AT395011B - Verfahren zur herstellung von neuen 1,4-dihydropyridinen - Google Patents
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Description
AT395011B
Gebiet der Erfindung
Heute besteht kein Zweifel ĂŒber die Rolle der PlĂ€ttchen bei arterieller Thrombose [J. M. Sullivan in ,31ood platelet function and medicinal chemistryâ, Seite 1, Elsevier Biomedical, New York (1984)], und daĂ ihre Hauptaktivierungsprozesse - AdhĂ€sion, Aggregation und Freisetzungsreaktion - grundlegende Faktoren bei der Pathogenese von thromboembolischen Störungen sind, welche eine der wichtigsten Todesursachen in der westlichen Welt sind.
Der Aufbau eines PlĂ€ttchenaggregats an einer beschĂ€digten FlĂ€che einer BlutgefĂ€Ăwand ist ein PrimĂ€rereignis in der Entwicklung eines Thrombus. Zirkulierende Thromboembolien können auftreten, wenn diese Thromben Embolien werden oder wenn PlĂ€ttchen Aggregationsmittel im Strom finden.
Ein Arzneimittel, welches fĂ€hig ist diese Prozesse direkt oder indirekt zu hemmen, wĂŒrde auf ein deutliches Interesse bei der therapeutischen Kontrolle von jenen pathologischen ZustĂ€nden, bei denen PlĂ€ttchen involviert sind, stoĂen, und die Verwendung desselben, wĂ€re bei da1 Prophylaxe und Behandlung von arterieller Thrombose sehr nĂŒtzlich.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Eine Klasse von 1,4-Dihydropyridinen hat ĂŒberraschenderweise die Entfaltung einer auĂergewöhnlichen AktivitĂ€t als PlĂ€ttchenaktivationshemmer gezeigt, wobei gleichzeitig jedwede AktivitĂ€t betreffend Herz- und glatte GefĂ€Ămuskulatur fehlt, was charakteristisch fĂŒr 1,4-Dihydropyridine mit Calcium-antagonistischer AktivitĂ€t (A. Lasslo und R. P. Quintana in âBlood platelet function and medicinal chemistryâ, Seite229, Elsevier Biomedical, New York (1984) ist.
Neue 1,4-Dihydropyridine welche gemÀà der vorliegenden Erfindung herstellbar sind, haben die folgende allgemeine Formel
(D, worin R Wasserstoff oder eine gesÀttigte oder ungesÀttigte Alkylgruppe mit einer geraden oder verzweigten Kette von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen reprÀsentiert, R1 ein Alkylradikal mit einer geraden, verzweigten oder cyclischen, gesÀttigten oder ungesÀttigten Kette von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, welche von einem Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, oder eine 2-(N-Salicylamido)-Àthylgruppe reprÀsentiert und n eine Zahl, welche gleich 1 oder 2 ist, darstellt.
Die neuen Verbindungen werden gemÀà den auf der Hantzch-Reaktion oder auf Modifikationen davon beruhenden Verfahren erhalten, wie nachstehend aufgezeigt wird: a) Eine Verbindung der Formel (Π) /C0O4(CH2)b- R-CH-C ^οο-οη3
ĂD. worin R und n wie vorstehend definiert sind, wird mit einer Verbindung der Formel (Î Î)
CH
,-C=CH-COOR NH. (HD, -2- 1 5
AT395011B worin R1 wie obenstehend definiert ist, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben, umgesetzt; oder b) eine Verbindung der Formel (IV) 10 CH.-C-CH-COO-CCH,) 3 1 L n
(IV), worin n obenstehend definiert ist, wird mit einer Verbindung der Formel (V) 15 20 COOR1 I (V), R-CH«=C-CO-CH3 worin R und R* obenstehend definiert sind, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, umgesetzt; oder c) eine Verbindung der Formel (VI) 25 ch3-co-ch2-coor1 (VI), 30 worin R* obenstehend definiert ist, wird mit einer Verbindung der Formel (IV), worin n obenstehend definiert ist, und einer Verbindung der Formel (VII) R-CHO (Vn)> worin R obenstehend definiert ist, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben, umgesetzt; oder 40 . d) eine Verbindung der Formel (VIII) 45...
