JPH0411547B2 - - Google Patents

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JPH0411547B2
JPH0411547B2 JP62133243A JP13324387A JPH0411547B2 JP H0411547 B2 JPH0411547 B2 JP H0411547B2 JP 62133243 A JP62133243 A JP 62133243A JP 13324387 A JP13324387 A JP 13324387A JP H0411547 B2 JPH0411547 B2 JP H0411547B2
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
発明の分野 本発明は、１，４−ジヒドロピリジン化合物、
さらに詳しくは、抗血栓作用を有する新規な１，
４−ジヒドロピリジン化合物、その製造方法およ
びそれを含有する抗血栓薬に関する。 従来の技術 現在、動脈血栓症における血小板の役割につい
ての疑問はなく（エルセバイアー・バイオメデイ
カル（Elsevier Biomedical）、ニユーヨーク
（1984）、１頁、ジエイ・エム・サリバン（J.M.
Sullivan）の「血小板の機能および医薬品化
学」）、その主要な活性プロセスである付着、擬集
および放出反応が、血栓塞栓症の病因の基本的因
子であり、血栓塞栓症は西洋社会における最も重
要な死因の１つである。 血管壁の損傷部における血小板凝集の付着が、
血栓の経過における１次事象である。血栓が塞栓
になつたり、血小板が血流の凝集剤と出合う場合
に、循環血塞栓が生じ得る。 これらのプロセスを直接または間接的に抑制す
ることのできる薬剤は、血小板が関連する病理学
的状況の治療抑制において明らかに利益があり、
その使用は、動脈血栓症の予防および治療に非常
に有用である。 発明の開示 一群の１，４−ジヒドロピリジンは意外にも、
血小板活性の抑制剤として優れた活性を示すこと
が明らかにされた。それと同時に該化合物は、心
臓および血管の平滑筋に対していずれの活性をも
有しておらず、このことは、カルシウム−拮抗薬
特性を有する１，４−ジヒドロピリジンの特性で
ある（エルセバイアー・バイオメデイカル、ニユ
ーヨーク（1984）、229頁、エイ・ラツソロおよび
アール・ピイ・クインタナ（A.LassloおよびR.
P.Quintana）の「血小板の機能および医薬品化
学」） 本発明による新規な１，４−ジヒドロピリジン
は、次の一般式（）： ［式中、Ｒは水素または炭素原子数１〜８の直鎖
または分岐鎖状の飽和または不飽和アルキル基；
R1は酸素原子を介在していてもよい炭素原子数
１〜12の飽和または不飽和いずれかの直鎖、分枝
鎖状または環状アルキル基、または２−（Ｎ−サ
リチルアミド）エチル基；ｎは１〜２を意味す
る］ で示される化合物である。 新規な該化合物は、以下に示すハンスの反応ま
たはその変法に基づく方法により得ることができ
る。 (a) 式（）： ［式中、Ｒおよびｎは前記と同じ］ で示される化合物を、式（）： ［式中、R1は前記と同じ］ で示される化合物と反応させて式（）の化合
物を得るか； (b) 式（）： ［式中、ｎは前記と同じ］ で示される化合物を、式（）： ［式中、ＲおよびR1は前記と同じ］ で示される化合物と反応させて式（）の化合
物を得るか； (c) 式（）： CH3−CO−CH2−COOR1 （） ［式中、R1は前記と同じ］ で示される化合物を、式（）の化合物（ｎは
前記と同じ）および式（）： Ｒ−CHO （） ［式中、R′は前記と同じ］ で示される化合物を、式（）の化合物（ｎは
