DE2745280C2

DE2745280C2 - 3-Cyano-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin

Info

Publication number: DE2745280C2
Application number: DE2745280A
Authority: DE
Inventors: Philippe Dr. Chaville Dostert
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1976-10-12
Filing date: 1977-10-07
Publication date: 1986-02-06
Also published as: PT67142B; DK451477A; PT67142A; SE7711433L; FI62531B; YU220977A; YU40482B; GB1583590A; HK26384A; NO145135B; DK153786B; ZA775974B; BE859569A; NL7710194A; AU2939177A; IT1143697B; NO145135C; SG60983G; MY8500097A; HU173607B

Description

CH₃

10

CH₃

und Säureadditionssalze dieser Verbindung.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1 und von Säureadditionssalzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

20 a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃

CH₂CH₂CH₂N

(Π)

25 CH₃

mit Kupfer-I-cyanid umsetzt, wonach man erwünschtenfalls eine erhaltene Base der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 2a, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Natrium-3-cyaniminodibenzyl mit Ν,Ν-Dimethylaminopropylchlorid umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in Dimethylformamid bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20-100⁰C umsetzt.

5. Präparat mit Wirkung auf das Nervensystem, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder an einem Säureadditionssalz dieser Verbindung.

in der M ein Alkalimetallatom darstellt, Die vorliegende Erfindung betrifft 3-Cyan-N-(N,N-

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 30 diicethylamino-propyl)-iminodibenzyl(3-Cyano-10,ll-

dihydro-5H-dibenz[b,fjazepin) der Formel
CH₃

ZCH₂CH₂CH₂N

(III)

CH₃

35

in der Z eine austretende Gruppe darstellt, umsetzt, oder
b) eine Verbindung der Formel

CH₃

CH₂CH₂CH₂N

CH₃

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Ri

CH₃

N-COOCH₂CH₂CH₂N

R₂

in der R, und R₂ Wasserstoff oder niederes Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder ogliedrigen gesättigten heterocyclischen Rest darstellen, umsetzt, oder c) eine Verbindung der Formel

sowie Säureadditionssalze dieser Verbindung.

Es wurde gefunden, daß das erfindungsgemäße 3-Cyan-N-(N,N-dimethylarnino-propyl)-iminodibenzyl 45 und dessen Säureadditionssalze, welche neue Verbindungen darstellen, sich durch starke antidepressive Wirkung auszeichnen, welche sich tierexperimentell vor allem in einer außerordentlich starken Hemmung der neuronalen Serotoninaufnahme äußert. Sie können 50 somit beispielsweise zur Behandlung von Depressionen (V) endogener oder exogener Genese eingesetzt werden. \ Von besonderem Vorteil ist, daß anticholinerge Neben-

CH₃ Wirkungen, die sich beispielsweise in Mundtrockenheit,

Obstipation, Tachykardie und/oder Accomodationsstörungen äußern können, auf ein Minimum beschränkt sind.

Das S-Cyan-N-CNjN-dimethylamino-propylHminodibenzyl und dessen Säureadditionssalze werden erfindungsgemäß durch ein Verfahren hergestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

(VI)

COOCH₂CH₂CH₂N

CH₃

65

CN

in der M ein Alkalimetallatom darstellt,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃

ZCH₂CH₂CH₂N

CH₃

in der Z eine austretende Gruppe darstellt,
umsetzt, oder eine Verbindung der Formel

CN

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₁

CH₃

N-COOCH₂CH₂CH₂N

R₂ CH₃

in der R] und R₂ Wasserstoff oder niederes Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten heterocyclischen Rest darstellen, umsetzt, oder eine Verbindung der Formel

