JPS58146565A - １，４−ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents
１，４−ジヒドロピリジン誘導体Info
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- JPS58146565A JPS58146565A JP2839182A JP2839182A JPS58146565A JP S58146565 A JPS58146565 A JP S58146565A JP 2839182 A JP2839182 A JP 2839182A JP 2839182 A JP2839182 A JP 2839182A JP S58146565 A JPS58146565 A JP S58146565A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式
（式中、Ｒはメチル、エチル、プロピルなどの低級アル
キル基を意味する。）で表わされる、シクロプロピル基
によって置換されたメチール基をエステル部分に含有す
ることを特徴とする新規なｔ、４−ジヒドロピリジン跣
導体に関する。
キル基を意味する。）で表わされる、シクロプロピル基
によって置換されたメチール基をエステル部分に含有す
ることを特徴とする新規なｔ、４−ジヒドロピリジン跣
導体に関する。
ベンジリデンアセトアセテート餉導体およびβ−アミノ
クロトネート誘導体、あるいは、ベンジリデンアセトア
セテート、アセトアセテート晒導体およびアンモニアを
反応させる仁とにより、２．６−シメチルー４−フェニ
ル−ｔ４−ジヒドロピリジン−４５−ジカルボキシレー
ト誘導体を合成する反応は、Ｈａｎｔｚｓｅｈ反応と呼
ばれ、その変法と共に広く知られている（たとえば、Ａ
ｎｎ、、２１５．１（１８８２）＋ｎｅｔ、、■、２９
１４（１８８２） 、 １７．１５２１（１８８４）
、旦、２９０Ｂ（１８８４） 、２０ 、１！１５８（
１８８７） 、ｉｉ、７４５（１８９ｇ ） ＩＪ、Ｏ
ｈｅｍ、８ｏｅ 、 。
クロトネート誘導体、あるいは、ベンジリデンアセトア
セテート、アセトアセテート晒導体およびアンモニアを
反応させる仁とにより、２．６−シメチルー４−フェニ
ル−ｔ４−ジヒドロピリジン−４５−ジカルボキシレー
ト誘導体を合成する反応は、Ｈａｎｔｚｓｅｈ反応と呼
ばれ、その変法と共に広く知られている（たとえば、Ａ
ｎｎ、、２１５．１（１８８２）＋ｎｅｔ、、■、２９
１４（１８８２） 、 １７．１５２１（１８８４）
、旦、２９０Ｂ（１８８４） 、２０ 、１！１５８（
１８８７） 、ｉｉ、７４５（１８９ｇ ） ＩＪ、Ｏ
ｈｅｍ、８ｏｅ 、 。
４１５（１９４Ｂ ） ＩＪ、Ａｍ＠ｒ、Ｏｈ＠ｍ、８
ｏｅ、 、 ７１．４００３（１９４？ ） ＳＪ。
ｏｅ、 、 ７１．４００３（１９４？ ） ＳＪ。
Ｏｒｇ、Ｏｈ＠ｍ、 、３０．１９１４（１９６５）な
どを罫照、）。
どを罫照、）。
また、２．６−シメチルー４−フェニル−１，４−ジヒ
ドロピリジン−＆５−ジカルボキシレート誘薬理作用を
示すことも良く知られている（たとえば、Ｎａｔｕｒｗ
ｉｓｓｅｎｓｓｈｉｆ ｔｅｎ 、５８．５７８（１９
７１） Ｂムｒｚｎｅｉｍ。
ドロピリジン−＆５−ジカルボキシレート誘薬理作用を
示すことも良く知られている（たとえば、Ｎａｔｕｒｗ
ｉｓｓｅｎｓｓｈｉｆ ｔｅｎ 、５８．５７８（１９
７１） Ｂムｒｚｎｅｉｍ。
〜）’ｏｒｓｃｈ、 、２２．１（１９７２） ＩＪ
、Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍａｅｏｌ 、、２４ 。
、Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍａｅｏｌ 、、２４ 。
９１７（１９７２） ＩＪ、Ｐｈａｒｍ、８ｃ １ 、
、６２．５８０（１９７５） ｓＪ−Ｍ＠ｄ、Ｏｈ＠
ｎ１． 。
、６２．５８０（１９７５） ｓＪ−Ｍ＠ｄ、Ｏｈ＠
ｎ１． 。
１７．９５６（１９７すｓＢ＠１ｇ、Ｐａｔ、 、６８
９．３７７１０８ Ｐａｔ、 、＆４Ｂ翫８４７などを
参照、）。
９．３７７１０８ Ｐａｔ、 、＆４Ｂ翫８４７などを
参照、）。
これら公知化合物の中の一つであるジメチル２．６−シ
メチルー４−（２−ニトロフェニル） −１，４−ジヒ
ドロピリジン−４５−ジカルボキシレート（一般名１＝
７．ジピン、Ｕ８ Ｐａｔ、、４４８５，８４７ ｉｃ
収載）が、冠血管拡張作用を有する医薬品として上布さ
れた。このニフェジピンは、光に対して極めて不安定で
あり、製剤化の上で大きな娠点となっていることが報告