CH 3-CO-CH -COO-(CH,) 3 ÂŁ 2 b (VIII), 50 worin n obenstehend definiert ist, wird mit einer Verbindung der Formel (III) worin R* obenstehend definiert ist, und einer Verbindung der Formel (VII), worin R obenstehend definiert ist, umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (0 zu ergeben; oder 55 e) eine Vorbindung der Formel (VI), worin R* obenstehend definiert ist, wird mit einer Verbindung der Formel (Vm), worin n obenstehend definiert ist, und einer Verbindung der Formel (VII), worin R obenstehend definiert ist, und mit NH3 umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben. -3-
AT395011B
Die vorliegende Erfindung schlieĂt auch die Herstellung von stabilen Salzen von Verbindungen der Formel I mit organischen oder anorganischen, pharmakologisch geeigneten SĂ€uren ein.
Die Reaktionsbedingungen, welche in den Varianten a) und e) verwendet wurden, sind die folgenden: Als Lösungsmittel werden sowohl Wasser als auch alle inerten organischen Lösungsmittel wie Alkohole, z. B. Methanol, Ăthanol, Isopropanol und n-Butanol; Ăther wie niedrige DialkylĂ€ther, z. B. DiĂ€thylĂ€ther, TerbutylmethylĂ€ther oder cyklische Ăther wie Tetrahydrofuran und Dioxan; niedrige aliphatische CarbonsĂ€uren wie Essig- und PropionsĂ€uren; niedrige Dialkylformamide wie Dimethylformamid; niedrige Alkylnitrile wie Acetonitril; Dimethylsulfoxid; flĂŒssige heteroaromatische Basen wie Pyridin betrachtet. Lösungsmittelmischungen, einschlieĂlich Wasser, können auch verwendet werden. Nötigenfalls können die Reagentien ohne Lösungsmittel umgesetzt werden.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen 20 und 150 °C, vorzugsweise zwischen 50 und 100 °C, variieren. Die Umsetzung wird ĂŒblicherweise bei der Kochtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgefĂŒhrt.
Die Umsetzung kann bei normalem Druck aber auch unter hohem Druck durchgefĂŒhrt werden. Sie wird ĂŒblicherweise unter normalem Druck durchgefĂŒhrt.
Die Reaktionszeit liegt im Bereich von 45 Minuten bis 10 Stunden.
ErfindungsgemÀà werden die Trennung und Isolierung des mittels der Reaktion erhaltenen Produktes mittels ĂŒblicherweise fĂŒr diesen Zweck verwendeten Techniken durchgefĂŒhrt, wobei das Produkt einer herkömmlichen Reinigung wie Umkristallisation, Destillation oder Chromatographie unterworfen werden kann.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden nichteinschrÀnkenden Beispiele illustriert:
Beispiel 1 2- {N-(l ,2-Benzisothiazolyl-3(2H)-on-l, 1-dioxid)} -Ă€thyl-2,6-dimethyl-5-Ă€thoxycarbonyl-4-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat
