JPS62277376A - 新規ジヒドロベンゾフラン・およびクロマン・カルボキサミド誘導体、それらの製造方法およびその神経弛緩剤としての適用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規ジヒドロベンゾフラン・およびクロマン
・カルボキサミド誘導体、それらの製造方法およびその
神経弛緩剤としての適用に関する。

発明の構成 本発明によるジヒドロベンゾフラン・およびクロマン・
カルボキサミド誘導体は、 一般式（１） 〔式中、ＲおよびＲ′はおのおの水素原子またはメチル
基、ｎは１または２、ｍは１または２、Ｚは一般式−Ｎ
　Ｒ、Ｒ２（ａ）で示される基（式中、Ｒ１およびＲ２
は低級アルキル基である）または一般式 セ示される基（式中、Ｒ３はアルキル、アルケニル、シ
クロアルキルアルキルまたはシフクロアルケニルアルキ
ルである）、Ｘは水素原子、アミノ基、メトキシ基また
はメチル基、Ｙは水素原子、塩素原子またはシクロアル
キルメチルスルホニル基をそれぞれ意味する。ただし、
ｎが１でかつＺが一般式（ｂ）の基（Ｒ３はアルキル基
である）である場合には、Ｙはシクロアルキルメチルス
ルホニル基である。またはＺは上記のとおり定義され、
Ｘはメトキシ基またはメチル基、Ｙはアルキルスルファ
モイル基またはアルキルスルホニル基をそれぞれ意味す
るか、またはＺは一般式（ｂ）の基（Ｒ３はシクロアル
キルアルキル基またはシクロアルケニルアルキル基であ
る）、Ｘは水素原子またはアミノ基、Ｙはアルキルスル
ファモイル基またはアルキルスルホニル基をそれぞれ意
味する。〕で示されるジヒドロベンゾフラン・およびク
ロマン・カルボキサミド誘導体、さらに薬理学的に許容
されるそれらの酸付加塩および光学異性体である。

本発明によるジヒドロベンゾフラン・およびクロマン・
カルボキサミド誘導体は、 一般式（ｎ） （ＩＩ） で示される酸またはその反応性誘導体を、一般式（ＩＩ
Ｉ） ＨＲ−Ｎ−＋−ＣＨ２→−Ｚ　　　（ＩＩＩ）で示され
るアミンで処理するか、またはＺが一般式（ｂ）で示さ
れる基である場合には、前記一般式（ｎ）で示される酸
またはその反応性誘導体を、 一般式（ＩＶ） （ｒＶ） （式中、Ｈａ／はハロゲン原子、Ｒ″およびｍは上記と
同意味である）で示されるジハロアルキルアミンで処理
して、 一般式（Ｖ） で示される化合物を得、この化合物（Ｖ）を一般式 ％式％（） で示されるアミンで処理することにより製造される。

本発明の製造方法において用いられる一般式（ｎ）の酸
の反応性誘導体としては、特に酸ハライド、エステル、
対称酸無水物および混合酸無水物が例示される。

一般式（ｎ）で示される酸の反応性誘導体は、製造後直
接、または反応溶媒から単離された後、アミド化反応に
適用される。

アミド化反応は、好ましくは、アセトン、メチルエチル
ケトン、クロロホルムおよびジメチルホルムアミドのよ
うな溶媒の存在下に実施される。

一般式（Ｉ）で示されるジヒドロベンゾフラン・および
クロマン・カルボキサミド誘導体は、塩基の形で単離さ
れてもよいが、無機酸ないし有機酸との反応により、酸
付加塩に変換されてもよい。

一般式（Ｉ）で示されるジヒドロベンゾフラン・および
クロマン・カルボキサミド誘導体の光学異性体は、対応
するラセミ化合物と光学活性な酸との化学結合によって
、または一般式（ｎ）で示される酸と一般式Ｃｍ＞で示
されるアミンの光学異性体との反応によって、またはＲ
がメチル基である場合には一般式（ＩＩＩ）で示される
アミンと一般式（ｎ）で示される酸の光学異性体との反
応によってそれぞれ得られる。

実　　施　　例 以下にこの発明の実施例を示す。

実施例１：Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−２−ピ
ロリジニルメチル−５−メ チルスルファモイル−２−メチル− ２，３−ジヒドロベンゾフラン−７ −カルボキサミド ａ）５−クロロスルホニル−２−メチル−２゜３−ジヒ
ドロベンゾフラン−７−カルボン酸１１のフラスコに、
６３０ｇのクロルスルホン酸を装入した。これを０℃に
冷してから、水浴中で温度を０℃ないし５℃に保ちなが
ら微粉砕した２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−７−カルボン酸１６０ｇを少しずつ加えた。

この混合物を１時間５℃ついで１時間室温で攪拌し、次
に攪拌しつつ水浴中で冷却し、フラスコに氷を入れなが
ら温度を０℃に保ちつつ氷の上に注いだ。生成した結晶
を脱液し、水洗しそして空気中で乾燥した。

得られた重量：２１３ｇ（収率−８５，５％）。

ｂ）５−メチルスルファモイル−２−メチル−２，３−
ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸 ２／のフラスコに４０％のメチルアミンの水溶液１０８
ｇと水１０８ｍ１を入れた。５℃に冷した後に、５−ク
ロロスルホニル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−７−カルボン酸１９３ｇを、温度を５℃に保つ
ように氷と塩の浴中で冷しなから１０．ずつ添加した。

酸の各添加後で３０％の苛性ソーダの水溶液１４０　ｍ
ｌの内で１４．５ｍｌを添加した。

得られた水溶液を希釈し、濾過しそしてフンゴーレッド
で変色するまで濃塩酸で酸性にした。

得られた沈澱を脱液し、洗浄し、５０℃で乾燥した。メ
タノール中で再結晶させた後１１９ｇの酸が得られた（
融点−２１４℃、収率ｍ６３％）。

ｃ）５−メチルスルファモイル−２−メチル−２，３−
ジヒドロベンゾフラン−７−カルボニルクロライド １１のフラスコに２３２ｇの塩化チオニルと６６ｇの５
−メチルスルファモイル−２−メチル−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−７−カルボン酸を入れた。溶解するま
で水浴で加熱し次１：６６　ｇの酸を追加し、改めて溶
解するまで加熱した。過剰の塩化チオニルを真空蒸留に
よって重量が一定になるまで除去し、次に残渣を石油エ
ーテルで処理した。

得られたペースト状物質を脱液し、真空セ燥した。

ｄ）Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−２−ピロリジ
ニルメチル）−５−メチルスルファモイル−２−メチル
−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド ２１のフラスコに９５ｇの１−シクロヘキセニルメチル
−２−アミノメチルピロリジンと、３８０　ｍｌのクロ
ロホルムを加えた。これを５℃に冷却した後、外部から
冷却して温度を５℃ないし１０℃に保ちつつ、３００ｍ
１のクロロホルム中への１４２ｇの５−メチルスルファ
モイル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−
７−カルボニルクロライド溶液を一滴ずつ注加した。

次に、温度を再上昇に任せて反応溶媒を水で回収した。

クロロホルムを除去した後、残液を濾過し、フエノルフ
タレンで変色するまで２０％アンモニア水でアルカリ性
にした。

沈澱を、エーテルを加えた後凝固し、脱液し水洗し、５
０℃で乾燥した。

得られた１７０ｇの塩基を無水エタノール５１０ｍ１で
加熱し、溶解した。沸騰溶液を濾過した後、冷却してで
きた結晶を脱液してエタノールで洗い、５０℃で乾燥し
た。

１０１ｇの塩基が得られた。これを３００ｍ１の無水エ
タノール中で再結晶させた。

得られた重量：８６ｇ（融点−１５５〜１５６℃、収率
−３９％）。

実施例２：Ｎ−シクロヘキセニルメチル−２−ピロリジ
ニルメチル）−６−メチル −スルファモイルクロマン−８−カ ルボキサミド ａ）６−クロロスルホニルクロマン−８−カルボン酸 １１のフラスコにクロロスルホンＭ　９３０　ｍｌを加
え、次に温度を冷却して０℃ないし１０℃に保ちつつ１
６５ｇの８−クロマンカルボン酸を少しずつ添加した。

溶液を１０℃で１時間攪拌し、−晩室温に放置した。次
にこれを攪拌しながら外から冷して温度を０℃に保ちな
がら、またフラスコに氷を加えながら、溶液を少しずつ
氷の上に注加した。生成した結晶を脱液し、水洗し、そ
して空気乾燥した。

得られた重量：２５４ｇＣ収率−９９％）。

ｂ）６−メチルスルファモイルクロマン−８−カルボン
酸 １／のフラスコに４０％のメチルアミン水溶液２０７ｇ
を入れ、次に冷却によって温度を０℃ないし５℃に保ち
つつ微粉化した６−クロロスルホニルクロマン−８−カ
ルボン酸１２３ｇを少しずつ加えた。

この混合物を４５分間５℃に保った後温度を再上昇にま
かせた。得られた溶液をＩＩの水で希釈し、濾過し、濃
塩酸１２５ｍ１で酸性にした。

得られた酸を脱液し水洗し、５０℃で乾かした。

得られた重ｆｆｉ：１０７ｇ（融点−２０４℃、収率−
９０％）。

ｃ）Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−２−ピロリジ
ニルメチル）−６−メチルスルファモイルクロマン−８
−カルボキサミド １１のフラスコに６−メチルスルフ７モイルクＯ？ンー
８−カルボン酸７６ｇと、２００　ｍｌのクロロホルム
と２８．５．のトリエチルアミンを加えた。これらを０
℃に冷却した後、水浴中で温度を０℃ないし５℃に保ち
っつクロロ蟻酸エチル３０．５．を−滴ずつ添加した。

この混合物をこの温度で３０分間攪拌した後、１−シク
ロヘキセニルメチル−２−アミノメチルピロリジン５５
．５ｇのクロロホルム５０ｍ１溶液を０℃ないし５℃で
一滴ずつ添加した。

次に温度を再上昇にまかせて、反応混合物を一晩放置し
た。得られた溶液に水を加え、次にクロロホルムを蒸留
した。これら塩酸塩結晶を１．８１の水を添加してから
加熱溶解した。沸騰溶液を濾過した後、フエノルフタレ
ンで変色するまで３０％苛性ソーダ液を添加してアルカ
リ性にした。生成された浦を冷却し、傾瀉し、塩化メチ
レンで抽出した。この塩化メチレン溶液を炭酸カリウム
上で乾かし、次に重量が一定になるまで塩化メチレンを
蒸留し真空で仕上げた。

得られた物質を２５０　ｍｌの無水エタノール中に加熱
溶解した。冷却して生成した結晶を脱液し、エタノール
で洗い、乾かした。

９９．５ｇの物質を得た。これを２００　ｍｌのエタノ
ール中で再結晶させた。

得られた重量：９０．５＋ｒ（融点−１４４゜５〜１４
５．５℃、収率−７２％）。

実施例３：Ｎ−シクロヘキセニルメチル−２−ピロリジ
ニルメチル）−５−シクロ プロピルメチルスルホニル−２−メ チル−２，３−ジヒドロベンゾフラ ン−７−カルボキサミドのメタンス ルホン酸塩 ａ）５−メルカプト−２−メチル−２，３−シヒドロペ
ンゾフラン−７−カルボン酸６／のフラスコに５−クロ
ロスルホニル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−７−カルボン酸２１６ｇと、５８５　ｍｌの酢酸
と、３４８ｇの錫を入れ、温度を４５℃ないし５５℃に
保ちながら１５６０　ｍｌの濃塩酸（ｄ−１゜１８）を
−滴ずつ添加した。次に錫が完全に溶けるまでこの溶液
を５５℃〜６０℃で２時間加熱し、濾過し、１２／の水
中に注入した。生成した結晶を脱液し、水洗し、そして
４０℃で乾燥した。

得られた重Ｅｌ：１Ｂ０．５ｇ（融点−１５８℃、Ｐ、
Ｍ、−２２５、収率−７９，５％）。

ｂ）５−シクロプロピルメチルチオ−２−メチル−２，
３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸 ２１のフラスコの中で８４ｍ１の水に７３ｇのカリウム
を溶かし、次に３８７　ｍｌの無水エタノールと１３０
．５ｇの５−メルカプト−２−メチル−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−７−カルボン酸を加えた。次に８６ｇ
−の臭化シクロプロピルメチルを急いで注加した後、１
時間還流で加熱した。水を加えた後、濾過してから、コ
ンゴレッドで変色するまで濃塩酸を添加して溶液を酸性
にした。生成した沈澱を脱液し、水洗し、４０℃で乾燥
した。

