CN1016420B - 苯并二氢呋喃羧酰胺衍生物的制备方法 - Google Patents

苯并二氢呋喃羧酰胺衍生物的制备方法

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Abstract

本发明涉及下式所示新的二氢苯并呋喃羧酰胺衍生物的制备方法，
式中R、R3和Y的定义如在说明书中所述。本发明的化合物可用作药物特别是用作精神抑制药。

Description

本发明涉及新的式（Ⅰ）二氢苯并呋喃羧酰胺衍生物及其可用作药物的酸加成盐和旋光异构体，还涉及式（Ⅰ）化合物的制备方法，
Figure 87100978_IMG5
其中：
R代表氢原子或甲基，
R3是C3-6-环烷基-C1-3-烷基，
或C5-7-环烯基-C1-3-烷基，
Y是氯原子，C1-3-烷基氨磺酰基，C1-3-烷基磺酰基或C3-6-环烷基甲基磺酰基，
由式（Ⅱ）表示的酸或它们的一种活性衍生物与式（Ⅲ）胺反应，可以制得这些化合物，
Figure 87100978_IMG6
其中：R和Y的定义如前
Figure 87100978_IMG7
其中：R3的定义如前。
在本发明的方法中所用的式（Ⅱ）酸的活性衍生物特别包括;酰囟，酯，对称酸酐和混合酸酐。
式（Ⅱ）酸的活性衍生物可在其制备之后直接用于、或从反应介质中分离之后用于酰胺化反应。
酰胺化反应可以在溶剂（如，丙酮，甲乙酮，氯仿，二甲基甲酰胺）的存在下进行。
本发明化合物可以碱的形式分离，或者与无机或有机酸反应转化成酸加成盐。
式（Ⅰ）化合物的旋光异构体可由下述方法制得：即，相应的外消旋化合物与一具有旋光活性的酸化合，或者式（Ⅱ）酸与式（Ⅲ）胺的旋光异构体反应，或者当R是甲基时，由式（Ⅲ）胺与式（Ⅱ）酸的旋光异构体反应制得。
下列实例对本发明化合物的制备作了详细说明：
实例1：
N-（1-环己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基）-5-甲基氨磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酰胺，
5-氯磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸
将630克氯磺酸导入1升的圆底烧瓶中。将烧瓶中物质冷却到0℃，然后分批加入160克充分研磨过的2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸，通过冰浴冷却维持反应温度于0°至5℃之间。
将反应混合物在5℃搅拌1小时，在室温搅拌1小时，然后通过冰浴冷却并向圆底烧瓶内加冰，将温度维持在0℃，搅拌下将混合物倒在冰上。将形成的结晶沥干，水洗，空气中干燥。
所得重量：213克（收率＝85.5%）。
5-甲基氨磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸
将180克40%的甲胺水溶液和108毫升水加入2升的圆底烧瓶中。将该溶液冷至5℃，然后分次（每次10克）加入193克5-氯磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸，同时用冰-盐浴冷却，以维持温度于5℃。每次加酸之后，加入14.5毫升由140毫升30%氢氧化钠在140毫升水中形成的溶液。
将所得的溶液稀释，过滤，然后用浓盐酸酸化至观察到刚果红颜色变化为止。
将所得沉淀沥干，洗涤，于50℃干燥，在甲醇中重结晶，得到119克酸，（熔点＝214℃;收率＝63%）。
5-甲基氨磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基氯
将232克亚硫酰氯和66克5-甲基氨磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸加到1升的圆底烧瓶中。将烧瓶在水浴上加热直到瓶中物全部溶解为止，然后加入66克酸，再继续加热至其溶解。减压蒸馏至恒重除去多余的亚硫酰氯，用石油醚处理残余物。
粗滤所得到的糊状产物，然后真空干燥。
N-（1-环己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基）-5-甲基氨磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酰胺
将95克1-环己烯基甲基-2-氨基甲基吡咯烷和380毫升氨仿加到2升的圆底烧瓶中。将瓶内物质冷却到5℃，滴加由142克5-甲基氨磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基氯于300毫升氯仿中所形成的溶液，同时，通过外冷却将温度维持在5℃至10℃之间。
然后升温，加水于反应介质中。除去氯仿后，过滤所剩溶液，用20%的氨水碱化，直到酚酞变色为止。
沉淀物加醚后固化，将其沥干，水洗，于50℃干燥。
将由此得到的170克碱溶解在热的510毫升无水乙醇中，将该煮沸的溶液过滤，冷却形成结晶，沥干，用乙醇洗涤，于50℃干燥。
由此得到101克碱，并使其在300毫升无水乙醇中重结晶。
所得重量：86克，（熔点＝155-156℃;收率＝39%）。
实例2：
N-（1-环己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基）-5-环丙基甲基磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸胺甲磺酸盐
5-巯基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸
