AT395011B - Verfahren zur herstellung von neuen 1,4-dihydropyridinen - Google Patents
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Description
AT395011B
Gebiet der Erfindung
Heute besteht kein Zweifel über die Rolle der Plättchen bei arterieller Thrombose [J. M. Sullivan in ,31ood platelet function and medicinal chemistry“, Seite 1, Elsevier Biomedical, New York (1984)], und daß ihre Hauptaktivierungsprozesse - Adhäsion, Aggregation und Freisetzungsreaktion - grundlegende Faktoren bei der Pathogenese von thromboembolischen Störungen sind, welche eine der wichtigsten Todesursachen in der westlichen Welt sind.
Der Aufbau eines Plättchenaggregats an einer beschädigten Fläche einer Blutgefäßwand ist ein Primärereignis in der Entwicklung eines Thrombus. Zirkulierende Thromboembolien können auftreten, wenn diese Thromben Embolien werden oder wenn Plättchen Aggregationsmittel im Strom finden.
Ein Arzneimittel, welches fähig ist diese Prozesse direkt oder indirekt zu hemmen, würde auf ein deutliches Interesse bei der therapeutischen Kontrolle von jenen pathologischen Zuständen, bei denen Plättchen involviert sind, stoßen, und die Verwendung desselben, wäre bei da1 Prophylaxe und Behandlung von arterieller Thrombose sehr nützlich.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Eine Klasse von 1,4-Dihydropyridinen hat überraschenderweise die Entfaltung einer außergewöhnlichen Aktivität als Plättchenaktivationshemmer gezeigt, wobei gleichzeitig jedwede Aktivität betreffend Herz- und glatte Gefäßmuskulatur fehlt, was charakteristisch für 1,4-Dihydropyridine mit Calcium-antagonistischer Aktivität (A. Lasslo und R. P. Quintana in „Blood platelet function and medicinal chemistry“, Seite229, Elsevier Biomedical, New York (1984) ist.
Neue 1,4-Dihydropyridine welche gemäß der vorliegenden Erfindung herstellbar sind, haben die folgende allgemeine Formel
(D, worin R Wasserstoff oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit einer geraden oder verzweigten Kette von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen repräsentiert, R1 ein Alkylradikal mit einer geraden, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kette von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, welche von einem Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, oder eine 2-(N-Salicylamido)-äthylgruppe repräsentiert und n eine Zahl, welche gleich 1 oder 2 ist, darstellt.
Die neuen Verbindungen werden gemäß den auf der Hantzch-Reaktion oder auf Modifikationen davon beruhenden Verfahren erhalten, wie nachstehend aufgezeigt wird: a) Eine Verbindung der Formel (Π) /C0O4(CH2)b- R-CH-C ^οο-οη3
ÖD. worin R und n wie vorstehend definiert sind, wird mit einer Verbindung der Formel (ΠΙ)
CH
,-C=CH-COOR NH. (HD, -2- 1 5
AT395011B worin R1 wie obenstehend definiert ist, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben, umgesetzt; oder b) eine Verbindung der Formel (IV) 10 CH.-C-CH-COO-CCH,) 3 1 L n
(IV), worin n obenstehend definiert ist, wird mit einer Verbindung der Formel (V) 15 20 COOR1 I (V), R-CH«=C-CO-CH3 worin R und R* obenstehend definiert sind, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, umgesetzt; oder c) eine Verbindung der Formel (VI) 25 ch3-co-ch2-coor1 (VI), 30 worin R* obenstehend definiert ist, wird mit einer Verbindung der Formel (IV), worin n obenstehend definiert ist, und einer Verbindung der Formel (VII) R-CHO (Vn)> worin R obenstehend definiert ist, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben, umgesetzt; oder 40 . d) eine Verbindung der Formel (VIII) 45...