されている（たとえば、基礎と臨床、６．２５９（１９
７２） ＋Ａｒｚｎｅｉｍ、−Ｆｏｒｓｃｈ、 、 ２
８ 、２１８８（１９７８） Ｈ薬学雑誌、ユ吋、１１
４９（１９８１）などを参照、）。
メチルー４−（２−ニトロフェニル） −１，４−ジヒ
ドロピリジン−４５−ジカルボキシレート（一般名１＝
７．ジピン、Ｕ８ Ｐａｔ、、４４８５，８４７ ｉｃ
収載）が、冠血管拡張作用を有する医薬品として上布さ
れた。このニフェジピンは、光に対して極めて不安定で
あり、製剤化の上で大きな娠点となっていることが報告
されている（たとえば、基礎と臨床、６．２５９（１９
７２） ＋Ａｒｚｎｅｉｍ、−Ｆｏｒｓｃｈ、 、 ２
８ 、２１８８（１９７８） Ｈ薬学雑誌、ユ吋、１１
４９（１９８１）などを参照、）。
このような状況から、さらに優れたｔ４−ジヒドロピリ
ジン−４５−シカルーキシレート誘導体を見出すべく研
究が行われており、特許出願も多数なされている（たと
えば、特開昭５１−１２４！５２゜５５−９５９７６．
５４−７０２８４．５５−９０８５．５５−４０６７８
．５５−４７６５１、５５−６４５７０．５５−６４５
７１．５６−１２７５５４蔓特公昭５１−１２６３２．
５５−２９９８９．５５−２９９９０．５５−５００２
１．５６−５７２２５、５４−４７１８５などを参照、
）。
ジン−４５−シカルーキシレート誘導体を見出すべく研
究が行われており、特許出願も多数なされている（たと
えば、特開昭５１−１２４！５２゜５５−９５９７６．
５４−７０２８４．５５−９０８５．５５−４０６７８
．５５−４７６５１、５５−６４５７０．５５−６４５
７１．５６−１２７５５４蔓特公昭５１−１２６３２．
５５−２９９８９．５５−２９９９０．５５−５００２
１．５６−５７２２５、５４−４７１８５などを参照、
）。
しかしながら、これらに記載されている化合物は、治療
効果、消化管よりの薬物の吸収、副作用、毒性あるいは
光安定性などの問題に検討の余地を残している。
効果、消化管よりの薬物の吸収、副作用、毒性あるいは
光安定性などの問題に検討の余地を残している。
本発明者らは、Ｂ′らに、アルキル ２−オキソプロピ
ル ２．６−シメチルー４−（５−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−へ５−ジカルボキシレー
ト銹導体、これらのケタール誘導体および関連化合物が
優れた薬理作用を有していることを見出し、特許出願し
た（特許５６−１４６９６３などを参照。）。たとえば
、式 で表わされる１、４、−ジヒドロピリジンは前述のニフ
ェジピンに比し、強い血管拡張作用を有しており、しか
も持続性で副作用も少なく、光に対しても著しく安定で
ある。
ル ２．６−シメチルー４−（５−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−へ５−ジカルボキシレー
ト銹導体、これらのケタール誘導体および関連化合物が
優れた薬理作用を有していることを見出し、特許出願し
た（特許５６−１４６９６３などを参照。）。たとえば
、式 で表わされる１、４、−ジヒドロピリジンは前述のニフ
ェジピンに比し、強い血管拡張作用を有しており、しか
も持続性で副作用も少なく、光に対しても著しく安定で
ある。
これらの関連化合物の研究結果から、本発明者らは、２
．６−シメチルー４−にトロフェニル）１、４−ｍ−ジ
ヒドロピリジンー３．５−ジカルボキシレート誘導体に
おいて、ニトロ基が５位置換であζ）、一方のエステル
残基中に、環状構造の基が結合したメチル基が存在する
時、薬理作用、毒性あるいは光安定性などの諸性質が著
しく改善される場合があることを見出し、本発明に応用
した。
．６−シメチルー４−にトロフェニル）１、４−ｍ−ジ
ヒドロピリジンー３．５−ジカルボキシレート誘導体に
おいて、ニトロ基が５位置換であζ）、一方のエステル
残基中に、環状構造の基が結合したメチル基が存在する
時、薬理作用、毒性あるいは光安定性などの諸性質が著
しく改善される場合があることを見出し、本発明に応用
した。
本発明にらは、このような見地から、強い血管拡張作用
を有し、しかも光に対して安定な化合物を得るべく、鋭
意研究を重ねた結果、著しく優れた薬理作用すよび光安
定性を汀する本発明物質中を得ることに成功し、本発明
を完結するに至った。
を有し、しかも光に対して安定な化合物を得るべく、鋭
意研究を重ねた結果、著しく優れた薬理作用すよび光安
定性を汀する本発明物質中を得ることに成功し、本発明
を完結するに至った。
驚く−・きことに、環状構造の置換基がシクロプロヒル
基である本発明化合物ＣＩ）は、極めて強力な冠および