将216克5-氯磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸，585毫升乙酸和348克锡加到一个6升的圆底烧瓶中，然后滴加1560毫升浓盐酸（d＝1.18），同时维持温度于45°至55℃之间，然后将瓶内反应物于55-60℃加热两小时，直到锡完全溶解为止。将该溶液倒入12升水中，然后过滤。交形成的结晶抽干，水洗，于40℃干燥。
所得重量＝130.5克（熔点＝158℃，分子量＝225;收率＝79.5%）。
5-环丙基甲硫基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸
在2升的圆底烧瓶中，将73克氢氧化钾溶于84毫升水中，加入 387毫升无水乙醇和130.5克5-巯基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸。然后迅速地倒入86克环丙基甲基溴，并将该混合物加热回流1小时。加水后，将瓶内物质过滤，加浓盐酸使该溶液酸化至刚果红变色为止。将所形成的沉淀物沥干，水洗，于40℃干燥。
所得重量＝133克（熔点＝90℃;收率＝87%）
5-环丙基甲基磺酰基-2-甲基2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸
在2升的圆底烧瓶中，将133克5-环丙基甲硫基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸溶解在735毫升乙酸中，然后加入315毫升含107.5毫升过氧化氢的溶液。温度从20℃升至40℃。
将该混合物加热回流5小时，蒸除大部分乙酸，用3升水溶解残余物。
将形成的结晶沥干，水洗，于40℃干燥。
所得重量＝133.5克，（熔点＝178℃;收率＝89%）
N-（1-环己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基）-5-环丙基甲基磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酰胺
将97克5-环丙基甲基磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸，350毫升氯仿和34克三乙胺加到1升的圆底烧瓶中。将该溶液冷却至0℃，然后滴加36克氯甲酸乙酯，同时维持温度于0°至5℃之间。然后将该混合物在0°至5℃之间搅拌1小时，在5℃至10℃之间滴加67克1-环己烯基甲基-2-氨基甲基吡咯烷。在5℃至10℃之间将该混合物搅拌1小时，然后使温度上升。在所得溶液中加入2升水。加乙酸至pH等于4，蒸除氯仿。将剩下的溶液过滤，然后用30%的氢氧化钠使之碱化至酚酞变色为止。滗出所形成的油，并用醚抽提。含醚溶液用碳酸钾干燥。蒸除醚，最后用减压蒸馏至恒重为止。
所得重量＝146克，（收率＝94%）
N-（1-环己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基）-5-环丙基甲基磺酰基-2- 甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸胺甲磺酸盐
将141克N-（1-环己烯基甲基-2-吡咯烷甲基）-5-环丙基甲基磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酰胺溶于340毫升乙酸乙酯中，然后加入29克甲磺酸。
将形成的结晶沥干，用乙酸乙酯洗涤，于40℃干燥。
得到133克产物，在加热下将其再溶于400毫升异丙醇中。
将沸腾的上述溶液经活性炭过滤。将冷却形成的结晶抽干，用异丙醇洗涤，于40℃干燥。
将所得产物暴露于空气中至其恒重为止。
得到含1摩尔水的产物120克（熔点＝126℃，收率＝68%）
实例3：
N-（1-环丙基甲基-2-吡咯烷基甲基）-5-乙磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酰胺盐酸盐
5-乙磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸
将147克亚硫酸钠，196克碳酸氢钠和870毫升水加到一个5升的圆底烧瓶中。将该混合物加热到80℃，然后在70°-80℃分次少量地加入215克5-氯磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸。在80℃加热2小时，直到不再放出气体为止。
将该反应物冷却到20℃，然后加入800毫升乙醇，240毫升30%的氢氧化钠和364克碘乙烷，将该混合物加热回流，并补充损失掉的碘乙烷。
在54小时30分钟内，加86克碘甲烷，反应温度从60℃上升至82℃。
蒸掉部分乙醇后，用1.6升水溶解剩余物，所得溶液用活性炭过滤，然后用浓盐酸酸化，直到刚果红变色为止。
将形成的沉淀沥干，用水洗涤，于50℃干燥，然后在900毫升水和碳酸氢钠中重新溶解。将溶液用活性炭过滤，用浓盐酸酸化至刚果红变 色为止。
将沉淀沥干，用水洗涤，于50℃干燥。
所得重量＝172克（熔点＝191℃;收率＝82%）
N-（1-环丙基甲基-2-吡咯烷基甲基）-5-乙磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸胺
将81克5-乙磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸，300毫升氯仿和30克三乙胺加到一个1升的圆底烧瓶中。将该混合物冷到0℃，滴加32克氯甲酸乙酯，同时维持反应温度于0°-5℃之间。将该混合物搅拌2小时，然后滴加46.5克1-环丙基甲基-2-氨甲基吡咯烷，同时维持反应温度于5°-10℃之间。
