DE3702005A1 - Dihydrobenzofuran- bzw. -chromancarboxamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Dihydrobenzofuran- bzw. -chromancarboxamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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DE3702005A1
DE3702005A1 DE19873702005 DE3702005A DE3702005A1 DE 3702005 A1 DE3702005 A1 DE 3702005A1 DE 19873702005 DE19873702005 DE 19873702005 DE 3702005 A DE3702005 A DE 3702005A DE 3702005 A1 DE3702005 A1 DE 3702005A1
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Laboratoires Delagrange SA
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Description

Die Erfindung betrifft neue Derivate von Dihydrobenzofuran- und -chromancarboxamide der Formel (I) in der R und R′ unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Methylgruppen,
n = 1 oder 2,
m = 1 oder 2 und
Z eine Gruppe der Formel
-NR1R2 (a)
in der R1 und R2 niedere Alkylgruppen sind, oder eine Gruppe der Formel in der R3 eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkylalkyl- oder Cycloalkenylalkylgruppe ist,
X ein Wasserstoffatom oder eine Amino-, Methoxy- oder Methylgruppe,
Y ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Cycloalkylmethylsulfonylgruppe bedeuten,
mit der Bedingung, daß bei n = 1 und Z = eine Gruppe der Formel (b), in der R3 eine Alkylgruppe ist, Y eine Cycloalkylmethylsulfonylgruppe ist,
oder
Z wie oben definiert,
X eine Methoxy- oder Methylgruppe und
Y eine Alkylsulfamoyl- oder Alkylsulfonylgruppe ist,
oder
Z eine Gruppe der obigen Formel (b), in der R3 eine Cycloalkylalkyl- oder Cycloalkenylalkylgruppe bedeutet,
X ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe und
Y eine Alkylsulfamoyl- oder Alkylsulfonylgruppe ist,
sowie ihre Additionssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren und optischen Isomeren.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung der Verbindungen der Formel (I).
Diese Verbindungen können erhalten werden, indem man eine Säure der Formel (II) in der R, X, Y und n wie oben definiert sind, oder ein reaktives Derivat derselben mit einem Amin der Formel (III)
R′HN-(CH2) m -Z (III)
in der m, R′ und Z wie oben definiert sind, umsetzt.
Die Verbindungen der Formel (I), in der Z eine Gruppe der Formel (b) bedeutet, können ebenfalls hergestellt werden, indem man eine Säure der Formel (II) wie oben definiert oder ein Derivat derselben mit einem Dihaloalkylamin der Formel (IV)
R′HN-(CH2) m -CHHal-(CH2)2-CH2-Hal (IV) in der Hal ein Halogenatom ist und R′ und m wie oben definiert sind, reagieren läßt und die erhaltene Verbindung der Formel (V) in der R, R′, X, Y, m, n und Hal wie oben definiert sind, mit einem Amin der Formel (VI) H2N-R3 (VI) in der R3 wie oben definiert ist, umsetzt. Die reaktiven Derivate der Säure der Formel (II), die in dem Verfahren der Erfindung eingesetzt werden können, umfassen insbesondere die Säurechloride, Ester, symmetrischen Anhydride und gemischten Anhydride. Das reaktive Derivat der Säure der Formel (II) kann in der Amidierungsreaktion eingesetzt werden, und zwar direkt nach seiner Herstellung oder nach seiner Isolierung aus dem Reaktionsgemisch. Die Amidierungsreaktion kann in Gegenwart eines Lösemittels wie Aceton, Methylethylketon, Chloroform und Dimethylformamid durchgeführt werden. Die Verbindungen der Erfindung können in Form der Basen isoliert oder durch Reaktion mit einer Mineral- oder organischen Säure in die Säureadditionssalze überführt werden. Die optischen Isomeren der Verbindungen der Formel (I) können durch chemische Kombination der entsprechenden Razematverbindungen mit einer optisch aktiven Säure oder durch eine Reaktion einer Säure der Formel (II) mit einem optischen Isomeren des Amins der Formel (III) oder, falls R eine Methylgruppe ist, durch die Reaktion eines Amins der Formel (III) mit einem optischen Isomeren der Säure der Formel (II) hergestellt werden. Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) als Arzneimittel, insbesondere als Neuroleptika, sowie die Zwischenprodukte der Formel (II) und (V), mit den jeweils angegebenen Substituentendefinitionen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der Erfindung.
Beispiel 1: N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5- methylsulfamoyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7- carboxamid. 5-Chlorsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure.
In einen 1 l-Kolben gibt man 630 g Chlorsulfonsäure. Man kühlt auf 0°C und fügt portionsweise 160 g 2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran- 7-carbonsäure in feinpulverisierter Form hinzu, indem man die Temperatur durch Kühlen in einem Eisbad zwischen 0° und 5°C hält.
Das Gemisch wird eine Stunde bei 5°C und eine Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend unter Rühren auf Eis gegossen, wobei man die Temperatur bei 0°C durch Kühlen in einem Eisbad und Zugabe von Eis in den Kolben hält. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 213 g (Ausbeute = 85,5%).
5-Methylsulfamoyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7- carbonsäure.
In einen 2 l-Kolben gibt man 108 g einer wässrigen 40%-igen Lösung von Methylamin und 108 ml Wasser. Man kühlt auf 5°C und fügt anschließend in 10 g Portionen unter Kühlen in einem Eis/ Kochsalzbad zum Beibehalt einer Temperatur von 5°C 193 g 5-Chlorsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure hinzu. Nach jeder Zugabe der Säure fügt man 14,5 ml einer Lösung von 140 ml 30%-iger Natronlaugelösung in 140 ml Wasser hinzu.
Die erhaltene Lösung wird verdünnt, filtriert und anschließend mit konzentrierter Salzsäure bis zum Umschlagspunkt des Kongorots angesäuert.
Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen und bei 50° getrocknet. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man 119 g der Säure (Smp. = 214°C, Ausbeute = 63%).
5-Methylsulfamoyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7- carbonylchlorid.
In einen 1 l-Kolben gibt man 232 g Thionylchlorid und 66 g 5-Methylsulfamoyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7- carbonsäure. Man erwärmt auf dem Wasserbad bis zur Auflösung und fügt erneut 66 g Säure hinzu. Man erwärmt erneut bis zur Auflösung. Der Überschuß des Thionylchlorids wird durch Destillation im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz entfernt. Der Rückstand wird mit Petrolether behandelt. Das erhaltene pastenartige Produkt wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-methylsul- famoyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure.
In einen 2 l-Kolben gibt man 95 g 1-Cyclohexenylmethyl-2- aminomethyl-pyrrolidin und 380 ml Chloroform. Man kühlt auf 5°C und fügt anschließend tropfenweise eine Lösung von 142 g 5-Methylsulfamoyl-2-methyl-2,3-dihydribenzofuran-7-carbonylchlorid in 300 ml Chloroform hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 5° und 10°C durch äußere Kühlung hält.
Man läßt anschließend die Temperatur ansteigen und nimmt das Reaktionsgemisch in Wasser auf. Nach der Entfernung des Chloroforms wird die übriggebliebene Lösung filtriert und mit 20%-igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt des Phenolphthaleins alkalisch gemacht.
Der Niederschlag, der nach Zugabe von Ether fest wird, wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet.
Die 170 g der erhaltenen Base werden in der Wärme in 510 ml absolutem Ethanol gelöst. Die siedende Lösung wird filtriert. Anschließend werden die sich beim Abkühlen bildenden Kristalle abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und bei 50°C getrocknet.
Man erhält 101 g Base, die aus 300 ml absolutem Ethanol umkristallisiert werden.
Erhaltenes Gewicht: 86 g (Smp. = 155-156°C; Ausbeute = 39%).
Beispiel 2: N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6- methylsulfamoyl-chroman-8-carboxamid. 6-Chlorsulfonyl-chroman-8-carbonsäure.
In einen 1 l-Kolben gibt man 930 ml Chlorsulfonsäure und fügt anschließend allmählich 165 g 8-Chroman-carbonsäure hinzu, indem man die Temperatur zwischen 0° und 10°C durch Kühlen hält. Die Lösung wird eine Stunde bei 10°C gerührt; anschließend läßt man sie bei Umgebungstemperatur eine Nacht stehen. Sie wird anschließend allmählich unter Rühren und unter Einhaltung einer Temperatur von 0°C durch äußere Kühlung und durch Zugabe von Eis in den Kolben auf Eis gegeben. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Erhaltenes Gewicht = 254 g (Ausbeute = 99%).
6-Methylsulfamoyl-chroman-8-carbonsäure.
In einen 1 l-Kolben gibt man 207 g einer 40%-igen wässrigen Lösung von Methylamin und anschließend portionsweise 123 g 6-Chlorsulfonyl-chroman-8-carbonsäure in feinpulverisierter Form, indem man die Temperatur durch Kühlen zwischen 0° und 5°C hält.
Das Gemisch wird 45 Minuten bei 5°C gehalten; anschließend läßt man die Temperatur ansteigen. Die erhaltene Lösung wird mit 1 l Wasser verdünnt, filtriert und mit 125 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die erhaltene Säure wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht = 107 g (Smp. = 204°C, Ausbeute = 90%).
N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-methylsulfamoyl- chroman-8-carboxamid.
In einen 1 l-Kolben gibt man 76 g 6-Methylsulfamoyl-chroman- 8-carbonsäure, 200 ml Chloroform und 28,5 g Triethylamin. Man kühlt auf 0°C und fügt anschließend tropfenweise 30,5 g Chlorameisensäureethylester hinzu, wobei man durch Kühlung in einem Eisbad die Temperatur zwischen 0° und 5°C hält. Man rührt das Gemisch bei dieser Temperatur 30 Minuten lang und fügt anschließend tropfenweise zwischen 0° und 5°C eine Lösung von 55,5 g 1-Cyclohexenylmethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin in 50 ml Chloroform hinzu.
Man läßt anschließend die Temperatur ansteigen und läßt das Reaktionsgemisch eine Nacht stehen. Die erhaltene Lösung wird in Wasser gegeben; anschließend wird das Chloroform abkristallisiert. Die Chlorhydrat-Kristalle werden erneut in der Wärme durch Zugabe von 1,8 l Wasser gelöst. Die siedende Lösung wird filtriert und anschließend durch Zugabe von 30%-iger Natronlauge bis zum Umschlagpunkt des Phenolphthaleins alkalisch gemacht. Das sich bildende Öl wird abgekühlt, dekantiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Man trocknet die Methylenchlorid-Lösung über Kaliumcarbonat und destilliert das Methylenchlorid bis zur Gewichtskonstanz ab, zum Ende im Vakuum.
Die 126 g des erhaltenen Produkts werden erneut in der Wärme in 250 ml absolutem Ethanol gelöst. Die durch Abkühlen gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 99,5 g Produkt, das aus 200 ml Ethanol umkristallisiert wird.
Erhaltenes Gewicht: 90,5 g (Smp. = 144,5°C-145,5°C, Ausbeute = 72%).
Beispiel 3: N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5- cyclopropylmethylsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran- 7-carboxamid-methansulfonat. 5-Mercapto-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure.
In einen 6 l-Kolben gibt man 216 g 5-Chlorsulfonyl-2-methyl- 2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure, 585 ml Essigsäure und 348 g Zinn, anschließend fügt man tropfenweise 1560 ml konzentrierte Salzsäure (d = 1,18) hinzu, indem man die Temperatur zwischen 45° und 55°C hält. Man erwärmt anschließend zwei Stunden lang auf 55 bis 60°C bis zur vollständigen Auflösung des Zinns, filtriert die Lösung und gibt sie in 12 l Wasser. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 40°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 130,5 g (Smp. = 158°C; MG = 225; Ausbeute = 79,5%).
5-Cyclopropylmethylthio-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7- carbonsäure.