A) 2- {N-(l,2-Benzisothiazolyl-3(2H)-on-l,l-dioxid)}-Ă€thyl-acetylacetai 10,1 ml (11,1 g; 0,13 Mol) Diketen werden langsam unter Agitation zu einer Mischung umfassend 30 g (0,13 Mol) N-(2-HydroxyĂ€thyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid und 0,2 ml TriĂ€thylamin, welche vorher auf etwa 80 °C erhitzt wurde, gegeben. Die Zugabegeschwindigkeit wird so eingestellt, daĂ die Reaktionstemperatur zwischen 85 und 90 °C bleibt. Sobald die Zugabe beendet ist, wird die Reaktionsmischung 3 Stunden lang, bei 90 °C unter Agitation gehalten. Nach dieser Zeitspanne wird die resultierende Lösung mit500ml CH2CI2 verdĂŒnnt, mit H2O (2 x 500 ml) gewaschen, durch Passieren durch Aktivkohle-Infusoria Erde entfĂ€rbt und ĂŒber wasserfreiem Na2S04 getrocknet SchlieĂlich ergibt die Eindampfung des Lösungsmittels unter geringem Druck eine ölige gelbe FlĂŒssigkeit welche sich langsam verfestigt nm schlieĂlich einen kristallinen weiĂen Feststoff mit Schmelzpunkt 62-63 °C (Ăthanol Umkristallisation) zu ergeben. Die Reaktionsausbeute betrĂ€gt 88 %. I. R. Spektrum (NaCl) vicm*1): 2980,1770,1740,1720,1460,1420,1330,1260,1190,1150,1050,1000,960,750,670,610. KMR Spektrum (CDCI3) ppm: 7,8 (4H, m); 4,5 (2H, t); 4 (2H, t); 3,5 (2H, s); 2,2 (3H, s). B) 2-{N-(l,2-Benzisothiazolyl-3-(2H)-on-l,l-dioxid)}-Ă€thyl-2,6-dimethyl-5-Ă€thoxycarbonyl-4-methyl-l,4-dihydropyridin-3-caiboxylat
Eine Mischung umfassend 13,05 g (0,04 Mol) 2- {N-(l,2-Benzisothiazolyl-3(2H)-on-1,1-dioxid)} -Ă€thyl-acetylacetat 5,41 g (0,04 Mol) Ăthyl-3-aminocrotonat und 2,4 ml (1,85 g; 0,04 Mol) Acetaldehyd in 50 ml Ăthanol wird unter RĂŒckfluĂ mit Agitation 10 Stunden lang erhitzt.
AT395011B
Nach dem AbkĂŒhlen auf -10 °C wird die resultierende Lösung, ein hellgelb«: Feststoff mit Schmelzpunkt 144-146 °C (Ăthylacetat Umkristallisation) erhalten. Die Reaktionsausbeute betrĂ€gt 81 %.
Analyse fĂŒr C21H24N2O7S: %C %H %N Berechnet: 56,24 539 635 Gefunden: 55,96 534 5,98 I. R. Spektrum (KBr): vtcm'1): 3400,3130,2980,2940,1750,1700,1620,1480,1450,1340,1330,1300,1280,1220,1180,1100,1060, 1000,830,790,770,750,680,610. KMR Spektrum (ÎŽ, DMSO-Dg): ppm: 8,5 (1H, sa); 8 (4H, m); 4,6 bis 3,6 (7H, m); 2,2 (6H, s); 1,2 (3H, t); 0,9 (3H, d).
Beispiel 2 2-{N-(l,2-Benzisothiazolyl-3(2H)-on-l,l-dioxid))-Ă€thyl-2,6-dimethyl-4-methyl-5-methoxycarbonyl-l,4- dihydropyridin-3-caiboxylat H CH3
JU «3C J CHa
EineMischung umfassend 15 g (0,05 Mol) 2{N-( 1 3-Benzisothiazolyl-3(2H)-on-1,1 -dioxid)} -Ă€thyl-acetylacetat (erhalten gemÀà dem im Beispiel 1 angegebenen Verfahren), 5,55 g (0,05 Mol) Methyl-3-aminociotonatund2,7 ml (2,12 g; 0,05 Mol) Acetaldehyd in 50 ml Ăthanol wird unter RĂŒckfluĂ mit Agitation 10 Stunden lang erhitzt. Nach der Eindampfung des Lösungsmittels unter niederem Druck wird der resultierende RĂŒckstand in 15 ml Ăthylacetat unter Kochen gelöst, und diese Lösung wird auf 5 °C abgekĂŒhlt. Ein gelblicher Feststoff mit Schmelzpunkt 146-149 °C (Ăthylacetat Umkristallisation) wird auf diese Weise erhalten. Die Reaktionsausbeute betrĂ€gt 58 %.