前記と同じ）および式（）： Ｒ−CHO （） ［式中、Ｒは前記と同じ］で示される化合物と
反応させて、式（）の化合物を得るか； (d) 式（）： ［式中、ｎは前記と同じ］ で示される化合物を、式（）の化合物（R1
は前記と同じ）および式（）の化合物（Ｒは
前記と同じ）と反応させて、式（）の化合物
を得るか；または (e) 式（）の化合物（R1は前記と同じ）を、
式（）の化合物（ｎは前記と同じ）、式（）
の化合物（Ｒは前記と同じ）およびNH3と反
応させて、式（）の化合物を得る。 本発明はまた、式（）の化合物と、有機また
は無機の薬理学上の適当な酸と形成された塩も包
含する。 (a)〜(e)の方法において、用いた反応条件は次の
とおりである。 溶媒には、水、並びに、例えば、メタノール、
エタノール、イソプロパノールおよびｎ−ブタノ
ールのごときアルコール；例えばジエチルエーテ
ル、またはter−ブチルメチルエーテルのような
ジアルキルエーテルまたはテトラヒドロフランお
よびジオキサンのごとき環状エーテルのようなエ
ーテル；酢酸およびプロピオン酸のごとき低級脂
肪族カルボン酸；ジメチルホルムアミドのごとき
低級ジアルキルホルムアミド；アセトニトリルの
ごとき低級アルキルニトリル；ジメチルスルホキ
シド；ピリジンのごとき液体複素芳香族塩基のご
とき全ての不活性有機溶媒が挙げられる。水を含
有する混合溶媒もまた用いることができる。必要
ならば、溶媒なしで試薬を反応させることもでき
る。 反応温度は、20〜150℃の間で変えることがで
き、好ましくは50〜100℃である。反応は通常、
用いる溶媒の沸点で行なう。 反応は常圧で行なわれるが、また高圧下で行な
うこともできる。通常は、常圧で行なわれる。 反応時間は、45分〜10時間の範囲にある。 本発明によれば、反応で得られた生成物の分離
および単離は、この目的に用いられる常法で行な
われ、該生成物は、再結晶、蒸留またはクロマト
グラフイーのごとき通常の精製法に付すことがで
きる。 本発明の新規化合物は医薬上許容される賦形剤
と合した式（）の化合物のうちの１つを含有す
る医薬製剤として、経口、非経口または直腸投与
することができる。該医薬製剤は常法により丸
剤、錠剤、注射型、坐剤、シロツプ剤のような液
剤等の剤形とすることができる。一般に、該化合
物の処方量は、経口用製剤においては、製剤に対
して0.1〜99重量％、好ましくは２〜50重量％で
ある。 該有効成分の１日当たりの用量は投与方法によ
つて異なるが、一般に50〜800mg／日である。 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明
するが、これに限定されるものではない。 実施例 実施例 １ ２，６−ジメチル−５−エトキシカルボニル
−４−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３
−カルボン酸２−［Ｎ−（１，２−ベンゾイソチ
アゾリル−３（2H）オン−１，１−ジオキサイ
ド）］エチルエステル (A) アセチル酢酸２−［Ｎ−（１，２−ベンゾイソ
チアゾリル−３（2H）オン−１，１−ジオキサ
イド）］エチルエステル ジケテン10.1ml（11.1ｇ、0.13モル）を、撹
拌下、予め約80℃に加熱したＮ−（２−ヒドロ
キシエチル）−１，２−ベンゾイソチアゾール
−３（2H）オン−１，１−ジオキサイド30ｇ
（0.13モル）およびトリエチルアミン0.2mlの混
合物にゆつくりと加える。添加速度を、反応温
度が85〜90℃の間にあるように調整する。添加
終了後、反応混合物ぽ90℃にて３時間撹拌す
