SE441828B - Nya dibenso/d,g//1,3,6/dioxazocinderivat - Google Patents

Description

20 _2_ 78Û8254~4 Föreningarna I uppvisar värdefulla biologiska egenskaper.

Sålunda har de lokalanestetisk verkan och kan användas mot Parkinsons sjukdom. Även dibenso ¿fi,g71i,3,§/ dioxazocininstrukturen i förening- en I är ny. De beträffande strukturen närmast besläktade före- ningarna är de som beskrives i den amerikanska patentskriften 3 591 604, nämligen 5,11-aihyaro-dibenso 2B,q7¿ï,4]'oxazepin- och 7,12-dihydro-6H-dibens ¿ß,q]¿ï,&?'Oxazocinderivativen, vilka uppvisar ataraktisk verkan och antihistaminegenskaper.

I den ovan definierade allmänna formeln I representerar A företrädesvis etyl, propyl eller isobutyl. R3 och R4 repre- senterar företrädesvis metyl.

Bland de fysiologiskt godtagbara salterna av de nya föreningarna kommer företrädesvis de med följande oorganiska eller organiska syror bildade salterna ifråga, nämligen: salt- syra, bromvätesyra, svavelsyra, fosforsyra, ättiksyra, citron" syra, oxalsyra, maleinsyra, vinsyra,och bärnstenssyra.

Dibenso Åä,g]¿I,3,Q7*dicxazocinderivaten med den allmänna formeln I framställes genom att man a) för framställning av de under formeln I fallande föreningarna med den allmänna formeln o - cH,\\ R1 ¥ /” R III H D 10 15 ao ö 7808234-4 där R4 och Ro har ovan angivna betydelser, vid 140-°80, före- trädesvis l60-?40°C upphettar en förening med den allmänna formeln / CH, 0 \ o X NHQ " / II - \ R 12,] '2 där H4 och R, har ovan angivna betydelser, X4 är en halogen- atom och Q en väteatom eller en formylgrupp, eller b) för framställning av de under formeln I fallande före- ningarna med den ovan angivna allmänna formeln III omsätter föreningar med den allmänna formeln OH OH Re Iv där R4, R, och Q har ovan angivna betydelser, med dihalogen- metaner med den allmänna formeln X,g_cH,-X5 v där X, och X representerar inbördes lika eller olika halogen- atomer och eventuellt amínoalkylerar den så erhållna produkten med en aminoalkylhalogenid med den allmänna formeln Rs \N-A-x4 v: / 124 där R3, Ru och A har ovan angivna betydelser och X4 är en halogenatom, eller alkylerar med en förening med den allmänna formeln X5 - A - X6 VII där A har ovan angiven betydelse och X och X6 är halogen, och aminerar det erhållna halogenalkylderivatet med en förening med den allmänna formeln 7808234-4 4 \m 10 ?O ?5 50 NH - VIII varpå man, om man så önskar, omsätter den så erhållna Söre- ningen I med en fysiologiskt godtagbar oorganisk eller orga- nisk syra till ett syraadditionssalt.

Vid förfaríngsvarianten a) användes som utgångsmaterial lämpligen föreningar med den allmänna formeln Il, vilka som substituent X innehåller brom. Reaktionen genomföras lämpligen i närvaro av en bas och en katalysator. Som bas kan exempel- vis användas natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller butyl- litium. Det är emellertid gynnsammast att använda kaliumkar- bonat. Som katalysator ifrågakommer exempelvis kopparpulver, koppar(I)klorid eller tungmetallsalter.

Reaktionen genomfördes vid 140-?80°C, företrädesvis vid 160-?40°C. Iämpligen användes ett värmeöverföringsmedium, som icke reagerar med reaktionskomponenterna och vars kokpunkt ligger över reaktionstem eraturen. Som reaktionsmedium lämpar sig i hög grad DOWTHERM A (en eutektisk blandning av difenyl och difenyleter. _ Utgángsmaterialen II kan framställas på sätt som angives i den amerikanska patentskriften 5 591 604.

Vid förfaringsvarianten b) omsättes föreningen IV med föreningen V i ett polärt lösningsmedel i närvaro av en bas.

Som polärt lösningsmedel ifrågakommer så väl protiska som aprotiska. Iämpliga exempel är alifatiska alkoholer, såsom etanol, eller N,N>dimetylacetamid. Som bas kan man exempelvis använda metalliskt natrium, natriumhydrid eller kaliumkarbonat.