然后使反应温度上升，用1600毫升水处理该溶液，并用醋酸酸化至pH4。蒸除氯仿，所剩的水溶液经活性炭过滤，用20%的氨水碱化，直到酚酞变色为止。
滗出所形成的油，用醚提取，所得溶液用碳酸钾干燥，然后蒸掉醚，最后进行减压蒸馏至恒重。
所得重量＝104克（收率＝85%）
N-（1-环丙基甲基-2-吡咯烷甲基）-5-乙磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸胺盐酸盐
将104克碱溶解在370毫升乙酸乙酯中，然后加入溶有9.5克氯化氢气体的70毫升乙酸乙酯溶液。
然后将盐酸盐沉淀沥干，用50毫升乙酸乙酯洗涤，然后用醚洗涤，晾干，最后在40℃干燥。
将所得到的104克盐酸盐溶解在520毫升水中，该溶液经活性炭过滤，用20%氨水碱化，直到酚酞变色为止。
滗出生成的油，用醚提取，所得溶液用碳酸钾干燥，蒸除醚，最后进行减压蒸馏，直到恒重。
将所得的91克碱溶解在320毫升乙酸乙酯中，然后加入溶有8克氯化氢气体的50毫升乙酸乙酯溶液。
将形成的沉淀沥干，用乙酸乙酯洗涤，再用醚洗涤，晾干，然后于40℃干燥。
所得重量＝96克水合产物（含1/2摩尔水）
（熔点＝137-138℃;收率＝83%）
实例4：
N-（1-乙基-2-吡咯烷基甲基）-5-环丙基甲基磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酰胺
将68克5-环丙基甲基磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸，500毫升氯仿和23克三乙胺加到一个1升的圆底烧瓶中。
将该混合物冷却到5℃，然后分次少量地加入25克氯甲酸乙酯，同时维持温度于0°-5℃之间。
将该混合物搅拌1小时30分钟，然后在5°-10℃之间滴加溶有32克1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的100毫升氯仿溶液。
使混合物温度上升，然后于常温下搅拌1小时。稍微减压下蒸除氯仿，用水溶解残余物，并加足量的醋酸使其pH达到4。
该溶液用活性炭过滤，然后用20%的氨水碱化，直到酚酞变色为止。滗出形成的油，用二氯甲烷提取。含二氯甲烷的溶液用碳酸钾干燥，蒸除二氯甲烷，最后进行减压蒸馏，直到恒重。用水溶解残余物，将所得到的固体沥干，用水洗涤，于40℃干燥之。
所得的73克碱在146毫升异丙醇中重结晶，然后在142毫升无水乙醇中重结晶。
所得重量＝55克（熔点＝111°-112℃;收率＝59%）
实例5：
N-（1-环己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基）-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃 -7-羧酰胺
5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸
将34克2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸和204毫升醋酸加到一个1升的圆底烧瓶中，在冰-盐浴冷却下向所得的混悬液通入氯气。通气2-3小时后，该混悬液变成流体，吸收40克氯。真空下抽去多余的氯，在吸气管中间要安一个装有氢氧化钠的弯管。真空下除去大部分醋酸，然后用冰水溶解残余物。
将所得到的酸沥干，用水洗涤，在鼓风烘箱中于50℃干燥。
得到28.5克产物，用30毫升醚溶解之。
将产物沥干，洗涤，晾干，于40℃干燥。
所得重量＝20克（熔点＝226℃;收率＝48%）。
N-（1-环己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基）-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酰胺
将32克5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸，130毫升氯仿和16克三乙胺加到一个1升的圆底烧瓶中。将该混合物冷却至0℃-5℃，滴加17.5克氯甲酸乙酯，将该混合物搅拌1小时30分钟，在5°-10℃之间，滴加溶有34克1-环己烯基甲基-2-氨甲基吡咯烷的68毫升氯仿溶液，然后将该混合物在5℃搅拌1小时，常温下搅拌1小时。
稍微减压下蒸除氯仿，残余物用水溶解，并加足量的醋酸调至pH4。所得到的溶液经活性炭过滤，用30%的氢氧化钠碱化至酚酞变色为止。将形成的沉淀沥干，用水洗涤，在鼓风烘箱内于40℃干燥，得到的60克碱在150毫升90%的乙醇中重结晶。
所得重量＝39克（熔点＝104℃;收率＝65%）。
实例6：
N-（1-环己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基）-5-氯-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酰胺的中性乙烷二磺酸盐
N-（1-环己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基）-5-氯-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酰胺
将51克5-氯-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸，240毫升氯仿，24.5克三乙胺加到一个1升的圆底烧瓶中。将该混合物冷到0℃，然后滴加26克氯甲酸乙酯，同时维持温度于0°-5℃之间。