得られた重量：１３３ｇ（融点−９０℃、収率−８７％
）。

ｃ）５−シクロプロピルメチルスルホニル−２−メチル
−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸 ２１のフラスコの中で７３５　ｍｌの酢酸に５−シクロ
プロピルメチルチオ−２−メチル−２゜３−ジヒドロベ
ンゾフラン−７−カルボン酸を１３３ｇ溶かした後、１
０７．５容の過酸化水素水３１５ｍ１を加えた。温度は
２０”０〜４０℃に上った。

次に、５時間、還流で加熱した後、酢酸の大部分を蒸留
し、残渣を３／の水で回収した。生成した結晶を脱液し
、水洗し、４０℃で乾かした。

得られた重量：　１３３．’ｚｒ　（融点−１７８℃、
収率−８９％）。

ｄ）Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−２−ピロリジ
ニルメチル）−５−シクロプロピルメチルスルホニル−
２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カル
ボキサミド１１のフラスコに、９７ｇの５−シクロプロ
ピルメチルスルホニル−２−メチル−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−７−カルボン酸と、３５０　ｍｌのクロ
ロホルムと、３４ｇのトリエチルアミンを入れた。この
溶液を０℃に冷却した後、温度を０℃ないし５℃に保ち
っつクロロ蟻酸エチル３６．を−滴ずつ加えた。０℃な
いし５℃で１時間攪拌した後、６７ｇの１−シクロヘキ
セニルメチル−２−アミノメチルピロリジンを、５℃な
いし１０℃で、−滴ずつ注加した。この混合物を５℃な
いし１０℃で１時間攪拌した後９／の水で回収した。ｐ
Ｈ−４になるまで酢酸を添加した後、クロロホルムを蒸
留した。残液を濾過した後、フエノルフタレンで変色す
るまで３０％の苛性ソーダ液でアルカリ性にした。

生成した油を傾瀉し、エーテル抽出を行ない、しかる後
そのエーテル溶液を炭酸カリウム上で乾燥した。エーテ
ルを一定重量になるまで蒸留し、真空蒸留で仕上げた。

得られた重量：　１４６ｇ　（収率−９４％）。

ｅ＞　Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−２−ピロリ
ジニルメチル）−５−シクロプロピルメチルスルホニル
−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カ
ルボキサミドのメタンスルホン酸塩 １４１ｇのＮ−（１−シクロヘキセニルメチル−２−ピ
ロリジニルメチル）−５−シクロプロピルメチルスルホ
ニル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７
−カルボキサミドを３４０　ｍｌの酢酸エチルに溶かし
た後、２９ｇのメタンスルホン酸を添加した。

生成した結晶を脱液し、酢酸エチルで洗い４０°Ｃで乾
燥した。

１３３ｇの物質が得られた。これをイソプロピルアルコ
ール４００ｍ１中で加熱再溶解した。

沸騰溶液を骨炭で濾過した。冷却中に生成した結晶を脱
液し、イソプロピルアルコールで洗い、４０℃で乾燥し
た。

得られた物質を重さが安定するまで空気中に放置した。

１モルの水分を含む物質１２０ｇが得られた（融点−１
２６℃、収率−６８％）。

実施例４　：　Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメ
チル）−６−シクロプロピルメ チルスルホニルクロマン−８−カル ボキサミド ａ）、６−メルカブトクロマンー８−カルボン酸 ６／のフラスコに６−クロロスルホニルクロマン−８−
カルボン酸２３８ｇと酢酸６４５　ｍｌを入れた。・こ
の混合物を８０℃に加熱し、３８４ｇの錫を加えた後、
５０℃に冷却した。次に、始めは水浴中で冷却して、次
に水浴で加熱して温度を５５℃ないし６０℃に保ちなが
ら１７２０　ｍｌの塩酸（ｄ−１，１８）を−滴ずつ注
加した。次に６０℃で３時間加熱を続けた後、この溶液
を６１の水中に注入した。できた沈澱を脱液し、１１の
希塩酸で洗った後、水洗して、空気中で乾燥した。

得られた重量：　１６８ｇ　（融点−１３０〜１３３℃
、収率−９３％）。

ｂ）６−シクロプロピルメチルチオクロマン−８−カル
ボン酸 ３１のフラスコの中で、９０ｍ１の水に９０ｒのカリウ
ムを溶かした後、９００　ｍｌのエタノールと、１３７
ｇの６−メルカブトクロマンー８−カルボン酸を添加し
た。次に９０％のシクロプロピルメチルトシレート１６
２ｇを一滴ずつ注加した。３時間還流加熱した後、アル
コールの一部を蒸留し、残渣を水で回収した。

得られた溶液を骨炭で濾過した後、濃塩酸で酸性にした
。

生成した結晶を脱液し、水洗し、空気中で乾燥した。

得られた重量：１７７ｇ（融点−８５℃、Ｐ。

Ｍ、−２９５、収率−乾量で９１％）。

ｃ）６−シクロプロピルメチルスルホニルクロマン−８
−カルボン酸 ３１のフラスコに、１７７ｇの６−シクロプロピルメチ
ルチオクロマン−８−カルボン酸と、７８０　ｍｌの酢
酸と、１１０容の過酸化水素水３６６ｍ１を入れた。次
にこの溶液を５時間水浴で加熱した後、骨炭で濾過し、
酢酸の一部を蒸留した。

残渣を水で回収し、次に得られた固体を脱液し、水洗し
、そして４０〜５０℃で乾燥した。

得られた重量：　１４６ｇ　（収率−８２％）。

ｄ）Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−６
−シクロプロピルメチルスルホニルクロマン−８−カル
ボキサミド ２Ｉのフラスコに、１００ｇの６−シクロプロピルメチ
ルスルホニルクロマン−８−カルボン酸と、５００ｍ１
のクロロホルムと、３４ｇのトリエチルアミンを装入し
た。０℃に冷却して温度を０℃ないし５℃に保ちつつ３
７．のクロロ蟻酸エチルを一滴ずつ添加た。この混合物
を５℃で３０分間攪拌した後、温度を５℃ないし１０℃
に保ちつつ、４７．５ｇの１−エチル−２−アミノピロ
リジンを一滴ずつ注加した。次に１時間１０℃で攪拌し
た後、温度を再上昇にまかせた。

軽い真空中でクロロホルムを蒸留した後、残渣を水、と
塩酸で回収した。

得られた溶液を骨炭で濾過した後、フエノルフタレンで
変色するまで、２０％アンモニア水でアルカリ性にした
。

生成した固形物を脱液し、水洗し、４０℃で乾燥した。

１１０ｇの物質が得られた。これを２１０　ｍｌのイソ
プロパツールに溶かした。メチルレ・ンドで変化するま
で、２５　ｍｌのイソプロパツールに９０８ｇの塩酸ガ
スを溶かした溶液を加えた。

生成した塩酸塩を脱液してから、イソプロパツールで洗
い乾燥した後、４５０　ｍｌの水に溶かした。

溶液を骨炭で濾過し、フエノルフタレンで変色するまで
２０％アンモニア水でアルカリ性にした。

８７ｇのベージュ色の物質（融点−１０４〜１０５℃）
が得られた。これを改めて精製した。

この８７ｇの塩基を１６０　ｍｌのイソプロパツールに
溶かした後、メチルレッドで変色するまで、２０ｍ１の
イソプロパツールに７．８ｇの塩酸ガスを溶かした溶液
を加えた。生成した結晶を脱液し、イソプロパツールで
洗い、４０℃で乾かした。９１ｇの塩酸塩が得られた。

これを２２０　ｍｌの水に溶解せしめた。この溶液を骨
炭で濾過した後、フェノルフタレンで変色するまで２０
％アンモニア水でアルカリ性にした。生成した結晶を脱
液し、水洗し、４０℃で乾かした。

得られた重量：８２．５ｇ（融点−１０６〜１０６．５
℃、収率−６０％）。

実施例５：Ｎ−（１−アリル−２−ピロリジニルメチル
）−６−シクロプロピルメ チルスルホニルクロマン−８−カル ボキサミド １１のフラスコに、１０２ｒの６−シクロプロピルメチ
ルスルホニルクロマン−８−カルボン酸と、３５０　ｍ
ｌのアセトンと、３５ｇのトリエチルアミンを装入した
。この溶液を０℃に冷却した後、３７ｇのクロロ蟻酸エ
チルを一滴ずつ添加した。０℃ないし５℃で２０分間攪
拌した後、４８ｇの１−アリル−２−アミノメチルピロ
リジンを、温度を５℃ないし１０℃に保ちつつ一滴ずつ
添加した。次に温度を再上昇にまかせ、この混合物を２
時間攪拌した。

塩酸トリエチルアミンの沈澱を脱液した後、水浴でアセ
トンを蒸留し、一定重量になるまで真空で仕上げた。残
渣を水で回収し、ｐｕが４になるまで酢酸で酸性にした
。得られた溶液を骨炭で濾過した後、フエノルフタレン
で変色するまで２０％アンモニア水でアルカリ性にした
。

生成した油を傾瀉し、塩化メチレンで抽出した後、塩化
メチレン溶液は炭酸カリウム上で乾燥した。次に塩化メ
チレンを蒸留して、重量が一定になるまで、真空中で仕
上げた。

１３４ｇの油性物質が得られた。これを３００　ｍｌの
エーテルで回収し、空気中で次に５０℃で乾燥した。

得られた重量：１２４ｇ（融点−１００℃、収率−８６
％）。

１２０ｇの塩基を２４０　ｍｌの無水エタノールに溶か
した後、メチルレッドで変色するまで、１０．５ｇの塩
酸ガスの５０　ｍｌの無水エタノール溶液を加えた。冷
却して晶出した塩酸塩を約１０℃で脱液し、エタノール
で洗い、そしてエーテルで洗い、空気中で次に４５℃で
乾燥した。

１０２ｇ−の塩酸塩が得られた。これを水に溶かした。

骨炭を加え、これを１時間接触させた後濾過して、その
溶液を２０％アンモニア水でアルカリ性にし、晶出を有
利にするためエーテルを加えた。生成した結晶を脱液し
、水洗し、空気中で乾燥した後、５０℃で恒温室で乾か
した。

得られた９０ｇの塩基を９５％のエタノール１８０　ｍ
ｌ中で再結晶させた。結晶を脱液し、水洗し、５０℃で
乾燥した後、６０〜６５℃で１日乾燥した。

□　得られた重量ニア８．５ｇ（融点−１１４℃、収率
〜６５％、全収率−５６％）。

実施例６：Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２−ピロ
リジニルメチル）−６−シ クロプロピルメチルスルホニルクロ マン−８−カルボキサミド １／のフラスコに６３ｇの６−シクロプロピルメチルス
ルホニルクロマン−８−カルボン酸と、２５０　ｍｌの
クロロホルムと、２１．５ｇのトリエチルアミンを装入
した。５℃に冷却した後、温度を０°Ｃないし５°Ｃに
保ちつつ２３ｇのクロロ蟻酸エチルを一滴ずつ加えた。

次にこの溶液を５°Ｃで３０分間攪拌した後、５℃〜１
０℃で３５．５ｇの１−シクロプロピルメチル−２−ア
ミノメチルピロリジンを一滴ずつ注加した。次にこの溶
液を１０℃で１時間、さらに温度の上昇にまかせながら
２時間攪拌した。弱い真空中で大部分のクロロホルムを
蒸留した後、残渣を水と塩酸で回収した。水蒸気蒸留で
残るクロロホルムを除去し、溶液が６００　ｍｌとなる
ように希釈した後、フエノルフタレンで変色するまで２
０％アンモニア水でアルカリ性にした。

生成した油をエーテルを加えて晶出させた。

得られた物質を脱液し、水洗し、空転した。

得られた重量：８９ｇ（収率−９７％）。

この８９ｇの塩基を２１０　ｍｌの無水エタノールと２
４ｇの８５％りん酸に溶かした。生成した結晶を洗い、
乾燥した。

８７、のリン酸塩が得られた。これを少量のメタ重亜硫
酸ナトリウムを含む８００ｍ１の水に溶かした。得られ
た溶液を骨炭で濾過した後、少量のエーテルの存在で、
２０％のアンモニア水でアルカリ性にした。

生成した結晶を脱液し、水洗し、３０℃で乾燥した。得
られた６９ｇの塩基を１４０　ｍｌのイソプロパツール
中で再結晶させた。脱液、乾燥の後、５５ｇの物質が得
られた。これを１１０ｍ１のイソプロパツールに加熱溶
解せしめた。沸騰溶液を骨炭で濾過した。冷却して晶出
した塩基を脱液し、イソプロパツールで洗い、３０℃で
乾かした。