In einem 2 l-Kolben löst man 73 g Kaliumhydroxid in 84 ml Wasser und fügt 387 ml absolutes Ethanol und 130,5 g 5-Mercapto-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure hinzu. Man gibt anschließend rasch 86 g Cyclopropylmethylbromid hinzu und erwärmt anschließend eine Stunde am Rückfluß. Nach der Zugabe von Wasser filtriert man und säuert die Lösung durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure bis zum Umschlagspunkt des Kongorots an. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 40°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht = 133 g (Smp. = 90°C, Ausbeute = 87%).
5-Cyclopropylmethyl-sulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran- 7-carbonsäure.
In einem 2 l-Kolben löst man 133 g 5-Cyclopropyl-methylthio-2- methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure in 735 ml Essigsäure und fügt anschließend 315 ml Wasserstoffperoxid mit 107,5 Volumen hinzu. Die Temperatur steigt von 20 auf 40°C. Man erwärmt anschließend fünf Stunden am Rückfluß, destilliert den größeren Teil der Essigsäure ab und nimmt den Rückstand in 3 l Wasser auf.
Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 40°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 133,5 g (Smp. = 178°C, Ausbeute = 89%).
N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-cyclopropylmethyl- sulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid.
In einem 1 l-Kolben gibt man 97 g 5-Cyclopropylmethyl- sulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure, 350 ml Chloroform und 34 g Triethylamin. Man kühlt die Lösung auf 0°C ab und fügt tropfenweise 36 g Chlorameisensäureethylester hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 0 und 5°C hält. Man rührt eine Stunde zwischen 0 und 5°C und fügt tropfenweise zwischen 5 und 10°C 67 g 1-Cyclohexenylmethyl-2-aminomethyl- pyrrolidin hinzu. Man rührt das Gemisch eine Stunde zwischen 5 und 10°C und läßt die Temperatur ansteigen. Die erhaltene Lösung wird in 2 l Wasser aufgenommen. Man fügt Essigsäure bis zu einem pH = 4 hinzu und destilliert das Chloroform. Die zurückbleibende Lösung wird filtriert und anschließend mit 30%-iger Natronlauge bis zum Umschlagspunkt des Phenolphthaleins alkalisch gemacht. Das gebildete Öl wird dekantiert und mit Ether extrahiert; anschließend wird die etherische Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet. Der Ether wird bis zur Gewichtskonstanz, am Ende unter Vakuum, abdestilliert.
Erhaltenes Gewicht = 146 g (Ausbeute = 94%).
N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-cyclopropylmethyl- sulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid- methansulfonat.
Man löst 141 g N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)- 5-cyclopropylmethyl-sulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran- 7-carboxamid in 340 ml Ethylacetat und fügt 29 g Methansulfonsäure hinzu.
Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt, mit Ethylacetat gewaschen und bei 40°C getrocknet. Man erhält 133 g Produkt, das in der Wärme erneut in 400 ml Isopropylalkohol gelöst wird.
Die siedende Lösung wird mit Aktivkohle filtriert. Die sich beim Abkühlen bildenden Kristalle werde abgesaugt, mit Isopropylalkohol gewaschen und bei 40°C getrocknet.
Das erhaltene Produkt läßt man an der Luft stehen, bis sich sein Gewicht nicht mehr verändert.
Man erhält 120 g eines Produkts, das 1 Mol Wasser enthält (Smp. = 126°C - Ausbeute = 68%).
Beispiel 4: N-(1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-cyclopropylmethyl- sulfonyl-chroman-8-carboxamid. 6-Mercapto-chroman-8-carbonsäure.
In einen 6 l-Kolben gibt man 238 g 6-Chlorsulfonyl-chroman-8- carbonsäure und 645 ml Essigsäure. Man erwärmt das Gemisch auf 80°C und fügt 384 g Zinn hinzu und kühlt anschließend auf 50°C. Man fügt anschließend tropfenweise 1720 ml Salzsäure (d = 1,18) hinzu, indem man die Temperatur zunächst durch Abkühlen in einem Eisbad und anschließend durch Erwärmen auf einem Wasserbad zwischen 55 und 60°C hält. Man setzt anschließend das Erwärmen auf 60° 3 Stunden lang fort und gibt die Lösung in 6 l Wasser. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit 1 l verdünnter Salzsäure und danach mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 168 g (Smp. = 130-133°C, Ausbeute = 93%).
6-Cyclopropylmethylthio-chroman-8-carbonsäure.
In einem 3 l-Kolben löst man 90 g Kaliumhydroxid in 90 ml Wasser und fügt anschließend 900 ml Ethanol und 137 g 6-Mercapto-chroman-8-carbonsäure hinzu. Man fügt anschließend tropfenweise 162 g 90%-iges Cyclopropylmethyltosylat hinzu.
Man erwärmt 3 Stunden am Rückfluß und destilliert einen Teil des Alkohols ab; der Rückstand wird in Wasser aufgenommen.
Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und anschließend mit konzentrierter Salzsäure angesäuert.
Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Erhaltenes Gewicht = 177 g (Smp. = 85°C, MG = 295, Ausbeute = 91% als trockenes Produkt).
6-Cyclopropylmethyl-sulfonyl-chroman-8-carbonsäure.
In einen 3 l-Kolben gibt man 177 g 6-Cyclopropylmethylthio- chroman-8-carbonsäure, 780 ml Essigsäure und 366 ml Wasserstoffperoxid mit 110 Volumina. Man erwärmt anschließend 5 Stunden auf dem Wasserbad, filtriert die Lösung mit Aktivkohle und destilliert einen Teil der Essigsäure ab.
Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen; der erhaltene Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 40-50°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht = 146 g (Ausbeute = 82%).
N-(1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-cyclopropylmethyl-sulfonyl- chroman-8-carboxamid.
In einen 2 l-Kolben gibt man 100 g 6-Cyclopropylmethyl- sulfonyl-chroman-8-carbonsäure, 500 ml Chloroform und 34 g Triethylamin. Man kühlt auf 0°C und fügt tropfenweise 37 g Chlorameisensäureethylester hinzu, wobei man die Temperatur durch Kühlen zwischen 0 und 5°C hält. Man rührt das Gemisch 30 Minuten bei 5°C und fügt anschließend tropfenweise 47,5 g 1-Ethyl-2-aminomethylpyrrolidin hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 5 und 10°C hält. Man rührt anschließend eine Stunde bei 10°C und läßt die Temperatur ansteigen.
Man destilliert das Chloroform unter leichtem Vakuum ab und nimmt den Rückstand in Wasser und Salzsäure auf.
Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und mit 20%-igem Ammoniak bis zum Umschlagpunkt des Phenolphthaleins alkalisch gemacht.
Die erhaltene Lösung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 40°C getrocknet.
Man erhält 110 g Produkt, die in 210 ml Isopropanol gelöst werden. Man fügt eine Lösung von 9,8 g Salzsäure in 25 ml Isopropanol bis zum Umschlagpunkt des Methylrots hinzu. Das gebildete Chlorhydrat wird abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet und anschließend in 450 ml Wasser gelöst.
Die Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und mit 20%-igem Ammoniak bis zum Umschlagpunkt des Phenolphthaleins alkalisch gemacht.
Man erhält 87 g eines beigen Produkts (Smp. = 104-105°C), das erneut gereinigt wird.
Die erhaltenen 87 g Base werden in 160 ml Isopropanol gelöst; anschließend fügt man eine Lösung von 7,8 g gasförmiger Salzsäure in 20 ml Isopropanol bis zum Umschlagpunkt des Methylrots hinzu. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und bei 40°C getrocknet.
Man erhält 91 g Chlorhydrat, das in 220 ml Wasser gelöst wird. Die Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und anschließend mit 20%-igem Ammoniak bis zum Umschlagpunkt des Phenolphthaleins alkalisch gemacht. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 40°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 82,5 g (Smp. = 106-106,5°C, Ausbeute = 60%).
Beispiel 5: N-(1-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-cyclopropylmethyl- sulfonyl-chroman-8-carboxamid.
In einen 1 l-Kolben gibt man 102 g 6-Cyclopropylmethyl- sulfonyl-chroman-8-carbonsäure, 350 ml Aceton und 35 g Triethylamin. Man kühlt auf 0°C und fügt anschließend tropfenweise 37 g Chlorameisensäureethylester hinzu. Man rührt 20 Minuten zwischen 0 und 5°C und fügt anschließend tropfenweise 48 g 1-Allyl-2-aminomethyl-pyrrolidin hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 5 und 10°C hält. Man läßt anschließend die Temperatur ansteigen und rührt das Gemisch 2 Stunden lang. Man saugt den Niederschlag des Triethylamin- chlorhydrats ab und destilliert das Aceton im Wasserbad bis zur Gewichtskonstanz ab, zum Ende im Vakuum. Man nimmt den Rückstand in Wasser auf und säuert die Essigsäure bis zu einem pH von 4 an. Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und anschließend mit 20%-igem Ammoniak bis zum Umschlagpunkt des Phenolphthaleins alkalisch gemacht. Das gebildete Öl wird dekantiert und mit Methylenchlorid extrahiert; anschließend wird die Methylenchlorid-Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet. Man destilliert anschließend das Methylenchlorid bis zur Gewichtskonstanz ab, zum Ende im Vakuum.
Man erhält 134 g eines öligen Produkts, das in 300 ml Ether aufgenommen und an der Luft sowie anschließend bei 50°C getrocknet wird.
Erhaltenes Gewicht: 124 g (Smp. = 100°C, Ausbeute = 86%).
Man löst 120 g der Base in 240 ml absolutem Ethanol und fügt eine Lösung von 10,5 g gasförmigem Chlorwasserstoff in 50 ml absolutem Ethanol bis zum Umschlagpunkt des Methylrots hinzu. Das Chlorhydrat kristallisiert beim Abkühlen; es wird bei 10°C abgesaugt, mit Ethanol und anschließend mit Ether gewaschen und an der Luft und schließlich bei 45°C getrocknet.
Man erhält 102 g Chlorhydrat, das in Wasser gelöst wird. Man fügt Aktivkohle hinzu und läßt eine Stunde stehen. Man filtriert, macht die Lösung mit 20%-igem Ammoniak alkalisch und setzt Ether zur Begünstigung der Kristallisation hinzu. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft sowie schließlich im Trockenschrank bei 50°C getrocknet.
Die 90 g der erhaltenen Base werden in 180 ml 95%-igem Ethanol umkristallisiert. Die Kristalle werden abgesaugt, gewaschen und bei 50°C sowie anschließend einen Tag bei 60-65°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 78,5 g (Smp. = 114°C, Ausbeute der Reinigungen = 65%, Gesamtausbeute = 56%).
Beispiel 6: N-(1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6- cyclopropylmethyl-sulfonyl-chroman-8-carboxamid.
In einen 1 l-Kolben gibt man 63 g 6-Cyclopropylmethyl- sulfonyl-chroman-8-carbonsäure, 250 ml Chloroform und 21,5 g Triethylamin. Man kühlt auf 5°C und fügt tropfenweise 23 g Chlorameisensäureethylester hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 0 und 5°C hält. Man rührt anschließend 30 Minuten bei 5°C und fügt tropfenweise zwischen 5 und 10°C 35,5 g 1-Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin hinzu. Man rührt anschließend eine Stunde bei 10°C und weitere 2 Stunden, indem man die Temperatur ansteigen läßt. Man destilliert den größeren Teil des Chloroforms im leichten Vakuum ab und nimmt den Rückstand in Wasser und Salzsäure auf. Man erntfernt das restliche Chloroform durch Behandlung mit Wasser, verdünnt zum Erhalt einer Lösung von 600 ml und macht mit 20%-igem Ammoniak bis zum Umschlagpunkt des Phenolphthaleins alkalisch. Das gebildete Öl kristallisiert nach der Zugabe von Ether.
Das erhaltene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Erhaltenes Gewicht: 89 g (Ausbeute = 97%).