CN
"N' " CH₃

COOCH₂CH₂CH₂N

CH₃

erhitzt, oder eine Verbindung der Formel

CH₃

CH₂CH₂CH₂N

CH₃

Die 3-cyansubstituierten Ausgangsverbindungen der Formel II und IV können ausgehend von Iminodibenzyl hergestellt werden. Letzteres wird durch Erhitzen mit Acetylchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, in 5-AcetyI-iminodibenzyl übergeführt. Das 5-Acetyl-iminodibenzyl wird mit Hilfe einer Friedel-Crafts-Reaktion in S-Acetyl-S-oxalyl-iminodibenzyl umgewandelt. Dazu wird das 5-Acetyl-iminodibenzyl mit einem Oxalsäuremononiederalkylesterchlorid, vorzugsweise Oxalsäuremonomethylesterchlorid, in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators, wie z.B. Aluminiumtrichlorid, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid oder Schwefelkohlenstoff, bevorzugt bei Zimmertemperatur, umgesetzt. Die 3-Oxalylgruppe des erhaltenen 5-Acetyl-3-oxalyl-iminodibenzyls ist zum Teil verestert; zur vollständigen Hydrolyse dieses Esters zur a-Ketosäure wird das Reaktionsprodukt einer sauren oder S alkalischen Hydrolyse unterworfen. Vorzugsweise wird alkalisch hydrolysiert, beispielsweise bei Zimmertemperatur in wäßriger Natronlauge und Methanol. Im erhaltenen 5-Acetyl-3-oxalyl-iminodibenzyl wird nun die Acetylgruppe abhydrolysiert, beispielsweise durch

ίο Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid in Wasser oder in einem ein- oder mehrwertigen Alkohol; die Temperatur soll vorzugsweise erhöht sein, beispielsweise liegt sie bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Das erhaltene 3-Oxalyl-iminodibenzyl wird

is durch Behandeln mit einem Hydroxylaminsäureadditionssdlz, z.B. mit dem Hydrochloric!, und Essigsäure in das entsprechende 3-Oximsäurederivat übergeführt. Vorzugsweise wird dabei unter schwach alkalischen, gepufferten Bedingungen gearbeitet. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch angesäuert, wonach das 3-Oximsäurederivat mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, aus der wäßrigen Phase extrahiert werden kann. Die organische Phase wird anschließend in Wasser eingetropft, wobei das 3-Oximsäurederivat in 3-Cyan-iminodibenzyl, übergeführt wird. Die Temperatur hierfür liegt vorzugsweise bei etwa 90-100⁰C.

Da das 3-Cyaii-iminodibenzyl nur schwach basisch ist, wird es vor der erfindungsgemäßen Umsetzung mit der Ausgangsverbindung der Formel III, vorzugsweise in ein Alkalimetallderivat übergeführt. Diese Überführung erfolgt vorzugsweise durch Behandeln mit einem Alkalimetallamid oder Alkalimetallhydrid, wie beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydrid oder -amid. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, insbesondere in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid. Die Temperatur liegt vorzugsweise bei etwa 20-100⁰C, insbesondere bei etwa 50⁰C.

Das Symbol Z der Ausgangsverbindungen der Formel III stellt vorzugsweise Halogen oder nieder-alkyl- bzw. nieder-aryl-substituiertes Sulfonyloxy dar. Die in diesen substituierten Sulfonyloxyresten vorhandenen niederen Alkyl- bzw. niederen Aryl-Gruppen tragen bevorzugt 1 bis 4 bzw. 6 bis 10 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methyl bzw. Phenyl oder p-Tolyl dar; Y stellt in seiner Bedeutung als »Halogen« vorzugsweise Chlor oder Brom, insbesondere Chlor, dar. Die erfindungsgemäße Umsetzung der Verbindungen

so der Formel II und III kann in einem inerten, aprotischen Lösungsmittel, insbesondere in einem inerten, polaren aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, erfolgen. Vorzugsweise arbeitet man bei einer Temperatur zwischen etwa 20° und 100⁰C. Die bevorzugte Temperatur ist etwa 50⁰C.

In den erfindungsgemäß eingesetzten Ausgangsverbindungen der Formel V stellen niedere Alkylgruppen Ri bzw. R₂ vorzugsweise Gruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen dar, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Isopropyl oder η-Butyl. Falls R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder ogliedrigen, gesättigten heterocyclischen Rest bedeuten, stellt dieser Rest beispielsweise den Piperidin-, den Pyrrolidin- oder den Morpholinrest dar.

Die erfindungsgemäße Umsetzung der Verbindungen der Formel IV und V erfolgt vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 200° und 280⁰C, insbesondere bei etwa 25O⁰C.

Gegebenenfalls kann die Reaktion unter vermindertem Druck durchgeführt werden. Es ist bevorzugt, in Gegenwart eines basischen Katalysators zu arbeiten, wie beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetailsalzes einer schwachen Säure, z. B. in Gegenwart des Natrium- oder Kaliumsalzes von Essigsäure, Ameisensäure, Kohlensäure oder Phthalsäure.

