のシクロアルキル基を、またNO2基がメタ
位でR1が水素の場合には、R2は炭素数３〜10個
のアルキル基を示す］で表わされる３−アミノカ
ルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−５−カル
ボン酸誘導体を有効成分として含有することを特
徴とする循環器系疾病の予防または治療用薬。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| KR1019870011575A KR950008309B1 (ko) | 1985-10-21 | 1987-10-19 | 3-아미노카르보닐-1,4-디히드로피리딘-5-카르복실산 화합물,그의 제조방법, 및 그를 함유하는 약학 조성물 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23590985 | 1985-10-21 | ||
| JP60-235909 | 1985-10-21 |
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