PL152491B1 - Method of obtaining novel derivatives of dihydrobenzofuranocarbonamide and chromanocarbonamide - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives of dihydrobenzofuranocarbonamide and chromanocarbonamide

Info

Publication number
PL152491B1
PL152491B1 PL1987272298A PL27229887A PL152491B1 PL 152491 B1 PL152491 B1 PL 152491B1 PL 1987272298 A PL1987272298 A PL 1987272298A PL 27229887 A PL27229887 A PL 27229887A PL 152491 B1 PL152491 B1 PL 152491B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compounds
group
ethyl
general formula
Prior art date
Application number
PL1987272298A
Other languages
English (en)
Other versions
PL272298A1 (en
Inventor
Jacqueline Franceschini
Josette Margarit
Original Assignee
Delagrange Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Delagrange Lab filed Critical Delagrange Lab
Publication of PL272298A1 publication Critical patent/PL272298A1/xx
Publication of PL152491B1 publication Critical patent/PL152491B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

RZECZPOSPOLITA POLSKA OPIS PATENTOWY 152 491
Patent dodatkowy do patentu nr--- Int. Cl.5 C07D 405/12
URZĄD Zgłoszono: 87 01 30 /P. 272298/ Pierwszeństwo B6 01 30 Francja W
PATENTOWY Zgłoszenie ogłoszono: 89 02 20
RP Opis patentowy opublikowano: 1991 09 30
Twórcy wynalazku: Jacgueline Franceschini, Josette Margarit
Uprawniony z patentu: Laboratoires Delagrange, Chilly-Mazarin /Francja/
SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH POCHODNYCH DIHYDROBENZOFUIRNOKRRBONRMIDU I CHROMNOIKRRBONAMDU
Przedmiotem wynalazku jest aposób wytwarzania nowych pochodnych dihydrobenzofuranokarbonamidu i chromanokarbonamidu o ogólnym wzorze 1, w którym R i R* oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę metylową, n oznacza 1 lub 2, m oznacza 1 lub 2, Z oznacza grupę o ogólnym wzorze 2, w którym R^ oznacza grupę etylową, allllową, cyklopropylometylową lub cykloheksenyloratylową, X oznacza atom wodoru lub grupę aminową, a Y oznacza atom wodoru lub chloru albo grupę cyklopropylometylosulfonylową, meeylosulfamoilową lub etylosulfonylową, przy czym gdy Y oznacza atom wodoru lub ' chloru, a n oznacza 1, to wówczas Rj ma znaczenie inne niż grup2 etylowa, zaś gdy Y oznacza grupę me tylosulf amoHową lub etylosulf onylową, to wówczas R^ ma znaczenie inne niż grupa etylowa lub ain-Hwa, a także farmakooogicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych związków z kwasami i/lub ich izomerów optycznych. Zwćązki te są użyteczne zwłaszcza jako środki neuroleptyczne.
Z europejskiego opisu patentowego nr 124 783 znane są pochodne dihydrobenzofurrnlkarbonamidu i chromanokarbonamidu, użyteczne jako środki psychotropowe· Z polskiego opisu patentowego nr 54 435 znane są T-alkoksybenzsmidy -o działaniu neuroleptycznym. Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że nowe związki o wzorze 1 mają znacznie lepsze działanie neuroleptyczne niż te znane związki.
Sposób wytwarzania nowych pochodnych dihydroeenzlfursnoksrbonamidu i chromanokiarbonamidu o ogólnym wzorze 1 polega według wynalazku na tym, że kwas o ogólnym wzorze 3> w którym X, Y, R i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z dwuchlorlocoalkUaaminą o ogólnym wzorze 4, w którym Hal oznacza atom chlorowca, a R* i m mają wyżej podane znaczenia i powstały związek o ogólnym wzorze 5, w którym R, R*, X, Y, m, n i Hal mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji z aminą o ogólnym wzorze H2NR1, w którym R mi wyaej podane znaczenie, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w jego farrakoOogicznit dopuszczalną sól iAub rozdziela się powstały związek na izomery optycznie czynne. . ·
152 491
152 491
Reakcją amid owania można prowadzić w obecności rozpiuzczslnika, takiego jak aceton, keton meeylowoetyłowy, chlorofom i dwumeeyloformamid, a EYjłaszcza chloroform i ewentualnie w obecności chloromrówczanu. etylu. Reakcję z aminą korzystnie prowadzi się w temperaturze około 60°C.
Związki o wzorze 1 można wyodrębniać w postaci zesad bądź przeprowadzać je w reakcji z kwasem nieorganizznm lub organicznym w sole addycyjne z kwasaid..
Izomery optyczne związków o wzorze 1 można wytwarzać przez chemiczne łączenie odpowiednich związków w postaci racemicznej z optycznie czynnym kwasem, bądź w przypadku, gdy R oznacza grupę metylową, stosując jako związek wyjściowy izomer optyczny kwasu o wzorze 3· o wzorze 1 poddano badaniom toksykologczznym i farmakologicznym. Toksyczność ostrą badano na myszach, przy czym badane związki podawano dożylnie /i.v./, podskórnie /s.c./, dootrzewnowo /i.p./ oraz doustnie /p.o·/.