Der erfindungsgemäß eingesetzte 3-Cyan-iminodibenzyl-5-carbonsäure-(N,N-dimethylaminopropylester) der Formei Vl kann durch Einwirkung von Phosgen auf 3-Cyan-iminodibenzyl und anschließende Umsetzung des erhaltenen S-Cyan-S-chlorcarbonylirninodibenzyls mit Dimethylaminopropanol hergestellt werden.

Die erfindungsgemäße Umsetzung des erhaltenen Esters der Formel VI erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 150° und etwa 25O⁰C, insbesondere unter vermindertem Druck. Man erhält in dieser Weise direkt das gewünschte 3-Cyan-N-(N,N-dimethylaminopropyO-iminodibenzyl der Formel I.

Das erfindungsgemäß eingesetzte 3-Brom-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl der Formel VII kann aus einem Alkalimetallsalz von 3-Brom-iminodibenzyl und einer Verbindung der allgemeinen Formel III hergestellt werden, und zwar in Analogie zur obigen Umsetzung der Verbindungen der Formel II und III.

Die erfindungsgemäße Umsetzung des Bromderivats der Formel VII mit Kupfer-I-cyanid wird vorzugsweise in einem aprotischen, polaren organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei erhöhter Temperatür, vorzugsweise in einem Temperaturbereich zwischen etwa 100⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Das gewünschte Endprodukt der Formel I fällt zusammen mit Ausgangsmaterial und geringeren Anteilen 3-Cyan- und 3-Brom-iminodibenzyl an. Das gewünschte Produkt kann aus diesem Gemisch beispielsweise durch Extraktion in einem organischen Lösungsmittel mit einer wäßrigen Säure und, nach Alkalisierung der wäßrigen Phase, Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, Entfernung des Lösungsmittels und Destillation des Rückstandes, von den Nebenprodukten abgetrennt werden.

Das erfindungsgemäße 3-Cyan-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl der Formel I bildet Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Broinwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, sowie mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Camphersulfonsäure, so Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure oder Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere das Hydrochlorid. Die Säureidditionssalze werden vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, Aceton oder Acetonitril, durch Behandeln der freien Base mit der entsprechenden, nicht wäßrigen Säure hergestellt.

Das 3-Cyan-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl der Formel I ist eine kristalline, feste Substanz, die in Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie z. B. Chloroform, Metliylenchlorid, in Alkanolen, wie Methanol oder Äthsnol, oder auch in Äther oder Benzol relativ gut löslich und in Wasser relativ schwer löslich ist.

Die Säureadditionssalze entsprechend der Base der Formel I sind kristalline, feste Substanzen. Sie sind in Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid, in Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, und in Chloroform, Methylenchlorid und Wasser gut löslich. Sie sind in Benzol, Äther und η-Hexan relativ schwer löslich. Wie oben gesagt, zeichnen sich die erfindungsgemäßen Endprodukte durch starke antidepressive Wirkung aus, welche beispielsweise am Modell der Hemmung der Serotoninaufnahme in den Neuronen des Hirns der Ratte sichtbar wird. Zum Nachweis dieser antidepressiven Wirkung wurde das erfindungsgemäße 3-Cyan-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl (Produkt A) mit bekannten Analoga gemäß den nachstehenden Versuchsanordnungen geprüft:

Produkt A

3-Cyan-N-(N,N-dimethylaminopropyI)-iminodibenzyl-hydrochlorid (Produkt der Erfindung).

Produkt B

N-(N,N-Dimethylaminopropy])-iminodibenzylhydrochlorid (bekanntes Produkt).

Produkt C

3-Chlor-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl-hydrochlorid (bekanntes Produkt, vgl. DE-PS 1161278).

1. Hemmung der Serotoninaufnahme in vitro

Die Aufnahme von Serotonin in Synaptosomen des Vorderhirns von Ratten wurde nach J. Pharmcol. exp. Ther. 181, 36, 1972 geprüft. Eine Hemmung von 50% (ED₅₀) konnte bei folgenden Konzentrationen gemessen werden:

ED₅₀, Mol/Liter

A	1.5 x	ΙΟ"⁹
B	7,8 x	10~⁸
C	6,4 χ	ΙΟ"⁹

Das erfindungsgemäße Produkt A ist in diesem Test somit 52- bzw. 4,2mal stärker wirksam als die beiden bekannten Vergleichspräparate.