De utgångsmaterial med den allmänna formeln IV, där Q representerar väte, kan exempelvis framställas enligt Chemical Abstracts 60, 80??e (1964). N-Formyleringen av de erhållna föreningarna kan genomföras på sätt som angives i Beilstein's Handbuch für organishce Chemie, l?, S. ?55.

Aminoalkyleringen av dibenso[d,g][l,5,§/dioxazocinderi- vaten III med föreningar VI genomföras lämpligen i närvaro av en bas, exempelvis natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, i ett polärt eller apolärt lösningsmedel, exempelvis i xylen 10 ?O es 50 \7l 7808234-4 eller metyletylketon.

Aminoalkyleringen av föreningarna II kan också genomfö- ras i två steg. I detta fall alkyleras först med en a,w-di- halogenalkan och den på detta sätt erhållna w-halogenalkyl- föreningen omsättes därefter med en amin med den allmänna formeln VIII.

Omsättningen av föreningen III med a,w~dihalogenalkanen VII kan genomföras under samma betingelser som den ovan be- skrivna aminoalkyleríngen. Amineringen kan genomföras i ett lösningsmedel eller utan lösningsmedel allt efter vilken amin VIII som användes vid atmosfärstrycket eller under övertryck.

Reaktionstemperaturen ligger lämpligen mellan 80 och 140°C.

Föreningarna enligt uppfinningen uppvisar ihållande lokalanestetisk verkan och en verkan gentemot Parkinsons sjuk- dom.

Föreningarnas akuta toxioitet har undersökts vid peroral administration på vita möss av stammen CFIP. De erhållna IDSO- värdena är sammanställda i tabell I.

TABEIL I Toxicitet Förening enligt exempel ID5O, mg/kg, p.o. l 1000 š 760 5 700 6 ”TO 7 600 8 ?O0O l5 š?0 Föreníngarnas lokalanestetiska verkan undersöktes be- träffande 0,?5 och 0,5 %-iga lösningar därav i enlighet med det förfarande som beskrives i Acta Chirurg. Scand. 116, 551 (1958)- Det koncentratíonsvärde bestämdes vid vilket 50% av samtliga fall uppvisade en verkan (EC5O). Denna koncentration är för de undersökta föreningarna enligt förevarande uppfinning och för den som jämförelsesubstans använda föreningen IIDOCAIN 7808254-4 6 V1 10 eo ?5 50 (?-dietylamino-?',6'-acetoxi-xylidid) sammanställda i tabell II. För att man på grundval av EDEO-värdena och toxiciteten skall kunna göra en jämförelse mellan föreningarna enligt fö- revarande uppfinning och IIDOCAIN, angives vidare i tabellen för varje förening värdet av förhållandet ID50/ECEO.

TABEII;II Iokalanestetisk verkan Förening enligt exempel ECSO, % ID5O/EC5O § O,l§ 5060 5 0,5? ?l8O 6 0,1? ??5O 7 0,13 4600 IIDOCAIN 0,18 1170 Av de i tabell II sammanställda värdena framgår det, att värdet för IDBO/ECBO för föreningarna enligt uppfinningen är ?~4 gånger så högt som värdet för IIDOCAIN. Enär det vid under- sökningen av den lokalanestetíska verkan förutom effekten och toxiciteten även durationen är av stor betydelse har man också undersökt denna för O,?5 och 05 %-iga lösningar. De därvid erhållna resultaten är sammanställda i tabell III.

TABELL III Den anestetiska effektens duration Förening enligt exempel Koncentration, % Duration, min. 5 0,?5 71 0,5 103 5 0,?5 54 0,5 65 6 O,?5 6? 0,5 161 7 0,?5 55 0,5 ?6O IIDOCAIN O,?5 95 0,5 37 Av de i tabell III sammanställda värdena framgår det att vid de båda undersökta koncentrationerna durationen för före- ningarna enligt uppfinningen i hög grad överträffar IIDOCAINETS 10 ;...| UI 7 7803234-4 och att man verkligen kan tala om en ihållande lokalanestetisk verkan.

Föreningarna enligt förevarande uppfinning utmärker sig vidare genom sin verkan gentemot Parkinsons sjukdom. För un- dersökning av denna verkan har man på vifta möss bestämt häm- ningen av den medelst TREMORIN (1,l'~(?-butínylen)-dipyrro1i- din) utlösta tremorn och hämningen av nikotinletaliteten. De därvid erhållna resultaten är sammanställda i tabellerna IV och V. Som ¿ämförelsesubstanser användes TRIHEXY-PHENIDYL (a-Cyklohexyl-m-fenyl-l~piperidin~propanol-hydrokloríd) och IfDOPA (I~(-)-3-(5,4-dihydroxifenyl)-alanin}.