Die 89 g Base werden in 210 ml absolutem Ethanol und 24 g 85%-iger Phosphorsäure gelöst. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Man erhält 87 g Phosphat, das in 800 ml Wasser, welches etwas Natriummetabisulfit enthält, gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und anschließend mit 20%-igem Ammoniak Gegenwart von etwas Ether alkalisch gemacht.
Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 30°C getrocknet.
Die 69 g der erhaltenen Base werden aus 140 ml Isopropanol umkristallisiert. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man 55 g Produkt, die in der Wärme in 110 ml Isopropanol umkristallisiert werden. Die siedende Lösung wird mit Aktivkohle filtriert. Die Base kristallisiert beim Abkühlen, wird abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und bei 30°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 43,5 g (Smp. = 95-95,5°C, Ausbeute der Reinigungen: 50%, Gesamtausbeute = 48%).
Beispiel 7: N-(1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6- ethylsulfonyl-chroman-8-carboxamid-chlorhydrat. 6-Ethylsulfonyl-chroman-8-carbonsäure.
In einen 3 l-Kolben gibt man 461 ml Wasser, 100 g wasserfreies Natriumsulfit und 134 g Natriumbicarbonat. Man erwärmt bis auf 70°C unter Rühren und fügt allmählich zwischen 70 und 80°C 147 g 6-Chlorsulfonyl-chroman-8-carbonsäure hinzu. Man hält die Temperatur 2 Stunden zwischen 70 und 80°C.
Man kühlt die Lösung auf 20°C und fügt 106 ml 30%-ige Natronlauge, 530 ml Ethanol und 249 g Ethyljodid hinzu. Das Gemisch wird zur Rückflußtemperatur erhitzt, die sich beginnend mit 60°C allmählich im Verlauf der Reaktion nach 18 bis 20 Stunden des Erwärmens auf 82°C steigert. Nach dem Abkühlen nimmt man das Reaktionsgemisch in Wasser auf, filtriert die Lösung mit Aktivkohle und säuert mit konzentrierter Salzsäure bis zum Umschlagspunkt des Kongorots an. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 40°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht = 121 g (Smp. = 156-157°C, Ausbeute = 84,5%).
N-(1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-ethylsulfonyl- chroman-8-carboxamid.
In einen 1 l-Kolben gibt man 80,5 g 6-Ethylsulfonyl-chroman-8- carbonsäure, 440 ml Aceton und 30 g Triethylamin. Man kühlt auf 0°C und fügt tropfenweise 32,5 g Chlorameisensäureethylester hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 0 und 5°C hält.
Man rührt das Reaktionsgemisch bei 5°C 30 Minuten lang und fügt anschließend tropfenweise unter Kühlen 46 g 1-Cyclopropylmethyl- 2-aminomethyl-pyrrolidin hinzu. Man rührt eine Stunde, wobei man die Temperatur ansteigen läßt, und saugt das Triethylamin-Chlorhydrat ab. Man destilliert das Aceton bis zur Gewichtskonstanz ab, zum Ende im Vakuum, und löst den Rückstand in Wasser und Salzsäure. Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und anschließend mit 20%-igem Ammoniak bis zum Umschlagpunkt des Phenolphthaleins alkalisch gemacht.
Das gebildete Öl wird dekantiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Anschließend wird die Methylenchlorid-Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Methylenchlorid wird bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert; zum Ende im Vakuum.
Erhaltenes Gewicht: 115 g (Ausbeute = 95%).
N-(1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-ethylsulfonyl- chroman-8-carboxamid-chlorhydrat.
Man löst 130 g N-(1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)- 6-ethylsulfonyl-chroman-8-carboxamid in 230 ml Ethanol und fügt eine Lösung von 12 g gasförmiger Salzsäure in 20 ml absolutem Ethanol bis zum Umschlagspunkt des Methylrots hinzu.
Die nach dem Animpfen gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit absolutem Ethanol gewaschen und an der Luft sowie anschließend bei 60°C getrocknet.
Die erhaltenen 106 g Chlorhydrat werden in der Wärme in 212 ml absolutem Ethanol gelöst. Die siedende Lösung wird mit Aktivkohle filtriert. Nach dem Abkühlen werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, mit absolutem Ethanol und mit Ether gewaschen und an der Luft sowie anschließend bei 60°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 96 g (Smp. = 182-183°C, Ausbeute = 68%).
Beispiel 8: N-(1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5- amino-6-ethylsulfonyl-chroman-8-carboxamid. 4-Brom-methylsalicylat.
In einen 4 l-Kolben gibt man 460 g 66%-igen Bromwasserstoff, 820 ml Wasser und 209 g 4-Amino-methylsalicylat. Die erhaltene Suspension wird auf 0°C gekühlt. Anschließend gibt man tropfenweise eine Lösung von 92 g Natriumnitrit in 90 ml Wasser hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 0 und 5°C hält. Das Gemisch wird anschließend eine Stunde gerührt.
In einen 6 l-Kolben gibt man 498 g 66%-igen Bromwasserstoff, 185 ml Wasser und 125 g Kupferbromid. Die Temperatur steigt auf 40°C. Man fügt anschließend tropfenweise die zuvor erhaltene Lösung hinzu. Die Temperatur derselben wird zwischen 45 und 50°C gehalten.
Der bromierte Ester scheidet sich in Form einer öligen Schicht ab, die sich beim Abkühlen verfestigt.
Der erhaltene Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser und mit 10%-iger Salzsäure gewaschen und schließlich in Ether gelöst. Die etherische Lösung wird mit 10%-iger Salzsäure bis zum Verschwinden der Cu2+-Ionen und anschließend mit Wasser gewaschen sowie über Natriumsulfat getrocknet.
Nach der Entfernung des Ethers destilliert man das zurückbleibende Produkt im Vakuum.
Man sammelt das zwischen 142 und 158°C bei 14 mm Hg übergehende Produkt, das mit der erwarteten Struktur in Einklang steht.
Man erhält 236 g Produkt, das kristallisiert (Ausbeute = 82%, Smp. = 38°C).
2-Allyloxy-4-brom-methylbenzoat.
In einen 3 l-Kolben gibt man 139 g pulverisiertes Kaliumcarbonat, 470 ml Acetonitril, 16 g Benzyltributylammoniumchlorid und 136 g Allylbromid und fügt anschließend allmählich 236 g 4-Brom-methylsalicylat in pulverisierter Form hinzu. Man erwärmt unter heftigem Rühren 5 Stunden am Rückfluß und destilliert im leichten Vakuum einen Teil des Acetonitrils ab; der Rückstand wird in Wasser aufgenommen.
Man erhält einen Niederschlag von 2-Allyloxy-4-brom- methylbenzoat, der abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet wird.
Erhaltenes Gewicht: 280 g (Smp. = 62°C).
2-Hydroxy-3-allyl-4-brom-methylbenzoat.
In einen 500 ml-Kolben gibt man 93 g 2-Allyloxy-4-brom-methylbenzoat und erwärmt vorsichtig bis zum Schmelzen des Produkts. Man erhitzt bis zum Sieden und beendet das Erwärmen; die Reaktion setzt sich von selbst unter Wärmeentwicklung fort.
Man beginnt die gleichen Operationen zweimal von neuem mit 93 g Produkt. Die Produkte der drei Cherchen werden vereinigt und destilliert. Man sammelt die bei 105-115°C unter 0,1-0,3 mm Hg übergehende Fraktion.
Erhaltenes Gewicht: 254 g (Ausbeute = 91%).
2-Acetoxy-3-allyl-4-brom-methylbenzoat.
In einen 1 l-Kolben gibt man 254 g 2-Hydroxy-3-allyl-4-brom- methylbenzoat und 191 g Essigsäureanhydrid und fügt 2 ml Schwefelsäure hinzu.
Man erwärmt anschließend 3 Stunden im Wasserbad und gibt die erhaltene Lösung in Eiswasser.
Das sich bildende kristallisierte Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und anschließend bei Umbegungstemperatur sowie im belüfteten Trockenschrank getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 272 g (Ausbeute = 93%, Smp. = 59°C).
2-Acetoxy-3-(γ-brompropyl)-4-brom-methylbenzoat.
In einen 3 l-Kolben gibt man 282 g 2-Acetoxy-3-allyl-4-brom- methylbenzoat, 850 ml Tetrachlorkohlenstoff und 7 g Benzoylperoxid und kühlt die erhaltene Lösung auf -5°C. Anschließend leitet man einen Bromwasserstoffstrom hindurch, bis die Gewichtszunahme des Reaktionsgemisches etwa 110 g beträgt. Man hält diese Temperatur zwischen -5° und 0°C während der Dauer der Absorption.
Man rührt anschließend zwischen -5° und 0°C für 2 Stunden und läßt anschließend die Temperatur ansteigen.
Die erhaltene Lösung wird mit 3 l Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird dekantiert und die wässrige Phase mit Tetrachlorkohlenstoff extrahiert.
Die organischen Phasen werden vereinigt, mit einer eiskalten Lösung von 4%igem Natriumbicarbonat bis zur Neutralität gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet.
Man destilliert das Tetrachlorkohlenstoff bis zur Gewichtskonstanz, zum Ende unter Vakuum, ab. Das zurückbleibende Produkt wird in der Wärme in 450 ml Isopropanol gelöst.
Die nach dem Abkühlen erhaltene Kristalle werden abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und bei 20°C in einem belüfteten Trockenschrank getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 256 g (Ausbeute = 72%, Smp. = 83°C).
5-Brom-chroman-8-carbonsäure.
In einen 4 l-Kolben gibt man 326 g 2-Acetoxy-3-(γ-brompropyl)- 4-brom-methylbenzoat und 1655 ml 10%ige Natronlauge. Anschließend erwärmt man 1 Stunde am Rückfluß.
Man nimmt die Lösung in siedendem Wasser auf und fügt anschließend konzentrierte Salzsäure bis zum Umschlagspunkt des Kongorots hinzu.
Nach dem Abkühlen wird das erhaltene Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 210 g (Ausbeute = 99%, Smp. = 167°C).
5-Brom-6-chlorsulfonyl-chroman-8-carbonsäure.
In einen 2 l-Kolben gibt man 817 ml Chlorsulfonsäure und fügt anschließend allmählich 210 g 5-Brom-chroman-8-carbonsäure hinzu. Die Temperatur steigt auf 40°C.
Nach Beendigung der Zugabe erwärmt man 4 Stunden lang auf dem Wasserbad auf 40°C.
Die erhaltene Lösung wird unter Rühren auf Eis gegossen, wobei man die Temperatur durch äußere Kühlung auf 0°C hält. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen und anschließend an der Luft getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 255 g (Ausbeute = 88%).
5-Brom-6-ethylsulfonyl-chroman-8-carbonsäure.
In einen 6 l-Kolben gibt man 765 ml Wasser, 136 g wasserfreies Natriumsulfit und 181 g Natriumbicarbonat. Man erwärmt unter Rühren auf 70°C und fügt allmählich zwischen 70 und 80°C 255 g 5-Brom-6-chlorsulfonyl-chroman-8-carbonsäure hinzu. Man erwärmt anschließend 2 Stunden auf eine Temperatur zwischen 70 und 80°C.
Nach dem Abkühlen auf 20°C fügt man 890 ml Ethanol, 144 ml 30%ige Natronlauge und 314 g Ethyljodid hinzu und erwärmt anschließend am Rückfluß, wobei man das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Natronlauge alkalisch hält. Am Ende der Reaktion steigert sich die Rückflußtemperatur allmählich von 60° auf 82°C.
Anschließend destilliert man einen Teil des Alkohols ab und nimmt den Rückstand in Wasser auf. Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und anschließend durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure bis zum Umschlagspunkt des Kongorots angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, im Trockenschrank bei 50°C getrocknet und aus 450 ml absolutem Ethanol umkristallisiert.