Dawki powodujące śmierć 50& zwierząt /LD^q/ określano metodą Blissa, uzyskując wyniki podane w tabeli 1.
Tabela 1
Zwwązek nr i LD50 /mg/kg/
i.v. s.c. i.p· p.o.
1 2 3 4 5 q
1 28 - 28,6 141 - 145 125-127 149 - 163
2 42,6-43,7 406 - 408 167 - 172 342 - 354
3 14 - 16 250 117 - 125 166 - 170
4 65,2-67,6 375 - 382 188 - 195 502 - 548
5 68,4-69,9 385 - 412 261 - 261 417 - 430
6 37,9-46,1 291 - 312 163 - 165 408 - 412
7 60,9-63,3 415 - 435 239 - 266 479 - 532
6 58,2-58,7 239 - 251 167 - 179 490 - 518
9 68,8-70,2 440 - 462 211 - 213 390 - 391
10 29,1-29,8 263 - 282 111 - 112 156 - 166
11 30,5-35,2 316 - 318 134 - 152 259 - 295
12 66,5-71 376 - 390 224 - 228 499 - 518
13 16,6-18 0£ prsy dawce 900 na/kg 120 - 120 422 - 473
14 28,4 412 - 434 69,6-83,3 350 - 354
15 31,1-34,7 1407 232 - 234 561 - 521
16 38,2 330 - 382 195 794 - 721
Wd2:ug stanu wiedzy farmakologicznej, budowa chemiczna związków o wzorze 1 sugerowałaby, że mogą one mieć właściwo ści neuroleptyczne. W związku z tym zbadano ich działanie na ośrodkowy układ nerwowy, stosując typowe próby dla wykazania takiego działania. Tak więc zbadano, zwłaszcza działanie inhibitujące spontaniczną ruchliwość u myszy, moc działania wyrokującego katalepsję u szczurów i antagonizm wobec pewnych zachowań wywianych działaniem apomorfiny i amfetaminy.
Działanie inhibitujące spontaniczną ruchliwość u myszy po podaniu badanych związków obserwowano i rejestriwanl metodą fotoelektryczną, podobną do opisanej przez Wintera i PlatakeTa /J. Exp. Ther. 1951, 101, 15^^1β2/ i prze? pomiar aktywności przy użyciu aparatu Animex.
* Badane związki podawano dootrzewnowo lub doustnie, odpowiednio na 15 lub 60 minut przed rejestrowaną obserwacją, zależnie od stosowanej mtody. Waatości dawek inhibitujących w 50# ruchliwość /Ιϋ^θ/ podano w tabeli 2.
15? 491
Tabela 2
Zwwązek nr Próba Wintera i Flatakera Próba aktywności Animex w aparacie
ID50 i.p. /mg/kg/ ^50 P·0· /mg/kg/ ID50 !·Ρ* /^/kg/ ^50 Ρ·°· /mg/kg/
1 2 4 . .. 5
1 1,3 16,6 1, 22 16,6
2 6,2 31,5 7,5 31,5
3 1,21 17,3 . 0,55 8,5
5 5,6 65 4,8 48
6 15,4 55 11,4 40
7 9,2 33,9 12,8 35,8
9 3,2 31,5 3 23,4
11 1,6 12,4-13,2 2,15-3,4 19,2-22,4
13 1,96 20,9 3 22,7
14 2,1 27 1,7 25
15 3,5 43,4 2,2 23,2 — — -1
Działanie wywołujące katalepsję badano na szczurach. Każdy ze związków podawano podskórnie, we wzrastających dawkach, grupie 10 szczurów /1 grupa na każdą dawkę/. Każdą grupę obserwowano w ciągu 7 godzin i co godzinę określano procent zwie’rząt wykazujących objawy katalepsji, przy czym za Kyterium stanu katalepsji przyjmowano stan tozruchu w ciągu 30 sekund szczura z rozłożonymi przednimi kończynami umieszczonymi na drewnianych klockach o wysokosci 4 cm.
Dawkę wywwoującą'katalepsję u 50# zwierząt /Εϋ^θ/ określano graficznie, - dla maksymalnego efektu. Uzyskane wartości podano w tabeli 3·
Tabela 3
-1 Związek nr . - 1 HD50 /mg/kg/ —1 Związek nr | 1 r ED50 /mg/Kg/ 1
1 1,66 - - i 11 6,6 '
2 17,6 13 1,5 i
3 2,3 14 2,7 I |
9 20,7 15 1.35
Apommofina i amfetamina wywwoują stereotypwwe ruchy u szczurów, które są antagonizowane przez neuroleptyk!. Do wywwoania tych ruchów stosowano różne dawki amoofiny podawane różnymi drogami: 1,25 mg/kg dożylnie, jak w próbie zalecanej przez Janssena /Arzn. Forsch. 1960, 10, 1003-1005/, przy czym badany związek podawano pod skórnie 60 minut wcześniej i obserwacji antagonzmmu dokonywano w 20 minut po podaniu amoofiny; lub dawkę 0,50 mg/kg podawano podskórnie zgodnie z metodą podaną przez Puecha /Sur.