TABEIJJIV Hämning av medelst TREMORIN utlöst tremor (Undersökningsmetod: Science l°fl, 79 (1956)) Förening enligt exempel EDEO, p.o., mg/kg IDEO/EDBO 5 8 35 5 18 33,9 6 ll ”S 7 30 70 15 I; , f. 'j/x. våg.

TRIHEXY-PHENIDYL 15 74 IaDOPA >500 ¿5 TABELL'V Hämning av nikotinletalítet (Undersökníngsmetod: Pharmacodyn. 117, 419 (1958)) Förening enligt exempel ED5O, p.o., mg/kg IDBO/ED5O 5 14 54 5 60 1” 6 ll 75 8 lü0 14 15 9 35,5 TRIHEXY-PHENIDYL 80 U,5 L-DOPA > 500 4 10 ~n lO 15 ao 50 7808234-4 8 Av de i tabellerna IV och V sammanställda värdena fram- går det, att föreningarnas enligt uppfinningen verkan gentemot Parkinsons sjukdom överträffar jämförelsesubstansens.

Föreningarna med den allmänna formeln I enligt förevaran- de uppfinning kan beredas med vid läkemedelsframställníng van- liga bärare pà i och för sig känt sätt till läkemedelspreparat.

Sålunda kan man framställa preparat för oral administration, exempelvis tabletter, kapslar, dragêer etc., eller injicier- bara lösningar, suspensioner, emulsioner eller aerosoler.

Uppfinningen skall i närmare detalj belysas i följande exempel. _ Exempel l: ?-klor-l?H-dibenso/d,g/Zl,5,6Ydíoxazocin. En suspen- sion av 1,4 g (C,OO4 mol) (?-bromfenoxi)-(?-formamido-#-klor- fenoxi)-metan (smältpunkt 98-lOO°C) och 0,6 g (0,004? mol) kaliumkarbonat i 1? ml DOWTHERM A upphettades i närvaro av 0,? g kopparpulver till l80°C och hölls under intensiv omrör- ning i 8 timmar vid denna temperatur. Reaktionsblandningen filtrerades kokande och lösningsmedlet avdrevs i vakuum. Den aörka, beckliknande återstoden hydrolyserades genom kokning i en blandning av °O ml etanol och ° ml 00%-ig natriumhydroxid- lösning i en timme. Sedan blandningen kallnat neutraliserades den med 57%-ig saltsyra. Därefter avlägsnades lösningsmedlet, den bruna, fasta återstoden extraherades med lO ml kokande bensen och sedan lösningsmedlet avlägsnats omkristalliserades återstoden i bensin.

Den erhållna råprodukten omkristalliserades i en bland- ning av 50 ml cyklohexan och 2 ml xylen. Man erhöll 0,45 g (45,6%) av en vit produkt, smältpunkt 18?-l84°C.

Analys för cl¿H10c1No,(1~1=<_>47,ess) 960 ass 9501 em Beräknat 6š,O5 4,07 14,5? 5,66 Funnet 65,46 4,?9 14,55 5,64 Exempel ?: 0-Klor-l?H-19-(3-dimetylamino-propyl)-dibenso/d,g/- ¿l,§,62-dioxazocin. En suspension av 1,1 g (0,0045 mol) ?-klor- mH-aibensofingífi,Lqdioxazocin och 1,1 g (o,o27 moi) fast, pulverformig natriumhydroxid i ”O ml xylen kokades i 5 timmar under omrörning i en med vattenavskiljare och àterflödeskylare försedd apparat. I anslutning därtill tillsattes inom loppet av 30 minuter en lösning av 1,6? g (0,0l5 mol) 5-dimetylamino- PÜÜH r g QUALITYN 10 15 70 'e 9 7808254-4 propylklorid i 15 ml xylen. Blandningen kokades i ytterligare l° timmar, avkyldes därefter, försattes med 50 ml vatten och den organiska fasen avskildes från den vattenhaltiga. Till den organiska fasen sattes en lösning av 5,5 g (0,0°° mol) vinsyra i °5 ml vatten och blandningen omrördes i en timme. Sedan fa- serna separerats försattes den vattenhaltiga fasen under inten- siv omrörning med 6,4 ml (0,045 mol) °5%-ig ammoniaklösning och 50 ml bensin. Faserna àtskildes, bensinfasen torkades över glödgat magnesiumsulfat, varpå lösningsmedlet avlägsnades. Ge- nom vakuumdestillation av råprodukten erhölls l,?l g (8l,8%) av en vit, kristallinisk substans med en smältpunkt av 45-@5°C och en kokpunkt av 185-l90°C/0,4 Torr.