Erhaltenes Gewicht: 223 g (Ausbeute = 89%, Smp. = 177°C).
5-Amino-6-ethylsulfonyl-chroman-8-carbonsäure.
In einen 1 l-Autoklaven gibt man 118 g 5-Brom-6-ethylsulfonyl- chroman-8-carbonsäure, 460 ml 34%igen Ammoniak, 5 g Kupferpulver und 4 g Kupferchlorid und erwärmt anschließend unter Rühren 10 bis 12 Stunden auf 115 bis 120°C.
Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Lösung mit Aktivkohle filtriert und anschließend mit Essigsäure bis zu einem pH von 4 angesäuert.
Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 40°C getrocknet. Die erhaltenen 63,5 g Produkt werden in 90 ml siedendem 2-Methoxyethanol suspendiert.
Die Suspension wird abgekühlt, abgesaugt, mit 2-Methoxyethanol gewaschen und bei 50°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 58 g (Ausbeute = 60%, Smp. = 260°C).
N-(1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-amino-6-ethylsulfonyl- chroman-8-carboxamid.
In einen 500 ml-Kolben gibt man 44 g 5-Amino-6-ethylsulfonyl- chroman-8-carbonsäure, 170 ml Chloroform und 15,5 g Triethylamin und kühlt anschließend auf 5°C.
Man fügt anschließend tropfenweise zwischen 5 und 10°C 17 g Chlorameisensäureethylester hinzu. Man rührt 30 Minuten bei 10°C und fügt anschließend zwischen 10 und 15°C 26 g 1-Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin hinzu.
Man rührt 1 Stunde bei 10°C und läßt die Temperatur ansteigen. Man destilliert anschließend das Chloroform und nimmt den Rückstand in Wasser und zum Erreichen eines pH von 4 erforderlicher Essigsäure auf.
Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und durch Zugabe von 20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt des Phenolphthaleins alkalisch gemacht. Die erhaltenen 60 g Produkt werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet sowie anschließend in der Wärme in 116 ml absolutem Ethanol gelöst. Die siedende Lösung wird mit Aktivkohle filtriert. Da die Kristallisation sehr rasch erfolgt, kristallisiert die Base auf dem Filter.
Nach Konzentration der alkoholischen Mutterlaugen wird das gesamte Produkt in angesäuertem Wasser aufgenommen.
Die Lösung wird filtriert und durch Zugabe von Ammoniak bis zum Umschlagspunkt des Phenolphthaleins alkalisch gemacht.
Das erhaltene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, bei 50°C getrocknet und aus 112 ml Methanol umkristallisiert.
Erhaltenes Gewicht: 46 g (Ausbeute = 71%, Smp. = 151° bis 152°C).
Beispiel 9: N-(1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidylmethyl)-5- ethylsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7- carboxamid-chlorhydrat 5-Ethylsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure.
In einen 4 l-Kolben gibt man 147 g Natriumsulfit, 196 g Natriumbicarbonat und 870 ml Wasser. Man erwärmt auf 80°C und fügt allmählich zwischen 70 und 80°C 215 g 5-Chlorsulfonyl-2- methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure hinzu. Man erwärmt anschließend 2 Stunden auf 80°C bis zum Ende der Gasentwicklung.
Man kühlt auf 20°C und fügt 800 ml Ethanol, 240 ml 30%ige Natronlauge und 364 g Ethyljodid hinzu und erwärmt am Rückfluß, indem man die Verluste an Ethyljodid ersetzt.
Innerhalb von 54 h 30 min hat man 86 g Ethyljodid ersetzt und die Temperatur hat sich von 60 auf 82°C gesteigert.
Nach Destillation eines Teils des Alkohols nimmt man den Rückstand in 1,6 l Wasser auf. Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und anschließend mit konzentrierter Salzsäure bis zum Umschlagspunkt des Kongorots angesäuert.
Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, bei 50°C getrocknet und schließlich in 900 ml Wasser und Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und anschließend mit konzentrierter Salzsäure bis zum Umschlagspunkt des Kongorots angesäuert.
Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 172 g (Smp. = 191°C, Ausbeute = 82%).
N-(1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-ethylsulfonyl- 2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid.
In einen 1 l-Kolben gibt man 81 g 5-Ethylsulfonyl-2-methyl- 2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure, 300 ml Chloroform und 30 g Triethylamin. Man kühlt auf 0°C und fügt tropfenweise 32 g Chlorameisensäureethylester hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 0 und 5°C hält. Man rührt 2 Stunden und fügt anschließend tropfenweise 46,5 g 1-Cyclopropylmethyl-2- aminomethylpyrrolidin hinzu, indem man die Temperatur zwischen 5 und 10°C hält.
Man läßt anschließend die Temperatur ansteigen und nimmt die Lösung in 1600 ml Wasser auf. Man säuert mit Essigsäure bis zu einem pH 4 an. Das Chloroform wird abdestilliert; anschließend wird die zurückbleibende wässrige Lösung mit Aktivkohle filtriert und mit 20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt des Phenolphthaleins alkalisch gemacht.
Das gebildete Öl wird dekantiert und mit Ether extrahiert. Die erhaltene Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet. Anschließend wird der Ether bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert, zum Ende im Vakuum.
Erhaltenes Gewicht: 104 g (Ausbeute = 85%).
N-(1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-ethylsulfonyl- 2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid-chlorhydrat.
Man löst 104 g der Base in 370 ml Ethylacetat und fügt anschließend eine Lösung von 9,5 g gasförmigem Chlorwasserstoff in 70 ml Ethylacetat hinzu.
Der Niederschlag des Chlorhydrats wird abgesaugt, mit 50 ml Ethylacetat und anschließend mit Ether gewaschen sowie an der Luft und anschließend bei 40°C getrocknet.
Die erhaltenen 104 g Chlorhydrat werden in 520 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und mit 20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt des Phenolphthaleins alkalisch gemacht.
Das gebildete Öl wird dekantiert und mit Ether extrahiert. Die erhaltene Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet. Anschließend wird mit Ether bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert, zum Ende im Vakuum.
Die erhaltenen 91 g Base werden in 320 ml Ethylacetat gelöst. Anschließend fügt man eine Lösung von 8 g gasförmigem Chlorwasserstoff in 50 ml Ethylacetat hinzu.
Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Ethylacetat und anschließend mit Ether gewaschen und an der Luft und schließlich bei 40°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 96 g wasserhaltiges Produkt (es enthält ein halbes Mol Wasser). (Smp. = 137 bis 138°C, Ausbeute = 83%).
Beispiel 10: N-(1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-chroman-8- carboxamid-fumarat N-(1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-chroman-8-carboxamid.
In einen 1 l-Kolben gibt man 46 g Chroman-8-carbonsäure, 188 ml Chloroform und 26 g Triethylamin. Man kühlt auf 0°C und fügt anschließend allmählich zwischen 0 und 5°C 28 g Chlorameisensäureethylester hinzu. Man rührt 30 Minuten bei 5°C und gibt anschließend tropfenweise zwischen 5 und 10°C 36 g 1-Ethyl-2-aminomethylpyrrolidin hinzu. Man rührt anschließend 1 Stunde bei 10°C und läßt die Temperatur ansteigen. Man destilliert das Chloroform unter leichtem Vakuum ab, nimmt den Rückstand mit Wasser auf und fügt Essigsäure bis zu einem pH 4 hinzu. Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und anschließend mit 20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt des Phenolphthaleins alkalisch gemacht.
Das gebildete Öl wird dekantiert und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Anschließend wird das Methylenchlorid bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert, zum Ende im Vakuum.
Erhaltenes Gewicht: 76,5 g.
N-(1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-chroman-8-carboxamid-fumarat.
Man löst in der Wärme 76 g der Base in 200 ml Isopropanol und 30 g Fumarsäure.
Die nach dem Animpfen und Abkühlen gebildeten Fumaratkristalle werden abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und bei 40°C getrocknet.
Man erhält 74 g Fumarat, die in der Wärme in 148 ml absolutem Ethanol gelöst werden.
Die siedende Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und anschließend abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit Ethanol gewaschen, bei 40°C getrocknet und anschließend aus 124 ml Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 56 g Fumarat, das in 600 ml Wasser gelöst wird.
Die Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und anschließend mit 20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt des Phenolphthaleins alkalisch gemacht. Das gebildete Öl wird dekantiert und mit Ether extrahiert. Die Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet. Anschließend wird der Ether bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert, zum Ende im Vakuum.
Man erhält 38 g Base, die in 103 ml absolutem Ethanol und 15 g Fumarsäure gelöst wird. Die durch Abkühlen gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit Alkohol gewaschen und anschließend bei 40°C getrocknet. Man erhält 53 g Fumarat, die aus 100 ml absolutem Ethanol umkristallisiert werden. Nach dem Abkühlen, Absaugen und Waschen wird das Produkt unter Normaldruck und anschließend im Vakuum bei 40°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 44 g (Smp. = 122-123°C, Ausbeute = 42%).
Beispiel 11: N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6- ethylsulfonyl-chroman-8-carboxamid. N-(2,5-Dichlorpentyl)-6-ethylsulfonyl-chroman-8-carboxamid.
In einen 1 l-Kolben gibt man 75 g 6-Ethylsulfonyl-chroman-8- carbonsäure, 280 ml Chloroform und 28 g Triethylamin. Man kühlt auf 0°C und fügt tropfenweise 30 g Chlorameisensäureethylester hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 0 und 5°C hält. Das Gemisch wird anschließend 30 Minuten zwischen und 0 und 5°C gerührt.
In einen 2 l-Kolben gibt man 54 g 2,5-Dichlorpentylamin- chlorhydrat, 280 ml Chloroform und 28 g Triethylamin. Anschließend fügt man tropfenweise die zuvor bereitete Lösung hinzu. Die Temperatur steigert sich auf 27°C. Die Lösung wird anschließend in Wasser aufgenommen. Die Chloroformschicht wird dekantiert und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Chloroform bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert, zum Ende im Vakuum.
Erhaltenes Gewicht: 107 g (Ausbeute = 94%).
N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-ethylsulfonyl- chroman-8-carboxamid.
In einen 1 l-Kolben gibt man 107 g N-(2,5-Dichlorpentyl)-6- ethylsulfonyl-chroman-8-carboxamid, fein pulverisiert, und 203,5 g 1-Cyclohexenylmethylamin. Man erwärmt 2 Stunden auf 60°C und läßt die Lösung in einem Ofen 48 Stunden bei 60°C stehen. Nach Zugabe von Wasser und 30 ml 30%iger Natronlauge destilliert man das überschüssige Amin. Man kühlt und extrahiert den Niederschlag mit Ether. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit Ether gewaschen und an der Luft getrocknet.
Man erhält 47 g Produkt.
Andererseits werden die etherischen Mutterlaugen eingedampft; der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet; anschließend wird das Methylenchlorid bis zur Gewichtskonstanz destilliert, zum Ende im Vakuum.
Der Rückstand wird in Ether aufgenommen; anschließend werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, gewaschen und an der Luft getrocknet.
Man erhält 21 g zusätzliches Produkt.
Die 68 g Produkt werden in der Wärme in 136 ml Isopropanol gelöst. Die siedende Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und anschließend abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt und mit Isopropanol sowie mit Ether gewaschen und an der Luft und anschließend bei 35°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 57 g (Smp. = 91°C, Ausbeute = 49%).
Beispiel 12: N-(1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-cyclopropylmethylsulfonyl- 2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7- carboxamid.
In einen 1 l-Kolben gibt man 68 g 5-Cyclopropyl-methylsulfonyl- 2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure, 500 ml Chloroform und 23 g Triethylamin.
Man kühlt auf 5°C und fügt anschließend allmählich 25 g Chlorameisensäureethylester hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 0 und 5°C hält.