Analyse fĂŒr C20H22N2O7S: %C %H %N %S Berechnet: 5539 5,10 6,45 7,38 Gefunden: 55,06 535 6,34 7,18 IR Spektrum (KBr): vfcm'1): 3380,3100,3030,2960,1750,1700,1670,1500,1450,1430,1330,1260,1220,1180,1140,1090,1060, 770,750,670. KMR Spektrum (5, CDCI3 + DMSO-Dg): ppm: 8,2 (lH,sa); 7,9 (4H,m); 4,4 (2H,td); 4,1 (3H,td); 3,6 (3H,s); 2,2 (6H,s); 0,8 (3H,d). -5-
AT395011B
Beispiel 3
2{N-(1^2-Benzjsothiazolyl-3(2H)-on-l,l-dioxid)}-Ă€thyl-2,6-dimethyl-4-methyl-l,4-dihydropyridin-5-carboxylaL o 'oh a.c^ ηÎη3 °2
Eine Mischung um fassend 15g (0,05 Mol) 2- {N-(l 3-benzisothiazoly l-3(2H)-on-1,1 -dioxid)} -Ă€thyl-acetylacetat (erhalten gemÀà dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren), 12,73 g (0,05 Mol) 2-(N-Salicylamido)-Ă€thyl-3-aminocrotonat und 2,7 ml (2,12 g; 0,05 Mol) Acetaldehyd in 50 ml Ăthanol wird unter RĂŒckfluĂ mit Agitation 10 Stunden lang erhitzt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels unter niedrigem Druck wird der resultierende RĂŒckstand in 10 ml Ăthanol unter Kochen gelöst, und diese Lösung wird auf -10 °C abgekĂŒhlt. Ein leicht gelber Feststoff mit Schmelzpunkt 86 bis 90 °C wird auf diese Weise erhalten. Die Reaktionsausbeute betrĂ€gt 46 %.
Analyse fĂŒr 0231129^()98: %C %H %N %S Berechnet: 57,63 5,01 730 5,49 Gefunden: 57,42 5,12 6,94 533 IR Spektrum (KBr) vfcm*1): 3380,3100,2980,1750,1700,1650,1610,1560,1500,1350,1310,1220,1200,1150,1110,1070,780, 760,680. KMR Spektrum (ÎŽ, DMSO-Dg): ppm: 123 (lH,sa); 8,8 (lH,m); 8,6 (lH,m); 8,6 to 6,8 (8H,m); 4,7 bis 3,6 (9H,m); 23 (6H,s); 1(3H, sda). Beispiel 4 {N-(l,2-Benzisothiazolyl-3(2H)-on-l,l-dioxid)}-methyl-2,6-dimethyl-4-methyl-5-methoxycarbonyl-l,4-
dihydropyridin-3-carboxylaL
A) {N-(l,2-Benzisothiazolyl-3(2H)-on-l,l-dioxid)}-methyl-acetylacetaL 553 ml (60,9 g; 0,72 Mol) Diketen werden langsam mit Agitation zu einer Suspension bestehend aus 128,69 g (0,60Mol)N-Hydroxymethyl-l,2-benzisothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidund9,66g(0,03Mol)Quecksilber(II)-acetat in 138 ml EssigsĂ€ure gegeben. Sobald die Zugabe beendet ist, wird die resultierende Mischung 8 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Agitation gehalten und dann ĂŒber Nacht ruhend stehengelassen. Der resultierende Feststoff wird filtriert, mit Î2Î gewaschen und getrocknet, wobei ein weiĂes Produkt mit Schmelzpunkt 111 bis 113 °C erhalten wird. Die Reaktionsausbeute betrĂ€gt 89 %. -6- Îč
AT 395 011B IR Spektrum (KBr): vicm*1): 3100,3040,1770,1760,1730,1600,1430,1420,1340,1240,1190,1140,1040,1010,970,800,750, 680,650,610. KMR Spektrum (ÎŽ, CDCI3 + DMSO-Dg): ppm: 8 (4H,m); 5,8 (2H,s); 3,6 (2H,s); 2,2 (3H,s). B) {N-(l ,2-Benzisothiazolyl-3(2H)-on-1,1 -dioxid)} -methyl-2,6-dimethyl-4-methyl-5-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat
Eine Mischung umfassend 15 g (0,05 Mol) {N-( 1 ^-Benzisothiazolyl-3(2H)-(Mi-l,l-dioxid)) -methyl-acetylacetat 5,81 g (0,05 Mol) Methyl-3-aminocrotonat und 3 ml (2,22 g; 0,05 Mol) Acetaldehyd in 50 ml Ăthanol wird 8 Stunden lang unter RĂŒckfluĂ unter Agitation gehalten. Nach Verstreichen dieser Zeitspanne, wird die resultierende Lösung auf -10 °C abgekĂŒhlt, wobei man einen gelben Feststoff mit Schmelzpunkt 89 bis 92 °C (Ăthanol Umkristallisation) erhĂ€lt. Die Reaktionsausbeute betrĂ€gt 58 %.