H %Cl %N 10,65 8,fl° 10,5” 8,40 Q\ Analys för clgnqlcinqo, (rezazešš) sto f; Beräknat: 64,96 6,56 Funnet: 65,73 6,66 Exempel 5: Û-Klor-1°H-l°(5-dimetylamino-prooyl)dibenso[É,o - Ål,5,@/-dioxazocin-maleinat. 1,56 g (0,0047 mol) °~klor-l°H~ l°-(5-dimetylamino-propyl)-dibenso[d,g,//l,Z,§7dioxazocin lös- tes i ?0 ml absolut eter och till lösningen sattes under omf rörning vid 0°C 0,7 g (0,006 mol) maleinsyra i 40 ml absolut eter. Blandningen omrördes i en timme, varpå den bildade fällningen avfiltrerades. Den tvättades med absolut eter och omkristalliserades i isopropanol. Man erhöll 1,51 g (7l,?%) av en snövit produkt med en smältpunkt av 159-l55°C.

Analys för c,,,,H,,5c11v,o6 (M=41+e,915) %c %H :moi %N Beräknat: V 58,85 5,61 7,90 6,74 Funnet: 59,76 5,65 7,89 6,17 Exempel 4: ?-Klor-1°H-10-(°~piperidino-etyl)-dibeneo[d,fl - ¿l,5,§Zdioxazocin. En suspension av °,8 g (0,01l5 mol) °-klor- 1°H-dibenso[d,g7¿l,5,ë/dioxazocin och 5,1 g (0,078 mol) fast, pulverformig natriumhydroxid i 70 ml xylen kokades i 5 tim- mar i en med vattenavskiljare och återflödeskokare försedd apparat. I anslutning därtill försattes blandningen inom lop- pet av 50 minuter med 5,0 g (0,054 mol) N-(°-kloretyl)-piperi~ din i 50 ml xylen. Reaktionsblandningen kokades i ytterligare 1? timmar. Upparbetningen genomfördes på sätt som angives i exempel ?. Ráprodukten omkristalliserades i isopropanol och man erhöll 5,&4 g (85,6%) av en vit produkt med en smältpunkt 7808254-4 10 10 f>s 50 55 av 87-89°C.