得られた重ｆｆｉ：４Ｂ、５ｇ（融点−９５〜９５．５
℃、精製収率−５０％、全収率−４８％）。

実施例７：Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２−ピロ
リジニルメチル）−６−エ チルスルホニルクロマン−８−カル ボキサミドの塩酸塩 ａ）６−エチルスルホニルクロマン−８−カルボン酸 ３１のフラスコに、４６１　ｍｌの水と、１００ｇの無
水亜硫酸ナトリウムと、１３４ｇの重炭酸ナトリウムを
入れた。攪拌しながらも７０℃まで加熱した後、７０〜
８０℃で少量ずつ１４７ｇの６−クロロスルホニルクロ
マン−８−カルボン酸を加えた。次に、２時間、温度を
７０℃ないし８０°Ｃに保った。

溶液は２０℃に冷却した後、１０６　ｍｌの３０％苛性
ソーダ液と、５３０　ｍｌのエタノールと、２４９ｇの
沃化エチルを加えた。この混合物を還流温度に加熱した
。これは最初の６０℃から反応中に逐次上昇し、１８〜
２０時間加熱後には８２℃になった。冷却した後、この
反応混合物を水で回収し、この溶液を骨炭で濾過し、コ
ンゴーレッドで変色するまで濃塩酸で酸性にした。生成
した沈澱を脱液し、水洗し、４０℃で乾かした。

得られた重量：１２１ｇ（融点−１５６〜１５７℃、収
率−８４，５％）。

ｂ）Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２−ピロリジニ
ルメチル）−６−エチルスルホニルクロマン−８−カル
ボキサミド １１のフラスコに、８０．５ｇの６−エチルスルホニル
クロマン−８−カルボン酸と、４４０　ｍｌのアセトン
と、３０ｇのトリエチルアミンを入れた。０℃に冷却し
た後、３２．５ｇ−のクロロ蟻酸エチルを一滴ずつ、温
度を０〜４℃に保ちつつ加えた。

この混合物を５０℃で攪拌してから、冷却しながら、４
６ｇの１−シクロプロピルメチル−２−アミノメチルピ
ロリジンを一滴ずつ加えた。

温度を再上昇にまかせつつ１時間攪拌した後、塩酸トリ
エチルアミンを脱液した。アセトンを蒸留し、重量が一
定になるまで真空で仕上げる。

残渣を水と塩酸で溶かした。得られた溶液を骨炭で濾過
した後、フエノルフタレンの変色まで２０％のアンモニ
ア水でアルカリ性にした。

生成した油を傾瀉し、塩化メチレンで抽出してから、こ
の塩化メチレン溶液を炭酸カリウム上で乾燥した。塩化
メチレンを蒸留して、一定重量になるまで真空で仕上げ
た。

得られた重ｆｆｉ：１１５ｇ（収率−９５％）。

ｃ）Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２−ピロリジニ
ルメチル）−６−エチルスルホニルクロマン−８−カル
ボキサミドの塩酸塩１３０ｇのＮ−（１−シクロプロピ
ルメチル−２−ピロリジニルメチル）−６−エチルスル
ホニルクロマン−８−カルボキサミドを２３０ｍ１のエ
タノールに溶かした後、メチルレッドの変色まで、１２
ｇの塩酸ガスを２０ｍ１の無水エタノールに溶かした溶
液を添加した。

結晶核投入後、生成した結晶を脱液し、無水エタノール
で洗い、空気中で次に６０℃で乾燥した。

得られた１０６ｇの塩酸塩を２１２ｍ１の無水エタノー
ルに加熱再溶解した。沸騰溶液を骨炭で濾過した。冷却
後、生成した結晶を脱液し、無水エタノールとエーテル
で洗い、空気中で次に６０℃で乾燥した。

得られた重量：９６ｇ（融点−１８２〜１８３℃、収率
−６８％）。

実施例８：Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２−ピロ
リジニルメチル）−５−ア ミノ−６−エチルスルホニルクロマ ン−８−カルボキサミド ａ）４−ブロモサルチル酸メチル ４／のフラスコに、４６０ｇの６６％Ｑ、　化水素酸と
、８２０　ｍｌの水と、２０９ｇの４−アミノサルチル
酸メチルを入れた。得られた懸濁物を０℃に冷却した後
、９２ｇの亜硝酸ソーダの９０ｍ１水溶液を、温度を０
℃ないし５℃に保ちながら一滴ずつ添加した。

次にこの混合物を１時間攪拌した。

６／のフラスコに４９８ｇの６６％臭化水素酸と、１８
５　ｍｌの水と、１２５ｇの臭化銅を入れた。温度を４
０℃に上昇した。そこで、前に得た溶液を一滴ずつ添加
した。温度は自然に４５℃ないし５０℃に保たれた。

臭化エステルは一つの油性層になって分離した。これは
冷却固化した。

得られた固体を脱液し、水洗し、１０％塩酸で洗い、そ
してエーテルに再溶解した。エーテル化溶液をＣｕ２＋
イオンが消えるまで１０％塩酸で洗った後、水洗し、硫
酸ナトリウム上で乾燥した。

エーテルを除去した後、残存物質を真空蒸留した。

１４１ＩｌｌｎＨｇて１４２℃と１５８℃の間で蒸発す
る物質を捕集した。これが期待する構造と一致するもの
である。

晶出した２３６ｇの物質が得られた（融点−３８℃、収
率−８２％）。

ｂ）２−アリルオキシ−４−ブロモ安息香酸メチル ３１のフラスコに１３９ｇの粉砕した炭酸カリウムと、
４７０ｍ１のアセトニトリルと、１６ｇの塩化ベンジル
トリブチルアンモニウムと、１３６ｇの臭化アリルを入
れた後、粉砕した２３６ｓ−の４−ブロモサルチル酸メ
チルを加えた。

強く攪拌しながら５時間還流加熱した後、アセトニトリ
ルの一部を弱い真空で蒸留し、残渣を水で回収した。

２−アリルオキシ−４−ブロモ安息香酸メチルの沈澱を
得た。これを脱液し、水洗し、空気中で乾燥した。

得られた重量：２８０ｇ（融点−６２℃）。

ｃ）２−ヒドロキシ−３−アリル−４−ブロモ安息香酸
メチル ５００ｍ１のフラスコに、９３ｇの２−アリルオキシ−
４−ブロモ安息香酸メチルを入れた後、物質が溶けるま
でゆっくり加熱した。沸騰に至らしめた後、加熱を中止
したが、反応はひとりでに続き発熱した。

同一操作を２回繰返して９３ｇの物質を得た。

３つのテストの生成物をまとめて蒸留した。０゜１〜０
．３ｍｍ）Ｉｇで１０５〜１１５℃で蒸発する留分を捕
集した。

得られた重ｉ：に：２５４ｇ（収率−９１％）。

ｄ）２−アセトキシ−３−アリル−４−ブロモ安息香酸
メチル １ｅのフラスコに、２５４ｇの２−ヒドロキン−３−ア
リル−４−ブロモ安息香酸メチルと、１９１ｇの無水酢
酸を入れた後、２　ｍｌの硫酸を加えた。

次に３時間マリ−（ｍａｒｉｅ）浴で加熱した後、得ら
れた溶液を氷水に流し込んだ。

生成した結晶物質を脱液し、水洗した後、室温で乾燥し
、次に通気恒温室で乾燥した。

得られた重量：２７２ｇ（融点−５９°Ｃ１収率−９３
％）。

ｅ）２−アセトキシ−３−（γ−ブロモプロピル）−４
−ブロモ安息香酸メチル ３Ｉのフラスコに、２８２ｇの２−アセトキシ−３−ア
リル−４−ブロモ安息香酸メチルと、８５０　ｍｌの四
塩化炭素と、７ｇの過酸化ベンゾイルを入れた後、得ら
れた溶液を一５°Ｃに冷却した。次に反応混合物の重量
増加が約１１０ｇになるまで臭化水素ガス流を通過させ
た。全吸収時間に回り、温度を一５°Ｃないし０℃に保
った。

次にこの溶液を一５°Ｃないし０℃で２時間攪拌した後
、温度を再び上昇するにまかせた。

得られた溶液を３ｅの水で回収した。を職層を傾瀉し、
水層を四塩化炭素で抽出した。

各有機層をまとめ、中和するまで氷を加えた４％の重炭
酸ソーダ溶液で洗い、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。

次に四塩化炭素を一定重量になるまで蒸留し、真空で仕
上げた。残存物質を４５０　ｍｌのイソプロパツール中
で加熱溶解した。

冷却後、得られた結晶を脱液し、イソプロパツールで洗
い、通気恒温室で２０℃で乾燥した。

得られた重ｆｆｉ：２５６ｇ（融点−８３℃、収率寓７
２％）。

ｆ）５−ブロモクロマン−８−カルボン酸４１のフラス
コに、３２６ｇの２−アセトキシ−３−（γ−ブロモプ
ロピル）−４−ブロモ安息香酸メチルと、１６５５　ｍ
ｌの１０％の苛性ソーダを入れた後、１時間還流加熱し
た。

この溶液を沸騰水中に回収した後、コンゴレッドで着色
するまで濃塩酸を加えた。冷却した後、得られた物質は
脱液し、水洗し、５０℃で乾燥した。

得られた重量：２１０ｇ　（融点−１６７℃、収率−９
９％） ｇ）５−ブロモ−６−クロロスルホニルクロマン−８−
カルボン酸 ２／のフラスコに、８１７ｍ１のクロロスルホン酸を入
れた後、２１０ｇの５−ブロモクロマン−８−カルボン
酸を少しずつ加えた。温度は４０℃に上った。装入が終
ると、この溶液を４０℃の水浴で４時間加熱した。

得られた溶液を攪拌しながら、外部冷却によって温度を
０℃に保ちながら、氷の上に流し込んだ。生成した沈澱
を脱液し、水洗し、空気乾燥した。

得られた重量：２５５ｇ（収率−８８％）。

ｈ）５−ブロモ−６−エチルスルホニルクロマン−８−
カルボン酸 ６Ｉのフラスコに、７６５　ｍｌの氷と、１３６　　′
ｇの無水亜硫酸ナトリウムと、１８１ｇの重炭酸ナトリ
ウムを入れた。攪拌しながら７０℃まで加熱した後、７
０℃ないし８０℃で、２５５ｇの５−ブロモ−６−クロ
ルスルホニルクロマン−８−カルボン酸を少量ずつ溶か
した。次にこの溶液を７０℃ないし８０℃に２時間加熱
した。２０℃に冷却後、８９０ｍ１のエタノールと、１
４４ｍ１の３０％苛性ソーダ液と、３１４ｇの沃化エチ
ルを加えた後、苛性ソーダ液を加えて溶媒をアルカリ性
に保ちながら還流加熱した。

反応中は還流温度を少しずつ６０℃ないし８２℃まで上
昇した。

次にアルコールの一部を蒸留し、残渣を水で回収した。

得られた溶液を骨炭で濾過した後、コンゴレッドで変色
するまで濃塩酸を添加して酸性にした。生成した沈澱を
脱液し、水洗し、５０°Ｃの恒温室で乾燥し、４５０　
ｍｌの無水エタノール中で再結晶させた。

得られた重量：２２Ｂｇ（融点−１７７℃、収率＝８９
％）。

１）５−アミノ−６−エチルスルホニルクロマン−８−
カルボン酸 １／のオートクレーブに、１１８ｇの５−ブロモ−６−
エチルスルホニルクロマン−８−カルボン酸と、４６０
ｍ１の３４％アンモニア水と５ｇの粉末鋼と、４ｇの塩
化銅を装入した後、攪拌しながら、１１５°Ｃないし１
２０℃に、１０時間ないし１２時間加熱した。

冷却後、得られた溶液を骨炭で濾過して、ｐＨ−４に至
るまで酢酸で酸性にした。生成した沈澱を脱液し、水洗
し、４０℃で乾燥した。得られた物質６３．５ｇを９０
ｍ１の２−メトキシエタノールの沸騰液中に懸濁させた
。

この懸濁液を冷却し、脱液し、２−メトキシエタノール
で洗い、５０℃で乾燥した。

得られた重量：５８ｇ（融点−２６０℃、収率−６０％
）。

ｊ）Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２−ピロリジニ
ルメチル）−５−アミノ−６−エチルスルホニルクロマ
ン−８−カルボキサミド５００　ｍｌのフラスコに、４
４ｇの５−アミノ−６−エチルスルホニルクロマン−８
−カルボン酸と、１７０　ｍｌのクロロホルムと、１５
．５ｇのトリエチルアミンを装入した後、５℃に冷却し
た。

次に、１７ｇのクロロ蟻酸エチルを５℃ないし１０℃で
一滴ずつ添加した。３０分間、１０℃で攪拌後、２６ｇ
の１−シクロプロピルメチルー２−アミノメチルピロリ
ジンを、１０〜１５℃で一滴ずつ添加した。