Man rührt das Reaktionsgemisch 1: 30 h und fügt anschließend tropfenweise zwischen 5 und 10°C eine Lösung von 32 g 1-Ethyl- 2-aminomethylpyrrolidin in 100 ml Chloroform hinzu.
Man läßt die Temperatur anschließend ansteigen und rührt 1 Stunde bei Umgebungstemperatur. Man destilliert das Chloroform im leichten Vakuum und nimmt den Rückstand in Wasser sowie zum Erreichen eines pH von 4 erforderlicher Essigsäure auf.
Die Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und anschließend mit 20%igem Ammoniak bis zum Umschlagpunkt des Phenolphthaleins alkalisch gemacht. Das gebildete Öl wird dekantiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet. Anschließend wird das Methylenchlorid bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert, zum Ende im Vakuum. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Der erhaltene Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 40°C getrocknet.
Die erhaltenen 73 g Base werden 146 ml Isopropanol und anschließend in 142 ml absolutem Ethanol umkristallisiert.
Erhaltenes Gewicht: 55 g (Smp. = 111 bis 112°C, Ausbeute = 59%).
Beispiel 13: N-(Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6- chlor-chroman-8-carboxamid-fumarat 6-Chlor-chroman-8-carbonylchlorid.
In einen 1 l-Kolben gibt man 246 g Thionylchlorid und 55 g 6-Chlor-chroman-8-carbonsäure. Anschließend erwärmt man auf dem Wasserbad auf 40 bis 50°C bis zur Auflösung. Man kühlt ein wenig ab, fügt erneut 55 g 6-Chlor-chroman-8-carbonsäure hinzu und erwärmt von neuem bis zur Auflösung.
Man erwärmt anschließend 1 Stunde auf dem Wasserbad und destilliert das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum ab.
Man erhält 109 g des Säurechlorids (Ausbeute = 91%).
N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-chlor-chroman- 8-carboxamid.
In einen 2 l-Kolben gibt man 101 g 1-Cyclohexenylmethyl-2- aminomethyl-pyrrolidin und 200 ml Methylethylketon. Man kühlt auf 5°C und fügt tropfenweise eine Lösung von 109 g 6-Chlor- chroman-8-carbonylchlorid in 500 ml Methylethylketon hinzu, wobei man eine Temperatur zwischen 0 und 5°C einhält.
Das Reaktionsgemisch wird anschließend 1 Stunde bei 5°C und eine Nacht bei Umgebungstemperatur stehengelassen.
Das erhaltene Produkt wird abgesaugt, mit Methylethylketon gewaschen und bei 40°C getrocknet.
Die erhaltenen 195 g Produkt werden erneut in der Wärme in 2 l Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und anschließend mit 20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt des Phenolphthaleins alkalisch gemacht. Das gebildete Öl wird mit Ether extrahiert. Anschließend wird die etherische Phase über Kaliumcarbonat getrocknet. Der Ether wird bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert, zum Ende im Vakuum.
Erhaltenes Gewicht: 177 g (Ausbeute = 97%).
N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-chlor-chroman- 8-carboxamid.
Man löst in der Wärme 197 g N-(1-Cyclohexenylmethyl-2- pyrrolidinylmethyl)-6-chlor-chroman-8-carboxamid in 450 ml absolutem Ethanol und 59 g Fumarsäure. Die nach dem Abkühlen gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und bei 40°C getrocknet.
Man erhält 218 g Fumarat, das aus 650 ml 95%igem Ethanol umkristallisiert wird.
Die Kristalle werden abgesaugt, gewaschen und bei 40°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht = 196 g (Smp. = 166-167°C, Ausbeute = 77%).
Beispiel 14: N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5- chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid. 5-Chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure.
In einen 1 l-Kolben gibt man 34 g 2,3-Dihydrobenzofuran-7- carbonsäure und 204 ml Essigsäure. Anschließend leitet man einen Chlorgasstrom durch die erhaltene Suspension, wobei man in einem Eis/Kochsalz-Bad kühlt. Nach 2 bis 3 Stunden hat sich die Suspension verflüssigt. 40 g Chlor sind absorbiert worden. Anschließend entfernt man das überschüssige Chlor durch Belüftung im Vakuum mit dazwischen geschalteter, Natronlauge enthaltender Falle. Der größere Teil der Essigsäure wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Eiswasser aufgenommen.
Die erhaltene Säure wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C im belüfteten Trockenschrank getrocknet.
Man erhält 28,5 g Produkt, die in 30 ml Ether aufgenommen werden. Man saugt ab, wäscht und trocknet an der Luft sowie bei 40°C.
Erhaltenes Gewicht: 20 g (Smp. = 226°C, Ausbeute = 48%).
N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-chlor-2,3- dihydrobenzofuran-7-carboxamid.
In einen 1 l-Kolben gibt man 32 g 5-Chlor-2,3-dihydrobenzofuran- 7-carbonsäure, 130 ml Chloroform und 16 g Triethylamin. Man kühlt auf 0 bis 5°C und fügt anschließend tropfenweise 17,5 g Chlorameisensäureethylester hinzu und rührt das Gemisch 1 h 30. Man fügt anschließend tropfenweise zwischen 5 und 10°C eine Lösung von 34 g 1-Cyclohexenylmethyl-2-aminomethylpyrrolidin in 68 ml Chloroform hinzu. Anschließend rührt man das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 5°C und 1 Stunde bei Umgebungstemperatur.
Man destilliert das Chloroform im leichten Vakuum und nimmt anschließend den Rückstand in Wasser und zum Erreichen eines pH von 4 erforderlicher Essigsäure. Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und mit 30%iger Natronlauge bis zum Umschlagspunkt des Phenolphthaleins alkalisch gemacht. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in einem belüfteten Trockenschrank bei 40°C getrocknet. Man erhält 60 g Base, die aus 150 ml 90%igem Ethanol umkristallisiert werden.
Erhaltenes Gewicht: 39 g (Smp. = 104°C, Ausbeute = 65%).
Beispiel 15: N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)- 5-chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid- ethandisulfonat (neutral). N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-chlor-2- methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid.
In einen 1 l-Kolben gibt man 51 g 5-Chlor-2-methyl-2,3- dihydrobenzofuran-7-carbonsäure, 240 ml Chloroform und 24,5 g Triethylamin. Man kühlt auf 0°C und fügt anschließend tropfenweise 26 g Chlorameisensäureethylester hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 0 und 5°C hält.
Man rührt das Gemisch 2 Stunden und fügt tropfenweise zwischen 5 und 10°C 46,5 g 1-Cyclohexenylmethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin hinzu. Man rührt 30 Minuten und läßt die Temperatur ansteigen. Man nimmt anschließend die Lösung in Wasser auf und stellt den pH durch Zugabe von Essigsäure auf 4 ein. Das Chloroform wird im Vakuum destilliert. Anschließend wird die erhaltene Lösung mit Aktivkohle filtriert und mit 20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt des Phenolphthaleins alkalisch gemacht.
Das gebildete Öl wird mit Ether extrahiert. Anschließend wird die etherische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und der Ether bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert, zum Ende im Vakuum.
Die erhaltenen 83 g Base werden in 332 ml absolutem Ethanol gelöst. Man fügt 24,8 g Fumarsäure hinzu und erwärmt bis zur Auflösung. Die nach dem Abkühlen gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit absolutem Ethanol gewaschen und bei 50°C getrocknet.
Die erhaltenen 85 g Fumarat werden aus 500 ml Wasser umkristallisiert. Der nach dem Abkühlen gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet; anschließend löst man ihn in 2 l Wasser.
Die erhaltene Lösung wird mit 20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt des Phenolphthaleins alkalisch gemacht.
Das gebildete Öl wird mit Ether extrahiert. Anschließend wird die etherische Lösung über Natriumsulfat getrocknet. Der Ether wird bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert, zum Ende im Vakuum.
Man erhält 56 g eines öligen Produktes (Ausbeute = 60%).
N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-chlor 2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid-ethandisulfonat (neutral).
Man löst 56 g der Base in 250 ml absolutem Ethanol. Man fügt 33 g Ethandisulfonsäure mit einem Wassergehalt von 18% hinzu. Man erwärmt das Gemisch bis zur Auflösung. Nach dem Abkühlen werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und bei 50°C getrocknet.
Die erhaltenen 57 g Produkt werden in der Kälte in 570 ml Wasser gelöst; anschließend wird die Lösung auf dem Wasserbad konzentriert.
Die nach dem Abkühlen gebildeten Kristalle werden im Trockenschrank getrocknet. Nach der Pulverisierung läßt man das Produkt an der Luft stehen, bis sich sein Gewicht stabilisiert hat.
Das Produkt enthält 2 Mol Wasser.
Erhaltenes Gewicht: 53 g des wasserhaltigen Produkts (Smp. = 85-90°C, Ausbeute = 71%).
Beispiel 16: N-(1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5- amino-6-methylsulfamoyl-chroman-8-carboxamid- chlorhydrat. 5-Brom-6-chlorsulfonyl-chroman-8-carbonsäure.
Diese Säure wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 8 hergestellt.
5-Brom-6-methylsulfamoyl-chroman-8-carbonsäure.
In einen 1 l-Kolben gibt man 70 g Methylamin in 40%iger wässriger Lösung und 70 ml Wasser. Man kühlt auf 0°C und fügt anschließend 160 g 5-Brom-6-chlorsulfonyl-chroman-8-carbonsäure in Portionen von 16 g hinzu, wobei auf jede Zugabe einer Portion der Säure 18 ml einer Lösung von 90 ml 30%iger Natronlauge in 90 ml Wasser folgt. Man hält die Temperatur während der gesamten Dauer der Zugabe und anschließend eine weitere Stunde zwischen 0 und 5°C. Anschließend läßt man die Temperatur ansteigen. Die erhaltene Lösung wird in 1 l Wasser aufgenommen, mit Aktivkohle filtriert und mit konzentrierter Salzsäure bis zum Umschlagspunkt des Kongorots angesäuert.
Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 40°C im ventilierten Trockenschrank getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 142 g (Smp. = 234°C, Ausbeute = 90%).
5-Amino-6-methylsulfamoyl-chroman-8-carbonsäure.
In einen 1 l-Autoklaven gibt man 75 g 5-Brom-6-methylsulfamoyl- chroman-8-carbonsäure, 284 ml 34%igen Ammoniak, 3 g Kupfer und 3 g Kupferchlorid. Man erwärmt anschließend 15 Stunden auf 120°C.
Man macht unter den gleichen Bedingungen einen zweiten Ansatz und vereinigt anschließend die zwei Lösungen, die man mit 400 ml Wasser verdünnt.
Die Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und mit konzentrierter Salzsäure bis zum Umschlagspunkt des Kongorots angesäuert.
Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 60°C getrocknet. Man erhält 103 g der Säure, die erneut in 500 ml Wasser und 40 ml 30%-iger Natronlauge gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und mit konzentrierter Salzsäure bis zum Umschlagspunkt des Kongorots angesäuert.
Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im ventilierten Trockenschrank getrocknet.
Man erhält 97 g Produkt (Smp. = 250°C), die aus 270 ml Dimethylformamid mit einem Wassergehalt von 35% umkristallisiert werden.
Erhaltenes Gewicht: 67 g (Ausbeute = 55%).
N-(1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-amino-6-methylsulfamoyl- chroman-8-carboxamid.
In einen 1 l-Kolben gibt man 71 g 5-Amino-6-methylsulfamoyl- chroman-8-carbonsäure, 152 ml Dimethylformamid und 25 g Trethylamin. Man kühlt auf 0°C und fügt tropfenweise 27 g Chlorameisensäureethylester hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 0 und 5°C hält. Das Gemisch wird anschließend bei der gleichen Temperatur 15 Minuten lang gehalten. Anschließend fügt man tropfenweise 28,5 g 1-Cyclopropylmetyhl-2-aminomethyl- pyrrolidin hinzu. Man läßt anschließend die Temperatur ansteigen und rührt 2 Stunden.