Analys för C,OHO5ClN?O? (Mé558,87?) %C %H 131. íflí Beräknat: 66,94 6,46 9,88 7,81 Funnet: 66,15 7,40 9,98 7,90 Exempel 5: 2-Klor-l2H-1?-(2-piperidino-etyl)-dibensoßö,gï- Åï,5,êf-dioxazocin-hydroklorid. En lösning av 5,44 g (0,0096 mol) 9-klor-1?H-l°-(9-piperidino-etyl)-dibensolö,gfZl,š,§7dí- oxazocin i 40 ml absolut eter kyldes till O°C och pH inställ- des på ?-E under omrörning med en l5%~ig lösning av HC1 i eter. De utfallande vita kristallerna avfiltrerades och tvät- tades genom suspension i eter. Genom omkristallisation i iso- propanol erhölls 5,17 g (85,6%) av den snëvita hydrokloriden, som hade en smältpunkt av 201-?O3°C. 7 Analys för C,OH24Cl N O _ 2 2 2 (_) (M=395,542) 7,0 %H *Zécl %N 9601 Beräknat: 60,76 6,1'> 17,94 7,09 8,97 Funneifl 59,94 5,69 17,97 7,17 8,95 Exempel 6: 0-Klor-l°H-l°(°-metyl-5-dimety1amino-propyl)-dibenso- [ö,g7[l,5,Qfdioxazocin-hydroklorid. En suspension av 1,44 g {o,oo5s mi) e-Klor-lea-dibensofiisgifiaeïaioxazøcin och 1,4 5 (0,036 mol) fast pulverformig natriumhydroxid i 50 ml xylen kokades i 3 timmar i en apparat försedd med Vattenav- skiljare och àterflödeskylare. Därefter tillsattes under lop- pet av 50 minuter 2,46 g (0,0l74 mol) ?-metyl-5-dimetylamino- propylklorid i 15 ml xylen. Blandningen kokades i ytterligare l° timmar, varpå den upparbetades på sätt som angives i exem- ppel ?, Man erhöll 1,85 g (90,6%) av den fria basen i form av en vit substans med smältpunkt 7?-75°C. Basen omsattes på sätt som angives i exempel 5 till hydrokloriden. Denna omkrístalli- serades i isopropanol och man erhöll 1,65 g (75,°%) hydroklo- rid med en smältpunkt av 184-l86°C. .analys för c H 01 N o (Näsman 19 °4 ° ° ° eøc %c1 mr fzælß) geräknat: 9a°5 funnet: 59,66 6,58 18,57 7,55 ana Exempel 7: 2-Klor-l2H-lg-¿§-(N-metyl-piperazino)-etyl7-dibenso- ¿É,g71l,5,Q/-dioxazocin-díhydroklorid. En suspension av l,°4 g (0,005 mol) 9-klor-l°H-dibenso[ö,gflï,5,Q]öioxazocin och 1,9 g a amfmunt* cluALpïv =n ¿._.| J! eo fls H- 7808234-4 (0,03 mol) fast pulverformig natriumhydroxid i °O ml xylen kokades i 5 timmar i en apparat försedd med àterflödeskylare och vattenavskiljare. Därefter tillsattes ínem loppet av en halv timme en lösning av 2,44 g (0,0l5 mol) l-metyl-ä-(°-klor~ etyl)-piperazin i °O ml xylen och blandningen kokades i ytter~ ligare 1? timmar. Genom upparbetning på sätt som angives i exempel 2 erhölls 1,51 g rå, icke kristallieerbar bas. Ur den- na bildades dihydrokloriden på sätt som angives i exempel 5.

Genom omkristallisation i metanol erhölls l,6l g (72,°%) av den snövita dihydrokloriden, som hade en smältpunkt av ?Ûl- °O5°C.

Analys för C?OH?6Cl5N5O9 (r¶=44e,e:>5) 940 %H 7.01 9,1: Beräknat: 55,76 5,87 95,81 9,41 E'unnet= 52,55- 5,80 °5,5.? 9,55 Exempel 8: 2-Klor-l?H-12-(9-morfolino-etyl)-dibensojd,p - Zl,3,@7dioxazocin-maleinat. En suspension av 0,99 Q (C,0O4 mol) 2-klor-l2H~dibens0/É,g7Zï,5,67dioxazocin och 0,96 g (0,0?H mel) fast pulverformig natriumhydroxid i ?O ml xylen kokades under omrörning i 5 timmar i en apparat försedd med vattenavskiljare och återföldeskylare. Därefter tillsattes inom loppet av BO minuter en lösning av 1,79 g (0,012 mol) N-(?-klor-et¶l)- morfolin i 1* ml xylen och blandningen kokades i ytterligare 1? timmar.

Genom upparbetning av blandningen på sätt som angives i exempel 2 erhölls l g rå bas. Ur denna bildades på sätt som angives i exempel 5 maleinatet. Genom omkristallisation i iso- propanol erhölls 1,04 g (54,8%) av det snövita maleinatet, som hade en smältpunkt av 151-l52°C.

Analys för C?3H25GlNêO7 .

(Mflweaee) eac saa am en: 57,92 5,?8 7,43 5,83 58,19 5,45 7,49 5,87 Beräknat: Funnet: Exempel 9: 2»Klor-l?H-1?-(5~dimetylamino-prepyl)-dibenso[H,gy- ' _ 6 -dioxazoein.

A) En suspension av 7,48 g (0,0l mol) °-k1or-l°H-dibenso- [d,g7[l,5,Q]dioxazocin, 6,5 g (0,04 mol) 5-klor-brompropan, 5,? g (0,08 mol) natriumhydroxid och 50 ml metyletylketon '7808234-4 12 10 15 ao °5 \._\J -II _kokades under återflödeskylning och intensiv omrörning i S tim- o mar. Därefter försattes blandningen med ytterligare Z,° g (0,08 mol) natríumhydroxid och kokades på nytt i 1” timmar.