2. Hemmung der Serotoninaufnahme in vivo

Eine ähnliche Versuchsanordnung wie unter 1. wurde verwendet. Die Prüfsubstanzen wurden jedoch i. p. gespritzt; nach 1 Stunde wurde die Serotoninaufnahme gemessen. Unbehandelte Ratten dienten als Kontrolle. Es konnten folgende ED₅₀-Werte ermittelt werden:

ED₅₀, mg/kg

A	0,9
B	19,0
C	2,2

Das erfindungsgemäße Produkt A ist in diesem Test in 21- bzw. 2,4mal kleineren Dosen wirksam als die beiden bekannten Vergleichspräparate.

3. Hemmung der Serotoninwiederaufnahme in vivo

Die Wirkung auf die sogenannte »Membranpumpe« wurde nach der in Biochem. Pharmacol. 20, 707, 1971,

angegebenen Methode geprüft. Es konnten folgende EDjo-Werte ermittelt werden:

ED₅₀, mg/kg

A	0,7
B	12,8
C	6,5

Das erfindungsgemäße Produkt A ist in diesem Test in 18- bzw. 9mal kleineren Dosen wirksam als die beiden bekannten Vergleichspräparate.

Als weitere Bestätigung der antidepressiven Wirkung der erfindungsgemäßen Endprodukte dienen die nachstehenden Ergebnisse für die Hemmung der Serotoninaufnahme in Blutplättchen an der Ratte.

4. Hemmung der Serotoninaufnahme in vitro

0,5 ml Blutplasma wurde mit verschiedenen Konzentrationen an Prüfsubstanz in 50 μΐ physiologischer Kochsalzlösung versetzt. Nach 5minütiger Inkubation bei 37°C wird Serotonin (Cⁱ⁴; 0,1 μΜ) hinzugefügt und das Ganze noch 5 Minuten bei 37°C inkubiert. Die Serotoninkonzentration wird an einem C^l4-Meßgerät ermittelt. Es wird ebenfalls ein Kontrollversuch ohne Prüfsubstanz durchgeführt. Durch Variieren der Konzentration an Prüfsubstanz (drei verschiedene Konzentrationen) ermittelt man diejenige Konzentration, die zu 50% Hemmung der Serotoninaufnahme führt (ED₅₀).

A
B
C

56

7000
1200

Das erfindungsgemäße Produkt ist in diesem Test somit 130- bzw. 20 mal stärker wirksam als die beiden bekannten Vergleichspräparate.

5. Hemmung der Serotoninaufnahme in vivo

Ratten erhielten zweimal täglich während 4 Tagen 5,0 mg Prüfsubstanz pro kg intraperitoneal injiziert. 12 Stunden nach der letzten Administrierung wurden die Tiere geopfert; Serotonin wurde spektrofluorimetrisch gemäß J. Pharmacol, exp. Ther. 117, Seiten 82 ff, 1956, und der Proteingehalt kolorimetrisch gemäß J. Biol. Chem. 193.. Seiten 265ff. 1951, bestimmt.

Zahl der
Ratten

Serotonin in

nMol/mg

Protein

Hemmung in % der
Kontrolle

Kontrollen	24	11,25 ±1,64	61
A	12	4,09 ± 1,30	14
B	9	9,72 ± 2,12	3
C	9	10,91 ±2,11

Die erfindungsgemäßen Produkte können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, z. B. orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder in Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