Man nimmt die Lösung in Wasser auf und stellt den pH durch Zugabe von Essigsäure auf 4 ein. Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und anschließend mit 20%-igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt des Phenolphthaleins alkalisch gemacht. Das gebildete Öl wird mit Methylenchlorid extrahiert. Anschließend wird die Methylenchloridlösung über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Methylenchlorid wird anschließend bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert, zum Ende im Vakuum.
Erhaltenes Gewicht: 74 g (Ausbeute = 70%).
N-(1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-amino-6-methylsulfamoyl- chroman-8-carboxamid-chlorhydrat.
105 g Base werden bei 40°C in 210 ml Methanol gelöst. Anschließend wird eine Lösung von 9 g gasförmigen Chlorwasserstoffs in 20 ml Methanol zugegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch eine Nacht stehen. Anschließend werden die gebildeten Kristalle bei 5°C abgesaugt, mit Methanol gewaschen und bei 50°C im ventilierten Trockenschrank getrocknet. Man erhält 42 g Chlorhydrat.
Die methanolischen Mutterlaugen werden im Vakuum zur Trockene eingedampft. Anschließend wird der Rückstand in 160 ml Isopropanol gelöst. Man läßt eine Nacht stehen; die gebildeten Kristalle werden bei 5°C abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und bei 50°C getrocknet. Man erhält 15 g Produkt, das man aus 75 ml Methanol umkristallisiert. Man gewinnt 4 g Chlorhydrat.
Die alkoholischen Mutterlaugen werden zur Trockene konzentriert. Anschließend nimmt man den Rückstand in 95%-igem Ethanol auf und läßt eine Nacht kristallisieren. Man erhält 6 g Chlorhydrat.
Man erhält somit insgesamt 52 g Chlorhydrat, die in der Wärme in 104 ml 85%-igem Ethanol gelöst werden. Man läßt die Lösung eine Nacht bei 0 bis 5°C stehen. Anschließend werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, mit 85%-igem Ethanol sowie mit absolutem Ethanol gewaschen und bei 60°C getrocknet. Man erhält 36 g Chlorhydrat.
Nach dem Konzentrieren der Mutterlaugen zur Trockene nimmt man mit absolutem Ethanol auf; man erhält 7 g Chlorhydrat.
Erhaltenes Gesamtgewicht: 43 g (Smp. = 248-249°C; Ausbeute = 38%).
Beispiel 17: N-(1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-ethyl-sulfonyl-4- methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid-chlorhydrat. 5-Chlorsulfonyl-4-methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7- carbonsäure.
In einen 500 ml-Kolben gibt man 218 g Chlorsulfonsäure und fügt anschließend allmählich 65 g 4-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran- 7-carbonsäure, feinpulverisiert, hinzu. Die Temperatur steigt auf 38°C. Man erwärmt anschließend auf 50°C. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Lösung allmählich unter Rühren auf Eis gegossen.
Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 76 g (Ausbeute = 80%).
5-Ethylsulfonyl-4-methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7- carbonsäure.
In einen 2 l-Kolben gibt man 220 ml Wasser, 47 g Natriumsulfit und 62,5 g Natriumbicarbonat; anschließend erwärmt man auf 70°C. Man fügt danach allmählich 76 g 5-Chlorsulfonyl-4- methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure hinzu. Man hält das Erwärmen auf 70-80°C für 1 h 30 bis zum Ende der Entwicklung von Kohlendioxid aufrecht. Man kühlt anschließend auf 20°C und gibt 256 ml Ethanol, 49,5 ml 30%-ige Natronlauge und 116 g Ethyljodid hinzu. Man erwärmt 30 Stunden am Rückfluß, indem man die Verluste an Ethyljodid ausgleicht und den pH durch Zugabe von Natronlauge erneut einstellt, wenn das Reaktionsgemisch nicht mehr alkalisch ist.
Man destilliert anschließend einen Teil des Alkohols, nimmt den Rückstand in Wasser auf, filtriert die erhaltene Lösung und säuert das Reaktionsgemisch durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure bis zum Umschlagspunkt des Kongorots an.
Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 52 g (Smp. = 176°C, Ausbeute = 70%).
N-(1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-ethylsulfonyl-4-methoxy-2- methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid.
In einen 1 l-Kolben gibt man 51,5 g 5-Ethylsulfonyl-4-methoxy- 2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure, 250 ml Chloroform und 17 g Triethylamin. Man rührt 30 Minuten und kühlt auf 5°C. Man fügt anschließend tropfenweise 18,5 g Chlorameisensäureethylester hinzu, wobei man eine Temperatur zwischen 0 und 5°C einhält. Man rührt das Gemisch bei dieser Temperatur 30 Minuten und gibt anschließend tropfenweise zwischen 5 und 10°C 22 g 1-Ethyl-2-aminomethylpyrrolidin hinzu. Man hält anschließend das Rühren bei 10°C für 30 Minuten bei und läßt die Temperatur ansteigen.
Man nimmt die Lösung in Wasser auf und stellt den pH durch Zugabe von Essigsäure auf 4 ein. Man destilliert das Chloroform, filtriert die zurückbleibende wässrige Lösung mit Aktivkohle und macht das Gemisch durch Zugabe von 30%-iger Natronlauge bis zum Umschlagspunkt des Phenolphthaleins alkalisch. Das gebildete Öl wird dekantiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Anschließend wird die Methylenchloridlösung über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Methylenchlorid wird anschließend bis zur Gewichtskonstanz destilliert, zum Ende im Vakuum.
Erhaltenes Gewicht: 63 g (Ausbeute = 90%, MG = 424).
N-(1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-ethylsulfonyl-4-methoxy- 2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid-chlorhydrat.
Man löst in der Wärme 62,5 g der Base in 130 ml Ethanol und 12,5 ml konzentrierter Salzsäure (11,8 N). Nach dem Abkühlen werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, mit 95%-igem Ethanol gewaschen und bei 40°C getrocknet.
Die 48 g erhaltenes Produkt werden aus 96 ml 95%-igem Ethanol umkristallisiert. Die siedende Lösung wird mit Aktivkohle filtriert. Nach dem Abkühlen werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, mit 95%-igem Ethanol gewaschen und bei 40°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 41 g Chlorhydrat, das 1 Mol Wasser enthält (Smp. = 138-140°C, Ausbeute = 60%).
Beispiel 18: N-(1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-methyl-6- ethylsulfonyl-chroman-8-carboxamid. 2-Allyloxy-4-methyl-methylbenzoat.
In einen 4 l-Kolben gibt man 265 g Kaliumcarbonat, 637 ml Acetonitril, 300 g Benzyltributylammoniumchlorid und 279 g Allylbromid und fügt langsam 319,5 g 2-Hydroxy-4-methyl- methylbenzoat hinzu. Die Temperatur steigert sich auf 36°C. Man erwärmt anschließend unter starkem Rühren 4 Stunden lang am Rückfluß, kühlt ab und gibt das Reaktionsgemisch in 7 l Wasser. Die gebildete ölige Schicht wird dekantiert und mit Ether extrahiert; anschließend wird die etherische Lösung über Natriumsulfat getrocknet. Der Ether wird schließlich bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert, zum Ende im Vakuum.
Erhaltenes Gewicht: 388,5 g (Ausbeute = 98%).
2-Hydroxy-3-allyl-4-methyl-methylbenzoat.
In einen 1 l-Kolben gibt man 194 g 2-Allyloxy-4-methyl-methylbenzoat. Man erwärmt vorsichtig bis zum Sieden und beendet das Erwärmen. Die Reaktion setzt sich von selbst unter Wärmeentwicklung fort. Man nimmt die gleichen Operationen mit einem zweiten Anteil von 194 g vor und destilliert die zum Ende der beiden Ansätze erhaltenen Produkte zusammen. Man sammelt die Fraktion, die bei 160-163°C bei 23 mm Hg übergeht.
Erhaltenes Gewicht: 355 g (Ausbeute = 92%).
2-Acetoxy-3-allyl-4-methyl-methylbenzoat.
In einen 2 l-Kolben gibt man 351 g Essigsäureanhydrid und anschließend allmählich 2,5 ml Schwefelsäure (d = 1,84) und schließlich 355 g 2-Hydroxy-3-allyl-4-methyl-methylbenzoat hinzu. Die Temperatur steigt auf 35°C. Man erwärmt 3 Stunden am Rückfluß und gibt die erhaltene Lösung in 2 l Eiswasser. Die gebildete ölige Schicht wird dekantiert und mit Ether extrahiert. Anschließend wird die etherische Lösung über Natriumsulfat getrocknet.
Nach der Entfernung des Ethers wird das erhaltene Produkt im Vakuum destilliert.
Erhaltenes Gewicht: 350 g (Ausbeute = 82%).
2-Acetoxy-3-(γ-brompropyl)-4-methyl-methylbenzoat.
In einen 3 l-Kolben gibt man 350 g 2-Acetoxy-3-allyl-4-methyl- methylbenzoat, 1060 ml Tetrachlorkohlenstoff und 3,7 g Benzoylperoxid. Man kühlt die erhaltene Lösung auf -5°C und leitet einen Strom gasförmigen Wasserstoffs hindurch, bis sich eine Gewichtszunahme des Reaktionsgemisches von 132 g ergibt, wobei man die Temperatur während der Dauer der Absorption zwischen -5 und 0°C hält.
Man rührt anschließend 30 Minuten und läßt eine Nacht stehen. Die Lösung wird anschließend in 2 l Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird dekantiert, und die wässrige Phase wird mit Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit einer 4%-igen Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen sowie anschließend über Natriumsulfat getrocknet.
Das Tetrachlorkohlenstoff wird anschließend bis zur Gewichtskonstanz abdestilliert, zum Ende im Vakuum.
Erhaltenes Gewicht: 438 g (Ausbeute = 94%).
5-Methyl-chroman-8-carbonsäure.
In einen 6 l-Kolben gibt man 438 g 2-Acetoxy-3-(γ-brompropyl)- 4-methyl-methylbenzoat und 2660 ml 10%-ige Natronlauge und erwärmt 2 Stunden am Rückfluß. Die erhaltene Lösung wird in Wasser aufgenommen, mit Aktivkohle filtriert und mit konzentrierter Salzsäure bis zum Umschlagspunkt des Kongorots angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 40°C getrocknet. Man erhält 253 g Produkt, das man in der Wärme in 506 ml Isopropylalkohol löst.
Nach dem Abkühlen werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, mit 100 ml Isopropylalkohol gewaschen und anschließend bei 40°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 158 g (Smp. = 140°C, Ausbeute = 62%).
6-Chlorsulfonyl-5-methyl-chroman-8-carbonsäure.
In eine 2 l-Kolben gibt man 725 ml Chlorsulfonsäure. Man kühlt auf 5°C und fügt allmählich 139 g 5-Methyl-chroman-8- carbonsäure hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 5 und 10°C hält.
Man rührt anschließend und läßt die Temperatur ansteigen; anschließend läßt man das Reaktionsgemisch eine Nacht stehen.
Die erhaltene Lösung wird auf 5 kg Eis unter äußerer Kühlung in einem Trockeneis/Alkohol-Bad gegeben. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 211 g.
6-Ethylsulfonyl-5-methyl-chroman-8-carbonsäure.
In einen 6 l-Kolben gibt man 855 ml Wasser, 137 g Natriumsulfit und 183 g Natriumbicarbonat. Man erwärmt bis auf 70°C unter Rühren und fügt anschließend allmählich 211 g 5-Methyl-6-chlorsulfonyl-chroman-8-carbonsäure hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 70 und 80°C hält. Man erwärmt anschießend 2 Stunden auf 70 bis 80°C bis zur Beendigung der Entwicklung von Kohlendioxid. Man kühlt anschließend auf 20°C und fügt 511 ml Ethanol, 145 ml 30%-ige Natronlauge und 340 g Ethyljodid hinzu. Anschließend erwärmt man am Rückfluß, wobei man die Verluste an Ethyljodid ersetzt und Natronlauge hinzufügt, wenn das Reaktionsgemisch nicht mehr alkalisch ist. Die Rückflußtemperatur steigert sich im Verlauf von 30 Stunden von 56 auf 84°C.