Den avkylda reaktionsblandningen hälldes i EG ml isvatten och den vattenhaltiga fasen avskildes från den organiska. Den vattenhaltíga fasen extraherades med 20 ml metyletylketon och de förenade organiska faserna tvättades med mättad koksalt- lösning och torkades över magnesiumsulfat. Efter avskiljning av lösningsmedlet kristalliserade den som återstod erhållna oljeartade produkten spontant. Genom omkristallisation i iso- propanol erhölls 2,0 g (62,5%) vitt 7-klor-l@H-1?(5-klorpropyl)- iibenso[d,g]Zl,3,5/dioxazocini som hade en smältpunkt av 106- 1os°c.

Analys för clöfllšclgnoç íM=3°4,°1s) %c än %c1 %N Reräknat= 59,27 4,56 31,37 4,5~ Funnetr 59,54 4,97 21,79 4,95 3) En 1ösning av 3,24 g (o,o1 mol) 2-k10r-12H-1?-(3-k10r- propyl)-dibenso/d,g7Ål,5,Q7dioxazocin och 4,5 g (O,lO mol) dimetylamin i 50 ml bensen infördes i ett bombrör, som däref- ter tillslöts och upphettades vid lOO°G i 90 timmar. Sedan reaktionsblandningen kallnat tvättades den med vatten (šXlOml). varpå den organiska fasen avskildes och indunstades. Ãtersto- den löstes i 50 ml eter och lösningen extraherades med en ?~ normal vattenlösning av H01 (2X2O ml). De förenade, sura extrakten tvättades med 10 ml eter och gjordes alkaliska (pH 10) med en 20%-ig vattenlösning av natriumhydroxid. Bland- ningen extraherades med eter (5xlO ml). De förenade eter- extrakten tvättades med vatten och torkades över magnesium- sulfat. Sedan lösningsmedlet avlägsnats renades den som åter- stod erhállna råa basen på sätt som angives i exempel 9. Man erhöll på detta sätt 1,54 g (52,5%) bas, vars smältpunkt och elementaranalys överensstämde med produktens enligt exempel 2.

Exempel 10: 2,10-Diklor-l2H-dibensolä,åílï,5,67dioxazocin.

En suspension av 4,1 5 (0,0l mol) (2-brom-H-k1or-fenoxi)- (^-Formamido-H-klorfenoxi)-metnn (smältpunkt 148-l49“C), 2,] g (ü,Ol5 mol) kaliumkarhonat och 0,5 g (0,002 mol) koppnrpulver i 30 ml DOWTHERM A omrördes intensivt vid l90°C i }O timmar.

QUALITY í m oo *s ' N \,f'l 15 7808234-4 Eärefter filtrerades reaktionsblandningen och filtratet vakuum~ destillerades i och för avlägsnande av lösníngsmedlet. Den som återstod erhållna tfäraliknande produkten kcxndos i en timme i en blandning av #5 ml etanol och 4,? ml av en “GX-ig vatten- lösning av natriumhydroxid. Sedan reaktionsblandningen kylts till °0°C och neutraliserats med en 57%~ig vattenlösning av H01 avlägsnades lösningsmedlet. Återstoden extraherades med :farande cykiohexan (ßxßo m1), excrakten klaraaes i het: :iii- stånd, varpå lösningsmedlet avlägsnades. Genom omkristallisa- tion i koltetraklorid erhölls 0,6 5 (“l,4%} av en vit produkt med en smältpunkt av l94~l96°C.

Analys för Cl5H9Cl¿N0? (renas, 15-7) 0/60 2,41: 2201 2-61 Beräknat 55,še 3,°° °5,15 4,96 Funnet: 55,63 3 A7 05,08 4,85 Exempel 11 = 2, io-Diklor-lqn-dibensofl,gill, 5 ßjdioxazocin.

Till en suspension av 1,1? g (0,049 mol) natriumhydrid i #0 ml N,N-dimetylacetamid sattes vid °5°C inom loppet av en timme en lösning av 6,0? 5 (0,02 mol) ?,?'-dihydroxi-5,5'-diklor~N- formyl~difenylamín (smältpunkt 180-l8?°C) i 40 ml H,N-dimetyl- aoetamid. Blandningen omrördes i ytterligare en timme, varpå den klara lösningen inom loppet av 50 minuter försattes med 5,55 g (0,0? mol) metylenbromid. Reaktionsblandningen nmrördes vid ?5°C i 5 timmar och därefter på ett kokande vattenbad i ytterligare 5 timmar. Två tredjedelar av lösníngsmedlet av- lägsnades, återstoden kyldes och hälldes pà 100 g finkrossad is. Den utfällda substansen avfiltrerades, tvättades, torkades och omkristalliserades i koltetraklorid och man erhöll 3,51 g (61%) av en vit produkt med en smältpunkt av l9H-l96°C, vil- ïen visade sig vara identisk med produkten enligt exempel 10.