Beispiel 1

In einem 20 Liter-Vierhalskolben mit Rührer, Kühler, Thermometer, Tropftrichter und Inertbegasung werden 230 g (4,8 Mol) 50%iges Natriumhydrid in Mineralöl, weiches mit dreimal 1 Liter η-Hexan ausgewaschen wurde, und 4,51 über Molekularsieb getrocknetes Dimethylformamid vorgelegt. Zu dieser Suspension tropft man innert ca. 2 Stunden bei Raumtemperatur eine Lösung von 919 g (4,2 MoI) 3-Cyan-iminodibenzyl in 7 1 Dimethylformamid, Das Reaktionsgemisch wird V₂ Stunde bei 50° gerührt, dann abgekühlt und dazu bei 20-25° innert ca. 1 Stunde eine Lösung von 1120 g Ν,Ν-Dimethylaminopropylchlorid in 2,5 1 Dimethylformamid zugetropft. Danach wird das Reaktionsgemisch erneut auf 50° erwärmt und während 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Über Nacht wird noch zusätzlich bei Raumtemperatur nachgerührt. Nach beendeter Reaktion wird das überschüssige Natriumhydrid durch langsames Zutropfen von 2,5 1 Wasser unter Durchblasen von Stickstoff zerstört. Das Reaktionsgemisch wird anschließend auf 12 1 Eiswasser gegossen, einmal mit 201 und einmal mit 10 1 Essigester extrahiert. Man wäscht die Essigesterlösungen noch einmal mit 6 1 Wasser, vereinigt sie und extrahiert einmal mit 611-n Salzsäure und einmal mit 8 1 Wasser. Die sauren wäßrigen Phasen werden mit konz. Natronlauge auf pH 9 gestellt (Eiskühlung). Man extrahiert einmal mit 20 I und einmal mit 10 1 Essigester. Die organische Phase wird einmal mit 6 1 Wasser ausgewaschen. Die Essigesterlösung wird ohne zu Trocknen am Vakuum eingedampft. Den dabei erhaltenen Rückstand filtriert man mit Toluol durch 6 kg Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe II; neutral). Die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Es werden ca. 1230 g Base erhalten, welche in 101 Isopropanol gelöst und mit 500 mi 3ö%iger alkoholischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt werden. Die Lösung wird während 2 Stunden auf 40-50° erwärmt, wobei das Hydrochlorid auskristallisiert. Danach wird lamgsam auf Raumtemperatur und anschließend auf 0° abgekühlt. Das Kristallisat wird filtriert, mit 3 1 eiskaltem Isopropanol und zweimal mit je 2,51 absolutem Äther nachgewaschen. Das Produkt wird im Trockenschrank während 16 Stunden im Vakuum bei 40° über Kaliumhydroxid getrocknet Man erhält 3-Cyan-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-irninodibenzyl-hydrochlorid, welches zur weiteren Reinigung nochmals wie folgt umkristallisiert wird:

1095 g 3-Cyan-N^,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl-hydrochlorid werden in 2,61 absolutem Äthanol heiß gelöst und unter Rühren mit 2,6 1 absolutem Äther versetzt, wobei das Produkt auskristallisiert. Man

läßt noch während 1 Stunde bei Raumtemperatur und 3 Stunden bei 0° unter Rühren kristallisieren. Die Kristalle werden genutscht, mit 1,5 1 eines Äther/Äthanol-Gemisches im Verhältnis 1:1 nachgewaschen und bei 40° im Vakuum über Kaliumhydroxid 16 Stunden getrocknet. Man erhält 3-Cyan-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 200-202°.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 3-Cyaniminodibenzyl kann wie folgt hergestellt werden:

In einem 6 Liter-Vierhalskolben mit Rührer, Kühler, Thermometer und Tropftrichter werden 585 g (3 Mol) Iminodibenzyl in 2000 ml Toluol gelöst und auf 80° Innentemperatur erwärmt. Innert % Stunden werden bei 80° 370 ml (408,4 g; 5,2 Mol) Acetylchlorid zugetropft. Über Nacht bzw. während 16 Stunden wird bei 80° weitergeriihrt. Mit Hilfe eines Eisbades wird anschließend auf Raumtemperatur gekühlt und das überschüssige Acetylchlorid durch Zutropfen von 200 ml Äthanol und 1000 ml Wasser vernichtet. Zusätzlich versetzt man mit 500 ml Äther. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und einmal mit 1500 ml Äther nachextrahiert. Die organischen Phasen werden einzeln dreimal mit 1000 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 50 g Kohle behandelt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird in 1000 ml Äther unter Rühren gelöst und die Lösung über Nacht weitergerührt, wobei das Produkt auskristallisiert. Das Kristallisat wird filtriert und mit wenig eiskaltem Äther gewaschen. Man erhält 539 g 5-AcetylimiDodibenzyl vom Schmelzpunkt 95-96°.

Die Mutterlauge dampft man im Vakuum ein und versetzt sie nachher mit 200 ml Äther. Unter leichtem Rühren gießt man bis zur beginnenden Trübung ca. 70 ml Petroläther tiefsiedend zu und rührt 4 Stunden weiter. Nach Nutschen und Waschen des Kristallisates mit wenig kaltem Äther wird eine weitere Portion 5-Acetyliminodibenzyl, Smp. 94-96°, erhalten.