Analyse fĂŒr CitjHjO^iOlS ^^O· %C %H %N %S Berechnet: 54,07 5,62 6,00 6,87 Gefunden: 53,87 5,49 6,20 6,78 IR Spektrum (KBr): vtem"1): 3460,3400,3120,3000,1760,1700,1660,1500,1440,1390,1350,1260,1220,1190,1140,1100,1030, 1000,770,750,680. KMR Spektrum (ÎŽ, CDCI3): ppm: 7,9 (4H,m); 6,9 (lH,s); 5,9 (2H,s); 3,7 (6H,m+s); 2,8 (lH,s); 2,3 (6H,s); 1,3 bis 0,8 (3H + 3H, t-Hl). Beispiel 5 {N-(l,2-Benzisothiazolyl-3(2H)-on-l,l-dioxid)}-methyl-2,6-dimethyl-5-Ă€thoxycarbonyl-4-methyl-l,4- dihydropyridin-3-carboxylat.
Eine Mischung umfassend 15 g (0,05 Mol) {N-(l ,2-Benzisothiazolyl-3(2H)-on-1,1-dioxid)} -methyl-acetylacetat (erhalten gemÀà dem im Beispiel 4 angegebenen Verfahren), 6,52 g (0,05 Mol) Acetaldehyd in 50 ml Ăthanol wird unter RĂŒckfluĂ 8 Stunden lang erhitzt Sobald diese Zeitspanne vorbei ist wird die resultierende Lösung auf -10 °C abgekĂŒhlt wobei ein Feststoff mit Schmelzpunkt 162-164 °C (Umkristallisation aus Ăthylacetat und wĂ€sserigem Ăthanol) erhalten wird. Die Reaktionsausbeute betrĂ€gt 40 %.
Analyse fĂŒr C20H22N2O7S: %C %H %N %S Berechnet: 55,30 5,10 6,45 7,38 Gefunden: 55,00 5,12 6,47 7,55 IR Spektrum (KBr): v(cm_1): 3380,2960,1770,1710,1680,1490,1350,1290,1260,1220,1200,1140,1070,1030,770,750,680. -7-
AT 395 011B KMR Spektrum (ÎŽ, DCClg): ppm: 7,9 (4H,m); 6,6 (1H, sa); 5,9 (2H,s); 43 to 3,6 (2H + 1H, 2c); 23 (6H,s); 1,3 (3H,t); 1 (3H,d).
Beispiel 6 2-{N-(l,2-Benzisothiazolyl-3(2H)-on-l,l-dioxid)}-Ă€thyl-4-n-butyl-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-l,4-
dihydropyridin-3-carboxylaL
H vv CH2-CH2_CH2'âCH3 /â
CH3'0°Cn/\^c00-ch2-cH2 - [O
Eine Mischung umfassend20 g (0,06 Mol) 2- {N-(l 3-Benzisothiazolyl-3(2H)-on-1,1-dioxid)) -Ă€thyl-acetylacetat (erhalten gemÀà dem im Beispiel 1 beschriebenen Verehren), 7,40 g (0,06 Mol) Methyl-3-aminocrotonat und 6,9 ml (533 g; 0,06 Mol) Valeraldehyd in 65 ml Ăthanol wird unter RĂŒckfluĂ unter Agitation 10 Stunden lang erhitzt. Nachdem diese Zeit vergangen ist, wird das Lösungsmittel bei niedrigem Druck eingedampft, und der resultierende RĂŒckstand wird unter Kochen in 25 ml Ăthylacetat gelöst und auf Raumtemperatur abgekĂŒhlt. Ein hellgelber Feststoff wird auf diese Weise mit Schmelzpunkt 119-121 °C (Ăthylacetat Umkristallisation) erhalten. Die Reaktionsausbeute betrĂ€gt 68 %. IR Spektrum (KBr): v(cm_1): 3340,3100,2960,2920,1740,1710,1660,1490,1450,1350,1270,1220,1190,1140,1090,1010, 970,790,770,760,740,670,610. KMR Spektrum (ÎŽ, DMSO-Dg): ppm: 83 (lH,sa); 8,2 bis 7,8 (4H,m); 4,4 bis 3,3 (5H + 3H, m+s); 23 (6H,s); 13 bis 0,5 (9H,m).