Exempel l?: l?H-Dibenso¿d,g7ll,5,§/dioxazocin. 1,0 g (0,044 sol) metalliskt natrium löstes i 50 ml etanol. Till lösningen sattes en läsning av 5,0 g (0,02l8 mol) ?,?'-dihydroxi-N~ ïormyl-difenylamin (smältpunkt 152-l55°C) i 50 ml etanol. Den erhållna klara lösningen försattes under omrörning vid 25°C med 5,8 g (0,02l mol) metylenbromid och kokades därefter i 5 timmar. Sedan lösningsmedlet avlägsnats extraherades den som återstod erhållna, tjäraliknande produkten tre gånger med nov. åpifll 10 eo °5 EO 7808234-4 14 50 ml kokande koltetraklorid, extrakten filtrerades och filtra~ tet indunstades. Återstoden omkristalliserades i etanol och man erhöll 1,5 g 00%) av en vit produkt med en smältpunktav 189-19l°C. _Analys för C1ZHllN0, »fr-i = 215, 24 %C fsH ïá Geräknatz 75,22 5,90 6,57 *men 75 , 36 5 ,41 , 44 Exempel 15: 2,10-Diklor-12H-dibensg/d,g7Z1,5,§7dioxazocin. En ïlandning av 6,5 g (0,0?1 mol) 2,2'-dihydroxi-5,5'-dik1or~N- formyl-difenylamin, 5,8 g (0,022 mol) dibrommetan, 4,1 g (0,05 mol) vattenfritt kaliumkarbonat_och 100 ml N,N-dimety1- acetamid upphettades under inledning av kväve som skyddsgas och under intensiv omrörning i 1? timmar vid 100°C. Sedan reaktionsblandningen avkylts hälldes den på is och den utfäll- da produkten avfiltrerades, tvättades med vatten och toräades.

Produkten hydrolyserades därefter i en blandning av §0 ml eta- nol och 10 ml av en 20%-ig vattenlösning av natriumhydroxid genom kokning i en timme. Sedan reaktionsblandningen avkylts neutraliserades den med 57%~íg saltsyra, varpå produkten ut- fälldes genom tillsats av 100 ml vatten. Produkten avfi1tre~ rades, tvättades med vatten; torkades och omkristalliserades flera gånger i koltetraklorid. Man erhöll 5,5 g (55,6%) av en vit produkt, vilken - såsom framgår av smältpunkt och elemen-1 taranalys - var identisk med produkten enligt exempel ll.

Exempel 14: 2-Klor-l?H-dibensold,g7[1,5,ê7dioxazocin. En bland- ning av 6,7 g (0,025 mol) 9,2'-dihydroxi-5-klor-N¥formyl-di~ ?enylamin (smältpunkt 154-l57°C), 4,9 g (0,05 mol) dibrommetan, 17,5 g (O,l} mol) vattenfritt kaliumkarbonat och 1?0 ml N,N- dimetylacetamid uppvärmdes under kväveatmosfär vid l00°C i 12 timmar.

Sedan reaktionsblandningen avkylts hälldes den på is, den utfällda produkten avfiltrerades, tvättades med vatten och torkades. I anslutning därtill hydrolyserades substansen genom kokning i en timme i en blandning av 50 ml etanol och 10 ml 20%-ig natriumhydroxidlösning, avkyldes och neutralise- rades med 57%-ig saltsyra, varpå produkten utfälldes genom tillsats av vatten. Fällningen avfiltrerades och torkades och 10 f>o 15 7808234-4 omkristalliserades därefter i isopropanol som innehöll “0% vatten. Man erhöll 4,3 g (68%) av en vit substans, vilken - såsom framgår av smältpunkt och elementaranalys ~ var iden- tisk med den vnligt exempel l framställda.