る。該時間の経過後、得られた溶液を塩化メチ
レン500mlで希釈し、水で洗浄（２×500ml）
し、活性炭−ケイソウ土を通して脱色し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。最後に、減圧下で
溶媒を蒸発させて、油状の黄色液体にし、ゆつ
くりと固体変させ、最終的に結晶の白色固体を
得る。融点62〜63℃（エタノール再結晶）。反
応収率は88％である。 I.R.スペクトル（NaCl）： ν（cm-1）：2980，1770，1740，1720，1460，
1420，1330，1260，1190，1150，1050，
1000，960，750，670，610. N.M.R、スペクトル（CDCl3）： p.p.m.：7.8（4H，ｍ）；4.5（2H，ｔ）；４（2H，
ｔ）；3.5（2H，ｓ）；2.2（3H，ｓ）． (B) ２，６−ジメチル−５−エトキシカルボニル
−４−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３
−カルボン酸２−［Ｎ−（１，２−ベンゾイソチ
アゾリル−３（2H）オン−１，１−ジオキサイ
ド）］エチルエステル エタノール50ml中、アセト酢酸２−［Ｎ−（１，
２−ベンゾイソチアゾリル−３（2H）オン−１，
１−ジオキサイド）］エチルエステル13.5ｇ
（0.04モル）、３−アミノクロトン酸エチル5.41ｇ
（0.04モル）およびアセトアルデヒド2.4ml（1.85
ｇ、0.04モル）の混合物を、撹拌しながら10時間
加熱還流する。得られた溶液を−10℃に冷却した
後、淡黄色固体を得る。融点144〜146℃（酢酸エ
チル再結晶）。反応収率は81％である。 元素分析 ：C21H24N2O7として 計算値（％）：Ｃ，56.24；Ｈ，5.39；Ｎ，5.25 測定値（％）：Ｃ，55.96；Ｈ，5.54；Ｎ，5.98 I.R.スペクトル（KBr）： ν（cm-1）：3400，3130，2980，2940，1750，
1700，1620，1480，1450，1340，1330，
1300，1280，1220，1180，1100，1060，
1000，830，790，770，750，680，610. N.M.R.スペクトル（δ，DMSO−D6）： p.p.m.：8.5（1H，sa）；８（4H，ｍ）；4.6〜3.6
（7H，ｍ）；2.2（6H，ｓ）；1.2（3H，ｔ）；0.9
（3H，ｄ）． 実施例 ２ ２，６−ジメチル−４−メチル−５−メトキシ
カルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−
カルボン酸２−［Ｎ−１，２−ベンゾイソチア
ゾリル−３（2H）オン−１，１−ジオキサイ
ド）］エチルエステル エタノール50ml中、アセチル酢酸２−［Ｎ−
（１，２−ベンゾイソチアゾリル−３（2H）オン
−１，１−ジオキサイド）］エチルエステル（実
施例１の記載方法により製造）15ｇ（0.05モル）、
３−アミノクロトン酸メチルエステル5.55ｇ
（0.05モル）およびアセトアルデヒト2.7ml（2.12
ｇ、0.05モル）の混合物を、撹拌しながら10時間
加熱還流する。減圧下、溶媒を除去した後、得ら
れた残渣を沸騰酢酸エチル15mlに溶かし、この溶
液を５℃に冷却する。帯黄色固体を得る。融点
146〜149℃（酢酸エチル再結晶）。反応収率は58
％である。 元素分析 ：C20H22N2O7Sとして 計算値（％）：Ｃ，55.29；Ｈ，5.10；Ｎ，
6.45； Ｓ，7.38 測定値（％）：Ｃ，55.06；Ｈ，5.25；Ｎ，
6.34； Ｓ，7.18 I.R.スペクトル（KBr）： ν（cm-1）：3380，3100，3030，2960，1750，