Die anti-PlĂ€ttchen-AktivitĂ€t der beschriebenen Verbindungen wurde mittels einer âin vitroâ AktivitĂ€tsuntersuchung und eines âin vivoâ Thrombose-Modells bei der Maus, welche nachstehend angefĂŒhrt sind, gemessen. A) âIn vitroâ Aggregation auf menschlichen PlĂ€ttchen [Born, G.V.R., Nature 124:927 (1962)].
Mit ZitronensĂ€ure versetztes menschliches Blut wurde verwendet, aus welchem an PlĂ€ttchen reiches Plasma (PRP) gewonnen wurde. 450 ΌΠPRP Aliquoten wurden 15 Minuten lang bei 37 °C mit den untersuchten Verbindungen in einer Einzelkonzentration von 10^M inkubiert Aggregationsmittel (2 pg/ml Collagen und2,5 ΌΠADP) wurden in einem 50 ΌΠVolumen zugesetzt und die Aggregation wurde als Abnahme der optischen Dichte in dar PlĂ€ttchensuspension gemessen.
Gleichzeitig zur Collagenaggregation wurde die Wirkung auf die Freisetzungsreaktion, welche ein MaĂ ist fĂŒr die ATP-Sekretion aus den aktivierten PlĂ€ttchen, bestimmt [Feinman, R. D., Lubowsky, J., Charo, I. F., Zabinski, Î. P.; J. Lab. Clin. Med. 90:125 (1977)]. Die Resultate werden in Tabelle 1 dargesteUt B) âIn vivoâ Thrombose-Modell [DiMinno, G., Silver, M. J.; J. Pharmacol. Exptl. Ther. 225: 57 (1983)].
Das ist eine geeignete Methode zur Untersuchung von antithrombotischen Mitteln mit primĂ€rer AktivitĂ€t betreffend PlĂ€ttchen-Thromboembolie. MĂ€nnliche CD-I Charles River MĂ€use mit einem Gewicht von 30 g wurden verwendet. Sie erhielten eine i. v. Injektion von 15 pg Collagen und 1,8 pg Epinephrin in 100 pl isotonischer Salzlösung. Etwa 90 % der Tiere starben oder waren fĂŒr mehr als 15 Minuten gelĂ€hmt
Die Arzneimittel wurden intraperitoneal als eine Suspension in 0,5 %-iger C.M.C. verabreicht, und die Schutzwirkung derselben gegen Thrombose wurde in 1 bis 4 Stunden nach der Verabreichung gemessen. Die Resultate werden in Tabelle 2 dargestellt. -8-
AT395 011B
Tatelkl
Wirkung der Verbindungen auf menschliche RPP-âin vitroâ-Aggregation und Freisetzungsreaktion.
Verbindung nach Beispiel Nr. Hemmung % ADP Collagen Freisetzungs reaktion 1 12 84 80 2 20 48 43 3 15 24 18 4 5 14 19 5 20 55 51 6 8 15 29 Dipyridamol 17 21 38
Tabelle 2 Schutz %
Verbindung nach
Beispiel Nr. 30 mg/kg 60 mg/kg 1 50 70 2 0 42 3 62 62 4 20 20 5 30 50 6 12 34 Dipyridamol 30 30
Beispiel 7 2-{N-(l,2-Benzisothiazolyl-3(2H)on-l,l-dioxid)}-Ă€thyl-5-tetrahydrofurfiiryloxycarbonyl-2,4,6-triinethyl-l,4- dihydropyridin-3-carboxylat.