１０℃で１時間攪拌後、温度を再上昇にまかせた。次に
クロロホルムを蒸留し、残渣を水とｐＨを４にするに必
要な酢酸で回収した。

得られた溶液を骨炭で濾過し、フエノルフタレンで変色
するまで２０％のアンモニア水を添加してアルカリ性に
した。得られた物質６０ｇを脱液し、水洗し、５０℃で
乾かした後、１１６　ｍｌの無水エタノール中で加熱再
溶解した。沸騰溶液を骨炭で濾過した。晶出は非常に早
かった。フィルター内に塩基が晶出した。

アルコール汁を濃縮した後、全物質を酸性の水で回収し
た。

溶液を濾過して、フエノルフタレンで変色するまでアン
モニア水を添加して酸性にした。

得られた物質を脱液し、水洗し、５０℃で乾かし、１１
２ｍ１のメタノール中で再結晶させた。

得られた重量：４６ｇ　（融点−１５１〜１５２℃、収
率−７１％）。

実施例９：Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２−ピロ
リジニルメチル）−５−エ チルスルホニル−２−メチル−２゜ ３−ジヒドロベンゾフラン−７−カ ルボキサミドの塩酸塩 ａ）５−エチルスルホニル−２−メチル−２゜３−ジヒ
ドロベンゾフラン−７−カルボン酸４１のフラスコに、
１４７ｇの亜硫酸ナトリウムと１９６ｇの重炭酸ナトリ
ウムと、８７０ｍ１の水を入れた。８０℃まで加熱後、
５−クロロスルホニル−２−メチル−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−７−カルボン酸を７０℃ないし８０℃で
少しずつ添加した。次にガスの発生が終るまで、８０℃
で２時間加熱した。

２０℃に冷却後、８００ｍ１のエタノールと、２４０　
ｍｌの３０％苛性ソーダ液と、３６４ｇ：の沃化エチル
を加え、沃化エチルのロスを補充しながら還流加熱した
。

５４時間３０分後、８６ｇの沃化エチルを再添加し、温
度を６０℃ないし８２℃に上昇した。

アルコールの一部を蒸留した後、残渣を１゜６１の水で
回収化た。得られた溶液を骨炭で濾過してから、コンゴ
レッドで変色するまで濃塩酸で酸性にした。

生成した沈澱を脱液し、水洗し、５０℃で乾燥した後、
９００ｍ１の水と重炭酸ソーダで再溶解した。溶液は骨
炭で濾過した後、コンゴレッドで変色するまで濃塩酸で
酸性にした。

沈澱を脱液し、水洗し、５０°Ｃで乾燥した。

得られた重量：１７２ｇ（融点−１９１℃、収率−８２
％）。

ｂ）Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２＝ピロリジニ
ルメチル）−５−エチルスルホニル−２−メチル−２，
３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド １／のフラスコに、８１ｇの５−エチルスルホニル−２
−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７〜カルボ
ン酸と、３００ｍ１のクロロホルムと、３０ｇのトリエ
チルアミンを入れた。

０°Ｃに冷却後、温度を０°Ｃないし５℃に保ちつつ、
３２ｇのクロロ蟻酸エチルを少しずつ添加した。２時間
攪拌後、４６．５ｇの１−シクロプロピルメチル−２−
アミノメチルピロリジンを、温度を５℃ないし１０℃に
保ちつつ少量ずつ添加した。

次に温度を再上昇にまかせ、次いで、溶液を１６００　
ｍｌの水で回収し、ｐＨが４になるまで酢酸で酸性にし
た。クロロホルムを蒸留した後、残った水溶液を骨炭で
濾過し、フエノルフタレンで変色するまで、２０％アン
モニア水でアルカリ性にした。

生成した油を傾瀉し、エーテル抽出した。得られた溶液
を炭酸カリウム上で乾燥した後、一定量になるまでエー
テルを蒸留し、真空で仕上げた。

得られた重量：１０４ｇ（収率−８５％）。

ｃ）Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２＝ピロリジニ
ルメチル）−５−エチルスルホニル−２−メチル−２，
３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミドの塩酸
塩 １０４ｇの塩基を３７０　ｍｌの酢酸エチルに溶かした
後、７０ｍ１の酢酸エチルに９．５ｇの塩酸ガスを溶か
した溶液を添加した。

塩酸塩の沈澱を脱液し、５０ｍ１の酢酸エチルで洗い、
しかる後エーテルで洗って、空気中で次に４０℃で乾燥
した。

得られた塩酸塩１０４ｇ：を５２０　ｍｌの水に溶かし
てから、溶液を骨炭で濾過し、フエノルフタレンで変色
するまで２０％アンモニア水でアルカリ性にした。

生成した油を傾瀉し、エーテルで抽出した。

得られた溶液を炭酸カリウム上で乾燥した後、エーテル
を一定重量になるまで真空で蒸留して仕上げた。

得られた９１ｇの塩基を３２０　ｍｌの酢酸エチルに溶
かした後、５０ｍ１の酢酸エチルに８ｇの塩酸を溶かし
た溶液を加えた。

生成した沈澱を脱液し、酢酸エチルで洗った後エーテル
で洗い、空気で乾燥した後４０’Ｃで乾燥した。

得られた重量　：　９６　ｇの水和物（１／２分子の水
を含む）（融点−１３７〜１３８℃、収率−８３％）。

実施例１０：Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
ル）クロマン−８−カ ルボキサミドのフマル酸塩 ａ）Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）クロ
マン−８−カルボキサミド １１のフラスコに、４６ｇ：のクロマン−８−カルボン
酸と、１８８ｍ１のクロロホルムと、２６ｇのトリエチ
ルアミンを入れた。０℃に冷却後、２８ｇのクロロ蟻酸
エチルをＯ’Ｃないし５℃で少しずつ添加した。５℃で
３０分間攪拌後、３６、の１−エチル−２−アミノメチ
ルピロリジンを、５℃ないし１０℃で、−滴ずつ添加し
た。次に１時間１０℃で攪拌してから、温度を再上昇に
まかせた。弱い真空でクロロホルムを蒸留し、残渣を水
で回収し、ｐＨが４になるまで酢酸を添加した。得られ
た溶液を骨炭で濾過した後、フェノルフタレンで変色す
るまで２゜％のアンモニア水でアルカリ性にした。

生成した油を傾瀉し、塩化メチレンで抽出した。得られ
た塩化メチレンを定重量になるまで蒸留し、真空で仕上
げた。

得られた重量ニア６．５ＫＯ ｂ）Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）クロ
マン−８−カルボキサミドのフマル酸塩 ７６ｇの塩基を２００　ｍｌのイソプロパツールと３０
ｇのフマール酸に加熱溶解した。

結晶核を添加し、冷却後生成したフマル酸塩の結晶を脱
液し、インプロパツールで洗い、４０℃で乾かした。

７４ｇのフマル酸塩を得た。これを１４８　ｍｌの無水
エタノールに加熱再溶解した。

沸騰溶液を骨炭で濾過した後、冷却した。生成した結晶
を脱液し、エタノールで洗い、４０℃で乾かした後、１
２４　ｍｌのイソプロパツール中で再結晶した。５６ｇ
のフマル酸塩を得た。

これを６００　ｍｌの水に溶かした。

溶液を骨炭で濾過した後、フエノルフタレンで着色する
まで２０％のアンモニア水でアルカリ性にした。生成し
た油を傾瀉し、エーテルで抽出した。溶液を炭酸カリウ
ム上で乾燥してがら、エーテルを定重量になるまで蒸留
し、真空で完了した。

３８ｇの塩基が得られた。これを１０３ｍ１の無水エタ
ノールと１５％のフマル酸に溶がした。

冷却によって生成した結晶を脱液し、エタノールで洗っ
た後４０℃で乾燥した。５３．のフマル酸塩が得られた
。これを１００　ｍｌの無水エタノール中で再結晶した
。冷却、脱液、洗浄後、この物質を常圧で次に４０℃の
真空で乾燥した。

得られた重量：４４ｇ（融点−１２２〜１２３℃、収率
−４２％）。

実施例１１：Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−２−
ピロリジニルメチル）− ６−エチルスルホニルクロマンー ８−カルボキサミド ａ）Ｎ−（２，５−ジクロロペンチル）−６−エチルス
ルホニルクロマン−８−カルボキサミド １／のフラスコに、７５ｇの６−エチルスルホニルクロ
マン−８−カルボン酸と、２８０ｍ１のクロロホルムと
、２８ｇのトリエチルアミンを入れた。０℃に冷却後、
３０ｇのクロロ蟻酸エチルを、温度は０℃ないし５℃に
保持しながら、少しずつ滴下して添加した。次にこの混
合物を０ないし５°Ｃで３０分間攪拌した。

２／のフラスコに、５４ｇの２．５−ジクロロペンチル
アミン塩酸塩と、２８０ｍ１のクロロホルムと、２８ｇ
のトリエチルアミンを装入した後、前記調製液を滴下し
ながらつぎ込んだ。

温度は２７℃に上った。次に溶液を水で回収した。クロ
ロホルム層を傾瀉し、硫酸ナトリウム上で乾燥してから
、クロロホルムを一定重量になるまで真空で仕上げる蒸
留を行なった。

得られた重量：１０７ｇ（収率−９４％）。

ｂ）Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−２−ピロリジ
ニルメチル）−６−エチルスルホニルクロマン−８−カ
ルボキサミド １１のフラスコに、１０７ｇのＮ−（２，５−ジクロロ
ペンチル）−６−エチルスルホニルクロマン−８−カル
ボキサミドの微粉と、２０３．５ｇ−の１−シクロへキ
セニルメチルアミンを入れた。この溶液を２時間６０℃
に加熱した後、４８時間６０℃の恒温室に放置した。水
と３０％の苛性ソーダ溶液３０　ｍｌを添加した後、過
剰のアミンを蒸留した。冷却後、沈澱はエーテル抽出し
た。生成した結晶を脱液し、エーテルで洗い、そして空
気乾燥した。

４７ｇの物質が得られた。

一方、エーテル汁を蒸発させ、残渣を塩化メチレンで回
収した。溶液は炭酸カリウム上で乾燥した後、塩化メチ
レンを定重量になるまで真空で仕上げる蒸留を行なった
。

残渣をエーテルで回収した後、生成した結晶を脱液し、
洗浄し、空気乾燥した。

２１ｇの生成物が余分に得られた。

これら６８ｇの生成物を１３６　ｍｌのイソプロパツー
ル中で加熱して再溶解した。この沸騰溶液を骨炭で濾過
した後冷却した。生成した結晶を脱液し、イソプロパツ
ールで洗い、次にエーテルで洗って、空気中で次に３５
℃で乾燥を行なった。

得られた重量：５７ｇ（融点−９１℃、収率−４９％）
。

実施例１２：Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−５−シクロプロピ ルメチルスルホニルー２−メチル −２，３−ジヒドロベンゾフラン −７−カルボキサミド １／のフラスコに、６８ｔｒの５−シクロプロピルメチ
ルスルホニル−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラ゛／−７−カルボン酸と、５００ｍ１のクロロホルム
と、２３ｇのトリエチルアミンを入れた。５°Ｃに冷却
後、２５ｇのクロロ蟻酸エチルを、温度をＯ′Ｃないし
５℃に保ちつつ少しずつ添加した。

この混合物を１時間半攪拌した後、１００ｍ１のクロロ
ホルムに３２ｇの１−エチル−２−アミノメチルピロリ
ジンを溶かした溶液を、５°Ｃないし１０℃で少しずつ
添加した。

次に、温度を上昇するにまかせ、室温で２１時間半攪拌
した。弱い真空でクロロホルムを蒸留し、残渣を水と、
ｐＨを４にするに必要な酢酸で回収した。

この溶液を骨炭で濾過してから、フエノルフタレンで着
色するまで２０％のアンモニア水でアルカリ性にした。

生成した油を傾瀉し、塩化メチレンで抽出した。塩化メ
チレン溶液を炭酸カリウム上で乾燥した後、塩化メチレ
ンを一定重量になるまで蒸留し真空で仕上げた。残渣を
水で回収した後、得られた固体を脱液し、水洗し、４０
℃で乾かした。

得られた塩基７３ｇを１４６　ｍｌのイソプロパツール
中で、次に１４２　ｍｌの無水エタノールで再結晶させ
た。

得られた重量：５５ｇ（融点−１１１〜１１２℃、収率
−５９％）。

実施例１３　：　Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−
２−ピロリジニルメチル）− ６−クロロクロマン−８−カルボ キサミドのフマル酸塩 ａ）６−クロロクロマン−８−カルボニルクロライド １／のフラスコに、２４６ｇの塩化チオニルと、５５ｇ
の６−クロロクロマン−８−カルボン酸を入れた後、４
０℃ないし５０℃の水浴で加熱溶解せしめた。若干冷却
し、５５ｇの６−クロロクロマン−８−カルボン酸を再
添加してから改めて加熱溶解せしめた。