1700，1670，1500，1450，1430，1330，1260，
1220，1180，1140，1090，1060，770，750，
670. N.M.R.スペクトル（δ，CDCl3＋DMSO−
D6）： p.p.m.：8.2（1H.sa）；7.9（4H，ｍ）；4.4（2H，
td）；4.1（3H，td）；3.6（3H，ｓ）；2.2（6H，
ｓ）；0.8（3H，ｄ）． 実施例 ３ ２，６−ジメチル−４−メチル−３−［２−（Ｎ
−サリチルアミド）エトキシカルボニル−１，
４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸２−
［Ｎ−（１，２−ベンゾイソチアゾリル−３
（2H）オン−１，１−ジオキサイド）］エチル
エステル エタノール50ml中、アセチル酢酸２−［Ｎ−
（１，２−ベンゾイソチアゾリル−３（2H）オン
−１，１−ジオキサイド）］エチルエステル（実
施例１の記載方法により製造）15ｇ（0.05モル）、
３−アミノクロトン酸２−（Ｎ−サリチルアミド）
エメチルエステル12.73ｇ（0.05モル）およびア
セトアルデヒト2.7ml（2.12ｇ、0.05モル）の混合
物を、撹拌しながら10時間加熱還流する。減圧下
で溶媒を蒸発させた後、得られた残渣を沸騰エタ
ノール10mlに溶かし、この溶液を−10℃に冷却す
る。淡黄色固体を得る。融点86〜90℃。反応収率
は46％である。 元素分析 ：C28H29N3O9Sとして 計算値（％）：Ｃ，57.63；Ｈ，5.01；Ｎ，
7.20； Ｓ，5.49 測定値（％）：Ｃ，57.42；Ｈ，5.12；Ｎ，
6.94； Ｓ，5.23 I.R.スペクトル（KBr）： ν（cm-1）：3380，3100，2980，1750，1700，
1650，1610，1560，1500，1350，1310，1220，
1200，1150，1110，1070，780，760，680. N.M.R.スペクトル（δ，DMSO−D6）： p.p.m.：12.3（1H，sa）；8.8（1H，ｍ）；8.6（1H，
ｍ）；8.6〜6.8（8H，ｍ）；4.7〜3.6（9H，ｍ）；
2.3（6H，ｓ）；１（3H，sda）． 実施例 ４ ２，６−ジメチル−４−メチル−５−メトキシ
カルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−
カルボン酸［Ｎ−（１，２−ベンゾイソチアゾ
リル−３（2H）オン−１，１−ジオキサイド）］
エチルエステル (A) アセチル酢酸２−［Ｎ−（１，２−ベンゾイソ
チアゾリル−３（2H）オン−１，１−ジオキサ
イド）］エチルエステル ジケテン55.5ml（60.9ｇ、0.72モル）を、酢
酸138ml中、Ｎ−ヒドロキシメチル−１，２−
ベンゾイソチアゾール−３（2H）オン−１，１
−ジオキサイド128.69ｇ（0.60モル）および酢
酸第２水銀9.66ｇ（0.03モル）の懸濁液に撹拌
しながらゆつくりと加える。添加終了後、得ら
れた混合物を室温にて８時間撹拌し、ついで一
夜放置する。得られた固体を濾過し、水で洗浄
し乾燥して白色生成物を得る。融点111〜113
℃。反応収率は89％である。 I.R.スペクトル（KBr）： ν（cm-1）：3100，3040，1770，1760，1730，
1600，1430，1420，1340，1240，1190，
1140，1040，1010，970，800，750，680，
650，610. N.M.R.スペクトル（δ，CDCl3＋DMSO−
D6）： p.p.m.：８（4H，ｍ）；5.8（2H，ｓ）；3.6（2H，