惟骨動脈拡張作用を有しており、また光に対しても著し
く安定である。かかる化合物は、虚血性心疾患、脳循環
障害、高血圧症など、あるいはこれらの合併症を予防あ
るいは治療する医薬品として産業上有用である。
基である本発明化合物ＣＩ）は、極めて強力な冠および
惟骨動脈拡張作用を有しており、また光に対しても著し
く安定である。かかる化合物は、虚血性心疾患、脳循環
障害、高血圧症など、あるいはこれらの合併症を予防あ
るいは治療する医薬品として産業上有用である。
本発明物質（１）は次のように製造することができろ。
すなわち、一般式
（式中、Ｒは前記と同じ意味。）で表わされるベンジリ
デンアセトアセテートと、式 で表わされるアミノクロトネートを、あるいは、３−ニ
トロベンズアルデ辷ド、一般式 （式中、Ｒは前記と同じ意味。）で表わされるアミノク
ロトネートおよび式 ０ＨｓＯＯＧｔ１２０ＵＬ）ＧＨ２−］
Ｖで表わされるアセトアセテートをエタノール、イソプ
ロピルアルコール、ブタノールなどの反応に不活性な溶
媒中反応させることにより、本発明物！ （１）を製造
することができる。
デンアセトアセテートと、式 で表わされるアミノクロトネートを、あるいは、３−ニ
トロベンズアルデ辷ド、一般式 （式中、Ｒは前記と同じ意味。）で表わされるアミノク
ロトネートおよび式 ０ＨｓＯＯＧｔ１２０ＵＬ）ＧＨ２−］
Ｖで表わされるアセトアセテートをエタノール、イソプ
ロピルアルコール、ブタノールなどの反応に不活性な溶
媒中反応させることにより、本発明物！ （１）を製造
することができる。
また同様の方法にて、式
で表わされるベンジリデンアセドア士テートとアミノク
ロトネート（ＩＶ）を反応させるこζによっても製造す
ることができる。
ロトネート（ＩＶ）を反応させるこζによっても製造す
ることができる。
なお、原料である公知化合物（ＩＩ）および新規化合物
（ＶＩ）は公知の方法により製造することができる（た
とえば、Ｏｒｇａｎｉｃ ８ｙｎｔｈｅｓｉｓ 、 ｍ
、 ５０８（１９５５）などを参照、）。アセトアセテ
ート■はシクロプロピルメタノールにジケテンを作用す
ることにより得られ、アミノクロトネート（「■）はＶ
にメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールな
どの溶媒中アンモニアを作用させることにより製造する
ことができる。
（ＶＩ）は公知の方法により製造することができる（た
とえば、Ｏｒｇａｎｉｃ ８ｙｎｔｈｅｓｉｓ 、 ｍ
、 ５０８（１９５５）などを参照、）。アセトアセテ
ート■はシクロプロピルメタノールにジケテンを作用す
ることにより得られ、アミノクロトネート（「■）はＶ
にメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールな
どの溶媒中アンモニアを作用させることにより製造する
ことができる。
本発明配合物：Ｉ）は単独で、または他の組成物と共に
、たとえば、錠剤、トローチ剤、丸剤、顆粒剤、散剤、
カプセル剤、アンプル剤、坐剤などの形態で使用するこ
とができる。他の組成物としては、たとえば、デンプン
、デキストリン、蔗糖、乳糖、ケイ酸、カルボキシメチ
ルセルロース、セルロース、ゼラチン、ポリヒニルピロ
リドン、グリセリン、寒天、炭酸カルシウム、炭酸水素
す１−リウム、ハラフィン、セチルアルコール、ステア
リン酸エステル、カオリン、ベントナイト、クルク、ス
テアリン酸カルシウム、ステアリン酸マゲネンウム、ポ
リエチレングリコール、水、エタノール、イソプロピル
アルコール、プロピレンゲリコールなどがあげられる。
、たとえば、錠剤、トローチ剤、丸剤、顆粒剤、散剤、
カプセル剤、アンプル剤、坐剤などの形態で使用するこ
とができる。他の組成物としては、たとえば、デンプン
、デキストリン、蔗糖、乳糖、ケイ酸、カルボキシメチ
ルセルロース、セルロース、ゼラチン、ポリヒニルピロ
リドン、グリセリン、寒天、炭酸カルシウム、炭酸水素
す１−リウム、ハラフィン、セチルアルコール、ステア
リン酸エステル、カオリン、ベントナイト、クルク、ス
テアリン酸カルシウム、ステアリン酸マゲネンウム、ポ
リエチレングリコール、水、エタノール、イソプロピル
アルコール、プロピレンゲリコールなどがあげられる。
本発明化合物；Ｉ）の経口投与に対する１日当りの投薬
量は、体重１ｋｑ当り、０．００５〜２０Ｍｆが適当で
ある。当然のことながら、投与する時の状態により、適
宜増減されるべきである。
量は、体重１ｋｑ当り、０．００５〜２０Ｍｆが適当で
ある。当然のことながら、投与する時の状態により、適
宜増減されるべきである。