次に水浴上で１時間加熱後、過剰の塩化チオニルを真空
蒸留した。

１０９ｇの酸塩化物が得られた（収率−９１％）。

ｂ）Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−２−ピロリジ
ニルメチル）−６−クロロクロマン−８−カルボキサミ
ド ２／のフラスコに、１０１ｇの１−シクロヘキセニルメ
チル−２−アミノメチルピロリジンと、２００　ｍｌの
メチルエチルケトンを入れた。

５℃に冷却してから、温度を０℃ないし５℃に保ちつつ
、５００ｍ１のメチルエチルケトンに１０９ｇの６−ク
ロロクロマン−８−カルボニルクロライドを溶かした溶
液を一滴ずつ添加した。

この混合物を次に１時間５℃で放置し室温に一晩放置し
た。

得られた物質を脱液し、メチルエチルケトンで洗い、４
０℃で乾かした。

得られた１９５ｇの物質を２１の水に加熱再溶解した。

この溶液を骨炭で濾過してから、フエノルフタレンで着
色するまで２０％アンモニア水でアルカリ性にした。生
成した油をエーテル抽出した後、エーテル層を炭酸カリ
ウム上で乾燥し、エーテルを一定重量になるまで蒸留し
、真空で仕上げた。

得られた重ｆｆｉ：　１７７ｇ（収率−９７％）。

ｃ）Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−２−ピロリジ
ニルメチル）−６−クロロクロマン−８−カルボキサミ
ドのフマル酸塩 １９７ｇのＮ−（１−シクロヘキセニルメチル−２−ピ
ロリジニルメチル）−６−クロロクロマン−８−カルボ
キサミドを４５０　ｍｌの無水エタノールに加えたもの
と、５９ｇのフマル酸を加熱溶解した。冷却後生成した
結晶を脱液し、エタノールで洗い、４０℃で乾燥した。

２１８ｇのフマル酸塩が得られた。これを９５％のエタ
ノール６５０　ｍｌ中で再結晶させた。

結晶を脱液し、洗浄し、４０℃で乾燥した。

得られた重量：　１９６ｇ　（融点−１６６〜１６７℃
、収率−７７％）。

実施例１４：Ｎ−（１−クロロへキモニルメチル−２−
ピロリジニルメチル）− ５−クロロ−２，３−ジヒドロベ ンゾフラン−７−カルボキサミド ａ）５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−
カルボン酸 ＩＩのフラスコに、３Ａｇの２．３−ジヒドロベンゾフ
ラン−７−カルボン酸と、２０４　ｍｌの酢酸を入れて
から、氷と食塩の浴で冷却しながら、得られたサスペン
ションに塩素ガスを通した。２時間ないし３時間後、こ
のサスペンションは液体化した。４０ｇの塩素ガスが吸
収された。そこで苛性ソーダ溶液を含むトラップを装入
して過剰の塩素ガスを真空吸引して除去した。酢酸の大
部分を真空除去した後、残渣を氷水で回収した。

得られた酸を脱液し、水洗し、通気恒温室で５０℃で乾
燥した。

２８．５ｇの物質が得られた。これを３０　ｍｌのエー
テルで回収した。脱液し、洗い、空気中で次に４０℃で
乾燥した。

得られた重量：２０ｇ（融点−２２６℃、収率−４８％
）。

ｂ）Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−２−ピロリジ
ニルメチル）−５−クロロ−２，３−シヒドロペンゾフ
ラン−７−カルボキサミド１／のフラスコに、３２　ｇ
の５〜クロロ−２゜３−ジヒドロベンゾフラン−７−カ
ルボン酸と、１３０　ｍｌのクロロホルムと、１６ｇの
トリエチルアミンを入れた。０℃ないし５℃に冷却後、
１７．５ｇのクロロ蟻酸エチルを少しずつ添加して、こ
の混合物を１時間半攪拌した。次に、６８ｍ１のクロロ
ホルムに３４ｇの１−シクロヘキセニルメチル−２−ア
ミノメチルピロリジンを溶かした溶液を５℃ないし１０
℃で少しずつ流し込んだ後、この混合物を５℃で１時間
、また室温で１時間攪拌した。

クロロホルムを弱い真空で蒸留した後、残渣を水と、ｐ
Ｈを４に調整するのに必要な酢酸で回収した。得られた
溶液を骨炭で濾過してから、フ、エノルフタレンで着色
するまで３０％の苛性ソーダ液でアルカリ性にした。生
成した沈澱を脱液し、水洗し、４０℃の通気恒温室で乾
燥した。

６０ｇの塩基が得られた。これを１５０　ｍｌの９０％
エタノール中で再結晶させた。

得られた重量：３９ｇ（融点−１０４℃、収率−６５％
）。

実施例１５：Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−２−
ピロリジニルメチル）− ５−クロロ−２−メチル−２，３ 一ジヒドロベンゾフラン−７−カ ルポキサミドの中性エタンジスル ホン酸塩 ａ）Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−２−ピロリジ
ニルメチル）−５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−７−カルボキサミド １１のフラスコに、５１ｇ：の５−クロロ−２−メチル
−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸と、
２４０ｍ１のクロロホルムと、２４．５ｇのトリエチル
アミンを入れた。０℃に冷却後、温度を０℃ないし５°
Ｃに保ちながら２６ｇのクロロホルム酸エチルを一滴ず
つ加えた。

この混合物を２時間攪拌した後、４６．５ｇの１−シク
ロヘキセニルメチル−２−アミノメチルピロリジンを５
〜１０℃で一滴ずつ添加した。温度を再上昇にまかせて
３０分間攪拌した。

この溶液に水を加えて、酢酸を加えてｐＨを４に調整し
た。クロロホルムを真空蒸留した後、得られた液を骨炭
で濾過し、フエノルフタレンで着色するまで２０％アン
モニア水でアルカリ性にした。生成した油をエーテル抽
出した後、このエーテル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、エーテルを一定重量になるまで蒸留して真空で仕上
げた。

得られた８３ｇの塩基を３３２　ｍｌの無水エタノール
に溶かした。２４．８ｇのフマル酸を加えた後、溶解す
るまで加熱した。冷却後生成した結晶を乾燥し、無水エ
タノールで洗い、５０℃で乾かした。

得られた８５ｇのフマル酸塩を５００　ｍｌの水中で再
結晶させた。冷却後生成した沈澱を脱液し、水洗し、乾
燥しそして２／の水で再溶解した。

得られた溶液をフエノルフタレンで着色するまで２０％
のアンモニア水でアルカリ性にした。

生成した油をエーテル抽出した後、このエーテル溶液を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、エーテルを一定１！ｌｒ量
になるまで蒸留し真空で仕上げた。

５６ｇの油状物質が得られた（収率−６０％）。

ｂ）Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−２−ピロリジ
ニルメチル）−５−クロロ−２−メチル２．３−ジヒド
ロベンゾフラン−７−カルボキサミドの中性エタンジス
ルホン酸塩５６ｇの塩基を２５０　ｍｌの無水エタノー
ル中に溶解した後、１８％の水を含むエタンジスルホン
酸３３ｇを加えた。溶解するまでこの混合物を温めた。

冷却後生成した結晶を脱液し、エタノールで洗い、５０
℃で乾燥した。

得られた５７ｇの物質を５７０　ｍｌの水で冷間再溶解
した後、溶液をマリー浴で濃縮した。

冷却後生成した結晶を恒温室で乾燥した。粉砕後、この
物質をその重量が安定するまで空気中へ放置した。

この物質には２モルの水が含まれている。

得られた重量；５３ｇの水和物（融点−８５〜９０℃、
収率−７１％）。

実施例１５：Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２−ピ
ロリジニルメチル）−５ 一アミノ−６−メチルスルファモ イルクロマン−８−カルボキサミ ドの塩酸塩 ａ）５−ブロモ−６−クロロスルホニルクロマン−８−
カルボン酸 この酸は実施例８と同様に調製する。

ｂ）５−ブロモ−６−メチルスルファモイルクロマン−
８−カルボン酸 １／のフラスコに、７０ｇのメチルアミン４０％の水溶
液と７０ｍ１の水を入れた。０℃に冷却後、１６０ｇの
５−ブロモ−６−クロ°ロスルホニルクロマン−８−カ
ルボン酸を１６ｇずつ加えた。この酸の部分添加の都度
、９０ｍ１の水に３０％の苛性ソーダ液を９０ｍ１溶か
した溶液を１８ｍ１ずつ加えた。酸装入の全期間にわた
り、かつまたさらに１時間、温度を０℃ないし５℃に保
った。次・に、温度を再上昇にまかせた。得られた液を
１１の水で回収し゛、骨炭で濾過し、コンゴレッドで変
色するまで濃塩酸で酸性にした。生成した沈澱を脱液し
、水洗しそして通気恒温室で４０℃で乾燥した。

得られた重量：　１４２ｇ　（融点−２３４℃、収率−
９０％）。

ｃ）５−アミノ−６−メチルスルファモイルクロマン−
８−カルボン酸 １１のオートクレーブに、７５ｇの５−ブロモ−６−メ
チルスルファモイルクロマン−８−カルボン酸と、２８
４ｍ１の３４％アンモニアと、３ｇの銅と、３ｇの塩化
銅を装入した。

次に１５時間、１２０℃に加熱した。

同じ条件で第二のテストを実施した後、２溶液をまとめ
て４００　ｍｌの水で希釈した。

この液を骨炭で濾過し、コンゴレッドで変色するまで濃
塩酸で酸性にした。

生成した沈澱を脱液し、水洗して６０℃で乾燥した。１
０３ｇの酸が得られた。これを５０Ｏｍｌの水と４０ｍ
１の３０％苛性ソーダ液中で再溶解した。得られた溶液
を骨炭で濾過し、コンゴレッドで変色するまで濃塩酸で
酸性にした。

生成した沈澱を脱液し、水洗し、通気恒温室中で乾燥し
た。

９７ｇの物質が得られた（融点−２５０℃）。

これを３５％の水を含む２７０　ｍｌのジメチルホルム
アミド中で再結晶させた。

得られた重量：６７ｇ（収率−５５％）。

ｄ）Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２−ピロリジニ
ルメチル）−５−アミノ−６−メチルスルファモイルク
ロマン−８−カルボキサミド １／のフラスコに、７１ｇの５−アミノ−６−メチルス
ルファモイルクロマン−８−カルボン酸と、１５２ｍ１
のジメチルホルムアミドと、２５ｇのトリエチルアミン
を入れた。Ｏ′Ｃに冷却後、２７ｇのクロロ蟻酸エチル
を、温°度を０〜５°Ｃに保ちつつ滴下しながら添加し
た。次にこの混合物を１５分間その温度に保った後、２
８．５ｇの１−シークｂプロピルメチルー２−アミノメ
チルピロリジンを滴下して添加した。次に、温度を上昇
するにまかせ、２時間攪拌した。

この溶液を水で回収し、酢酸を加えてｐＨを４に調整し
た。得られた溶液を骨炭で濾過した後、フエノルフタレ
ンで着色するまで２０％アンモニア水でアルカリ性にし
た。生成した油を塩化メチレンで抽出した後、その塩化
メチレン溶液を炭酸カリウム上で乾燥した。次に、塩化
メチレンを一定重量になるまで真空仕上げ蒸留した。

得られた重量ニア４ｇ（収率−７０％）。

ｅ）Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２−ピロリジニ
ルメチル）−５−アミノ−６−メチルスルファモイルク
ロマン−８−カルボキサミドの塩酸塩 １０５ｇの塩基を２１０　ｍｌのメタノールに４０℃で
溶かした後、２０ｍ１のメタノールに９ｇの塩酸ガスを
溶かした液を添加した。この混合物を一晩放置した後、
生成した結晶を５０℃で乾燥した。４２　ｇの塩酸塩が
得られた。

これらのメタノール汁を真空乾燥濃縮した後、残渣を１
６０　ｍｌのイソプロパツールに再溶解した。−晩装置
した後、生成した結晶を５°Ｃで脱液し、イソプロパツ
ールで洗い、５０℃で乾燥した。１５ｇの物質を得た。

これを７５ｍ１のメタノール中で再結晶させた。４ｇの
塩酸塩が回収された。

アルコール汁の乾式濃縮を行なった後、残渣を９５％の
エタノールで回収し、−晩晶出させた。６ｇの塩酸塩が
回収された。

こうして、合計５２ｇの塩酸塩が得られたが、これを８
５％のエタノール１０４　ｍｌ中に加熱溶解した。溶液
を一晩０℃ないし５℃で放置した後、生成した結晶を脱
液し、８５％エタノールで洗い、水エタノールで洗い、
そして６０℃で乾燥した。３６ｇの塩酸塩を得た。