ｓ）；2.2（3H，ｓ）． (B) ２，６−ジメチル−４−メチル−５−メトキ
シカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３
−カルボン酸［Ｎ−（１，２−ベンゾイソチア
ゾリル−３（2H）オン−１，１−ジオキサイ
ド）］メチルエステル エタノール50ml中、アセチル酢酸［Ｎ−（１，
２−ベンゾイソチアゾリル−３（2H）オン−
１，１−ジオキサイド）］メチルエステル15ｇ
（0.05モル）、３−アミノクロトン酸メチルエス
テル5.81ｇ（0.05モル）およびアセトアルデヒ
ド３ml（2.22ｇ、0.05モル）の混合物を、撹拌
しながら８時間加熱還流する。該時間の経過
後、得られた溶液を−10℃に冷却し、黄色固体
を得る。融点89〜92℃（エタノール再結晶）。
反応収率は58％である。 元素分析 ：C19H20N2O7S・C2H6Oとして 計算値（％）：Ｃ，54.07；Ｈ，5.62；Ｎ，
6.00； Ｓ，6.87 測定値（％）：Ｃ，53.87；Ｈ，5.49；Ｎ，
6.20； Ｓ，6.78 I.R.スペクトル（KBr）： ν（cm-1）：3460，3400，3120，3000，1760，
1700，1660，1500，1440，1390，1350，
1260，1220，1190，1140，1100，1030，
1000，770，750，680. N.M.R.スペクトル（δ，CDCl3）： p.p.m.：7.9（4H，ｍ）；6.9（1H，ｓ）；5.9（2H，
ｓ）；3.7（6H，ｍ＋ｓ）；2.8（1H，ｓ）；2.3
（6H，ｓ）；1.3〜0.8（3H＋3H，ｔ＋ｄ）． 実施例 ５ ２，６−ジメチル−５−エトキシカルボニル
−４−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３
−カルボン酸［Ｎ−（１，２−ベンゾイソチア
ゾリル−３（2H）オン−１，１−ジオキサイ
ド）］エチルエステル エタノール50ml中、アセチル酢酸［Ｎ−（１，
２−ベンゾイソチアゾリル−３（2H）オン−１，
１−ジオキサイド）］メチルエステル（実施例４
の記載方法により製造）15ｇ（0.05モル）、アセ
トアルデヒド6.52ｇ（0.05モル）の混合物を、８
時間加熱還流する。該時間の経過後、得られた溶
液を−10℃に冷却し、固体を得る。融点162〜164
℃（酢酸エチルおよび水性エタノール再結晶）。
反応収率は40％である。 元素分析 C20H20N2O7Sとして 計算値（％）：Ｃ，55.30；Ｈ，5.10；Ｎ，
6.45； Ｓ，7.38 測定値（％）：Ｃ，55.00；Ｈ，5.12；Ｎ，
6.47； Ｓ，7.55 I.R.スペクトル（KBr）： ν（cm-1）：3380，2960，1770，1710，1680，
1490，1350，1290，1260，1260，1220，1200，
1140，1070，1030，770，750，680. N.M.R.スペクトル（δ，CDCl3）： p.p.m.：7.9（4H，ｍ）；6.6（1H，sa）；5.9（2H，
ｓ）；4.3〜3.6（2H＋1H，2c）；2.3（6H，ｓ）；
1.3（3H，ｔ）；１（3H，ｄ）． 実施例 ４−ｎ−ブチル２，６−ジメチル−５−メトキ
シカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３
−カルボン酸２−［Ｎ−（１，２−ベンゾイソチ
アゾリル−３（2H）オン−１，１−ジオキサイ
ド）］エチルエステル エタノール65ml中、アセチル酢酸２−［Ｎ−
（１，２−ベンゾイソチアゾリル−３（2H）オン
−１，１−ジオキサイド）］エチルエステル（実