将该混合物搅拌2小时，在5°-10℃之间滴加46.5克1-环己烯基甲基-2-氨甲基吡咯烷。将该混合物搅拌30分钟，使反应温度上升。用水处理该溶液，并加醋酸将pH调至4。减压下蒸除氯仿，然后将所得到的溶液经活性炭过滤，用20%的氨水使之碱化，直到酚酞变色为止。
用醚提取形成的油，然后用硫酸钠干燥该含醚溶液，蒸除醚，最后进行减压蒸馏，直到恒重。
将所得的83克碱溶解在332毫升无水乙醇中，加入24.8克富马酸，将混合物加热至全部溶解。将经冷却形成的结晶沥干，用无水乙醇洗涤，于50℃干燥。
将所得的85克富马酸盐在500毫升水中重结晶，将经冷却形成的结晶沥干，用水洗涤，干燥，然后再溶于2升水中。
用20%的氨水将所得溶液碱化，直到酚酞变色为止。
用醚提取形成的油，该含醚溶液用硫酸钠干燥，蒸掉醚，最后进行减压蒸馏，直到恒重。
得到56克油性产物（收率＝60%）。
N-（1-环己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基）-5-氯-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酰胺的中性乙烷二磺酸盐
将56克的碱溶解在250毫升无水乙醇中，然后加入含18%水的33克乙烷二磺酸。将该混合物温热至全部溶解。冷却后，沥干所形成的结晶，用乙醇洗涤，并于50℃干燥。
在冷状态下，将所得的57克产物重新溶解在570毫升水中，然后在 水浴上将该溶液浓缩。
冷却后形成的结晶在烘箱内干燥。经研磨后，将产物暴露于空气中放置，直到其重量不变为止。
产物含有2摩尔水。
所得重量＝53克水合产物（熔点85°-90℃;收率＝71%）
对本发明化合物进行了毒理学和药理学研究。
用小鼠进行了急性毒性研究，化合物通过静脉，皮下，腹膜内和口服给药。
用Bliss法测定了引起动物50%死亡的剂量（LD50），结果如下：
LD50以毫克/千克表示
化合物    静脉    皮下    膜膜内    口服
实例1    30.5-35.2    316-318    134-152    259-295
实例2    14-16    250    117-125    166-170
实例3    68.8-70.2    440-462    211-213    390-391
实例4    68.5-71    376-390    244-228    499-518
实例5    24.8    412-434    69.6-83.3    350-354
实例6    31.1-34.7    1407    232-234    561-521
按照药理学的观点，本发明化合物的化学结构表明它可能具有精神抑制的性质。
因此，为说明这一性质，用所设计的经典试验进行了有关这类化合物对中枢神经系统的作用的研究。因此，特别研究了对小鼠自身运动功能的抑制作用，诱发大鼠强直性昏厥的能力，对某些阿扑吗啡和苯异丙胺诱导的行为效应的拮抗作用。
按照与Winter和Flataker所述类似的技术（J.Pharmacol    Exp.Ther.1951，101，156-162）用光电法，和用Animex装置记录和观察的结果说明;这些化合物对于小鼠自身运动功能的抑制作用是有效的。
按所采用的方法，将这些化合物分别在记录前15或60分钟，腹膜内或口服给药。
下表列出了这些化合物的运动功能50%抑制剂量ID50值。
对小鼠自身运动功能的抑制
化合物    Winter和Flataker试验    Animex活性测定试验
ID50腹膜内注射 ID50口服 ID50腹膜内注射 ID50口服
（毫克/千克）    （毫克/千克）    （毫克/千克）    （毫克/千克）
实例1    1.8    12.4-13.2    2.15-3.4    19.2-22.4
实例2    1.21    17.3    0.55    8.5
实例3    3.2    31.5    3    23.4
实例5    2.1    27    1.7    25
实例6    3.5    43.4    2.2    23.2
在大鼠身上研究了本发明化合物的诱发强直性昏厥的作用。以十只一组分成若干组（每组一个剂量），每个化合物按递增剂量皮下给药。每组观察7小时，取每小时显示强直性昏厥的动物的百分率，强直性昏厥状态的标准为：将大鼠前肢伸展放置于4厘米高的木制方块上30秒不动。
取效应的峰值制图确定了引起50%的动物强直性昏厥的剂量（ED50）下表列出了所得到的数据：
大白鼠皮下给药引起强直性昏厥-毫克/千克
化合物 ED50
实例1    6.6
实例2    2.3
实例3    20.7
实例5    2.7
实例6    1.35
阿扑吗啡和苯异丙胺在大鼠身上引起的刻板症状运动可由精神抑制药拮抗。按不同途径给入不同剂量的阿扑吗啡可用来产生这些运动：
按照Janssen（Arzn，Forsch.1960，10，1003-1005）所推荐的试验，将受试化合物提前60分钟通过皮下注射给入，然后按1.25毫克/千克静脉给阿扑吗啡，在给入阿扑吗啡后20分钟观察拮抗作用，或者，按照Puech（Eur.J.Pharmacol.1978，50，291-300）所报导的技术，将受试化合物提前30分钟通过腹膜内注射给入，然后按0.50毫克/千克皮下注射给阿扑吗啡，在给入阿扑吗啡后20分钟观察此效应。
在用右旋苯异丙胺的实验中，按照Janssen（Arz.Forsch.1961，11，932-938）提供的技术进行，按10毫克/千克静脉注射右旋苯异丙胺，同时经皮下注射受试产物，在这些注射后60分钟测量效应。