J. Pharmacol· 1978, 50, 291-300/, przy czym badany związek podawano dootrewwoowo 30 minut wcześniej, a działa nie obserwowano w 20 minut po podaniu apomoofiny .
W próbie z użyciem deksamfetaminy, prowadzonej zgodnie z mliodą podaną przez Janssona /Arzn. Forsch. 1961, 11, 932-936/ 10 mg/kg dekgamfetaminy wstrzykiwano dożylnie, mierząc efekt działania w 60 minut po wstrzyknięciu. Te różne warunki eksperymentalne umoożiwiają ustalenie dawek antagonizujących stereotypię w 50# /Ιϋ^θ/, ocenianą na podstawie różnych składników ocenianych ruchów. Tak ustalone wartości podano w tabeli 4.
152 491
Tabela 4
Γ 1 Związek nr Stereotypia wywołana apomorfiną /1,25 ^/kg i.v./ IDj a.c. /mg/kg/ Stereotypia wywołana apor^o^ną /0,5 m;/kg s.c·/ JJ>5Q i*P· /mg/kg/ Próba arfetaminowa JansBena 1D5q s.c. /mg/kg/
1 2 3 .... .. .4 ..... 1
1 0,134 0,18 - 0,23 0,066
2 0,75 2,5 - 2.7 0,77
3 0,084 0,078
5 2.45 1,6 - 1,9 0,65
6 13,2 9,4 - 11,1 4,2
7 9.3 7,1 - 8,1 3,9
9 3,6 1,2 - 1,6 1,1
10 5,4 7,8 - 9,3 2,7
*1 0,375 0,64 - 0,23 0,285
12 17 5,3 - 6 10,6
13 0,22 0,38 - 0,44 0,15
14 0,29 0,31 - 0,41 0,12
15 0,41 0,58 - 0,59 0,18
Przeprowadzono również inną próbę z użyciem apomorfiny, opartą na obserwowaniu zachowania polega jącego na wspinaniu się, które wywoouje ona u przy czym zachowanie to jest antagonizowane przez neuroleptyk!, to jest próbę według Puecha /Fur·
J. Pharmcco. 1978, 50, 291-300/· W próbie tej badany związek podawano dootrzewnowo na 30' minut przed podaniem apomorfiny /1 mAg· podskórnie/ i oceniano antagonizm w
45-50 minut po podaniu badanego związku· Dawki inhibitujące w 50$ to zachowanie określone w tych próbach, podano w tabeli 5.
Tabela 5
---1 Zwwązek nr IDę0 i.p. /mg/kg/ Związek nr Ιϋ^θ i.p. /^/kg/
1 0,105-0,126 11 0,55 - 0,63
2 1,20 -i,24 12 3,1 - 4,5
5 0,67 -0,69 13 0,32 - 0,35
6 3,2 - 3,5 14 0,27 - 0,29
7 3,3 - 4,1 15 0,28 - 0,34
9 0,40 - 0,55
Wyniki otrzymane w wyżej opisanych próbach wskazują, że związki o wzorze 1 mają zdolność, niekiedy już w bardzo młych dawkach, inhibitowania spontanicznej ruchliwości u myszy, wywoływania katalepsji u szczurów i antagonizowania pewnych typów zachowań /stereotypia, wspinanie się/, wywwłanych u myszy i szczurów przez amfetaminę lub apomorfinę. Tak więc związki o wzorze 1 mają typowe właściwości farmakologiczne neuroleptyków, przy czym niektóre z nich wykazują bardzo silne działanie.
Badania kliniczne związków wytwarzanych sposobem według wynalazku potwierdźiły ich działanie neuroleptyczne, ujawnione podczas badań farmlkoOo£icziych.
Próby działania inhibitującegc spontaniczną ruchliwość nyszy, działania antagonistycz nego wobec apomorfiny na szczurach i działania antagonistycznego wobec apor^o^ny na myszach /ocena zachowania polegającego na wspinaniu się/, których wyniki dowiodły silnej aktywności neurologicznej związków o wzorze 1, powtórzono z użyciem wylenionych
152 491 poniżej związków porównawczych A-P, znanych z europejskiego opisu patentowego nr 124 703· Wyniki tych prób zamieszczono w tabelach 6-8. W celu porównania aktywności związków o najbardziej zbliżonej budowie, podano też w tych tabelach wynnki dla niektórych związków o wzorze 1, zamieszczone już w tabelach 2, 4 i 5· Z porównania wyników zestawionyoh w tabelach 6-8 w^yraźnie wynika, że związki o wzorze 1 są znacznie bardziej aktywne niż związki znane. Ponadto z tabel 2, 4 i 5 wynika, że związki o wzorze 1 bardziej różniące się budową od związków A-F, np. związki nr 3» 13-15» rają również znacznie wyższą aktywność.