本発明化合物：■）および原料化合物の製造法について
、さらに例をあげて詳細に説明する。
、さらに例をあげて詳細に説明する。
実施例１
メチル ３′−ニトロベンジリチンアセトアセテート１
５ｑ１シクロプロピルメチル ３−アミノクロトネート
９．４ｆおよびエタノール８０．／からなる混液を８時
間還流。溶媒留去して結晶を得。エタノール−イノプロ
ビルエーテルより再結晶して、シクロプロピルメチル
メチル ２．６−シメチルー４−’（３−ニトロフェニ
ル） −１，４−ジヒドロピリシン−６，５−ジカルボ
キシレートの淡黄色針状晶、融点１６０−１６３で、１
５．２ｇ（６５％）を得た。。
５ｑ１シクロプロピルメチル ３−アミノクロトネート
９．４ｆおよびエタノール８０．／からなる混液を８時
間還流。溶媒留去して結晶を得。エタノール−イノプロ
ビルエーテルより再結晶して、シクロプロピルメチル
メチル ２．６−シメチルー４−’（３−ニトロフェニ
ル） −１，４−ジヒドロピリシン−６，５−ジカルボ
キシレートの淡黄色針状晶、融点１６０−１６３で、１
５．２ｇ（６５％）を得た。。
ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃ１ｓ ）４Ｐ：０．１３−０．７６（
４Ｈ，ｍ） 、 １．１３（１１（、ｍ）、２３７（６
１１，ｓ ） 、３．６６（５Ｈ，Ｓ） 、 ５．９０
（２Ｉ（、ｄ 、Ｊ＝６．５Ｈｚ ）、５．１５（ＩＨ
，ｓ） 。
４Ｈ，ｍ） 、 １．１３（１１（、ｍ）、２３７（６
１１，ｓ ） 、３．６６（５Ｈ，Ｓ） 、 ５．９０
（２Ｉ（、ｄ 、Ｊ＝６．５Ｈｚ ）、５．１５（ＩＨ
，ｓ） 。
６．２６（１１、ｂｒ ｓ ） 、 ７．２２−８．２
５（４Ｈ，ｍ）。
５（４Ｈ，ｍ）。
実惟例２
シクロプロピルメチル アセトアセテート９４ｇ、エチ
ル ５−アミノクロトネート７、Ｏｇ、５−ニトロベン
ズアルデヒド９．０ｇおよびエタノール８０Ｗｆの混合
物を８時間還流。溶媒留去して結晶を得。
ル ５−アミノクロトネート７、Ｏｇ、５−ニトロベン
ズアルデヒド９．０ｇおよびエタノール８０Ｗｆの混合
物を８時間還流。溶媒留去して結晶を得。
エタノール−イソプロピルエーテルより再結晶して、シ
クロプロピルメチル メチル ２．６−シメチルー４−
（３−ニトロフェニル） −１，４−ジヒドロピリジン
−６，５−ジカルボキシレートの淡黄色針状晶、融点１
６０−１６３’Ｃ，１３，０ｐ（５６％）を得た。
クロプロピルメチル メチル ２．６−シメチルー４−
（３−ニトロフェニル） −１，４−ジヒドロピリジン
−６，５−ジカルボキシレートの淡黄色針状晶、融点１
６０−１６３’Ｃ，１３，０ｐ（５６％）を得た。
実施例５
エチル ３′−二トロペンジリデンアセトアセテート８
．５ｆ、シクロプロピルメチル ３−アミノクロトネー
ト５．Ｏｇおよびエタノール６０ 、／の混合物を５時
間還流。溶媒留去後、残渣をイソプロピルエーテルで結
晶（ｔｓ。エタノール−イソプロピルエーテルより再結
晶して、シクロプロピルメチルエチル ２．６−シメチ
ルー４−（５−ニトロフェニル） −１，４−ジヒドロ
ピリジン−６，５−ジカルボキシレートの淡黄色針状晶
、融点１６９−１７０υ、７．６ｇ（５９％）を得ｒこ
。
．５ｆ、シクロプロピルメチル ３−アミノクロトネー
ト５．Ｏｇおよびエタノール６０ 、／の混合物を５時
間還流。溶媒留去後、残渣をイソプロピルエーテルで結
晶（ｔｓ。エタノール−イソプロピルエーテルより再結
晶して、シクロプロピルメチルエチル ２．６−シメチ
ルー４−（５−ニトロフェニル） −１，４−ジヒドロ
ピリジン−６，５−ジカルボキシレートの淡黄色針状晶
、融点１６９−１７０υ、７．６ｇ（５９％）を得ｒこ
。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ ５ ）ｌ Ｏ，１２−０，６８（４
Ｈ，ｍ） 、 ０．７７−１．４３（ＩＨ、ｍ） 。
Ｈ，ｍ） 、 ０．７７−１．４３（ＩＨ、ｍ） 。
１．２５（３Ｈ，ｔ 、Ｊ＝７．０Ｈｚ ） 、２．３
７（６Ｈ，ｓ ） 、３．８９（２Ｈ，ｄ 、、Ｉ＝６
．５ｒＩｖ ） 。
７（６Ｈ，ｓ ） 、３．８９（２Ｈ，ｄ 、、Ｉ＝６
．５ｒＩｖ ） 。
４．１１（２Ｈ，ｑ、Ｊ：＝７．０Ｈｚ）、５．１５（
ＩＨ，ｓ）、６．２８（ＩＨ，ｂｒ’ｓ）、７．２３−
８．２６（４Ｈ，ｍ）。
ＩＨ，ｓ）、６．２８（ＩＨ，ｂｒ’ｓ）、７．２３−
８．２６（４Ｈ，ｍ）。
実施例４
プロピル ６′−二トロペンジリテンアセトアセテート
８．９ｇ１シクロプロピルメチル ３−アミノクロトネ
ート５．Ｏｆ！およびエタノール６ＯＮ／の混合物を・