アルコール汁を乾式濃縮し、無水エタノールで回収した
後、７ｇの塩酸塩が回収された。

得られた全重量：４３ｇ　（融点−２４８〜２４９℃、
収率−３８％）。

実施例１７：Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−５−エチルスルホ ニル−４−メトキシ−２−メチル −２，３−ジヒドロベンゾフラン −７−カルボキサミドの塩酸塩 ａ）５−クロロスルホニル−４−メトキシ−２−メチル
−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸 ５００　ｍｌのフラスコに２１８ｇのクロルスルホン酸
を入れた後、微粉砕した６５．の４−メトキシ−２−メ
チル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸
を少しずつ添加した。

温度は３８℃に上昇した。次に５０℃に加熱した。冷却
後、得られた溶液を攪拌しながら少しずつ氷の上に流し
込んだ。

生成した沈澱を脱液し、水洗し、空気乾燥した。

得られた重ｉニア６ｇ（収率−８０％）。

ｂ）５−エチルスルホニル−４−メトキシ−２−メチル
−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸 ２１のフラスコに、２２０　ｍｌの水と、４７ｇの亜硫
酸ナトリウムと、６２．５ｇの重炭酸ナトリウムを入れ
た後、７０°Ｃに加熱した。

次に７６ｇの５−クロロスルホニル−４−メトキシ−２
−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボ
ン酸を少しずつ添加した。

炭酸ガスの発生が終るまで、１時間半７０℃ないし８０
℃に加熱を維持した。そして、２０℃に冷却した後２５
６　ｍｌのエタノールと、４９゜５　ｍｌの３０％苛性
ソーダ液と、１１６ｇの沃化エチルを加えた。沃化エチ
ルのロスを補充しながら、また溶媒がアルカリでなくな
ると直ちに苛性ソーダ液を添加してｐＨを調整しながら
３０時間還流加熱した。

次いて、アルコールの一部を蒸留して、残渣を水で回収
し、得られた溶液を濾過し、コンゴレッドで変色するま
で濃塩酸を加えて溶媒を酸性にした。

生成した沈澱を脱液し、水洗し、５０℃て乾燥した。

得られた重量：５２ｚＣ融点−１７６℃、収率−７０％
）。

ｃ）Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−５
−エチルスルホニル−４−メトキシ−２−メチル−２，
３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド １１のフラスコに、５１．５ｇの５−エチルスルホニル
−４−メトキシ−２−メチル−２゜３−ジヒドロベンゾ
フラン−７−カルボン酸と、２５０　ｍｌのクロロホル
ムと、１７ｇのトリエチルアミンを入れた。３０分間攪
拌してから５°Ｃに冷却した。次に、１８．５ｔｒのク
ロロ蟻酸エチルを温度を０℃ないし５°Ｃに保ちつつ滴
下して添加した。

この混合物をこの温度で３０分間攪拌してから、２２ｇ
の１−エチル−２−アミノメチルピロリジンを５℃ない
し１０°Ｃで一滴ずつ添加した。次に１０℃で３０分間
攪拌を続けた。温度は再上昇した。

この溶液を水で回収し、酢酸を加えてｐＨを４に調整し
た。クロロホルムを蒸留し、残存水溶液を骨炭で濾過し
、フエノルフタレンで着色するまで３０％苛性ソーダ液
を加えて溶媒をアルカリ性にした。生成した油を傾瀉し
、塩化メチレンで抽出した後、その塩化メチレン液を炭
酸カリウム上で乾燥した。次に塩化メチレンを一定重量
になるまで真空で仕上るように蒸留した。

得られた重量：６３ＫＣ収率−９０％、Ｐ。

Ｍ、−４２４）。

ｄ）Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−５
−エチルスルホニル−４−メトキシ−２−メチル−２，
３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミドの塩酸
塩 １３０　ｍｌのエタノールと１２．５ｍｌの濃塩酸（１
１，８Ｎ）に６２．５ｇの塩基を加熱溶解した。冷却後
、生成した結晶を脱液し、９５％エタノールで洗い、４
０℃で乾燥した。

得られた４８ｇの物質を９５％のエタノール９６ｍ１中
で再結晶させた。沸騰溶液は骨炭で濾過した。冷却後生
成した結晶を脱液し、９５％エタノールで洗い、４０℃
で乾燥した。

得られた重量：１モルの水を含む４１ｇの塩酸塩（融点
−１３８〜１４０℃、収率−６０％）。

実施例１８：Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−５−メチル−６− エチルスルホニルクロマンー８− カルボキサミド ａ）２−アリルオキシ−４−メチル安息香酸メチル ４１のフラスコに、２６’ｚｒの炭酸カリウムと、６３
７　ｍｌのアセトニトリルと、３００ｇの塩化ベンジル
トリブチルアンモニウムと、２７９ｇの臭化アリルを入
れた後、徐々に３１９゜５ｇの２−ヒドロキシ−４−メ
チル安息香酸メチルを加えた。温度は３６℃まで上った
。そこで、強く攪拌しながら４時間還流加熱した後、冷
却し、この反応混合物を７／の水に流し込んだ。生成し
た液状の層を傾瀉し、エーテル抽出した後、そのエーテ
ル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥した。エーテルを一定
重量になるまで真空仕上げ蒸留した。

得られた重量＝３８８．５ｇ（収率−９８％）。

ｂ）２−ヒドロキシ−３−アリル−４−メチル安息香酸
メチル １／のフラスコに１９４ｇの２−アリルオキシ−４−メ
チル安息香酸メチルを入れた。沸騰するまで穏やかに加
熱した後、加熱を止めた。

反応は熱を発生しながら独りでに続いた。第二回分の１
９４ｇを用いて同じ操作を反復した後、両テスト終了後
、得られた全物質を蒸留した。

２３ｍｍＨｇで、１６０℃ないし６３℃でにげる留分を
捕集した。

得られた重量：３５５ｇ（収率−９２％）。

ｃ）２−アセトキシ−３−アリル−４−メチル安息香酸
メチル ２１のフラスコ中に、３５１ｇの無水酢酸を装入した後
、２．５ｍｌの硫酸（ｄ−１，８４）を少量ずつ加え、
最後に３５５ｇの２−ヒドロキシ−３−アリル−４−メ
チル安息香酸メチルを加えた。温度は３５℃に上昇した
。３時間還流しながら加熱した後、得られた溶液を２１
の氷水の中に流し込んだ。形成した油状の層を傾瀉して
、エーテルで抽出した後、そのエーテル溶液を硫酸ナト
リウムで乾燥した。エーテルを除去した後、残存物質の
真空蒸留を行なった。

得られた重量：３．５０ｇ（牧牛−８２％）。

ｄ）２−アセトキシ−３−（γ−ブロモプロピル）−４
−メチル安息香酸メチル ３／のフラスコに、３５０ｇの２−アセトキシ−３−ア
リル−４−メチル安息香酸メチルと、１０６０　ｍｌの
四塩化炭素と、３．７ｇの過酸化ベンゾイルを入れた。

得られた溶液を一５°Ｃに冷却した後、この反応混合物
の型口増加が１３２ｇになるまで臭化水素ガス流を通し
た。全吸収時間を通して温度を一５℃ないし０°Ｃに維
持した。

この溶液を３０分間攪拌した後、−晩装置した。次にこ
の溶液２１の水で回収した後、有機層を傾瀉し、水層を
四塩化炭素で抽出した。各有機層をまとめ４％の重炭酸
ナトリウム液で洗った後、硫酸ナトリウム上で乾燥した
。

次に四塩化炭素を一定重量になるまで真空で仕上る蒸留
した。

得られた重量：４３８ｔｒ　（収率−９４％）。

ｅ）５−メチルクロマン−８−カルボン酸６／のフラス
コに、４３８ｇの２−アセトキシ３−（γ−ブロモプロ
ピル）−４−メチル安息香酸メチルと、２６６０　ｍｌ
の１０％苛性ソーダ液を入れた後、２時間還流加熱した
。

得られた溶液を水で回収し骨炭で濾過し、コンゴレッド
で変色するまで濃塩酸で酸性にした。

得られた沈澱を脱液し、水洗し、４０°Ｃで乾燥した。

２５３ｇの物質を得た。これを５０６　ｍｌのイソプロ
ピルアルコールで加熱再溶解した。

冷却後生成した結晶を脱液し、１００　ｍｌのイソプロ
ピルアルコールで洗い、４０℃で乾燥した。

得られた重量：１５８ｇ（融点−１４０℃、収率−６２
％）。

ｆ）５−メチル−６−クロロスルホニルクロマン−８−
カルボン酸 ２／のフラスコに７２５　ｍｌのクロロスルホン酸を入
れた。５℃に冷却後、１３９ｇの５−メチルクロマン−
８−カルボン酸を、温度を５℃ないし１０℃に保ちつつ
、少しずつ添加した。

次に温度を上昇するのにまかせつつ攪拌した後、この反
応混合物を一晩放置した。

得られた溶液をドライアイス・アルコール浴中で外部か
ら冷却しながら５　ｋｇの氷の上に流し込んだ。生成し
た沈澱を脱液し、水洗し、空気中で乾燥した。

得られた重量：　２１１　ｇ　。

ｇ）５−メチル−６−エチルスルホニルクロマン−８−
カルボン酸 ６／のフラスコに、８５５　ｍｌの水と、１３７ｇの亜
硫酸ソーダと、１８３ｇの重炭酸ソーダを入れた。攪拌
しながら７０℃まで加熱した後、温度を７０℃ないし８
０℃に保ちつつ、５−メチル−６−クロロスルホニルク
ロマン−８−カルボン酸２１１ｇを少しずつ添加した。

次に炭酸ガス発生が終るまで、７０℃ないし８０℃で、
２時間加熱した。そして２０℃に冷却し、５１１、　ｍ
ｌのエタノールと１４５　ｍｌの３０％苛性ソーダ液と
、３４０ｇの沃化エチルを加えた後、沃化エチルのロス
を補いつつ、また溶媒がアルカリ性でなくなると直ちに
苛性ソーダ液を加えて還流加熱した。還流温度は、３０
時間後には５６°Ｃないし８４°Ｃに上昇した。

そこで、アルコールの一部を蒸留し、残渣を水で回収し
た。得られた溶液を濾過して、コンゴレッドで変色する
まで濃塩酸で酸性にした。

生成した沈澱を脱液し、水洗し、５０℃で乾燥した。１
６１ｇの物質が得られたが、これは３２２ｍ１の２−エ
トキシエタノール中で再結晶させた。

得られた重量：１１５ｇ（融点−１９０℃、収率−５６
％）。

ｈ）Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−５
−メチル−６−エチルスルホニルクロマン−８−カルボ
キサミド ２５０　ｍｌのフラスコ中に、２８．５ｇの５−メチル
−６−エチルスルホニルクロマン−８−カルボン酸と、
１００ｍ１のクロロホルムと、１０ｇのトリエチルアミ
ンを入れた。０℃に冷却後、０℃ないし５℃で１１．の
クロロ蟻酸エチルを滴下して添加した。同じ温度で２時
間攪拌後、５℃ないし１０℃で、１３ｇの１−エチル−
２−アミノメチルピロリジンを滴下しながら添加した。

次に、温度を上昇にまかせて１時間攪拌した。

得られた溶液を２５０ｍ１の水と、ｐＩ（を４にするに
必要な酢酸で回収した。クロロホルムを水蒸気蒸留で除
去した後、残存水溶液を骨炭で濾過し、フエノルフタレ
ン着色に至るまで２０％アンモニア水でアルカリ性にし
た。生成した沈澱を脱液し、水洗し、４０℃で乾燥した
。

３６、の塩基を得た。これを６８ｍ１の無水エタノール
中で再結晶させた。得られた３１ｇの物質を６２ｍ１の
無水エタノール中で再結晶させた。

得られた重ｆｆｉ；２８ｇ（融点−１４９℃、収率−７
１％）。

実施例１９：Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２−ピ
ロリジニルメチル−５− メチル−６−エチルスルホニルク ロマンー８−カルボキサミド １１のフラスコに、５−メチル−６−エチルスルホニル
クロマン−８−カルボン酸６６、と、クロロホルム２３
２　ｍｌと、トリエチルアミン２３．５ｇを入れた。

温度を４０℃まで上げ、次いで０℃に冷却し、０°Ｃな
いし５℃に保ちながらクロロ蟻酸エチル２５、を−滴ず
つ加えた。続いて、この溶液を０℃ないし５℃で２時間
攪拌し、１−シクロプロピルメチル−２−アミノメチル
ピロリジン３６ｇを５℃ないし１０℃で一滴ずつ注いだ
。次いで、温度が上るままに放置し、混合液を１時間攪
拌した。