CH 3-CO-CH -COO-(CH,) 3 £ 2 b (VIII), 50 worin n obenstehend definiert ist, wird mit einer Verbindung der Formel (III) worin R* obenstehend definiert ist, und einer Verbindung der Formel (VII), worin R obenstehend definiert ist, umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (0 zu ergeben; oder 55 e) eine Vorbindung der Formel (VI), worin R* obenstehend definiert ist, wird mit einer Verbindung der Formel (Vm), worin n obenstehend definiert ist, und einer Verbindung der Formel (VII), worin R obenstehend definiert ist, und mit NH3 umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben. -3-
AT395011B
Die vorliegende Erfindung schließt auch die Herstellung von stabilen Salzen von Verbindungen der Formel I mit organischen oder anorganischen, pharmakologisch geeigneten Säuren ein.
Die Reaktionsbedingungen, welche in den Varianten a) und e) verwendet wurden, sind die folgenden: Als Lösungsmittel werden sowohl Wasser als auch alle inerten organischen Lösungsmittel wie Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol und n-Butanol; Äther wie niedrige Dialkyläther, z. B. Diäthyläther, Terbutylmethyläther oder cyklische Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan; niedrige aliphatische Carbonsäuren wie Essig- und Propionsäuren; niedrige Dialkylformamide wie Dimethylformamid; niedrige Alkylnitrile wie Acetonitril; Dimethylsulfoxid; flüssige heteroaromatische Basen wie Pyridin betrachtet. Lösungsmittelmischungen, einschließlich Wasser, können auch verwendet werden. Nötigenfalls können die Reagentien ohne Lösungsmittel umgesetzt werden.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen 20 und 150 °C, vorzugsweise zwischen 50 und 100 °C, variieren. Die Umsetzung wird üblicherweise bei der Kochtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Die Umsetzung kann bei normalem Druck aber auch unter hohem Druck durchgeführt werden. Sie wird üblicherweise unter normalem Druck durchgeführt.
Die Reaktionszeit liegt im Bereich von 45 Minuten bis 10 Stunden.
Erfindungsgemäß werden die Trennung und Isolierung des mittels der Reaktion erhaltenen Produktes mittels üblicherweise für diesen Zweck verwendeten Techniken durchgeführt, wobei das Produkt einer herkömmlichen Reinigung wie Umkristallisation, Destillation oder Chromatographie unterworfen werden kann.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden nichteinschränkenden Beispiele illustriert:
Beispiel 1 2- {N-(l ,2-Benzisothiazolyl-3(2H)-on-l, 1-dioxid)} -äthyl-2,6-dimethyl-5-äthoxycarbonyl-4-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat
A) 2- {N-(l,2-Benzisothiazolyl-3(2H)-on-l,l-dioxid)}-äthyl-acetylacetai 10,1 ml (11,1 g; 0,13 Mol) Diketen werden langsam unter Agitation zu einer Mischung umfassend 30 g (0,13 Mol) N-(2-Hydroxyäthyl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid und 0,2 ml Triäthylamin, welche vorher auf etwa 80 °C erhitzt wurde, gegeben. Die Zugabegeschwindigkeit wird so eingestellt, daß die Reaktionstemperatur zwischen 85 und 90 °C bleibt. Sobald die Zugabe beendet ist, wird die Reaktionsmischung 3 Stunden lang, bei 90 °C unter Agitation gehalten. Nach dieser Zeitspanne wird die resultierende Lösung mit500ml CH2CI2 verdünnt, mit H2O (2 x 500 ml) gewaschen, durch Passieren durch Aktivkohle-Infusoria Erde entfärbt und über wasserfreiem Na2S04 getrocknet Schließlich ergibt die Eindampfung des Lösungsmittels unter geringem Druck eine ölige gelbe Flüssigkeit welche sich langsam verfestigt nm schließlich einen kristallinen weißen Feststoff mit Schmelzpunkt 62-63 °C (Äthanol Umkristallisation) zu ergeben. Die Reaktionsausbeute beträgt 88 %. I. R. Spektrum (NaCl) vicm*1): 2980,1770,1740,1720,1460,1420,1330,1260,1190,1150,1050,1000,960,750,670,610. KMR Spektrum (CDCI3) ppm: 7,8 (4H, m); 4,5 (2H, t); 4 (2H, t); 3,5 (2H, s); 2,2 (3H, s). B) 2-{N-(l,2-Benzisothiazolyl-3-(2H)-on-l,l-dioxid)}-äthyl-2,6-dimethyl-5-äthoxycarbonyl-4-methyl-l,4-dihydropyridin-3-caiboxylat
Eine Mischung umfassend 13,05 g (0,04 Mol) 2- {N-(l,2-Benzisothiazolyl-3(2H)-on-1,1-dioxid)} -äthyl-acetylacetat 5,41 g (0,04 Mol) Äthyl-3-aminocrotonat und 2,4 ml (1,85 g; 0,04 Mol) Acetaldehyd in 50 ml Äthanol wird unter Rückfluß mit Agitation 10 Stunden lang erhitzt.