Exempel 1%: ?,lO-Diklor-l?H~l?~(3-dimetylamino~pronyl)~dibenso- ¿H,g7Zl,3,@]dioxazocin-maleinat. En blandning av 11,5 g (0,04 nol) 2,10-diklor-l2H-dibenso[fi,g7Ål,j,§7dioxazocin, 9,6 3 (O,?4 mol) natriumhydroxíd och 450 ml xylen kokades i 2 tim- mar under intensiv omrörning i en apparat försedd med vatten- avskiljare. Därefter försattes blandningen med en läsning av 19,4 g; (0,16 mol) š-metylamino-propylklorid i 25 ful. :cylen liksom även med 2,0 g kaliumjodid och kokades i ytterligare 12 timmar. Reaktionsblandningen upparbetades på sätt som an- gives i exempel 9 och man erhöll 14,9 5 rà,icke kristalliser- bar bas.

Till en lösning av 14,0 g (0,0582 mol) av den råa basen i 150 ml absolut eter sattes under omrörning vid O°C en lös- ning av 4,4 g (O,38? mol) maleinsyra i 5?0 ml absolut eter.

Blandningen kokades i en timme, varpà den utfällda produkten avfiltrerades, tvåttados med absolut eter och omkristallise- rades i acetonitril. Man erhöll på detta sätt 15,4 g (6?,5%) snövit maleinat med en smältpunkt av 190-l9š“C (sönderdelning).

Analys för C¿qH¿¿Cl3N9O L, (Mfllsë, 56-1) 0/03 ïfaH 2501 'iárf Beräknat: 54,67 5,01 14,5? 5,30 Funnet: 54,82 4,96 14,54 5,70 POÛ QUAL/ïïy

Claims (12)

30 35 78082544, 16 PATENTKRAV
1. l. Dibensqjd,g7Äï,3,&7 dioxazocinderivat med den allmänna formeln 0 - CH ?\ Ro där var och en av Rl och R2, den ena oberoende av den andra, representerar en väteatem eller en halogenatom och Y repre- senterar väte eller en grupp med den allmänna formeln* R i vilket uttryck A är en rak eller förgrenad _A_N.ff”'/ø 3 \R4 alkylgruyp med 2-5 kolatomer och var och en av R3 och R4 representerar inbördes lika eller olika alkylgrupper med l-4 kolatomer eller tillsammans med den kväveatom vid vilken de är bundna, bildar en morfolino-, N-metylpiperazino- eller en piperidinogrupp liksom även fysiologiskt godtagbara syra- additionssalter av dessa föreningar.
2. 2. Förening enligt krav l, n ä m l i g e-n 2-klor-l2H- dibenso 2d,g7 Åï,3,&7 dioxazocin.
3. 3. Förening enligt krav l, n ä m l i g e n 2-klor-l2H-l2- (3-dimetylamino-propyl)-dibenso Zd,g7Äï,3,&7 dioxazocin.
4. 4. Förening enligt krav 1, n ä m l i g e n 2-klor~l2H-12; (3-dimetylamino-propyl)-dibenso Åä,g]Yl,3,Q7 dioxazocinmaleinat.
5. 5. Förening enligt krav l, n ä m l i g e n 2-klor-l2H-l2- (2-piperidino-etyl)-dibenso Äa,9]Ål,3,&7 -dioxazocin.
6. 6. Förening enligt krav l, n ä m l'i g e n 2-klor-l2H-12- (2-piperidino-etyl)-dibenso Zd,g] /l,3,&7 dioxazocinhydroklorid. 20 17 7808234-4
7. 7. Förening enligt krav l, n ä m l i g e n 2.-klor-l2H~l2- (Z-metyl- Iš-dimetylamino-propyl) -clibenso få, qjfi , 3 , 6,7 -dioxazocin- hydroklorid.
8. 8. Förening enligt krav 1, n ä m l ilg e n 2-_-klor-l2H-l2- [2- (N-metyl-piperazino)-etylldibenso [i,g,7/f,3,6_7 -dioxazocin- dihydroklorid.
9. 9. Förening enligt krav l, n ä m l i g e n 2-klor~l2H-l2- (2-morfolino-etyl)-dibenso Åá,g]Äl.,3,6.7 dioxazocin- mäleinêt-
10. 10. Förening enligt krav l, n ä m l i g e n 2,lO-diklor-l2H- dibenso[d,g_7Äl_,3,6,7 dioxazocin.
11. ll. Förening enligt krav l, n ä m l i g e n lZH-dibenso Ã,g.7[l,3, Üdioxazocin.
12. 12. Förening enligt krav l, n ä m l i g e n 2,l0-diklor-l2H- 12- ( 3-dimetylamino-propyl) -dibenso fd , gylf, 3 , 6.7 -dioxazocin- maleinat.