５時間還流。溶媒留去後、残渣をイソプロピルエーテル
で結晶化。エタノール−イソプロピルエーテルより再結
晶して、シクロプロピルメチルシクロビル ２．６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル） −ｔ ４−ジヒ
ドロピリジン−６，５−ジカルボキシレートの淡黄色プ
リズム晶、融点１６７−１６８′Ｃ・、８．０ダ（６０
％）を得た。
８．９ｇ１シクロプロピルメチル ３−アミノクロトネ
ート５．Ｏｆ！およびエタノール６ＯＮ／の混合物を・
５時間還流。溶媒留去後、残渣をイソプロピルエーテル
で結晶化。エタノール−イソプロピルエーテルより再結
晶して、シクロプロピルメチルシクロビル ２．６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル） −ｔ ４−ジヒ
ドロピリジン−６，５−ジカルボキシレートの淡黄色プ
リズム晶、融点１６７−１６８′Ｃ・、８．０ダ（６０
％）を得た。
Ｎ〜ＩＲ（ＣＩ）Ｃ１ｓ）（： ０．１５−２．１２（
１０Ｈ，ｍ） 、 ２．５７（６Ｈ，ｓ ） 、 ３．
９０（２１１、ｄ ＋ Ｊ−７０Ｈｚ ） 、４．０５
（２Ｈ、ｑ ＋ Ｊ−６−０１４Ｚ ） 、５−１８
’（Ｉ Ｈ、ｓ ） ＋ ６−４０（ｉｌｌ、ｂｒ ｓ
）、７．２２−８．３３（４Ｈ，ｍ）。
１０Ｈ，ｍ） 、 ２．５７（６Ｈ，ｓ ） 、 ３．
９０（２１１、ｄ ＋ Ｊ−７０Ｈｚ ） 、４．０５
（２Ｈ、ｑ ＋ Ｊ−６−０１４Ｚ ） 、５−１８
’（Ｉ Ｈ、ｓ ） ＋ ６−４０（ｉｌｌ、ｂｒ ｓ
）、７．２２−８．３３（４Ｈ，ｍ）。
参考例１
シクロプロピルメタノール２５１ｉ’に水素化ナト１ノ
ウム（５０％）０．ＩＰを加え５、ついＴ：＝５０〜６
０での温度Ｃ，１拌下ジｒテノ２９ｆを徐々に滴下、滴
下後さらプロピルメチル アセトアセテートの無＋ｂ
油ａ 物、沸点７Ｂ’Ｃ／４ｔｎｍＨｆ、 ５０ｆ（９
３％）を得た。
ウム（５０％）０．ＩＰを加え５、ついＴ：＝５０〜６
０での温度Ｃ，１拌下ジｒテノ２９ｆを徐々に滴下、滴
下後さらプロピルメチル アセトアセテートの無＋ｂ
油ａ 物、沸点７Ｂ’Ｃ／４ｔｎｍＨｆ、 ５０ｆ（９
３％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ ５）茗： ０．１３−ｏ、７４（４
Ｈ，ｍ） 、 １．１６（ＩＨ，ｍ） 、 ２．２８（
！＋１−１．８） ｊ、５０（２Ｈ，ｓ） 、３．９９
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
Ｈ，ｍ） 、 １．１６（ＩＨ，ｍ） 、 ２．２８（
！＋１−１．８） ｊ、５０（２Ｈ，ｓ） 、３．９９
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
参考例２
シクロプロピルメチル アセトアセテート２１ｇをメタ
ノール１００ｔｔｔｌに溶解し、水冷下アンモニアガス
を５時間導通。溶媒留去して結晶を得ｔコ。ヘキサンよ
り再結晶してシクロプロピルメチル ６−アミノクロト
ネートの無色針状晶、融点５５−５８’Ｃ１１７，８ｆ
（８５％）を得た。
ノール１００ｔｔｔｌに溶解し、水冷下アンモニアガス
を５時間導通。溶媒留去して結晶を得ｔコ。ヘキサンよ
り再結晶してシクロプロピルメチル ６−アミノクロト
ネートの無色針状晶、融点５５−５８’Ｃ１１７，８ｆ
（８５％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）１０．１５−０．７３（４Ｈ，ｍ
）、０．８２−１．４ｏ（ＩＨ。
）、０．８２−１．４ｏ（ＩＨ。
ｍ） 、 １．９０ （３Ｈ，ｓ ） 、４．９０（２
Ｈ，ｄ 、Ｊ＝６．７Ｈｚ ） 、 ３．５５（ＩＨ，
ｓ ） 、６．５７（２Ｈ，ｂｒ）。
Ｈ，ｄ 、Ｊ＝６．７Ｈｚ ） 、 ３．５５（ＩＨ，
ｓ ） 、６．５７（２Ｈ，ｂｒ）。
次に、本発明物質ｊＩ）といくつかの公知化合物につい
ての薬理試−および光安定性試験の結果に一］いて例を
あげて説明する。
ての薬理試−および光安定性試験の結果に一］いて例を
あげて説明する。
化合物Ａニジクロプロピルメチル メチル ２゜６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）−１゜４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレート（実施例１お
よび２） 化合物Ｂニジクロプロピルメチル エチル λ６−シメ
チルー４−（３−ニトロフェニル）−ｔ４−ジヒドロピ