Man destilliert anschließend einen Teil des Alkohols und nimmt den Rückstand in Wasser auf. Die erhaltene Lösung wird filtriert und mit konzentrierter Salzsäure bis zum Umschlagspunkt des Kongorots angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet. Man erhält 161 g Produkt, die aus 322 ml 2-Ethoxyethanol umkristallisiert werden.
Erhaltenes Gewicht: 115 g (Smp. = 190°C, Ausbeute = 56%).
N-(1-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-methyl-6-ethylsulfonyl- chroman-8-carboxamid.
In einen 250 ml-Kolben gibt man 28,5 g 5-Methyl-6-ethylsulfonyl- chroman-8-carbonsäure, 100 ml Chloroform und 10 g Triethylamin. Man kühlt auf 0°C und fügt anschließend tropfenweise zwischen 0 und 5°C 11 g Chlorameisensäureethylester hinzu. Man rührt 2 Stunden bei der gleichen Temperatur und fügt tropfenweise zwischen 5 und 10°C 13 g 1-Ethyl-2- aminomethyl-pyrrolidin hinzu. Man läßt anschließend die Temperatur ansteigen und rührt 1 Stunde.
Die erhaltene Lösung wird in 250 ml Wasser und zum Erreichen eines pH von 4 erforderliche Essigsäure aufgenommen. Das Chloroform wird zusammen mit Wasser abdestilliert. Die zurückbleibende wässrige Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und mit 20%-igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt des Phenolphthaleins alkalisch gemacht. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 40°C getrocknet.
Man erhält 36 g Base, die aus 68 ml absolutem Ethanol umkristallisiert werden. Die erhaltenen 31 g Produkt werden aus 62 ml absolutem Ethanol umkristallisiert.
Erhaltenes Gewicht: 28 g (Smp. = 149°C, Ausbeute = 71%).
Beispiel 19: N-(1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5- methyl-6-ethylsulfonyl-chroman-8-carboxamid.
In einen 1 l-Kolben gibt man 66 g 5-Methyl-6-ethylsulfonyl- chroman-8-carbonsäure, 232 ml Chloroform und 23,5 g Triethylamin. Die Temperatur steigert sich auf 40°C. Man kühlt anschließend auf 0°C und fügt tropfenweise 25 g Chlorameisensäureethylester hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 0 und 5°C hält. Man rührt anschließend 2 Stunden lang zwischen 0 und 5°C und fügt tropfenweise zwischen 5 und 10°C 36 g 1-Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin hinzu. Man läßt anschließend die Temperatur ansteigen und rührt das Reaktionsgemisch 1 Stunde.
Die erhaltene Lösung wird in 2 l Wasser aufgenommen; der pH wird durch Zugabe von Essigsäure auf 4 eingestellt. Man destilliert das Chloroform zusammen mit Wasser ab. Die zurückbleibende wässrige Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und mit 20%-igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt des Phenolphthaleins alkalisch gemacht.
Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 87 g Base (Ausbeute = 89%). Man löst 81 g der Base in 255 ml absolutem Ethanol und fügt anschließend eine Lösung von 7 g gasförmiger Salzsäure in 30 ml Ethanol bis zum Umschlagspunkt des Methylrots hinzu. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit 60 ml Ethanol gewaschen und bei 50°C getrocknet. Man erhält 82 g Chlorhydrat, das aus 164 ml 95%-igem Ethanol umkristallisiert wird. Die nach dem Abkühlen gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit 95%-igem Ethanol sowie anschließend mit Ether gewaschen und an der Luft sowie danach bei 50°C getrocknet. Man erhält 78 g Chlorhydrat (Smp. = 212°c).
Die 78 g Chlorhydrat werden in der Kälte in 1 l Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird filtriert und anschließend mit 20%-igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt des Phenolphthaleins alkalisch gemacht. Die erhaltene Lösung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 40°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 68 g (Smp. = 100°C, Ausbeute = 75%).
Beispiel 20: N-(Diethylaminoethyl)-4-amino-5-chlor-2-methyl- 2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid. 2-Allyloxy-4-acetamino-methylbenzoat
In einen 2 l-Kolben gibt man 138 g Kaliumcarbonat, 16,5 g Benzyltributylammoniumchlorid, 650 ml Acetonitril und 133 g Allylbromid und fügt allmählich 209 g 2-Hydroxy-4-acetamino- methylbenzoat, pulverisiert, hinzu. Man erwärmt 11 Stunden am Rückfluß und destilliert einen Teil des Acetonitrils ab. Man nimmt den Rückstand in Wasser auf. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank bei 50°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 240,5 g (Smp. = 121°C, Ausbeute = 96,5%).
2-Hydroxy-3-allyl-4-acetamino-methylbenzoat.
In einen 500 ml-Kolben gibt man 84 g 2-Allyloxy-4-acetamino- methylbenzoat und 84 g N-Methyl-pyrrolidon. Man erwärmt rasch zum Rückfluß der 30 Minuten beibehalten wird. Anschließend kühlt man leicht und gibt die Lösung in Wasser. Es tritt augenblickliche Kristallisation ein. Man wiederholt die gleiche Operation mit gleichen Mengen 2-Allyloxy-4-acetamino- methylbenzoat und N-Methyl-pyrrolidon und vereinigt die beiden Ansätze, die abgekühlt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet werden.
Man erhält 158 g Produkt, die man in 450 ml 2-Methoxyethanol in der Siedehitze löst.
Das nach dem Abkühlen erhaltene Produkt wird abgesaugt, mit 2-Methoxyethanol gewaschen und bei 50°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 118 g (Ausbeute = 70%).
2-Hydroxy-3-(γ-brompropyl)-4-acetamino-methylbenzoat.
In einen 3 l-Kolben mit abgedichtetem Rührer, Thermometer und einem Sicherheitsrohr, das Quecksilber enthält, um in der Apparatur einen Druck von etwa 2 cm Hg aufrechtzuerhalten, gibt man 2277 g 66%-igen Bromwasserstoff und 308 g 2-Hydroxy- 3-allyl-4-acetamino-methylbenzoat. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden gerührt, anschließend läßt man über Nacht stehen. Man fügt 5 l Wasser hinzu. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 302 g (Smp. = 159°C, Ausbeute = 74%).
2-Hydroxy-3-(γ-brompropyl)-4-acetamino-5-chlormethylbenzoat.
In einen 3 l-Kolben gibt man 250 g 2-Hydroxy-3-(γ-brompropyl)- 4-acetamino-methylbenzoat und 1250 ml Essigsäure. Anschließend leitet man einen langsamen Chlorstrom hindurch, wobei man kühlt, um die Temperatur zwischen 20 und 25°C zu halten. Die Reaktion ist nach 3 Stunden nach Absorption von 74 g Chlor beendet.
Das Reaktionsgemisch wird in 9 l Wasser aufgenommen; das erhaltene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 265 g (Smp. = 175°C, Ausbeute = 96%).
4-Amino-5-chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure.
In einen 4 l-Kolben gibt man 1450 ml 10%-ige Natronlauge und 265 g 2-Hydroxy-3-(γ-brompropyl)-4-acetamino-5-chlor-methylbenzoat. Man erwärmt bis zur vollständigen Auflösung und erwärmt anschließend 3 Stunden am Rückfluß.
Die erhaltene Lösung wird in 1450 ml Wasser aufgenommen, mit Aktivkohle filtriert und mit konzentrierter Salzsäure bis zum Umschlagspunkt des Kongorots angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet.
Man erhält 139 g Produkt, das man aus 278 ml Isopropanol umkristallisiert.
Die erhaltenen 97 g Produkt werden in 1 l Wasser und 160 ml 30%iger Natronlauge gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und anschließend einige Stunden nach Zugabe von 5 g Natriumdisulfit stehengelassen. Anschließend wird die Lösung mit 140 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 90 g (Smp. = 178°C, Ausbeute = 54,5%).
N-(Diethylaminoethyl)-4-amino-5-chlor-2-methyl-2,3-dihydro-benzofuran-7-carbonsäure.
In einen 1 l-Kolben gibt man 56 g 4-Amino-5-chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure, 200 ml Chloroform und 25 g Triethylamin.
Man kühlt das Reaktionsgemisch auf 5°C und fügt anschließend tropfenweise 27 g Chlorameisensäureethylester hinzu, wobei man die Temperatur zwischen 5 und 10°C hält. Man rührt 30 Minuten bei 10°C und fügt tropfenweise zwischen 10 und 15°C 30 g Diethylaminoethylamin hinzu. Man rührt anschließend bei 10°C weiter und läßt die Temperatur anschließend ansteigen.
Man destilliert das Chloroform unter leichtem Vakuum und nimmt den Rückstand in angesäuertem Wasser auf. Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und durch Zugabe von 20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt des Phenolphthaleins alkalisch gemacht. Das erhaltene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Die erhaltenen 68 g Base werden in der Wärme in 180 ml Isopropanol und 24 g Fumarsäure gelöst. Der Fumaratniederschlag, der sich beim Abkühlen bildet, wird abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und bei 40°C getrocknet. Man erhält 76 g Produkt, das man aus 152 ml absolutem Ethanol umkristallisiert.
Die erhaltenen 61 g Fumarat werden in 600 ml Wasser gelöst. Man fügt 2 g Natriummetabisulfit hinzu, filtriert die Lösung mit Aktivkohle und versetzt mit 20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt des Phenolphthaleins. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Die erhaltenen 43 g Base werden mit 15,5 g Fumarsäure in 120 ml absolutem Ethanol behandelt.
Die gebildeten 49,5 g Fumarat werden in 520 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird filtriert und anschließend mit 20%igem Ammoniak bis zum Umschlag des Phenolphthaleins alkalisch gemacht. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 40°C getrocknet.
Man erhält 34 g Base (Smp. = 88-89°C, Ausbeute = 42%).
Beispiel 21: N-Methyl-N-(diethylaminoethyl)-4-amino-5-chlor-2- methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid-citrat N-Methyl-N-(diethylaminoethyl)-4-amino-5-chlor-2-methyl-2,3- dihydrobenzofuran-7-carboxamid.
In einen 1 l-Kolben gibt man 86,5 g 4-Amino-5-chlor-2-methyl- 2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure, 350 ml Chloroform und 38,5 g Triethylamin. Man kühlt das Gemisch auf 0°C und fügt tropfenweise 41,5 g Chlorameisensäureethylester hinzu, wobei man kühlt, um eine Temperatur unterhalb 5°C aufrechtzuerhalten. Man rührt 30 Minuten zwischen 0 und 5°C und fügt anschließend tropfenweise zwischen 5 und 10°C 52 g N-Methyl-N′-diethylaminoethylamin hinzu. Man rührt anschließend 1 Stunde bei 10°C und läßt die Temperatur ansteigen. Man destilliert anschließend das Chloroform unter leichtem Vakuum ab und nimmt den Rückstand in Wasser und zum Erhalt eines pH von 4 erforderlicher Essigsäure.
Die erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und anschließend durch Zugabe von 20%igem Ammoniak bis zum Umschlag des Phenolphthaleins alkalisch gemacht. Das gebildete Öl wird dekantiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet. Anschließend wird das Methylenchlorid bis zur Gewichtskonstanz, zum Ende im Vakuum, abdestilliert.
Erhaltenes Gewicht: 111 g Produkt, enthaltend 77% Benzamid und 23% N-Methyl-N-carbethoxy-N′-diethylaminoethylamin.