In einem 20 Liter-Rundkolben mit Rührer, Kühler, Thermometer, Tropftrichter mit Gaseinleitungsrohr und Abzugsvorrichtung für Salzsäuregas werden unter Inertgas 1800 g (13,5 Mol) Aluminiumchlorid in 3600 ml über Molekularsieb getrocknetem Methylenchlorid vorgelegt. Zu diesem Gemisch tropft man innert ca. V₂ Stunde bei Raumtemperatur eine Lösung von 712 g (3 Mol) 5-Acetylitninodibenzyl in 1800 ml über Molekularsieb getrocknetem Methylenchlorid und läßt anschließend noch ca. 10 Minuten nachrühren. Danach wird innert ¹Z₂ Stunde bei Raumtemperatur eine Lösung von 830 ml (9 Mol) Oxalsäureincncniethy!- esterschlorid und 1200 ml Methylenchlorid zugetropft. Die Innentemperatur steigt dabei langsam auf 33°. Man läßt über Nacht bzw. während 16 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Nach beendeter Reaktion tropft man unter guter Eiskühlung vorsichtig 3000 ml 3-n Salzsäure derart zu, daß die Temperatur 20° nicht übersteigt. Da der Kolbeninhalt dabei zu einem unrührbaren dicken Brei wird, muß mit 5000 ml Essigester verdünnt werden. Darauf wird noch vorsichtig unter intensivem Rühren mit 2000 ml dest. Wasser versetzt. Der Kolbeninhalt wird in ein 301 Ausrührgefäß transferiert und nach Versetzen mit weiteren 5000 ml Essigester ausgerührt. Die wäßrige Phase wird einmal mit 4000 ml Essigester nachextrahiert Die organischen Phasen werden fünfmal mit je 4000 ml verdünnter Kochsalzlösung (2000 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung und 2000 ml Wasser) gewaschen. Anschließend wird ohne zu trocknen im Vakuum eingeengt. Durch Einziehen von 1500 ml Toluol wird das Wasser azeotrop abdestillicrt. Nach vollständigem Eindampfen erhält man ein Harz, das auf S dem Dampfbad in 3800 ml Methanol gelöst und in einem 201 Rührkolben vorgelegt wird. Die mit einem Eisbad gekühlte methanolische Lösung versetzt man unter weiterer Kühlung mit 4500 ml 1-n wäßriger Natronlauge, so daß die Temperatur 15° nicht übersteigt. Nach beendeter Verseifung wird der Kolbeninhalt auf 8000 ml Eiswasser gegossen und mit ca. 850 ml konz. Salzsäure (unter Rühren) kongosauer gestellt. Man extrahiert einmal mit 121 und einmal mit 41 Essigester. Die organischen Phasen werden einzeln mit sechsmal 41 Wasser ausgewaschen. Die vereinigten Essigesterphasen werden ohne zu trocknen im Vakuum auf ein Volumen von ca. 1-21 eingeengt, wobei durch Einziehen von Toluol noch restliches Wasser azeotrop abdestilliert wird. Der nach dem Einengen erhaltene Kristallbrei wird unter Rühren auf Raumtemperatur gekühlt, 2-3 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt und danach genutscht. Der Nutschkuchen wird portionenweise mit total 1 Liter eisgekühltem Essigester ausgewaschen und bei 40° im Vakuum getrocknet.

Man erhält dünnschichtchromatographisch einheitliches S-Acetyl-S-oxalyl-iminodibenzyl vom Schmelzpunkt ca. 205°.