We wspomnnanyoh poww^żj próbach stosowano następujące związki porównawcze:
A · N-/l-etyoopirolddynylo-2-netylo/-5-ntylosulfanooio-2-netylo-2,3-iiyydrobenzofuranokarbonanid-7
B. N-/1-etylopirodidynylo-n-metylo/-n-nytylofunfomoilochnonBnokarbonanid-8
C. N-/1-θtyloparodidynylo-n-e]etylo/-6-fk-fomoilooh-oMnokarbo-nu-id-8
D. N-/1-ulli0opiΓolidynylο-2-—etyloA-nie tylosufknnlonohio—u nokarbona-id-8
E. N-/1-ety0opioolidyiylo---mttyl-/-6-θ0ylofolyooyioc0—oraookar0oπa-id-8
P. N-/1-etylopirolityIty0o2--πtetylo--5-etylouflfonylo-2-metyl-2 2,3-iihydrrbenzof^ranokurbonamid^.
T a b e 1 a 6
Związek Próba Wintera i Flatukeru 1 Próbu a^^ności w aparacie Aninez
IDęo i.p. Zng/kg/ IDę0 p··· ®50 i»P· /ngAg/ id50 p.o. /^/kg/
A 62 62 56,6 77,6
11 1,8 12,4 - 13,2 2,15 - 3,4 19,2 - 22,4
s — inhibicja 4J# przy duwce 120 n;/kg 1&2 inhibicja 3ί« przy dawce 120 ngAg If2
c· inhibicja 33« przy dawce 100 ^/kg 460 inhibicja 21« przy dawce 100 n/kg 540 1
2 6,2 31,5 7,5 31,5
4 24 46,5 24 51
10 26,7 70 17,6 64
D 14,2 65 22,5 72
5 5,6 65 4,8 48
E 26 47 37 66
7 9,2 33,9 12,8 35,B
1 1.3 16,6 1,22 16,6
V 7,3 46 s,1 34,5
9 3,2 31.5 3 23,4
152 491
Tabela 7
Związek Stereotypia wywołań /1,25 ^Ag i.v./ Π>50 a.c. /^/kg/ a apomofriną Stereotypia wywołana apomooriną /0,5 ^Ag a.c./ ΙΒ^θ i.p.
A 68,4 22,4 / 23,6
11 0,375 0,64 / 0,65
B inhibicja 20$ przy dawce 79,3 / 87,8
200 mg/kg
C nieaktywny przy dawce > 100
200 mg/kg
2 0,73 2,5 / 2,7
4 28
10 5,4 7,8 / 9,3
o ----- i
D 11.4 9,4 / 9,7
5 2,45 1,6 / 1,9
E 24 9 / 12,2
7 9,5 7,1 / 8,1
1 0,134 0,18 / 0,23
F . 3,45 2,1 / 2,3
9 3,6 1,2 / 1,6
.· . j
. T i a b e 1 a 8 1 - - -
π i ‘ 1
Związek IDj i.p. /^/kg/ Zwwązek ID^o i.p. /mg/kg/
A 8-8,6 11 0,55 / 0,63
B 11,5 / 14,7 2 1,20 ' / 1,24
C > 64 10 15,3 / 17,7
- - - - - .
D 1,9 / 2,2 5 0,67 / 0,69
E 2-2,2 7 3,3 / 4,1
1 0,105 / 0,126
F 0,7 / 0,8 9 0,40 / 0,55 _L
Przeprowadzono również różne wyżej opisane próby działania' neuroleptycznego, stosując związki znane z polskiego opisu patentowego nr 54 435, to jest N-/1-etylopirydynylo-2-metylo/22-metoksy-5-8ulfamoilbbenaamid /sulpiride/ i N-/l-etyoopirolidynyoo22-ne* tylo/-2-metoksy-5-etylosulfonylobenzamid /sultopride/ i otrzymano następujące wyniki. Próba działania inhibitującego spontaniczną ruchliwość myszy a/ Próba Wintera i Flatakera sulpiride: ΙΒ^θ ί·Ρ· = 184 mg/kg aktywność 29$ przy dawce 1000 m/kg/p.o. sultopride: ID^q i.p. = 25,4 mg/kg
IU^0 p-o· = 54,4 m/kg b/ Próba aktywnosci w aparacie Animes sulpiride: ID^q ΐ·Ρ· = 20,9 mg/kg sultopride: p.o· = 29.9 m»/kg
152 491 próba działania kataleptycznego sulpride: aktywność 305? przy dawca 200 mg sultopride: Ιϋ^θ s.c. = 46 mg/kg
Próba działania antagonistycznego wobec apomorfiny na szczurach sulpiride: i.p. = 85 ms/kg sultopride: Ιϋ^θ s.c. = 41,7 mg/kg IDęo *·Ρ· = B·2 mg/kg
Próba działania antagonlstycznego wobec amfetaminy na szczurach sulpiride: nieaktywny przy dawce 100 mg/gg^c· sultopride: ΙΒ^θ s.c. = 16-18 mg/kg
Próba działania antagoniatycznego wobec apomorfiny na myszach sulpiride: i.p. = 22 m>/kg sultopride: Ιϋ^θ i*p. = 7,4 mg/kg
Wyynki prób farmakooogicznych z użyciem związków o wzorze 1 i znanych związków porównawczych dowodzą, że związki o wzorze 1 mją znacznie lepsze działanie neuroleptyczne niż znane związki o zbliżonej budowie chemicznej. Wynnlazek ilustruje poniższy przykład, w którym'skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia.