93 g des erhaltenen Pruduktes werden in der Wärme in 300 ml Acetonitril und 69 g Ethandisulfonsäure-dihydrat gelöst. Man destilliert einen kleinen Teil des Acetonitrils ab, um so viel Wasser wie möglich mitzuschleppen.
Das nach dem Abkühlen gebildete feste Produkt wird abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und bei 40°C getrocknet. Man erhält 160 g des Ethandisulfonats, die in Wasser gelöst werden. Die Lösung wird mit Aktivkohle filtriert und durch Zugabe von 20%igem Ammoniak bis zum Umschlagspunkt des Phenolphthaleins alkalisch gemacht. Das gebildete Öl wird dekantiert und mit Ether extrahiert. Die etherische Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet, und der Ether wird bis zur Gewichtskonstanz, zum Ende im Vakuum, abdestilliert. Man erhält 62 g Base, die man in der Wärme in 210 ml Acetonitril und 42 g Ethandisulfonsäure-dihydrat löst. Man destilliert einen Teil des Acetonitrils unter leichtem Vakuum ab. Die nach dem Abkühlen gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und bei 40°C getrocknet. Man erhält 86 g Ethandisulfonat, die in 800 ml Wasser gelöst werden. Die erhaltene Lösung wird durch Zugabe von 20%igem Ammoniak bis zum Umschlag des Phenolphthaleins alkalisch gemacht. Das gebildete Öl wird mit Ether extrahiert. Die etherische Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet. Der Ether wird bis zur Gewichtskonstanz, zum Ende im Vakuum, abdestilliert.
Erhaltenes Gewicht: 51,5 g (Ausbeute = 49%).
N-Methyl-N-(diethylaminoethyl)-4-amino-5-chlor-2-methyl- 2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid-citrat.
Man löst in der Wärme 51,5 g N-Methyl-N-(diethylaminoethyl)-4- amino-5-chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonsäure in 160 ml Ethanol und 29 g Citronensäure und kühlt die erhaltene Lösung. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit absolutem Ethanol gewaschen und bei 40°C getrocknet.
Die erhaltenen 75 g Citrat werden in der Wärme in 150 ml absolutem Ethanol gelöst. Der beim Abkühlen gebildete Niederschlag wird in der Kälte in 150 ml absolutem Ethanol suspendiert und anschließend eine Nacht stehengelassen. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und bei 40°C getrocknet.
Erhaltenes Gewicht: 67 g (Smp. = 119-120°C, Ausbeute = 83%).
Die Verbindungen der Erfindung werden in einer toxikologischen und pharmakologischen Studie untersucht.
Ihre akute Toxizität wurde an der Maus untersucht, wobei die Verbindungen auf intravenösem, subkutanem intraperitonealem und oralem Weg verabreicht wurden.
Die eine Mortalität von 50% der Tiere verursachenden Dosen (DL 50) wurden nach der Methode von Bliss, bestimmt; es wurden die folgenden Ergebnisse in der nachfolgenden Tabelle erhalten.
Gemäß dem Stand des pharmakologischen Wissens legt die chemische Struktur der Verbindungen der Erfindung nahe, daß sie neuroleptische Eigenschaften aufweisen.
Dementsprechend wurde eine Studie bezüglich ihrer Wirkung auf das zentrale Nervensystem durchgeführt, und zwar mittels der klassischen Tests, die auf diese Eigenschaft hinweisen. So wurden insbesondere ein inhibitorischer Effekt hinsichtlich der Spontanmotilität bei der Maus, eine kataleptigene Wirkung bei der Ratte und Antagonismen gegenüber bestimmten begleitenden, von Apomorphin und Amphetamin verursachten Effekten untersucht. Hinsichtlich der Spontanmotilität bei der Maus wurde ein inhibitorischer Effekt der Verbindungen in der Tat beobachtet und mittels eines fotoelektrischen Verfahrens gemäß einer Technik registriert, welche ähnlich derjenigen von Winter und Flataker (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1951, 101, 156-162) ist, weiterhin durch eine Aktivografie unter Verwendung eines Animex-Apparates.
Die Verbindungen wurden auf intraperitonealem oder oralem Wege verabreicht, und zwar 15 bzw. 60 Minuten nach den Aufzeichnungen gemäß der Haltemethode.
Die Werte der inhibitorischen Dosen 50% der Motilität (DI 50) der Verbindungen sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt.
Die kataleptigene Wirkung der Verbindungen der Erfindung wurde bei der Ratte untersucht. Jede Verbindung wurde an Gruppen von 10 Ratten subkutan mit steigenden Dosen verabreicht (eine Gruppe für jede Dosis). Jede Gruppe wurde 7 Stunden lang beobachtet. Der Prozentsatz der Tiere, die eine Katalepsie zeigten, wurde jede Stunde aufgezeichnet, wobei das Kriterium für den kataleptischen Zustand in einer 30 Sekunden währenden Immobilität bestand und die vorderen Glieder der Ratte gespreizt und auf Holzwürfel mit 4 cm Höhe gesetzt wurden.
Die die Katalepsie bewirkende Dosis bei 50% der Tiere (DE 50) wurde grafisch am Maximaleffekt bestimmt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind hier tabellarisch zusammengefaßt.
Apomorphin und Amphetamin bewirken bei der Ratte stereotype Bewegungen, die von Neuroleptika antagonisiert werden. Verschiedene Apomorphindosierungen wurden auf verschiedenen Wegen verabreicht, um diese Bewegungen zu verursachen: 1,25 mg/kg, i. v. wie in dem von Janssen (Arzn. Forsch. 1960, 10, 1003-1005) empfohlenen Test; die zu untersuchende Verbindung wird subkutan 60 Minuten verabreicht und die Beobachtung des Antagonismus erfolgt 20 Minuten nach der Verabreichung von Apomorphin, oder 0,50 mg/kg subkutan, gemäß einer Technik, die von derjenigen von Puech (Eur. J. Pharmacol. 1978, 50, 291-300) abgeleitet ist, wobei die Verbindung intraperitoneal 30 Minuten zuvor verabreicht wird und der Effekt 20 Minuten nach der Verabreichung von Apomorphin beobachtet wird.
In dem Test, in dem Dexamphetamin verwendet wird, der gemäß der Technik von Janssen (Arzn. Forsch. 1961, 11, 932-938) durchgeführt wird, werden 10 mg/kg Dexamphetamin intravenös injiziert, wobei das zu untersuchende Produkt gleichzeitig subkutan injiziert und der Effekt 60 Minuten nach diesen Injektionen gemessen wird.
Bei diesen unterschiedlichen Versuchsbedingungen konnten die Dosen, die 50% Stereotypien antagonisieren (DI 50) entsprechend den unterschiedlichen Komponenten der beobachteten Bewegungen festgelegt werden.
Die Werte dieser DI 50 sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
Ein anderer Test mit Apomorphin wurde angewendet, und zwar durch die Beobachtung des Aufrichtverhaltens, das es bei der Ratte hervorruft; dieses Verhalten wird durch Neuroleptika antagonisiert, und zwar gemäß Puech (Eur. J. Pharmacol. 1978, 50, 291-300).
Die Verbindung wird auf intrapertonealem Wege 30 Minuten nach dem Apomorphin (1 mg/kg, subkutan) verabreicht. Der Antagonismus wird 45 bis 50 Minuten nach der Verabreichung der Verbindung beurteilt.
Die inhibitorischen Dosen 50% dieses Verhaltens (DI 50), die unter diesen Bedingungen bestimmt wurden, sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
Die in den vorstehend beschriebenen Versuchen erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen der Erfindung bei sehr niedrigen Dosierungen die Spontanmotilität bei der Maus inhibieren, bei der Ratte eine Katalepsie hervorrufen und verschiedene Verhaltensformen (Stereotypien, Aufrichten), die von Apomorphin und Amphetamin bei der Maus oder der Ratte hervorgerufen werden, antagonisieren.
Die Verbindungen der Erfindung weisen somit typische pharmakologische Eigenschaften von Neuroleptika auf, wobei einige in dieser Hinsicht äußerst wirksam sind.
Klinische Tests, die mit den Verbindungen der Erfindung durchgeführt wurden, haben das neuroleptische Potential derselben, das sich in der Pharmakologie zeigte, bestätigt.

Claims (16)

1. Dihydrobenzofuran- bzw. -chromancarboxamide der Formel (I) in der
R und R′ unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Methylgruppen,
n = 1 oder 2,
m = 1 oder 2 und
Z eine Gruppe der Formel -NR1R2,6(a)in der R1 und R2 niedere Alkylgruppen sind,
oder eine Gruppe der Formel in der R3 eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkylalkyl- oder Cycloalkenylalkylgruppe ist,
X ein Wasserstoffatom oder eine Amino-, Methoxy- oder Methylgruppe,
Y ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Cycloalkylmethylsulfonylgruppe bedeuten,
mit der Bedingung, daß bei n = 1 und Z = eine Gruppe der Formel (b), in der R3 eine Alkylgruppe ist, Y eine Cycloalkylmethylsulfonylgruppe ist,
oder
Z wie oben definiert,
X eine Methoxy- oder Methylgruppe und
Y eine Alkylsulfamoyl- oder Alkylsulfonylgruppe ist,
oder
Z eine Gruppe der obigen Formel (b), in der R3 eine Cycloalkylalkyl- oder Cycloalkenylalkylgruppe bedeutet,
X ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe und
Y eine Alkylsulfamoyl- oder Alkylsulfonylgruppe ist,
sowie ihre Additionssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren und optischen Isomeren.
2. N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-methyl- sulfamoyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid gemäß Anspruch 1.
3. N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-methyl- sulfamoyl-chroman-8-carboxamid gemäß Anspruch 1.
4. N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-cyclopropylmethyl- sulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7- carboxamid gemäß Anspruch 1.
5. N-(1-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-cyclopropylmethyl- sulfonyl-chroman-8-carboxamid gemäß Anspruch 1.
6. N-(1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-cyclopropylmethyl- sulfonyl-chroman-8-carboxamid gemäß Anspruch 1.
7. N-(1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-ethyl- sulfonyl-chroman-8-carboxamid gemäß Anspruch 1.
8. N-(1-Cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-ethyl- sulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid gemäß Anspruch 1.
9. N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-ethyl- sulfonyl-chroman-8-carboxamid gemäß Anspruch 1.
10. N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-chlor- chroman-8-carboxamid gemäß Anspruch 1.
11. N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-chlor-2,3- dihydrobenzofuran-7-carboxamid gemäß Anspruch 1.
12. N-(1-Cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-chlor- 2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid gemäß Anspruch 1.
13. N-(Diethylaminoethyl)-4-amino-5-chlor-2-methyl-2,3- dihydrobenzofuran-7-carboxamid gemäß Anspruch 1.
14. N-Methyl-N-(diethylaminoethyl)-4-amino-5-chlor-2-methyl- 2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid gemäß Anspruch 1.
15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der Formel (II) in der R, X, Y und n wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein reaktives Derivat derselben mit einem Amin der Formel (III) R′HN-(CH2) m -Z,6(III)in der m, R′ und Z wie in Anspruch 1 definiert sind,
oder, falls Z eine Gruppe der Formel (b), definiert wie in Anspruch 1, ist, indem man eine Säure der Formel (II) oder ein reaktives Derivat derselben mit einem Dihaloalkylamin der Formel (IV)R′HN-(CH2) m -CHHal-(CH2)2-CH2-Hal,6 (IV)in der Hal ein Halogenatom und R′ und m wie in Anspruch 1 definiert sind, behandelt und anschließend die erhaltene Verbindung der Formel (V) in der R, R′, X, Y, m, n und Hal wie oben definiert sind, mit einem Amin der Formel (VI)H2N-R3,6(VI)in der R3 wie in Anspruch 1 definiert ist, umsetzt.
16. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 14 als Wirkstoff sowie pharmazeutisch verträgliche Exzipienten.
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