施例１に記載の方法により製造）20ｇ（0.06モ
ル）、３−アミノクロトン酸メチルエステル7.40
ｇ（0.06モル）およびバレルアルデヒド6.9ml
（5.53ｇ、0.06モル）の混合物を、撹拌しながら
10時間加熱還流する。該時間の経過後、減圧下で
溶媒を蒸発させ、得られた残渣を沸騰酢酸エチル
25mlに溶かし、室温にて冷却する。淡黄色固体を
得る。融点119〜121℃（酢酸エチル再結晶）。反
応収率は68％である。 I.R.スペクトル（KBr）： ν（cm-1）：3340，3100，2960，2920，1740，
1710，1660，1490，1450，1350，1270，1220，
1190，1140，1090，1010，970，790，770，
760，740，670，610. N.M.R.スペクトル（δ，DMSO−D6）： p.p.m.：8.5（1H，sa）；8.2〜7.8（4H，ｍ）；4.4
〜3.3（5H＋3H，ｍ＋ｓ）；2.2（6H，ｓ）；1.2〜
0.5（9H，ｍ）． 実施例 ７ ５−テトラヒドロフルフリルオキシカルボニル
−２，４，６−トリメチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３−カルボン酸２−｛Ｎ−（１，２−
ベンズイソチアゾリル）−３（2H）オン−１，
１−ジオキサイド）｝エチルエステル エタノール50ml中、アセチル酢酸２−｛Ｎ−
（１，２−ベンズイソチアゾリル）−３（2H）オン
−１，１−ジオキサイド）｝エチルエステル（15
ｇ、0.05モル）、３−アミノクロトン酸テトラヒ
ドロフルフリル（8.92ｇ、0.05モル）およびアセ
トアルデヒド2.7ml（2.12ｇ、0.05モル）の混合物
を、撹拌しながら12時間加熱還流する。得られた
溶液を−10℃に冷却し、黄色固体を得る。融点
123〜125℃（エタノール再結晶）。反応収率は56
％である。 元素分析 ：C24H28N2O8Sとして 計算値（％）：Ｃ，57.13；Ｈ，5.59；Ｎ，5.55 計測値（％）：Ｃ，57.38；Ｈ，5.70；Ｎ，5.45 I.R.スペクトル（KBr）： ν（cm-1）：3370，3100，2970，2880，1740，
1680，1660，1480，1340，1300，1220，1180，
1060，1780，760，680，620. N.M.R.スペクトル（δ，CDCl3）： p.p.m.：7.8（5H，ｍ）；6.3（1H，sa）；4.6〜3.6
（9H，ｍ），2.2（6H，ｓ），2.0〜1.6（4H，ｍ），
0.8（3H，ｄ）． 本発明の化合物の抗血小板活性を、以下に示す
「in−vitro」活性検定およびマウスにおける「in
−vivo」血栓症モデルにより測定した。 (A) ヒト血小板の「in−vitro」凝集（ボーン、
ジイ・ブイ・アール（Born、G.V.R.）、ネイチ
ヤー、194、927（1962）） クエン酸塩加ヒト血液を用い、富血小板血漿
（PRP）を調〓した。一部をPRP450μを、単
一濃度10-4Mの検定化合物と共に、37℃にて15
時間インキユベーシヨンした。50μ容量の凝
集化剤（2μｇ／mlのコラーゲンおよび2.5μMの
ADP）を加え、該血小板懸濁液の吸光度の減
少によりその凝集を測定した。 コラーゲン凝集と同時に、活性血小板からの
ATP分泌を測定し、放出反応に対する効果を
測定した（フエインマン、アール・デイ、ルボ
ウスキー，ジエイ、チヤロ、アイ・エフ、ザビ
ンスキー，エム・ピイ（Feinman，R.D.、
Labowsky，J.、Charo，I.F.、Zabinski，M.
P.）；ジヤーナル・オブ・ラボラトリイ・アン
ド・クリニカル・メデイスン（J.Lab.Clin.