AT395011B
Nach dem Abkühlen auf -10 °C wird die resultierende Lösung, ein hellgelb«: Feststoff mit Schmelzpunkt 144-146 °C (Äthylacetat Umkristallisation) erhalten. Die Reaktionsausbeute beträgt 81 %.
Analyse für C21H24N2O7S: %C %H %N Berechnet: 56,24 539 635 Gefunden: 55,96 534 5,98 I. R. Spektrum (KBr): vtcm'1): 3400,3130,2980,2940,1750,1700,1620,1480,1450,1340,1330,1300,1280,1220,1180,1100,1060, 1000,830,790,770,750,680,610. KMR Spektrum (δ, DMSO-Dg): ppm: 8,5 (1H, sa); 8 (4H, m); 4,6 bis 3,6 (7H, m); 2,2 (6H, s); 1,2 (3H, t); 0,9 (3H, d).
Beispiel 2 2-{N-(l,2-Benzisothiazolyl-3(2H)-on-l,l-dioxid))-äthyl-2,6-dimethyl-4-methyl-5-methoxycarbonyl-l,4- dihydropyridin-3-caiboxylat H CH3
JU «3C J CHa
EineMischung umfassend 15 g (0,05 Mol) 2{N-( 1 3-Benzisothiazolyl-3(2H)-on-1,1 -dioxid)} -äthyl-acetylacetat (erhalten gemäß dem im Beispiel 1 angegebenen Verfahren), 5,55 g (0,05 Mol) Methyl-3-aminociotonatund2,7 ml (2,12 g; 0,05 Mol) Acetaldehyd in 50 ml Äthanol wird unter Rückfluß mit Agitation 10 Stunden lang erhitzt. Nach der Eindampfung des Lösungsmittels unter niederem Druck wird der resultierende Rückstand in 15 ml Äthylacetat unter Kochen gelöst, und diese Lösung wird auf 5 °C abgekühlt. Ein gelblicher Feststoff mit Schmelzpunkt 146-149 °C (Äthylacetat Umkristallisation) wird auf diese Weise erhalten. Die Reaktionsausbeute beträgt 58 %.