得られた溶液を２１の水に入れて酢酸の添加によりｐＨ
が４になるようにした。次いで、クロロホルムを水に取
り出し、残りの水溶液を骨炭で濾過し、フエノルフタレ
ンの変色まで２０％アンモニア水でアルカリ性にした。

生成した結晶を脱液し、水で洗浄し、大気中で乾燥した
。８７．の塩基を得た（収率−８９％）。８１ｇの塩基
をエタノール２２５　ｍｌ中に溶解し、エタノール３０
ｍ１中の塩化水素ガス２７ｇの溶液を、メチルレッドの
変色まで加えた。

生成した結晶を脱液し、６０　ｍｌのエタノールで洗浄
し、５０℃で乾燥した。

９５％のエタノール１６４　ｍｌの中で再結晶した塩酸
塩８２ｇを得た。冷却の後、生成した結晶を脱液し、９
５％エタノールで、次いで５０℃で乾燥した。

７８、の塩酸塩を得た（融点−２１２℃）。

この７８．の塩酸塩を、１／の水の中に冷たいまま溶解
した。得られた溶液を濾過し、フエノルフタレンの変色
まで２０％アンモニアでアルカリ性にして、得られた塩
基を脱液し、水で洗浄し、４０℃で乾燥した。

得られた重量：６８ｇ（融点−１００℃、収率−７５％
）。

実施例２０：Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−４−アミ
ノ−５−クロロ−２−メ チル−２，３−ジヒドロベンゾフ ラン−７−カルボキサミド ａ）２−アリルオキシ−４−アセトアミノ安息香酸メチ
ル ２１のフラスコに、炭酸カリウム１３８ｇと、塩化ベン
°ジル・トリブチルアンモニウム１６゜５ｇと、アセト
ニトリル６５０　ｍｌと、臭化アリル１３３ｇを入れ、
次いで粉砕した２−ヒドロキシ−４−アセトアミノ安息
香酸メチル２０９ｇを少しずつ加えた。

この溶液を還流で１１時間加熱し、次いでアセトニトリ
ルの一部を蒸留し、残留物を水に取り出した。

生成した析出物を脱液し、水で洗浄し、５０℃で恒温器
で乾燥した。

得られた重量：　２４０．５ｇ　（融点−１２１℃、収
率−９６，５％）。

ｂ）２−ヒドロキシ−３−アリル−４−アセトアミノ安
息香酸メチル ５００　ｍｌのフラスコに、２−アリルオキシ−４−ア
セトアミノ安息香酸メチル８４ｇと、Ｎ−メチルピロリ
ドン８４ｇを入れた。続いて３０分間維持される還流ま
で手早く加熱した。次いで、軽く冷却し、溶液を水に注
いだ。結晶化は即刻であった。

同じ量の２−アリルオキシ−４−アセトアミノ安息香酸
メチルとＮ−メチルピロリドンで同じ作業を繰り返した
。この結晶を合せ、冷却し、脱液し、水で洗浄し、５０
℃で乾燥した。

１５８ｇの生成物を得た。これを２−メトキシエタノー
ル４５０　ｍｌの中に沸騰再溶解した。

冷却の後、得られた生成物を脱液し、２−メトキシエタ
ノールで洗浄し、５０℃で乾燥した。

得られた重量：１１８ｇ（収率−７０％）。

ｃ）２−ヒドロキシ−３−（γ−ブロモプロピル）−４
−アセトアミノ安息香酸メチル密封撹拌器、温度計およ
び約２（７）Ｈｇの圧力が器具内で生ずるかも知れない
ように水銀を入れた安全チューブとを備えた３１のフラ
スコの中に、６６％の臭化水素酸２２７７、と、２−ヒ
ドロキシ−３−アリル−４−アセトアミノ安息香酸メチ
ル３０８ｇを入れた。この混合物を４時間攪拌し、−晩
静止状態のまま置いて、そこへ５０／の水を加えた。生
成した析出物を脱液し、水で洗浄し、５０℃で乾燥した
。

得られた重量：３０２ｇ　（融点−１５９℃、収率−７
４％）。

ｄ）２−ヒドロキシ−３−（γ−ブロモプロピル）−４
−アセトアミノ−５−クロロメチル安息香酸メチル ３／のフラスコに、２−ヒドロキシ−３＝（γ−ブロモ
プロピル）−４−アセトアミノ−５−クロロ安息香酸メ
チル２５０ｇと、酢酸１２５０　ｍｌを入れ、次いで２
０℃ないし２５℃の間に温度を保つために冷却しながら
、ゆっくりと塩素ガス気流を通した。

反応は、塩素７４ｇを吸収した後、３時間後に終了した
。

反応混合物を９１の水に戻し、次いで得られた生成物を
脱液し、水で洗浄し、５０℃で乾燥した。

得られた重ｊｉ１：２６５ｇ（融点−１７５℃、収率−
９６％）。

ｅ）４−アミノ−５−クロロ−２−メチル−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸 ４１のフラスコの中に、１０％苛性ソーダ液１４５０　
ｍｌと、２−ヒドロキシ−３−（γ−ブロモプロピル）
−４−アセトアミノ−５−クロロ安息香酸メチル２６５
ｇを入れた。完全な溶解まで加熱し、次いで還流で３時
間加熱した。

得られた溶液を１４５０　ｍｌの水に取出し、次いで骨
炭で濾過し、濃塩酸でコンゴレッド変色まで酸性にした
。

形成された析出物を脱液し、水で洗浄し、５０℃で乾燥
した。

インプロパツール２７８　ｍｌの中に再結晶した。

生成物１３９ｇを得た。

得られた生成物９７．を１１の水と３０％の苛性ソーダ
液１６０　ｍｌの中に溶解した。得られた溶液を骨炭で
濾過し、次いで重亜硫酸ナトリウム５ｇ：を添加した後
、数時間放置した。続いて、この溶液を、濃塩酸１４０
　ｍｌで酸性にした。

生成した析出物を脱液し、水で洗浄し、５０°Ｃで乾燥
した。

得られた重量：９０ｇ（融点−１７８℃、収率−５４，
５％）。

ｆ）Ｎ−（ジエチルアミノエチル−４−アミノ−５−ク
ロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７
−カルボキシアミド１／のフラスコに、４−アミノ−５
−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン
−７−カルボン酸５６ｇと、クロロホルム２００　ｍｌ
と、トリエチルアミン２５ｇ−を入れた。この混合物を
５℃に冷却し、温度を５℃ないし１０℃の間に保ちなか
らクロロ蟻酸エチル２７ｇを一滴ずつ注いだ。１０℃で
３０分間攪拌し、１０℃ないし１５℃で、ジエチルアミ
ノエチルアミン３０ｇを一滴ずつ注いだ。引続いて、１
０℃で攪拌を続け、次いで温度が上るまで放置した。次
いで、クロロホルムを軽い真空下で蒸留し、残留物を酸
性水に取出した。得られた溶液を骨炭で濾過し、次いで
２０％アンモニア水を添加し、フエノルフタレン変色ま
でアルカリ性にした。得られた生成物を脱液し、洗浄し
、大気で乾燥した。

得られた６８ｓ−の塩基を、イソプロパツール１８０　
ｍｌと、フマル酸２４．の中に、熱いまま溶解した。

冷却により、生成されたフマル酸塩析出物を脱液し、イ
ンプロパツールで洗浄し、４０℃で乾燥した。無水エタ
ノール１５２ｍ１中で再結晶して、生成物７６ｇを得た
。

得られた６１ｇのフマル酸塩を６００　ｍｌの水に再溶
解した。メタ重亜硫酸ナトリウム２ｇを加え、次いで、
溶液を骨炭で濾過し、２０％アンモニア水をフェノルフ
タレン変色まで加えた。

生成した結晶を脱液し、水洗浄し、乾燥した。

得られた塩基４３ｇを無水エタノール１２０ｍ１の中で
、フマル酸１５．！ｚｒにより処理した。

生成したフマル酸塩４９．５ｇを水５２０　ｍｌに溶解
した。溶液を濾過し、２０％アンモニア水の添加により
フエノルフタレン変色までアルカリ性にした。

生成した析出物を脱液し、洗浄し、４０℃で乾燥した。

３４ｇの塩基を得た（融点−８８〜８９℃、収率−４２
％）。

実施例２１：Ｎ−メチル−Ｎ−（ジエチルアミノエチル
）−４−アミノ−５− クロロ−２−メチル−２，３−ジ ヒドロベンゾフラン−７−カルボ キサミドのクエン酸 ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−４−
アミノ−５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン−７−カルボキサミド １１のフラスコに、４−アミノ−５−クロロ−２−メチ
ル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸８
６．５ｇと、クロロホルム３５０　ｍｌと、トリエチル
アミン３８．５ｇを入れた。その混合物を冷却し、温度
を５℃以下に保つように冷却しながら、クロロ蟻酸エチ
ル４１．５ｇを一滴ずつ注いだ。０℃ないし５℃の間で
３０分間攪拌し、次いでＮ−メチル−Ｎ−ジエチルアミ
ノエチルアミン５２ｇを５℃ないし１０℃の間で一滴ず
つ注いだ。続いて１０℃で１時間攪拌し、次いで温度が
上るままに放置した。次いで軽い真空下でクロロホルム
を蒸留し、残留物をｐＨを４に調整するために必要な酢
酸を加えた水に取出した。

得られた溶液を骨炭で、ｌｌ！過し、２０％アンモニア
水の添加により、フエノルフタレン変色までアル”カリ
性にした。

生成した油を傾瀉し、塩化メチレンで抽出した。塩化メ
チレン溶液を炭酸カリウムの上で乾燥し、次いで重量が
変らなくなるまで、真空で塩化メチレンを蒸留した。

得られた重量＝７７％のベンズアミド、２３％のＮ−メ
チル−Ｎ−カルボエトキシ−Ｎ−ジエチルアミノエチル
アミンを含む生成物１１１ｇ。

得られた生成物９３ｇをアセトニトリル３００　ｍｌと
、エタンジスルホン酸の２水和物６９ｇの中に熱いまま
溶解した。

続いて、少量のアセトニトリルをできるだけ水を引き出
すように蒸留した。

冷却後、生成した固形生成物を脱液し、アセトニトリル
で洗浄し、４０℃で乾燥した。エタンジスルホン酸１１
６ｇを得た。これを水で溶解した。

溶液を骨炭で濾過し、２０％アンモニア水の添加により
フエノルフタレンで変色するまでアルカリ性にした。形
成された油を傾瀉し、エーテルで抽出した。

エーテル溶液を炭酸カリウムの上で乾燥し、エーテルを
重量が変らなくなるまで真空で蒸留した。塩基６２ｚを
得た。これをアセトニトリル２１０　ｍｌと、エタンジ
スルホン酸の２水和物４２ｇの中で熱いまま溶解した。

軽い真空下で、アセトニリルの一部を蒸留した。冷却後
生成した結晶を脱液し、アセトニトリルで洗浄し、４０
℃で乾燥した。エタンジスルホン酸８６．を得た。これ
を８００　ｍｌの水に溶解した。得られた溶液を２０％
アンモニア水の添加によりフエノルフタレン変色までア
ルカリ性にした。

得られた油をエーテルで抽出し、次いでエーテル溶液を
炭酸カリウム上で乾燥し、そしてエーテルを重量が変ら
なくなるまで真空下で蒸留した。

得られた重量：５１．５ｇ（収率−４９％）。

ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−４−
アミノ−５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン−７−カルボキサミドのクエン酸 Ｎ−メチル−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−４−アミ
ノ−５−クロロ−２−メチル−２゜３−ジヒドロベンゾ
フラン−７−カルポキサミド５１．５Ｆｒとクエン酸２
９ｇ：とを１６０　ｍｌのエタノールに熱いまま溶解し
、次いで得られた溶液を冷却した。

生成した結晶を脱液し、無水エタノールで洗浄し、４０
℃で乾燥した。得られたクエン酸塩７５、を無水エタノ
ール１５０　ｍｌに熱いまま再溶解した。冷却により生
成した析出物を無水エタノール１５０　ｍｌに冷たいま
ま懸濁し、−晩装置した。次いで析出物を脱液し、エタ
ノールで洗浄し、４０℃で乾燥した。