Med.）90、125（1977））。 そのを結果を第１表に示す。 (B) 「in−vivo」血栓症モデル（ジミンノ，ジ
イ、シルバー，エム・ジエイ（DiMinno，G.、
Silver，M.J.）；ジヤーナル・オブ・フアーマ
コロジイ・アンド・エクスペリメンタル・テラ
ポウテイツクス（J.Pharmcol.Exptl.Ther.）
225、57（1983）） この方法は、血小板の血栓塞栓症に対して主
要な活性を有する抗血栓症薬の適当なスクリー
ン方法である。 体重30ｇの雄のCD−１チヤールス・リバー
（Charles River）マウスを用いた。等張生理
食塩水溶液100μのコラーゲン15μｇおよびエ
ピネフイン1.8μｇを、マウスの静脈内に注射し
た。15分以上の間に、約90％の動物が死ぬかま
たは麻痺した。 0.5％C.M.C.の懸濁液である薬剤を腹腔内に
投与し、投与後１〜４時間における血栓症に対
するその保護効果を測定した。 その結果を第２表に示す。
【表】
【表】 また、本発明の化合物について、常法にしたが
つて急性毒性試験を行つた。 その結果を第３表に示す。
【表】 ６ − −
７ − −
つぎに、実施例１の化合物（化合物１）につい
て、以下に示す急性毒性試験および許容検定試験
を行つた。 マウスでの急性毒性試験（経口） 各々10匹の群に任意配分した体重20±１ｇの雄
のCD−1COBS系（チヤールズ・リバー、St.
Aubin−les Elbouf、フランス）のアルビノ
（albino）マウスを用いた。それらを一定温度お
よび温度（22℃、55％）のマクロロン
（Makrolon）ケージ内に収容した。７日間投与
した後で試験を行つた。 剛性の胃プローブを用い、体重１Kg当たり10ml
のビヒクルを投与した。用量は500、1000および
2000mg／Kgであつた。 これらの試験で用いたビヒクルは、蒸溜水中
0.5％メチルセルロースであつた。 その結果を第４表に示す。
【表】 第４表から明らかなように、化合物１は500、
1000および2000mg／Kgのいずれの用量でも致死率
は０であつた。 マウスでの急性毒性試験（腹腔内） ガラス製の２mlシリンジ（Ico、バルセロナ）
に適した22ゲージの針で腹腔内注射を行つた。体
重１Kg当たり10mlを投与した。ビヒクルは生理食
塩水およひトウイーン（Tween）80であつた。
用量は250、500および1000mg／体重１Kgであつ
た。投与後１週間の間に試験を行つた。 その結果を第５表に示す。
【表】 第５表から明らかなように、化合物１は腹腔内
投時に500、1000および2000mg／Kgのいずれの用
量でも致死率は０であつた。 ラツトでの急性毒性試験（経口） 体重175〜225ｇで、検定前に18時間閉じ込めた
スプラグー・ドーリー（Sprague Dawly）種の
アルビノラツトを用いた。一旦処置したラツトを
一定の条件下（温度：20〜22℃、相対湿度：12時
間ライトサイクル）の部屋で10日間収容した。そ
れらにUAR A03と共に水を随意に与え、毎日試
験を行つた。 １群当たり８匹で３つの検定を行つた。各検定
は、化合物１の懸濁液に対して異なつたビヒクル
を用いた。すべての場合において、体重１Kg当た
り25ml／Kgを投与した（胃プローブ）。 その結果を第６表に示す。表中の＊は検定を２
回行つたことを示す。
【表】 第６表から明らかなように、いずれの用量、す
なわち、最高８mg／Kgでも致死率は０であつた。 観察された唯一の関連した臨床的兆候は、２
mg／Kgの0.5％メチルセルロース中の化合物１を
与えた１匹のラツト（１群）が僅かに興奮したこ
とであつた。それは、投与後約40分に始まり、２
時間以内に消失した。このラツトは非常に落ち着
きがなく、絶えず走り回り、その後、幾らか昏睡
しながらもおとなしくなつた。 ラツトでの急性毒性試験（腹腔内） 体重約200ｇの雄のスプラーグ・ドーリー種の
アルビノラツトに、２mg／Kgの0.5％メチルセル
ロース中の化合物１を腹腔内投与した。0.5、３、
６および24時間後、各時間に１匹ずつ開放して腹