Analyse für C20H22N2O7S: %C %H %N %S Berechnet: 5539 5,10 6,45 7,38 Gefunden: 55,06 535 6,34 7,18 IR Spektrum (KBr): vfcm'1): 3380,3100,3030,2960,1750,1700,1670,1500,1450,1430,1330,1260,1220,1180,1140,1090,1060, 770,750,670. KMR Spektrum (5, CDCI3 + DMSO-Dg): ppm: 8,2 (lH,sa); 7,9 (4H,m); 4,4 (2H,td); 4,1 (3H,td); 3,6 (3H,s); 2,2 (6H,s); 0,8 (3H,d). -5-
AT395011B
Beispiel 3
2{N-(1^2-Benzjsothiazolyl-3(2H)-on-l,l-dioxid)}-äthyl-2,6-dimethyl-4-methyl-l,4-dihydropyridin-5-carboxylaL o 'oh a.c^ ηΛη3 °2
Eine Mischung um fassend 15g (0,05 Mol) 2- {N-(l 3-benzisothiazoly l-3(2H)-on-1,1 -dioxid)} -äthyl-acetylacetat (erhalten gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren), 12,73 g (0,05 Mol) 2-(N-Salicylamido)-äthyl-3-aminocrotonat und 2,7 ml (2,12 g; 0,05 Mol) Acetaldehyd in 50 ml Äthanol wird unter Rückfluß mit Agitation 10 Stunden lang erhitzt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels unter niedrigem Druck wird der resultierende Rückstand in 10 ml Äthanol unter Kochen gelöst, und diese Lösung wird auf -10 °C abgekühlt. Ein leicht gelber Feststoff mit Schmelzpunkt 86 bis 90 °C wird auf diese Weise erhalten. Die Reaktionsausbeute beträgt 46 %.
Analyse für 0231129^()98: %C %H %N %S Berechnet: 57,63 5,01 730 5,49 Gefunden: 57,42 5,12 6,94 533 IR Spektrum (KBr) vfcm*1): 3380,3100,2980,1750,1700,1650,1610,1560,1500,1350,1310,1220,1200,1150,1110,1070,780, 760,680. KMR Spektrum (δ, DMSO-Dg): ppm: 123 (lH,sa); 8,8 (lH,m); 8,6 (lH,m); 8,6 to 6,8 (8H,m); 4,7 bis 3,6 (9H,m); 23 (6H,s); 1(3H, sda). Beispiel 4 {N-(l,2-Benzisothiazolyl-3(2H)-on-l,l-dioxid)}-methyl-2,6-dimethyl-4-methyl-5-methoxycarbonyl-l,4-
dihydropyridin-3-carboxylaL
A) {N-(l,2-Benzisothiazolyl-3(2H)-on-l,l-dioxid)}-methyl-acetylacetaL 553 ml (60,9 g; 0,72 Mol) Diketen werden langsam mit Agitation zu einer Suspension bestehend aus 128,69 g (0,60Mol)N-Hydroxymethyl-l,2-benzisothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidund9,66g(0,03Mol)Quecksilber(II)-acetat in 138 ml Essigsäure gegeben. Sobald die Zugabe beendet ist, wird die resultierende Mischung 8 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Agitation gehalten und dann über Nacht ruhend stehengelassen. Der resultierende Feststoff wird filtriert, mit Ή2Ο gewaschen und getrocknet, wobei ein weißes Produkt mit Schmelzpunkt 111 bis 113 °C erhalten wird. Die Reaktionsausbeute beträgt 89 %. -6- ι
AT 395 011B IR Spektrum (KBr): vicm*1): 3100,3040,1770,1760,1730,1600,1430,1420,1340,1240,1190,1140,1040,1010,970,800,750, 680,650,610. KMR Spektrum (δ, CDCI3 + DMSO-Dg): ppm: 8 (4H,m); 5,8 (2H,s); 3,6 (2H,s); 2,2 (3H,s). B) {N-(l ,2-Benzisothiazolyl-3(2H)-on-1,1 -dioxid)} -methyl-2,6-dimethyl-4-methyl-5-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat
Eine Mischung umfassend 15 g (0,05 Mol) {N-( 1 ^-Benzisothiazolyl-3(2H)-(Mi-l,l-dioxid)) -methyl-acetylacetat 5,81 g (0,05 Mol) Methyl-3-aminocrotonat und 3 ml (2,22 g; 0,05 Mol) Acetaldehyd in 50 ml Äthanol wird 8 Stunden lang unter Rückfluß unter Agitation gehalten. Nach Verstreichen dieser Zeitspanne, wird die resultierende Lösung auf -10 °C abgekühlt, wobei man einen gelben Feststoff mit Schmelzpunkt 89 bis 92 °C (Äthanol Umkristallisation) erhält. Die Reaktionsausbeute beträgt 58 %.