Przykład I. Wyt^aa^t^E^^^e N-/1-cyklohtksefylometynorerolidyπyno-2-mtylo/-6-eny0ouurfnnrlocrrollnrolaΓbon9mid^-8 /związek nr 1/.
Wynwarzanie N-/2,5-dauchlrroeθntylo/-6ietylosulf yny lochroαιnnokarhonamidu-8.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 1 litra umieszcza się 75 g kwasu G-etylosulfonylochromanokarboksylowego-B, 280 ml chlorofomrnu 1 28 'g trójetyloaminy. Ζβν^^οέό kolby chłodzi się do temperatury 0°C i wkrapls się 30 g chloromrówczanu etylu, utrzymując temperaturę 0-5°C.
W kolbie okrągłodennej o pojemności' 2 Hirów umieszcza się 54 g chlorowodorku
2,5-dauchlrrrpentnloaminy, 280 ml chln^o^omu i 28 g trójetyloaminy, po czym wkrapla się do niej roztwór przygotowany poprzednio. Temperatura wzrasta do 27°C. Następnie roztwór roztwarza się w wodzie, dekantuje warstwę chloroformową, suszy nad siarczanem sodowym i oddestylowuje się chloroform, przy czym pod koniec destylację prowadzi się pod zmniejszonym ciśnieniem, aż do uzyskania 107 g produktu o stałej wadze /wydajność 94%/. '
Wynwarzanie N-/1-cyklohθksenyloϊe tynoreΓolidynylo-2-rtylo/-6-enyrosulfonylochremanrkarbonamedu-8.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 1 litra umieszcza się 107 g silnie' rozdrobnionego N-/2,5-dauchlrrrpentylr/--tetylosflfnnylochroa]tó nokartonamidu-B i 203,5 g cykloheksen- 1-ylo-metyloaminy. Zawaałtość kolby ogrzewa się w ciągu 2 godzin w temperaturze 60°C, po czym roztwór zostawia się na 48 godzin w suszarce w temperaturze 60°C. Po dodaniu wody i 30 ml 30& roztworu w oddor tlenku sodowego oddestylowuje się nadmiar aminy. Mieszaninę chłodzi się i osad ekstrahuje się eterem. Powwtałe kryształy oddziela się od cieczy» przemywa eterem i suszy na powietrzu, otrzymując 47 g produktu.
Poradto, odparowuje się roztwory eterowe, a pozostałość roztwarza' się w chlorku raty le nu. Roztwór suszy się nad węglanem potasu i oddestylowuje się chlorek metylenu, przy czym pod koniec destylację prowadzi się pod zmniejszonym ciśninneem aż do uzyskania pozostałości o stałej wadze, którą roztwarza się w eterze, oddziela się od cieczy powstałe kryształy, przemywa je i suszy na powietrzu, otrzymując dodatkowo 21 g produktu.
7; 136 ml izopropaiiolu rozpuszcza się na gorąco 68 g otrzymanego produktu. Wrzący roztwór sączy się z węglem drzewnym i chłodzi, a powstałe kryształy oddziela się od cieczy, przemywa izoeroeinolem i eterem 1 suszy na powwetrzu a następnie w temperaturze 35°C, otrzymując 57 'g produktu o temperaturze topnienia 91°C /wydajność 49&/.
Postępując w podobny sposób wytwarza się następujące związki nr 2-16.