得られた重量：６７ｇＣ融点−１１９〜１２０℃、収率
−８３％）。

本発明の化合物を、毒性および薬理試験に付した。

その激しい毒性をマウスで研究した。化合物は、静脈、
皮下、腹腔および経口の各投与により与えられた。

動物の５０％の致死を引き起こすｍ　（Ｌ　Ｄ　ｓｏ）
はブリス（Ｂ　１　ｉ　ｓ　ｓ）法により測定された。

結果は次表の通りである。

（以下余白） 薬理学的に知り得た情報に基づき、本発明の化合物の化
学構造は、神経弛緩剤の特性を持つであろうことを示唆
する。従って、これらの中枢神経系に対する作用の研究
は、この特性を立証するのに供される従来のテスト法を
用いることにより行なった。特にマウスでは自発運動性
の阻害効果、ラットではカタレプシー作用またはアポモ
ルフインおよびアンフェタミンによって引き起されたあ
る種の挙動効果に対して拮抗作用が研究された。

マウスの自発運動性に関連して化合物の阻害効果は、ウ
ィンター（Ｗｉｎｔｅｒ）およびフラタカー（Ｆ　ｌ　
ａ　ｔ　ａ　ｋ　ｅ　ｒ　）　　（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ。

Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、１９５１年、１０１巻、１５６〜１
６２頁）の技法に似たものによる光電気法、およびアニ
メックス（Ａｎｉｍｅｘ）装首を用いるアクティボブラ
フ法により、効果的に観察され、記録された。

化合物は、用いられた方法による記録の１５分または６
０分前にそれぞれ腹腔または経口により投与された。

化合物の運動性の５０％の抑制量の値（ＩＤ５ｏ）を次
の表にまとめた。

（以下余白） 本発明の化合物のカタレプシー作用は、ラットで研究し
た。

化合物のそれぞれを、皮下経路で少しずつ増加した量を
１０匹のラットから成る各グループ（各回に対し１グル
ープ）に投与した。各グループを７時間の間観察した。

カタレプシーを表わす動物のパーセントを１時間毎に作
成した。

カタレプシー状態の基準は３０秒間の不動の状態なので
、４ｃｍの高さの木の立方体の上にラットの前足を開き
固定した。動物の５０％にカタレプシーを引き起す量（
ＥＤ５ｏ）を、最大の効果の状態で、図線グラフによっ
て測定した。

得られた値を次表に記した。

アポモルフインおよびアンフェタミンはラットに神経弛
緩剤によって拮抗される常開症を引き起す。

異なった投与法で与えたアポモルフインの異なった量を
、この行動を生じさせるのに用いた。

ヤンセン（Ｊ　ａ　ｎ　ｓ　ｅ　ｎ　）　　（Ａｒｚｎ
、Ｆｏｒｓｃｈ　１９６０年、１０巻、１００３〜１０
０５頁）により勧められたテスト中で用いられたように
静脈経路により、研究すべき化合物１．２５ｍｇ／檀を
、皮下経路により、６０分前に与えた。というのは拮抗
作用は、アポモルフインを与えた２０分後に見られるか
らである。プエ（Ｐｕｅｃ　ｈ　）　　（Ｅｕｒｌ、Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、１９７８年、５０巻、２９１〜３０
０頁）の技法から派生した技法に基づいて、皮下経路に
より、化合物０．５０ｍｇ／ｋｇは、腹腔経路で、３０
分前に与えられた。

というのは、効果はアポモルフインを与えた２０分後に
観察されるからである。ヤンセン（Ａｒｚ、Ｆｏｒｓｃ
ｈ　１９６１年、１１巻、９３２〜９３８頁）の技法に
基づき実施されたデキスアンフエタミンを用いるテスト
では、デキスアンフエタミン１０ｍｇ／ｋｇを静脈投与
で注射し、研究されるべき生成物を、皮下投与で同時に
注射し、効果はこれらの注射の６０分後に観察された。

これらの種々の実験条件は、観察された種々の行動の組
合せにより判断して、５０％常同症に拮抗する量（より
ｓｏ）を決定することを可能にした。

これらＩＤ５ｏの値は、次の表にまとめた。

（以下余白） アポモルフインを使用するもう一つのテストを、マウス
においてアポモルフインが引き起す垂直行動すなわちブ
エ（Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９７８年５０
巻２９１〜３００頁）によれば、神経弛緩剤によって拮
抗される行動の観察に基づいて行なった。化合物をアポ
モルフイン（ｌｆｆ１ｇ／ｋｇ皮下経路）の投与の３０
分前に、腹腔経路により投与した。拮抗作用は、化合物
の投与後４５分から５０分でみられた。

これらの条件でＭ１定されたこの行動（ＩＤ５゜の５０
％抑制量は、次の表で示す。

（以下余白） 上記に記述したテストにより得られた結果は、本発明に
よる化合物が、時にはごく微量でもマウスにおける自発
運動性を抑制すること、ラットにおいてカタレプシーを
引き起すこと、またマウスやラットで、アポモルフイン
またはアンフェタミンにより引き起されるある種の行動
（常開症、垂直行動）の拮抗作用をすることができるこ
とを示している。従って、本発明の化合物は、神経弛緩
剤の典型的な薬理学的特性を有し、あるものは、これに
関し非常に強力である。

本発明の化合物を用いて行なわれた臨床テストにより薬
理学により明らかにされた神経弛緩の可能性が確認され
た。

以　　上 特許出願人　ラボラドワール・デラグランジエ手続補正
書 昭和６２年　４月　２８ １、事件の表示 昭和６２年特許願第２１６４９号 ２、発明の名称 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 ４、代理人 補正の内容 （１）　　明細書中の誤記をつぎの正誤表のとおりに訂
に訂正する。

」を 」に訂正する。

以　　上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） 〔式中、ＲおよびＲ′はおのおの水素原子またはメチル
   基、ｎは１または２、ｍは１または２、Ｚは一般式−Ｎ
   Ｒ＿１Ｒ＿２（ａ）で示される基（式中、Ｒ＿１および
   Ｒ＿２は低級アルキル基である）または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） で示される基（式中、Ｒ＿３はアルキル、アルケニル、
   シクロアルキルアルキルまたはシククロアルケニルアル
   キルである）、Ｘは水素原子、アミノ基、メトキシ基ま
   たはメチル基、Ｙは水素原子、塩素原子またはシクロア
   ルキルメチルスルホニル基をそれぞれ意味する。 ただし、ｎが１でかつＺが一般式（ｂ）の基（Ｒ＿３は
   アルキル基である）である場合には、Ｙはシクロアルキ
   ルメチルスルホニル基である。またはＺは上記のとおり
   定義され、Ｘはメトキシ基またはメチル基、Ｙはアルキ
   ルスルファモイル基またはアルキルスルホニル基をそれ
   ぞれ意味するか、またはＺは一般式（ｂ）の基（Ｒ＿３
   はシクロアルキルアルキル基またはシクロアルケニルア
   ルキル基である）、Ｘは水素原子またはアミノ基、Ｙは
   アルキルスルファモイル基またはアルキルスルホニル基
   をそれぞれ意味する。〕で示されるジヒドロベンゾフラ
   ン・およびクロマン・カルボキサミド誘導体、さらに薬
   理学的に許容されるそれらの酸付加塩および光学異性体
   。 （２）Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−２−ピロリ
   ジニルメチル）−５−メチルスルファモイル−２−メチ
   ル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミ
   ドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （３）Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−２−ピロリ
   ジニルメチル）−６−メチルスルファモイルクロマン−
   ８−カルボキサミドである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 （４）Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−２−ピロリ
   ジニルメチル）−５−シクロプロピルメチルスルホニル
   −２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カ
   ルボキサミドである特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 （５）Ｎ−（１−アリル−２−ピロリジニルメチル）−
   ６−シクロプロピルメチルスルホニルクロマン−８−カ
   ルボキサミドである特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 （６）Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２−ピロリジ
   ニルメチル）−６−シクロプロピルメチルスルホニルク
   ロマン−８−カルボキサミドである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 （７）Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２−ピロリジ
   ニルメチル）−６−エチルスルホニルクロマン−８−カ
   ルボキサミドである特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 （８）Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２−ピロリジ
   ニルメチル）−５−メチルスルホニル−２−メチル−２
   ，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミドであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （９）Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−２−ピロリ
   ジニルメチル）−６−エチルスルホニルクロマン−８−
   カルボキサミドである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 （１０）Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−２−ピロ
   リジニルメチル）−６−クロロクロマン−８−カルボキ
   サミドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （１１）Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−２−ピロ
   リジニルメチル）−５−クロロ−２，３−ジヒドロベン
   ゾフラン−７−カルボキサミドである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 （１２）Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−２−ピロ
   リジニルメチル）−５−クロロ−２−メチル−２，３−
   ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミドである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 （１３）Ｎ−（１−ジエチルアミノエチル）−４−アミ
   ノ−５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ
   フラン−７−カルボキサミドである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 （１４）Ｎ−メチル−Ｎ−（ジエチルアミノエチル）−
   ４−アミノ−５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒド
   ロベンゾフラン−７−カルボキサミドである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 （１５）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） 〔式中、ＲおよびＲ′はおのおの水素原子またはメチル
   基、ｎは１または２、ｍは１または２、Ｚは一般式−Ｎ
   Ｒ＿１Ｒ＿２（ａ）で示される基（式中、Ｒ＿１および
   Ｒ＿２は低級アルキル基である）または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） で示される基（式中、Ｒ＿３はアルキル、アルケニル、
   シクロアルキルアルキルまたはシククロアルケニルアル
   キルである）、Ｘは水素原子、アミノ基、メトキシ基ま
   たはメチル基、Ｙは水素原子、塩素原子またはシクロア
   ルキルメチルスルホニル基をそれぞれ意味する。 ただし、ｎが１でかつＺが一般式（ｂ）の基（Ｒ＿３は
   アルキル基である）である場合には、Ｙはシクロアルキ
   ルメチルスルホニル基である。またはＺは上記のとおり
   定義され、Ｘはメトキシ基またはメチル基、Ｙはアルキ
   ルスルファモイル基またはアルキルスルホニル基をそれ
   ぞれ意味するか、またはＺは一般式（ｂ）の基（Ｒ＿３
   はシクロアルキルアルキル基またはシクロアルケニルア
   ルキル基である）、Ｘは水素原子またはアミノ基、Ｙは
   アルキルスルファモイル基またはアルキルスルホニル基
   をそれぞれ意味する。〕で示されるジヒドロベンゾフラ
   ン・およびクロマン・カルボキサミド誘導体、さらに薬
   理学的に許容されるそれらの酸付加塩および光学異性体
   の製造方法であって、 一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される酸またはその反応性誘導体を、 一般式（III） ＨＲ′Ｎ−（ＣＨ＿２）−＿ｍＺ（III） で示されるアミンで処理するか、またはＺが一般式（ｂ
   ）で示される基である場合には、前記一般式（II）で示
   される酸またはその反応性誘導体を、 一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｈａｌはハロゲン原子、Ｒ′およびｍは上記と
   同意味である）で示されるジハロアルキルアミンで処理
   して、 一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） で示される化合物を得、この化合物（Ｖ）を一般式 Ｈ＿２Ｎ−Ｒ＿３　（VI） で示されるアミンで処理することよりなる方法。 １６）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） 〔式中、ＲおよびＲ′はおのおの水素原子またはメチル
   基、ｎは１または２、ｍは１または２、Ｚは一般式−Ｎ
   Ｒ＿１Ｒ＿２（ａ）で示される基（式中、Ｒ＿１および
   Ｒ＿２は低級アルキル基である）または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） で示される基（式中、Ｒ＿３はアルキル、アルケニル、
   シクロアルキルアルキルまたはシククロアルケニルアル
   キルである）、Ｘは水素原子、アミノ基、メトキシ基ま
   たはメチル基、Ｙは水素原子、塩素原子またはシクロア
   ルキルメチルスルホニル基をそれぞれ意味する。 ただし、ｎが１でかつＺが一般式（ｂ）の基（Ｒ＿３は
   アルキル基である）である場合には、Ｙはシクロアルキ
   ルメチルスルホニル基である。またはＺは上記のとおり
   定義され、Ｘはメトキシ基またはメチル基、Ｙはアルキ
   ルスルファモイル基またはアルキルスルホニル基をそれ
   ぞれ意味するか、またはＺは一般式（ｂ）の基（Ｒ＿３
   はシクロアルキルアルキル基またはシクロアルケニルア
   ルキル基である）、Ｘは水素原子またはアミノ基、Ｙは
   アルキルスルファモイル基またはアルキルスルホニル基
   をそれぞれ意味する。〕で示されるジヒドロベンゾフラ
   ン・およびクロマン・カルボキサミド誘導体、さらに薬
   理学的に許容されるそれらの酸付加塩および光学異性体
   よりなる特に神経弛緩剤としての薬剤。 （１７）有効成分としてのシヒドロベンゾフラン・およ
   びクロマン・カルボキシアミド誘導体と薬理学的に許容
   される賦形剤の組成物よりなる特許請求の範囲第１６項
   記載の薬剤。