腔内吸収のプロセスを観察した。 前記のように、他の群は10日毎に観察を続け
た。一方、生成物をPEG−400（50mg／Kg）に溶
解し、麻酔したラツトに連続浸剤として静脈内
（大腿静脈）投与した。 その結果、致死または臨床的兆候は観察されな
かつた。また、腹腔内の目視観察では、腹腔内投
与液は時間とともに適当に吸収されなかつた。 一方、最低１mg／mlの用量でも沈殿を生じるた
めに静脈内注射を行うことができず、ついに、該
沈殿は大腿静脈に挿入されたカニユーレを閉塞し
た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（）： ［式中、Ｒは水素または炭素原子数１〜８の直鎖
    または分岐鎖状の飽和または飽和または不飽和ア
    ルキル基；R1は酸素原子を介在していてもよい
    炭素原子数１〜12の直鎖、分岐鎖状または環状の
    飽和または不飽和アルキル基、または２−（Ｎ−
    サリチルアミド）エチル基；ｎは１〜２を意味す
    る］ で示される１，４−ジヒドロピリジン。 ２ (a) Ｒがメチル、R1がエチルおよびｎが
    ２； (b) Ｒがメチル、R1がメチルおよびｎが２； (c) Ｒがメチル、R1が２−（Ｎ−サリチルアミ
    ド）エチルおよびｎが２； (d) Ｒがメチル、R1がメチルおよびｎが１； (e) Ｒがメチル、R1がエチルおよびｎが１；ま
    たは (f) Ｒがｎ−ブチル、R1がメチルおよびｎが２
    である前記第１項の化合物。 ３ (a) 式（）： ［式中、Ｒおよびｎは後記と同じ］ で示される化合物を、式（）： ［式中、R1は後記と同じ］ で示される化合物と反応させて式（）の化合
    物を得るか； (b) 式（）： ［式中、ｎは後記と同じ］ で示される化合物を、式（）： ［式中、ＲおよびR1は後記と同じ］ で示される化合物と反応させて式（）の化合
    物を得るか； (c) 式（）： CH3−CO−CH2−COOR1 （） ［式中、R1は後記と同じ］ で示される化合物を、式（）の化合物（ｎは
    前記と同じ）および式（）： Ｒ−CHO （） ［式中、Ｒは後記と同じ］ で示される化合物と反応させて、式（）の化
    合物を得るか； (d) 式（）： ［式中、ｎは後記と同じ］ で示される化合物を、式（）の化合物（R1
    は後記と同じ）および式（）の化合物（Ｒは
    後記と同じ）と反応させて、式（）の化合物
    を得るか；または (e) 式（）の化合物（R1は後記と同じ）を、
    式（）の化合物（ｎは後記と同じ）、式（）
    の化合物（Ｒは後記と同じ）およびNH3と反
    応させて後記式（）の化合物を得ることを特
    徴とする式（）： ［式中、Ｒは水素または炭素原子数１〜８の直
    鎖または分岐鎖状の飽和または飽和または不飽
    和アルキル基；R1は酸素原子を介在していて
    もよい炭素原子数１〜12の直鎖、分岐鎖状また
    は環状の飽和または不飽和アルキル基、または
    ２−（Ｎ−サリチルアミド）エチル基；ｎは１
    〜２を意味する］ で示される１，４−ジヒドロピリジンの製造方
    法。 ４ 有効成分として式（）： ［式中、Ｒは水素または炭素原子数１〜８の直鎖
    または分岐鎖状の飽和または飽和または不飽和ア
    ルキル基；R1は酸素原子を介在していてもよい
    炭素原子数１〜12の直鎖、分岐鎖状または環状の
    飽和または不飽和アルキル基、または２−（Ｎ−
    サリチルアミド）エチル基；ｎは１〜２を意味す
    る］ で示される化合物を含んでなることを特徴とする
    血栓症の予防および治療用医薬。 ５ 薬理学上許容される非毒性の賦形剤を含有す
    る前記第４項の治療用医薬。
JP62133243A 1986-05-28 1987-05-28 １，４−ジヒドロピリジン化合物 Granted JPS62289578A (ja)

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