In einem 20 Liter-Vierhalskolben mit Rührer, Kühler, Thermometer und Inertgaseinleitungsrohr werden 658 g (11,7 Mol) Kaliumhydroxid in 51 Wasser gelöst, wobei die Temperatur auf ca. 45° steigt. In diese Lösung trägt man unter Inertbegasung 1000 g (3,2 Mol) 5-Acetyl-3-oxalyl-iminodibenzyl ein und läßt während etwa 24 Stunden bis zur beendeten Verseifung bei einer Ölbadtemperatur von 135° rühren. Der Kolbeninhalt wird auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Vermeidung einer Schaumbildung mit 100 ml Essigester versetzt. Anschließend tropft man innert 1V₂ Stunden eine Lösung bestehend aus 2 1 Wasser, 540 ml Eisessig und 448 g (6,5 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid bei 15-20° zu. Nach beendeter Zugabe wird 5-5V₂ Stunden nachgerührt und danach der Kolbeninhalt in 121 Essigester eingerührt. Mit konz. Salzsäure wird auf pH 1-2 angesäuert, die wäßrige Phase abgetrennt und einmal mit 51 Essigester nachextrahiert. Die organischen Phasen werden einzeln fünfmal mit je 5 1, total 25 I Wasser ausgewaschen und danach über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das dabei erhaltene Rohprodukt wird in 3 1 Tetrahydrofuran gelöst und in einem 201 Rührkolben unter gutem Rühren und gleichzeitigem Abdestillieren des Tetrahydrofurans innerhalb von ca. lV₂-2 Stunden in 12 1 siedendes Wasser eingetropft, wobei die Innentemperatur zwischen 85-95° liegen sollte. Nun tropft man innert V₄ Stunde eine Lösung von 28,6 g (0,4 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid in 200 ml Wasser zu und läßt 5 Stunden bei 90-95° rühren. Im Laufe der Zeit entsteht ein harziger kaugummiartiger Niederschlag und die Wasserphase wird klar. Wenn dieser Zustand erreicht ist, wird das Reaktionsgemisch wie folgt aufgearbeitet:

Die überstehende wäßrige klare Lösung wird abdekantiert und verworfen. Der Rückstand wird in 12 I Methylenchlorid gelöst und zweimal mit je 5 1 Wasser gewaschen. Die wäßrigen Phasen werden einmal mit 2 I Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden auf ein Volumen von etwa 5 I eingeengt, wobei das Nitril auskristallisiert. Zur vollständigen Kristallisation läßt man über Nacht im Eis-

schrank stehen und nitriert danach das Kristallisat ab. Die erhaltene Mutterlauge wird durch eine Säule mit 4,5 kg Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe II; neutral) mit Methylenchlorid filtriert und die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird mit dem oben erhaltenen Kristallisat vereinigt und die Substanz in etwa 1 Liter eines Gemisches aus Äther und Methylenchlorid im Verhältnis 3:1 suspendiert. Die Suspension wird filtriert und das Kristallisat noch mit wenig des oben angegebenen Äther/Methylenchlorid-Gemisches nachgewaschen. Nach Trocknen im Vakuum bei 40° erhält man dünnschichtchromatographisch einheitliches 3-Cyan-iminodibenzyl vom Schmelzpunkt 164-165°.

Beispiel 2

1,10 g (0,005 Mol) 3-Cyan-iminodibenzyl und 0,25 g (0,0025 Mol) Kaliumacetat werden auf 210° erhitzt. Bei dieser Temperatur tropft man innert 15 Minuten 1,74 g (0,010 Mol) Dimethylaminopropyldimethylcarbamat zu. Anschließend erhitzt man während 3 Stunden auf 250°. Dann kühlt man auf Raumtemperatur ab. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Wasser versetzt und dann zweimal mit je 20 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden nochmals mit 20 rrl Wasser gewaschen, und dann werden die basischen Anteile durch Extraktion mit je 10 ml 5% Methansulfonsäure vom Neutralteil abgetrennt. Die wäßrige Phase wird nun mit 28%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird bei 200°/0,05 mmHg destilliert. Das erhaltene hellgelbe Destillat kristallisiert spontan. Man erhält S-Cyan-N-ityN-dimethylaminopropylHminodibenzyl vom Schmelzpunkt 55-57°.

Beispiel 3

40

1,30 g (0,0036 Mol) 3-Brom-N-(N,N-dimethylaminopropyO-iminodibenzyl und 0,41 g (0,0046 Mol) Kupfer-I-cyanid werden mit 5 ml Dimethylformamid 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man kühlt auf Raumtemperatur ab, gibt 20 ml Chloroform zu und filtriert. Dann wird die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Als Rückstand verbleibt ein braunes Öl mit der folgenden Zusammensetzung (gemäß Gaschromatogramm): 72% 3-Cyan-N-(N,N- so dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl, 4% 3-Brom-N-(N.N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl. 16% 3-Cyaniminodibcnzyl und 1% J-Brom-iminodibenzyl.