リジン−６，５−ジカルボキシレート（実施例３） 化合物Ｃニジクロプロピルメチル プロピル２．６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−４５−ジカルボキシレート（実施例４） 化合物Ｄ＝イソブチル メチル ２．６−シメチルー４
−（２−ニトロフェニル） −１，４−ジカルボキシレ
ート（特公昭５６−４７１８５に収、載）化合物Ｅニジ
メチル ２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル
） −１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート（Ｊ 、Ａｍｅ ｒ 、Ｏｈｅｍ、 ８ｏｃ
、 。
メチルー４−（３−ニトロフェニル）−１゜４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレート（実施例１お
よび２） 化合物Ｂニジクロプロピルメチル エチル λ６−シメ
チルー４−（３−ニトロフェニル）−ｔ４−ジヒドロピ
リジン−６，５−ジカルボキシレート（実施例３） 化合物Ｃニジクロプロピルメチル プロピル２．６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−４５−ジカルボキシレート（実施例４） 化合物Ｄ＝イソブチル メチル ２．６−シメチルー４
−（２−ニトロフェニル） −１，４−ジカルボキシレ
ート（特公昭５６−４７１８５に収、載）化合物Ｅニジ
メチル ２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル
） −１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート（Ｊ 、Ａｍｅ ｒ 、Ｏｈｅｍ、 ８ｏｃ
、 。
７ｊ−，４００３（１９４９）に収載）犬をベントパル
ビタールナトリウム３０ｍｙ／＃ （ｉｖ）にて麻酔し
、人工呼吸ドに、冠、椎骨および大腿動脈血流緻を電磁
流量針にて測定した。また同時に血圧も測定した。被検
薬は、エタノールに１％となるように溶解した後、８０
％ポリエチレングリコール４００浴液にて１０倍希釈し
、さら仄０．９％生理食塩水で希釈し、大腿静脈内に投
与した。
ビタールナトリウム３０ｍｙ／＃ （ｉｖ）にて麻酔し
、人工呼吸ドに、冠、椎骨および大腿動脈血流緻を電磁
流量針にて測定した。また同時に血圧も測定した。被検
薬は、エタノールに１％となるように溶解した後、８０
％ポリエチレングリコール４００浴液にて１０倍希釈し
、さら仄０．９％生理食塩水で希釈し、大腿静脈内に投
与した。
結果は第１表に示した。
第１表に示した如く、本発明化合物はいずれもニフェジ
ピンに比し、冠および椎骨動脈血流増加作用、持続性共
に著しく優れている。特に本発明化合物Ａは驚くべき活
性を有している。化合物りは非常に強力な血管拡張作用
を有していることが既に報告されている（たとえば、特
公昭５５６−４７１８ＪＡｒｚｎｅｉ、−Ｆｏｒｓｃｈ
、、 ３０．２１４４（１９８０）などを参照、）。
ピンに比し、冠および椎骨動脈血流増加作用、持続性共
に著しく優れている。特に本発明化合物Ａは驚くべき活
性を有している。化合物りは非常に強力な血管拡張作用
を有していることが既に報告されている（たとえば、特
公昭５５６−４７１８ＪＡｒｚｎｅｉ、−Ｆｏｒｓｃｈ
、、 ３０．２１４４（１９８０）などを参照、）。
第１表より明らかな如（、本発明化合物ムは、この化合
物りと比較しても、血管拡張作用、持続性ともに著しく
優れている。化合物Ａのシクロプロピル基を除いた構造
を有している公知化合物Ｂは著しく弱い活性しか示さな
かった。Ａ−Ｄおよびニフェジピンには降圧作用も認め
られた。
物りと比較しても、血管拡張作用、持続性ともに著しく
優れている。化合物Ａのシクロプロピル基を除いた構造
を有している公知化合物Ｂは著しく弱い活性しか示さな
かった。Ａ−Ｄおよびニフェジピンには降圧作用も認め
られた。
なお、近縁の化合物として、シクロヘキシルエチル ２
．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル） −１，
４−ジヒドロピリジン−４５−ジカルボキシレート（特
公昭５５−２９９８９． ５５−２９９？０に記載）の
合成が報告されているが、その作用は報告によると弱い
。
．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル） −１，
４−ジヒドロピリジン−４５−ジカルボキシレート（特
公昭５５−２９９８９． ５５−２９９？０に記載）の
合成が報告されているが、その作用は報告によると弱い