152 491
2. N-/1-cykloheksenylometylopirolidyryylo-2-netylo/-6-metylosulfamoilochromanokarbonam.d-8 o t.t. r^-4,5 2 145,5°C
3. metanoaulfonian N-/1-cykloheksenyomnEtylopirolidynylo22-metylo/-5-cykoopropyoometylosulfony0 2-2mInetyl2-2,3-dihydrobernofurnookarOonamiis-Y o t.t. 126°C
4. N-/1-etylopifllidnyylo2 2-]:e3Cylo/-CyoyfOofPopfloe)tdylo^fOfonoCccfmomnfkkarlonamii28 o t.t. 106-106,5°C · N-Zl-allUopioolidyyyl22 2ome tylo/-6-Ckllopfopylometylosulf onylochrroma nokarbonamid-8 o t.t. 114°C
6· K-/1-cyklopropylomoeylopirolidynyJLo-2-o]etclo/-6-dykropfopy0ometylcsi-iHocyOocrfoπαnrkarbonamii o t.t. 95-95,5°C · chlorowodorek N-/1 -cykl opr opyl orne tylopirolidynylo^-metylo/^-etylosulf ony lochromanokarbonamidu-8 o t.t. 182-183°C
8. 1-/cyklopropylo;m eydoo proMicny^^-m tylo/-5-amino-6-e tyl osulf ογ^1ο°1τγοοι8 nokarbonam id-8 o t.t. 1512152°C · chlorowodorek N-/1 2cykl opro pyl ome tylopirolidynylo-2-mtylo/-5-etylosulf mylo^-metylo-2,3-dihydfobonflUurofokarfonaoliiu-7 o t.t. 137-13S°C
10. fsmaran N-/1-etylopio llidy cylo-m-me tylo^o romno kkarbonamiiu-B o t.t. 122-1 23°C
11. N-/1 -cyklohekse nylomeeydopirol ic^y^ry ^^ο-2-οιθ tylo2-2me tylosulfamoilo-2-metylo-2,3-iihcirobenzofura nokarbonamii-7 o t.t. 155-1560C
12. Ν-/1-Θtylopirolidynylο-2-metyl o/-5-cyklopr opyl ome tylosulf o nyl ο-2-metylo-2,3-iiCydrobenzofuranokarbonamii-7 o t.t. 111-112°C
13· furn^an N-/1-cyklohekseny lomtylopirolidycyfo--ometylo/-6-chloroc]froraanokarbonamiiu-8 o't.t. 166-1670C
14. N-/1 -cyklohe ksetoCommtylopirdidy ryC o-2-im eydo/-5-chloro-2, 3-ć iCciΓobenzofurano0arbonamid-7 o t.t· 104°C
15· obojętny etanodwusulflnian N-/1-ccklfheksenyloπte tydoo 0ro0idynydo-2-moeydo/-5-chloro-2-mtylo-2, 3-iihyirobenzrfuranokarbon8midu-7 o t.t. 85-90°C
16· chlorowodorek N-/1-cyklopropylomotylopirllidyoyll-2-metylo/-5-amino-6-meylosulfamonochromanokarbooamids-6 o t.t. 248-249°C.

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patenoowe
    1. Sposób wytwarzania nowych poch^nych iiCcirobeozrl sranokarbonamiiu i chromanokarbonamiis o ogólnym wzorze 1, w którym R i R* oznaczają niezależnie atom wodoru lsb grupę metylową, o oznacza 1 lub 2, m oznacza 1 lub 2, Z oznacza grupę o ogólnym wzorze 2, w którym Br oznacza grupę etylową, aULUwą, cykllpropylometylową lub cykloheksenylometyłową, X oznacza atom wodoru lub grupę aminową, a Y oznacza atom wodoru lub chloru albo grupę cy01lpropylrmeeylotulfonylową, meeylltulfamoilową lub etylosuHonyoową, przy czym giy Y oznacza atom wodoru lub chloru, a o oznacza 1, to worowŁas Rr m znaczenie inoe niż grupa etylowa, zaś giy Y oznacza grupę metylosulfamoilową lub etylosulfonylową, to wowwzas Rr ma znaczenie inne niż grupa etylowa lub alliOowa, a także farmakologicznie iopuszczalnych soli aiiycyjncch tych związków z kwasami i/lub ich izomerów optycznych, znamienny tym, że kwas o ogólnym wzorze 3, w którm X, Y, R i n mają wyżej poiane znaczenia, poddaje się reakcji z iwuchCoΓowcollkiloaminą o ogólnym wzorze 4, w którym Hal oznacza atom chlorowca, a R i m mają wyżej poiane znaczenia i powstały związek o ogólnym wzorze 5, w którym R, r\ X, Y, m, n i Hal mją wyżej poiane znaczenia, poidaje się reakcji z amioą o ogólnym wzorze H^N^r , w którym Rr m wyżej poiane znaczenie, po czym ewentualnie orzeorowadza się p^wseły związek o wzorze 1 w jego farmakologicznie iopuszczalną sól i/lub roziziela się powstały związek na izomery optyczne.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję amidowania prowadzi się w obecności rozpuszczalnika, takiego jak chloroform i w obecności chloromrówczanu etylu.
  3. 3. Sposób według zastrE. 1, albo 2, znamienny tym, że reakcję z aminą prowadzi się w temperaturze około 6O°C.