Eine Mischung umfassend 15 g (0,05 Mol) 2- {N-(l ,2-Benzisothiazolyl-3(2H)on-l,l-dioxid))-Ă€thyl-acetylacetat, 8,92 g (0,05 Mol) Tetrahydrofurfuryi-3-aminocrotonat und 2,7 ml (2,12 g; 0,05 Mol) Acetaldehyd in 50 ml Ăthanol wird unter RĂŒckfluĂ mit Agitation 12 Stunden lang erhitzt Nach dem AbkĂŒhlen der resultierenden Lösung auf -10 °C wird ein gelber Feststoff mit Schmelzpunkt 123-5 °C (Ăthanol-Umkristallisation) erhalten. Die Reaktionsausbeute betrĂ€gt 56 %. -9-
Claims (2)
- AT395011B Analyse fĂŒr C^^g^OgS: %C %H %N Berechnet: 57,13 5,59 5,55 Gefunden: 57,38 5,70 5,45 IR Spektrum (KBr): (cm'1): 3370,3100,2970,2880,1740,1680,1660,1480,1340,1300,1220,1180,1060,780,760,680,620. KMR Spektrum (ÎŽ, CDCI3): ppm: 7,8 (5H, m); 6,3 (1H, sa); 4,6 bis 3,6 (9H,m); 2,2 (6H,s); 2,0 bis 1,6 (4H,m); 0,8 (3H,d). PATENTANSPRĂCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen, als antithrombotische Arzneimittel nĂŒtzlichen 1,4-Dihydro-pyridinen der Formel: 0Hvuii x uis o ivuiiidisLuiieuuuicii reprĂ€sentiert, i\ cm /\iK.yuauuuu iiiucmci gciaucii, vcizwcigicii uuci cycnsciicii, gesĂ€ttigten oder ungesĂ€ttigten Kette von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, welche von einem Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, oder eine 2-(N-Salicylamido)-Ă€thylgruppe ist und n eine Zahl, welche gleich 1 oder 2 ist, darstellt; und ihrer pharmakologisch geeigneten Salze; welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daĂ eine der folgenden Reaktionen durchgefĂŒhrt wird: a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (Î ): 0,3 2 (Î ), worin R und n wie obenstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (Î Î):(HD, -10- AT395011B worin wie obenstehend definiert ist, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben; b) Umsetzung einer Verbindung der Formel (TV): CH3-C-CH-COO-(CH2)n· nh2 \ αΜ), S0. worin n wie obenstehend definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (V): (V), COOR1 I R-CH=C-CO-CH3 worin R und R1 wie obenstehend definiert sind, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben; c) Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI): CH3-CO-CH2-COOR1 worin wie obenstehend definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (IV): CH3-C«CH-COO-(CH2)n- N NH 2(IV), worin n wie obenstehend definiert ist, und mit einer Verbindung der Formel (VH): R-CHO (VII), worin R wie obenstehend definiert ist, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben; P -11- AT 395 011B d) Reaktion einer Verbindung da- Formel (VIII):worin n wie obenstehend definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (ÎÎ ): an), ch3-c=ch-coor' NH- worin R1 wie obenstehend definiert ist, und mit einer Verbindung der Formel (VII): R-CH0 (VH), worin R wie obenstehend definiert ist, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben: e) Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI): (VI), CHj-CO-CBj-COOR1 worin r1 wie obenstehend definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (Vm): CH3-CO-CH2-COO-(CH2)n<(VIII), worin n wie obenstehend definiert ist, und mit einer Verbindung der Formel (VII): R-CH0 (VH), worin R wie obenstehend definiert ist, und mit NHj, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben; -12- AT 395 Oll B wobei jede einzelne der obigen Reaktionen in Wasser oder in einem inerten organischen Lösungsmittel oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels, bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 150 °C, bei atmosphĂ€rischem Druck oder bei einem höheren Druck und wĂ€hrend einer Zeitspanne von etwa 45 Minuten bis 10 Stunden durchgefĂŒhrt wird und gewĂŒnschtenfalls Umsetzung einer so erhaltenen Verbindung der Formel (I) mit einer pharmakologisch geeigneten SĂ€ure.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen 1,4-Dihydropyridinen der Formel (I), worin (i) R = Methyl, R1 = Ăthyl und n = 2; (ii) R = Methyl, R* = Methyl und n = 2; (iii) R = Methyl, R* = 2-(N-SĂ€licylamido)-Ă€thyl und n = 2; (iv) R = Methyl, (v) R = Methyl, (vi) R = n-Butyl, R1 = Methyl und n = 1; R1 = Ăthyl und n = 1; R* = Methyl und n = 2, dadurch gekennzeichnet, daĂ jeweils die entschprechenden Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. -13-
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