DieReinigungdes Rohprodukteskannwiefolgterfolgen:

Das braune Öl wird in 20 ml Chloroform gelöst und dreimal mit 10 ml 5%iger Methansulfonsäure extrahiert. Die sauren Teile wäscht man mit 20 ml Essigester und stellt mit konzentrierter wäßriger Natronlauge alkalisch. Die erhaltene Emulsion wird zweimal mit je 20 ml Chloroform ausgeschüttelt. Man wäscht dann die Chloroformphase mit 50 ml Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Der ölige Rückstand wird unter stark vermindertem Druck destilliert. Man erhält 3-Cyan-N-(N,N-dimethyiarninopropyl)-iminodibenzyl als ein gelbes Öl vom Siedepunkt 240° (0,12 mm), das über Nacht kristallisiert; Smp. 53-55°.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 3-Brom-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl kann wie folgt hergestellt werden:

1,50 g Natriumhydrid-Dispersion (50%ig in Mineralöl) werden mit 10 ml η-Hexan gewaschen und in 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid suspendiert. Dieser Suspension tropft man bei Raumtemperatur und innert 10 Minuten eine Lösung von 2,2 g S-Bromimirodibenzyl in 5 ml Dimethylformamid zu. Man rührt die erhaltene Lösung V₄ Stunde bei 70°, kühlt sie dann auf Raumtemperatur ab und versetzt sie tropfenweise mit einer Lösung von 3,67 g Ν,Ν-Dimethylaminopropylchlorid in 4 ml Dimethylformamid. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei 60° gerührt und anschließend mit 40 ml Wasser verseht Die erhaltene Emulsion extrahiert man zweimal mit 20 ml Essigester; die Essigester-Extrakte werden vereinigt, achtmal mit 50 ml Wasser gewaschen und dreimal mit 20 ml 10%iger Methansulfonsäure extrahiert. Man wäscht die sauren Teile zweimal mit 20 ml Essigester und stellt sie mit konzentrierter Natronlauge wieder alkalisch. Das basische Produkt wird zweimal mit 30 ml Chloroform extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der braune, ölige Rückstand wird unter stark vermindertem Druck destilliert. Man erhält 3-Brom-N-(N,N-dimtthyiamino-propyl)-iminodibenzyl, das bei 230° (0,08 mmHg) siedet.

Beispiel 4

1,90 g S-Cyan-iminodibenzyl-S-carbonsäure-O^N-dimethylaminopropylester) werden unter vermindertem Druck 3 Stunden auf 170° und 1 Stunde auf 210° erhitzt. Das erhaltene braune Öl wird in 30 ml Chloroform aufgenommen und zweimal mit 20 ml 1-n Methansulfonsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden mit 30 ml Essigester gewaschen und anschließend mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Das erhaltene basische Produkt wird zweimal mit je 20 ml Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 3-Cyan-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl vom Schmelzpunkt 53-55°.

Der als Ausgangsverbindung verwendete 3-Cyaniminodibenzyl-S-carbonsäure-iN.N-dimethylaminopropylester) kann wie folgt hergestellt werden:

2,70 g 3-Cyan-iminodibenzyl werden in 20 ml o-Xylol gelöst Während 7 Stunden wird ein leichter, mit Schwefelsäure getrockneter Phosgen-Strom in die auf 100° erwärmte Lösung eingeleitet. Anschließend rührt man die Lösung 3 Stunden bei gleicher Temperatur und dampft dann das Lösungsmittel ein. Man erhält 3-Cyan-5-chlorcarbonyl-iminodibenzyl, das bei 129-130° schmilzt

2,89 g S-Cyan-S-chlorcarbonyl-iminodibenzyl werden mit 1,13 g 3-Dimethylaminopropanol in 20 ml Benzol gelöst, und 18 Stunden unter Argon-Begasung unter Rückflußbedingungen erhitzt. Die erhaltene Lösung wird mit 5 ml 2-n wäßriger Natronlauge alkalisch gestellt und viermal mit je 70 ml Wasser gewaschen. Die Benzol-Phase wird zweimal mit je 50 ml 1-n wäßriger Methansulfonsäure extrahiert und die wäßrigen Phasen mit 20 ml Essigester gewaschen. Die wäßrigen Phasen werden vereinigt, mit konzentrierter wäßriger Natronlauge alkalisch gestellt und zweimal mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt Man erhält 3-Cyan-imino&T>enzyl-5-carbonsäure-(N,N-dimethylaminopropylester) als ein braunes Öl.

Claims

Patentansprüche:
1.3-Cyano-10,llHühydro-5H-dibenz[b,f]azepin der d)

erhitzt, oder

eine Verbindung der Formel

CN

(I)