    152 491
    Wzór A YYY(CH2)n
    CON-(CH2VrCH- (CH2)2-CH2 C' Hal Hal
    Wzór 5
PL1987272298A 1986-01-30 1987-01-30 Method of obtaining novel derivatives of dihydrobenzofuranocarbonamide and chromanocarbonamide PL152491B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8601279A FR2593504B1 (fr) 1986-01-30 1986-01-30 Nouveaux derives de dihydrobenzofuranne - et de chromane - carboxamides, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme neuroleptiques

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL272298A1 PL272298A1 (en) 1989-02-20
PL152491B1 true PL152491B1 (en) 1990-12-31

Family

ID=9331629

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1987263885A PL152404B1 (en) 1986-01-30 1987-01-30 Dihydrobenzofurane and chromane carboxamide derivatives, processes for their preparation and their use as neuroleptics
PL1987272298A PL152491B1 (en) 1986-01-30 1987-01-30 Method of obtaining novel derivatives of dihydrobenzofuranocarbonamide and chromanocarbonamide

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1987263885A PL152404B1 (en) 1986-01-30 1987-01-30 Dihydrobenzofurane and chromane carboxamide derivatives, processes for their preparation and their use as neuroleptics

Country Status (40)

Country Link
US (1) US5006570A (pl)
EP (1) EP0231139B1 (pl)
JP (1) JPS62277376A (pl)
KR (1) KR870007160A (pl)
CN (2) CN1016420B (pl)
AT (1) ATE70063T1 (pl)
AU (1) AU593605B2 (pl)
BE (1) BE1000164A5 (pl)
BG (1) BG46600A3 (pl)
CA (1) CA1300161C (pl)
CH (1) CH670827A5 (pl)
CS (2) CS264288B2 (pl)
DD (1) DD260065A5 (pl)
DE (2) DE3702005A1 (pl)
DK (1) DK46987A (pl)
ES (2) ES2038679T3 (pl)
FI (1) FI870347A7 (pl)
FR (1) FR2593504B1 (pl)
GB (1) GB2187188B (pl)
GR (2) GR870134B (pl)
HU (1) HU206107B (pl)
IE (1) IE870128L (pl)
IL (1) IL81299A (pl)
IN (2) IN164389B (pl)
IS (1) IS1446B6 (pl)
IT (1) IT1205729B (pl)
LU (1) LU86747A1 (pl)
MA (1) MA20861A1 (pl)
NO (1) NO168582C (pl)
NZ (1) NZ219068A (pl)
OA (1) OA08472A (pl)
PH (1) PH23392A (pl)
PL (2) PL152404B1 (pl)
PT (1) PT84224B (pl)
SU (2) SU1609451A3 (pl)
TN (1) TNSN87012A1 (pl)
YU (1) YU46185B (pl)
ZA (1) ZA87552B (pl)
ZM (1) ZM987A1 (pl)
ZW (1) ZW1387A1 (pl)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2611715B1 (fr) * 1987-02-27 1989-05-12 Adir Nouveaux acetamides derives de la dihydro-2,3 phenyl-3 benzofurannone-2, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2611713B1 (fr) * 1987-02-27 1990-11-30 Adir Nouveaux derives de l'acide (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acetique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
JP2726306B2 (ja) * 1989-04-14 1998-03-11 本田技研工業株式会社 車両の前後輪操舵装置
US5122361A (en) * 1989-04-17 1992-06-16 Trustees Of The University Of Pennsylvania Dopamine receptor ligands and imaging agents
EP0412939A3 (en) * 1989-08-11 1991-09-04 Ciba-Geigy Ag Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
US5616610A (en) * 1989-12-22 1997-04-01 Astra Aktiebolag (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans
US5420151A (en) * 1989-12-22 1995-05-30 Aktiebolaget Astra Chroman derivatives
GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
WO1991017144A1 (fr) * 1990-05-02 1991-11-14 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose amide, utilisation pharmaceutique de ce compose et nouvelles pyrrolidinemethyl-amines 1-substituee
US5114947A (en) * 1990-12-27 1992-05-19 Erbamont Inc. Method for alleviating anxiety using benzobicyclic carboxamides
MA22647A1 (fr) * 1991-09-14 1993-04-01 Smithkline Beecham Plc Procede de preparation d'un ester ou d'un amide d'un nouveau produit .
NZ246915A (en) * 1992-02-06 1996-05-28 Smithkline Beecham Plc Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
WO1994008994A1 (en) * 1992-10-13 1994-04-28 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic -esters or -amides used as 5-ht4 receptor antagonists
US6127379A (en) * 1993-02-01 2000-10-03 Smithkline Beecham P.L.C. Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-HT4 antagonists
RU2129556C1 (ru) * 1993-08-19 1999-04-27 Жансен Фармасетика Н.В. Производное дигидробензопирана, обладающее сосудосуживающим действием, промежуточные соединения, способы получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
JP2999669B2 (ja) * 1993-08-24 2000-01-17 株式会社三和化学研究所 ベンゾ［ｂ］フランカルボキサミド誘導体、その製法及び用途
JPH0820586A (ja) 1994-07-05 1996-01-23 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd １−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体、その塩及び製法並びに用途
JPH0873463A (ja) 1994-07-05 1996-03-19 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd ベンゾピランカルボキサミド誘導体、その塩及び製法並びに用途