Analyse für CitjHjO^iOlS ^^O· %C %H %N %S Berechnet: 54,07 5,62 6,00 6,87 Gefunden: 53,87 5,49 6,20 6,78 IR Spektrum (KBr): vtem"1): 3460,3400,3120,3000,1760,1700,1660,1500,1440,1390,1350,1260,1220,1190,1140,1100,1030, 1000,770,750,680. KMR Spektrum (δ, CDCI3): ppm: 7,9 (4H,m); 6,9 (lH,s); 5,9 (2H,s); 3,7 (6H,m+s); 2,8 (lH,s); 2,3 (6H,s); 1,3 bis 0,8 (3H + 3H, t-Hl). Beispiel 5 {N-(l,2-Benzisothiazolyl-3(2H)-on-l,l-dioxid)}-methyl-2,6-dimethyl-5-äthoxycarbonyl-4-methyl-l,4- dihydropyridin-3-carboxylat.
Eine Mischung umfassend 15 g (0,05 Mol) {N-(l ,2-Benzisothiazolyl-3(2H)-on-1,1-dioxid)} -methyl-acetylacetat (erhalten gemäß dem im Beispiel 4 angegebenen Verfahren), 6,52 g (0,05 Mol) Acetaldehyd in 50 ml Äthanol wird unter Rückfluß 8 Stunden lang erhitzt Sobald diese Zeitspanne vorbei ist wird die resultierende Lösung auf -10 °C abgekühlt wobei ein Feststoff mit Schmelzpunkt 162-164 °C (Umkristallisation aus Äthylacetat und wässerigem Äthanol) erhalten wird. Die Reaktionsausbeute beträgt 40 %.
Analyse für C20H22N2O7S: %C %H %N %S Berechnet: 55,30 5,10 6,45 7,38 Gefunden: 55,00 5,12 6,47 7,55 IR Spektrum (KBr): v(cm_1): 3380,2960,1770,1710,1680,1490,1350,1290,1260,1220,1200,1140,1070,1030,770,750,680. -7-
AT 395 011B KMR Spektrum (δ, DCClg): ppm: 7,9 (4H,m); 6,6 (1H, sa); 5,9 (2H,s); 43 to 3,6 (2H + 1H, 2c); 23 (6H,s); 1,3 (3H,t); 1 (3H,d).
Beispiel 6 2-{N-(l,2-Benzisothiazolyl-3(2H)-on-l,l-dioxid)}-äthyl-4-n-butyl-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-l,4-
dihydropyridin-3-carboxylaL
H vv CH2-CH2_CH2'’CH3 /—
CH3'0°Cn/\^c00-ch2-cH2 - [O
Eine Mischung umfassend20 g (0,06 Mol) 2- {N-(l 3-Benzisothiazolyl-3(2H)-on-1,1-dioxid)) -äthyl-acetylacetat (erhalten gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verehren), 7,40 g (0,06 Mol) Methyl-3-aminocrotonat und 6,9 ml (533 g; 0,06 Mol) Valeraldehyd in 65 ml Äthanol wird unter Rückfluß unter Agitation 10 Stunden lang erhitzt. Nachdem diese Zeit vergangen ist, wird das Lösungsmittel bei niedrigem Druck eingedampft, und der resultierende Rückstand wird unter Kochen in 25 ml Äthylacetat gelöst und auf Raumtemperatur abgekühlt. Ein hellgelber Feststoff wird auf diese Weise mit Schmelzpunkt 119-121 °C (Äthylacetat Umkristallisation) erhalten. Die Reaktionsausbeute beträgt 68 %. IR Spektrum (KBr): v(cm_1): 3340,3100,2960,2920,1740,1710,1660,1490,1450,1350,1270,1220,1190,1140,1090,1010, 970,790,770,760,740,670,610. KMR Spektrum (δ, DMSO-Dg): ppm: 83 (lH,sa); 8,2 bis 7,8 (4H,m); 4,4 bis 3,3 (5H + 3H, m+s); 23 (6H,s); 13 bis 0,5 (9H,m).