。
体重２２〜２６１／のｄｄＹ系雄性マウスを用いた。被
験薬はアラビアゴム末と共に懸濁して経口投与した。Ｌ
Ｄｓｏ値は投与１週問後の致死数よりＢｅｈｒｅｎｓ−
ＫＭｒｂｅｒ法にて求めた。
験薬はアラビアゴム末と共に懸濁して経口投与した。Ｌ
Ｄｓｏ値は投与１週問後の致死数よりＢｅｈｒｅｎｓ−
ＫＭｒｂｅｒ法にて求めた。
結果は第２表に示した。
第２表
化合物ＬＤ５ｏ（ｗ′ｋｇ）
ム １４５０
Ｂ ＞ ２０００
Ｃ＞ ２０００
４６５
ニフェジピン ５５０
第２表に示した如く、本発明化合物は公知化合物に比し
、非常に低毒性であり、安全線が者しく大きい。
、非常に低毒性であり、安全線が者しく大きい。
検体５０ｑを石英シャーレにとり日光に曝光して、外観
の変化を８時□間にわたり観察した。結果は第３表に示
した。
の変化を８時□間にわたり観察した。結果は第３表に示
した。
第３表
曝光時間
第３表に示した如く、対照化合物りおよびニフェジピン
は、５分後に既に変化が認められ、その後着しい変化を
示すが、本発明化合物゛は、８時間後でも変化は認めら
れず、光に対して著しく安定である。
は、５分後に既に変化が認められ、その後着しい変化を
示すが、本発明化合物゛は、８時間後でも変化は認めら
れず、光に対して著しく安定である。
５９５
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 （式中、Ｒはメチル、エチル、プロピルなどの低級アル
キル基を意味する。）で表わされるｔ、４−ジヒドロピ
リジン誘導体
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2839182A JPS58146565A (ja) | 1982-02-24 | 1982-02-24 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| GB08229020A GB2111978B (en) | 1981-10-19 | 1982-10-11 | 1 4-dihydropyridine compounds |
| AU89317/82A AU555036B2 (en) | 1981-10-19 | 1982-10-13 | 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine derivatives |
| CH6058/82A CH650498A5 (de) | 1981-10-19 | 1982-10-18 | 1,4-dihydropyridinverbindungen. |
| SE8205905A SE442864B (sv) | 1981-10-19 | 1982-10-18 | 1,4-dihydropyridinforeningar |
| IT49295/82A IT1189393B (it) | 1981-10-19 | 1982-10-18 | Composti di 1,4-diidropiridina |
| NL8204014A NL194203C (nl) | 1981-10-19 | 1982-10-18 | 1,4-dihydropyridineverbindingen en farmaceutisch preparaat dat ÚÚn of meer van deze bevat. |
| ES517022A ES8406439A1 (es) | 1981-10-19 | 1982-10-19 | Procedimiento de preparar compuestos 1,4-dihidropiridinicos. |
| CA000413717A CA1177079A (en) | 1981-10-19 | 1982-10-19 | 1,4-dihydropyridene compounds |
| US06/435,183 US4446325A (en) | 1981-10-19 | 1982-10-19 | 1,4-Dihydropyridine compounds |
| DE19823238705 DE3238705A1 (de) | 1981-10-19 | 1982-10-19 | 1,4-dihydropyridine und diese enthaltende arzneimittel |
| FR8217497A FR2514761B1 (fr) | 1981-10-19 | 1982-10-19 | Nouvelles 1,4-dihydropyridines, utiles notamment comme hypotenseurs |