这些不同的实验条件使得有可能根据所观察到的各种运动成分判断，得到拮抗刻板症50%的剂量（ID50）。
下表列出了这些ID50值：
在大鼠身上对阿扑吗啡和苯异丙胺效应的拮抗作用
化合物    阿扑吗啡刻板症    阿扑吗啡刻板症    Janssen
（1.25毫克/千    （0.5毫克/千克皮    苯异丙胺试验
克静注）ID50皮 下）ID50腹膜内注 ID50皮下
下（毫克/千克）    射（毫克/千克）    （毫克/千克）
实例1    0.375    0.64-0.65    0.285
实例2    0.084    0.078
实例3    3.6    1.2-1.6    1.1
实例4    17    5.3-6    10.6
实例5    0.29    0.31-0.41    0.12
实例6    0.41    0.58-0.59    0.18
按照Puech（Eur.J.Pharmacol.1978，50，291-300）所述，通过观察阿扑吗啡在小鼠身上诱发的爬行表现，以及精神抑制药对这一表现的拮抗作用，进行了另一试验。
在给入阿扑吗啡（1毫克/千克皮下注射）前30分钟，腹膜内注射受试化合物，在给入该化合物后45-50分钟，测定其拮抗作用。
在这些条件下测定的抑制该行为50%的剂量（ID）列于下表：
在小鼠身上对阿扑吗啡诱发的爬行行为的拮抗作用
化合物 ID50腹膜内注射
（毫克/千克）
实例1    0.55-0.63
实例3    0.40-0.55
实例4    3.1-4.5
实例5    0.27-0.29
实例6    0.28-0.34
上述试验所得结果说明：本发明化合物能够（并且有时以很低的剂量）抑制小鼠的自身运动功能，诱发大鼠强直性昏厥，并且拮抗在小鼠或大鼠身上由阿扑吗啡或苯异丙胺诱发的某些类型的行为（刻板症，爬行）。
因此，本发明化合物具有精神抑制药的典型的药理性质，其中某些化合物在这一方面具有很强的作用。
用本发明化合物进行的临床试验确认了由药理研究所揭示的这些化合物的精神抑制能力。

Claims (6)

1、一种制备式(Ⅰ)所示的苯并二氢呋喃羧酰胺衍生物的方法
Figure 87100978_IMG2
其中：
R是氢或甲基，
R3是C3-6-环烷基-C1-3-烷基，
或C5-7-环烯基-C1-3-烷基，
Y是氯原子，C1-3-烷基氨磺酰基，
C1-3-烷基磺酰基或C3-6-环烷基甲基磺酰基，
该方法包括：
用式(Ⅲ)所表示的胺处理式(Ⅱ)所表示的酸或它们的一种活性衍生物：
Figure 87100978_IMG3
(其中R和Y的定义与在式(Ⅰ)中所述的定义相同)
Figure 87100978_IMG4
(式中R3的定义与在式(Ⅰ)中所述的定义相同)
2、根据权利要求1的方法，其中制备N-（1-环己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基）-5-甲基氨磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酰胺是通过5-甲基氨基磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基氯和1-环己烯基甲基-2-氨基甲基吡咯烷反应。
3、根据权利要求1的方法，其中制备N-（1-环己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基）-5-环丙基甲基磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酰胺是通过5-环丙基甲基磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸和1-环己烯基甲基-2-氨基甲基吡咯烷反应。
4、根据权利要求1的方法，其中制备N-（1-环丙基甲基-2-吡咯烷基甲基）-5-乙磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酰胺是通过5-乙磺酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸和1-环丙基甲基-2-氨基甲基吡咯烷反应。
5、根据权利要求1的方法，其中制备N-（1-环己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基）-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酰胺是通过5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸和1-环己烯基甲基-2-氨基甲基吡咯烷反应。
6、根据权利要求1的方法，其中制备N-（1-环己烯基甲基-2-吡咯烷基甲基）-5-氯-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酰胺是通过5-氯-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸和1-环己烯基甲基-2-氨基甲基吡咯烷反应。
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2611713B1 (fr) * 1987-02-27 1990-11-30 Adir Nouveaux derives de l'acide (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acetique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2611715B1 (fr) * 1987-02-27 1989-05-12 Adir Nouveaux acetamides derives de la dihydro-2,3 phenyl-3 benzofurannone-2, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