Die anti-Plättchen-Aktivität der beschriebenen Verbindungen wurde mittels einer „in vitro“ Aktivitätsuntersuchung und eines „in vivo“ Thrombose-Modells bei der Maus, welche nachstehend angeführt sind, gemessen. A) „In vitro“ Aggregation auf menschlichen Plättchen [Born, G.V.R., Nature 124:927 (1962)].
Mit Zitronensäure versetztes menschliches Blut wurde verwendet, aus welchem an Plättchen reiches Plasma (PRP) gewonnen wurde. 450 μΐ PRP Aliquoten wurden 15 Minuten lang bei 37 °C mit den untersuchten Verbindungen in einer Einzelkonzentration von 10^M inkubiert Aggregationsmittel (2 pg/ml Collagen und2,5 μΜ ADP) wurden in einem 50 μΐ Volumen zugesetzt und die Aggregation wurde als Abnahme der optischen Dichte in dar Plättchensuspension gemessen.
Gleichzeitig zur Collagenaggregation wurde die Wirkung auf die Freisetzungsreaktion, welche ein Maß ist für die ATP-Sekretion aus den aktivierten Plättchen, bestimmt [Feinman, R. D., Lubowsky, J., Charo, I. F., Zabinski, Μ. P.; J. Lab. Clin. Med. 90:125 (1977)]. Die Resultate werden in Tabelle 1 dargesteUt B) „In vivo“ Thrombose-Modell [DiMinno, G., Silver, M. J.; J. Pharmacol. Exptl. Ther. 225: 57 (1983)].
Das ist eine geeignete Methode zur Untersuchung von antithrombotischen Mitteln mit primärer Aktivität betreffend Plättchen-Thromboembolie. Männliche CD-I Charles River Mäuse mit einem Gewicht von 30 g wurden verwendet. Sie erhielten eine i. v. Injektion von 15 pg Collagen und 1,8 pg Epinephrin in 100 pl isotonischer Salzlösung. Etwa 90 % der Tiere starben oder waren für mehr als 15 Minuten gelähmt
Die Arzneimittel wurden intraperitoneal als eine Suspension in 0,5 %-iger C.M.C. verabreicht, und die Schutzwirkung derselben gegen Thrombose wurde in 1 bis 4 Stunden nach der Verabreichung gemessen. Die Resultate werden in Tabelle 2 dargestellt. -8-
AT395 011B
Tatelkl
Wirkung der Verbindungen auf menschliche RPP-“in vitro“-Aggregation und Freisetzungsreaktion.
Verbindung nach Beispiel Nr. Hemmung % ADP Collagen Freisetzungs reaktion 1 12 84 80 2 20 48 43 3 15 24 18 4 5 14 19 5 20 55 51 6 8 15 29 Dipyridamol 17 21 38
Tabelle 2 Schutz %
Verbindung nach
Beispiel Nr. 30 mg/kg 60 mg/kg 1 50 70 2 0 42 3 62 62 4 20 20 5 30 50 6 12 34 Dipyridamol 30 30
Beispiel 7 2-{N-(l,2-Benzisothiazolyl-3(2H)on-l,l-dioxid)}-äthyl-5-tetrahydrofurfiiryloxycarbonyl-2,4,6-triinethyl-l,4- dihydropyridin-3-carboxylat.