| KR8204705A KR880002704B1 (ko) | 1981-10-19 | 1982-10-19 | 1,4-디하이드로피리딘 화합물의 제조방법 |
| ES527980A ES8504127A1 (es) | 1981-10-19 | 1983-11-30 | Procedimiento de preparar compuestos 1,4-dihidropiridinicos. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2839182A JPS58146565A (ja) | 1982-02-24 | 1982-02-24 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58146565A true JPS58146565A (ja) | 1983-09-01 |
| JPS6121627B2 JPS6121627B2 (ja) | 1986-05-28 |
Family
ID=12247353
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2839182A Granted JPS58146565A (ja) | 1981-10-19 | 1982-02-24 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58146565A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6296466A (ja) * | 1985-10-22 | 1987-05-02 | Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk | 新規な１，４―ジヒドロピリジン誘導体及びその塩、これらの製法並びにこれらを有効成分とする循環器系作用剤 |
| JPS63208574A (ja) * | 1987-02-24 | 1988-08-30 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体及びその塩、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする循環器系作用薬 |
| US4874773A (en) * | 1985-10-21 | 1989-10-17 | Nippon Shoji Kabushiki Kaisha | 3-Aminocarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid compounds, and pharmaceutical composition containing the same |
-
1982
- 1982-02-24 JP JP2839182A patent/JPS58146565A/ja active Granted
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4874773A (en) * | 1985-10-21 | 1989-10-17 | Nippon Shoji Kabushiki Kaisha | 3-Aminocarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid compounds, and pharmaceutical composition containing the same |
| JPS6296466A (ja) * | 1985-10-22 | 1987-05-02 | Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk | 新規な１，４―ジヒドロピリジン誘導体及びその塩、これらの製法並びにこれらを有効成分とする循環器系作用剤 |
| JPS63208574A (ja) * | 1987-02-24 | 1988-08-30 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体及びその塩、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする循環器系作用薬 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6121627B2 (ja) | 1986-05-28 |
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