JP2726306B2 (ja) * 1989-04-14 1998-03-11 本田技研工業株式会社 車両の前後輪操舵装置
US5122361A (en) * 1989-04-17 1992-06-16 Trustees Of The University Of Pennsylvania Dopamine receptor ligands and imaging agents
EP0412939A3 (en) * 1989-08-11 1991-09-04 Ciba-Geigy Ag Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
US5420151A (en) * 1989-12-22 1995-05-30 Aktiebolaget Astra Chroman derivatives
US5616610A (en) * 1989-12-22 1997-04-01 Astra Aktiebolag (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans
GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
WO1991017144A1 (en) * 1990-05-02 1991-11-14 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Amide compound, pharmaceutical use thereof and novel 1-substituted pyrrolidinemethyl-amines
US5114947A (en) * 1990-12-27 1992-05-19 Erbamont Inc. Method for alleviating anxiety using benzobicyclic carboxamides
MA22647A1 (fr) * 1991-09-14 1993-04-01 Smithkline Beecham Plc Procede de preparation d'un ester ou d'un amide d'un nouveau produit .
CA2129112A1 (en) * 1992-02-06 1993-08-19 Francis David King Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-ht4 antagonists
US5708174A (en) * 1992-03-12 1998-01-13 Smithkline Beecham P.L.C. Heterocyclic-esters or -amides used as 5-HT4 receptor antagonists
US6127379A (en) * 1993-02-01 2000-10-03 Smithkline Beecham P.L.C. Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-HT4 antagonists
JP2999669B2 (ja) * 1993-08-24 2000-01-17 株式会社三和化学研究所 ベンゾ［ｂ］フランカルボキサミド誘導体、その製法及び用途
JPH0820586A (ja) * 1994-07-05 1996-01-23 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd １−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体、その塩及び製法並びに用途
JPH0873463A (ja) * 1994-07-05 1996-03-19 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd ベンゾピランカルボキサミド誘導体、その塩及び製法並びに用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0135545A1 (en) * 1983-02-19 1985-04-03 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives
JPS59186969A (ja) * 1983-04-08 1984-10-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ベンゾフラン−およびベンゾピランカルボキサミド誘導体
CA1297877C (en) * 1983-12-22 1992-03-24 Daniel Lednicer Benzofurancarboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
JPS63139180A (ja) * 1986-12-02 1988-06-10 Tanabe Seiyaku Co Ltd カルボン酸誘導体

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