Eine Mischung umfassend 15 g (0,05 Mol) 2- {N-(l ,2-Benzisothiazolyl-3(2H)on-l,l-dioxid))-äthyl-acetylacetat, 8,92 g (0,05 Mol) Tetrahydrofurfuryi-3-aminocrotonat und 2,7 ml (2,12 g; 0,05 Mol) Acetaldehyd in 50 ml Äthanol wird unter Rückfluß mit Agitation 12 Stunden lang erhitzt Nach dem Abkühlen der resultierenden Lösung auf -10 °C wird ein gelber Feststoff mit Schmelzpunkt 123-5 °C (Äthanol-Umkristallisation) erhalten. Die Reaktionsausbeute beträgt 56 %. -9-
Claims (2)
- AT395011B Analyse für C^^g^OgS: %C %H %N Berechnet: 57,13 5,59 5,55 Gefunden: 57,38 5,70 5,45 IR Spektrum (KBr): (cm'1): 3370,3100,2970,2880,1740,1680,1660,1480,1340,1300,1220,1180,1060,780,760,680,620. KMR Spektrum (δ, CDCI3): ppm: 7,8 (5H, m); 6,3 (1H, sa); 4,6 bis 3,6 (9H,m); 2,2 (6H,s); 2,0 bis 1,6 (4H,m); 0,8 (3H,d). PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen, als antithrombotische Arzneimittel nützlichen 1,4-Dihydro-pyridinen der Formel: 0Hvuii x uis o ivuiiidisLuiieuuuicii repräsentiert, i\ cm /\iK.yuauuuu iiiucmci gciaucii, vcizwcigicii uuci cycnsciicii, gesättigten oder ungesättigten Kette von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, welche von einem Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, oder eine 2-(N-Salicylamido)-äthylgruppe ist und n eine Zahl, welche gleich 1 oder 2 ist, darstellt; und ihrer pharmakologisch geeigneten Salze; welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß eine der folgenden Reaktionen durchgeführt wird: a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (Π): 0,3 2 (Π), worin R und n wie obenstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (ΠΓ):(HD, -10- AT395011B worin wie obenstehend definiert ist, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben; b) Umsetzung einer Verbindung der Formel (TV): CH3-C-CH-COO-(CH2)n· nh2 \ αν), S0. worin n wie obenstehend definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (V): (V), COOR1 I R-CH=C-CO-CH3 worin R und R1 wie obenstehend definiert sind, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben; c) Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI): CH3-CO-CH2-COOR1 worin wie obenstehend definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (IV): CH3-C«CH-COO-(CH2)n- N NH 2(IV), worin n wie obenstehend definiert ist, und mit einer Verbindung der Formel (VH): R-CHO (VII), worin R wie obenstehend definiert ist, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben; P -11- AT 395 011B d) Reaktion einer Verbindung da- Formel (VIII):worin n wie obenstehend definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (ΙΠ): an), ch3-c=ch-coor' NH- worin R1 wie obenstehend definiert ist, und mit einer Verbindung der Formel (VII): R-CH0 (VH), worin R wie obenstehend definiert ist, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben: e) Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI): (VI), CHj-CO-CBj-COOR1 worin r1 wie obenstehend definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (Vm): CH3-CO-CH2-COO-(CH2)n<(VIII), worin n wie obenstehend definiert ist, und mit einer Verbindung der Formel (VII): R-CH0 (VH), worin R wie obenstehend definiert ist, und mit NHj, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben; -12- AT 395 Oll B wobei jede einzelne der obigen Reaktionen in Wasser oder in einem inerten organischen Lösungsmittel oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels, bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 150 °C, bei atmosphärischem Druck oder bei einem höheren Druck und während einer Zeitspanne von etwa 45 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt wird und gewünschtenfalls Umsetzung einer so erhaltenen Verbindung der Formel (I) mit einer pharmakologisch geeigneten Säure.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen 1,4-Dihydropyridinen der Formel (I), worin (i) R = Methyl, R1 = Äthyl und n = 2; (ii) R = Methyl, R* = Methyl und n = 2; (iii) R = Methyl, R* = 2-(N-Sälicylamido)-äthyl und n = 2; (iv) R = Methyl, (v) R = Methyl, (vi) R = n-Butyl, R1 = Methyl und n = 1; R1 = Äthyl und n = 1; R* = Methyl und n = 2, dadurch gekennzeichnet, daß jeweils die entschprechenden Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. -13-
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