TW490465B (en) * 1994-11-24 2002-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Enterokinetic benzamide, the preparation process and the pharmaceutical compositions thereof
RU2156250C2 (ru) * 1995-04-24 2000-09-20 Новартис Аг Производные хромона, способ их получения и фармацевтическая композиция

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0135545A1 (en) * 1983-02-19 1985-04-03 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives
JPS59186969A (ja) * 1983-04-08 1984-10-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ベンゾフラン−およびベンゾピランカルボキサミド誘導体
CA1297877C (en) * 1983-12-22 1992-03-24 Daniel Lednicer Benzofurancarboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
JPS63139180A (ja) * 1986-12-02 1988-06-10 Tanabe Seiyaku Co Ltd カルボン酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
IS1446B6 (is) 1990-12-14
GB8701870D0 (en) 1987-03-04
YU46185B (sh) 1993-05-28
PL263885A1 (en) 1988-09-15
GB2187188B (en) 1989-11-08
CS264300B2 (cs) 1989-06-13
ES2038679T3 (es) 1993-08-01
HU206107B (en) 1992-08-28
GR3003653T3 (pl) 1993-03-16
PH23392A (en) 1989-07-26
LU86747A1 (fr) 1987-06-02
BE1000164A5 (fr) 1988-07-05
PT84224A (fr) 1987-02-01
FI870347A0 (fi) 1987-01-27
PT84224B (pt) 1989-03-30
IT8747583A0 (it) 1987-01-29
DE3774888D1 (de) 1992-01-16
AU6785587A (en) 1987-08-06
CN1016420B (zh) 1992-04-29
YU11387A (en) 1988-06-30
NO168582B (no) 1991-12-02
FR2593504A1 (fr) 1987-07-31
DD260065A5 (de) 1988-09-14
NO870199D0 (no) 1987-01-16
HUT47093A (en) 1989-01-30
IN164389B (pl) 1989-03-04
ATE70063T1 (de) 1991-12-15
ZM987A1 (en) 1987-09-30
ES2003671A6 (es) 1988-11-01
IL81299A (en) 1991-09-16
KR870007160A (ko) 1987-08-17
EP0231139B1 (fr) 1991-12-04
EP0231139A3 (en) 1988-04-27
IS3189A7 (is) 1987-07-31
ZW1387A1 (en) 1987-10-28
JPS62277376A (ja) 1987-12-02
FR2593504B1 (fr) 1988-12-09
EP0231139A2 (fr) 1987-08-05
MA20861A1 (fr) 1987-10-01
BG46600A3 (en) 1990-01-15
PL272298A1 (en) 1989-02-20
SU1609451A3 (ru) 1990-11-23
IT1205729B (it) 1989-03-31
NO168582C (no) 1992-03-11
US5006570A (en) 1991-04-09
CS57887A2 (en) 1988-09-16
IN167060B (pl) 1990-08-25
IL81299A0 (en) 1987-08-31
SU1607688A3 (ru) 1990-11-15
CS36288A2 (en) 1988-09-16
DK46987D0 (da) 1987-01-29
AU593605B2 (en) 1990-02-15
DK46987A (da) 1987-07-31
GB2187188A (en) 1987-09-03
ZA87552B (en) 1987-10-28
IE870128L (en) 1987-07-30
OA08472A (fr) 1988-07-29
DE3702005A1 (de) 1987-08-06
CH670827A5 (pl) 1989-07-14
TNSN87012A1 (fr) 1990-01-01
PL152404B1 (en) 1990-12-31
GR870134B (en) 1987-05-28
FI870347A7 (fi) 1987-07-31
CS264288B2 (en) 1989-06-13
NO870199L (no) 1987-07-31
CA1300161C (fr) 1992-05-05
NZ219068A (en) 1990-12-21
CN87100978A (zh) 1987-09-16
CN1062144A (zh) 1992-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL152491B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of dihydrobenzofuranocarbonamide and chromanocarbonamide
DE68922366T2 (de) Piperidinyl-Benzimidazole als Antihistaminica.
DE69426205T2 (de) Gastrin-und cck-rezeptorligande
MANN et al. Conditions of salt formation in polyamines and kindred compounds. Salt formation in the tertiary 2-pyridylamines, phosphines and arsines
DE69331103T2 (de) Substituierte benzylamin-stickstoff enthaltende nichtaromatische heterocyclen
DE3878371T2 (de) Psychotropische bizyklische imide.
DE69022744T2 (de) Piperidin und pyrrolidin derivate.
EP1009731B1 (de) Verfahren zur herstellung von aryloligoaminen
DE69311887T2 (de) Morphinan-O-Arylether
DE69106003T2 (de) Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von azabicyclo[2.2.2]octan-3-iminen.
IE42978B1 (en) Triaryl alkyl azabicyclo compounds
DE68918257T2 (de) 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-Derivate und ihre Herstellung.
DE69523259T2 (de) Amine Derivate, ihre Herstellung und Anwendung
DE3605743A1 (de) 1,6-naphthyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3302814C2 (pl)
DE2433308A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen
DE69223422T2 (de) Benzothiadiazinderivate
DE69011714T2 (de) Kalziumantagonisten.
DE69004455T2 (de) Alpha-adrenergene Rezeptor-Antagonisten.
DE69013983T2 (de) 4,5,6,11-Tetrahydrobenzo[6,7]-cycloocta[1,2-b]thiophen-6,11-imine und 6,11-Dihydrobenzo[6,7]-cycloocta[1,2-b]thiophen-6,11-imine.
SE441828B (sv) Nya dibenso/d,g//1,3,6/dioxazocinderivat
DE2202486C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 10,11-Dihydro-dibenzo [bfl azepinon-10
DE1213411B (de) Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten und ihren Salzen
DE69004827T2 (de) Alpha-adrenergene Rezeptor-Antagonisten.
CN101119971B (zh) 环庚[b]吡啶-3-羰基胍衍生物及含有该衍生物的医药品