PL202761B1 - Związki tetrahydropirydynowe, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie - Google Patents

Związki tetrahydropirydynowe, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie

Info

Publication number
PL202761B1
PL202761B1 PL357082A PL35708200A PL202761B1 PL 202761 B1 PL202761 B1 PL 202761B1 PL 357082 A PL357082 A PL 357082A PL 35708200 A PL35708200 A PL 35708200A PL 202761 B1 PL202761 B1 PL 202761B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
general formula
compound according
disease
Prior art date
Application number
PL357082A
Other languages
English (en)
Other versions
PL357082A1 (pl
Inventor
Marco Baroni
Bernard Bourrie
Rosanna Cardamone
Pierre Casellas
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of PL357082A1 publication Critical patent/PL357082A1/pl
Publication of PL202761B1 publication Critical patent/PL202761B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe związki tetrahydropirydynowe, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie do wytwarzania leku.
WO92/07831 opisuje podstawione benzofuran-6-yloalkilem tetrahydropirydyny zawierające potrójne wiązanie w łańcuchu alkilowym, mające działanie dopaminergiczne.
Obecnie stwierdzono, że niektóre tetrahydropirydyny podstawione benzofuryloalkilem lub benzotienyloalkilem mają silne działanie modulujące α-TNF (z czynnika martwicy nowotworu).
α-TNF jest cytokiną, która ostatnio stała się przedmiotem zainteresowania jako mediator odporności, stanów zapalnych, proliferacji komórek, zwłóknienia itd. Stężenie tego mediatora jest bardzo wysokie w tkance maziowej w stanie zapalnym i odgrywa on znaczącą rolę w patogenezie autoimmunologii (Annu. Rep. Med. Chem., 1997, 32: 241-250).
Tak więc wynalazek dotyczy nowych związków tetrahydropirydynowych o ogólnym wzorze (I):
w którym
R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę CF3;
R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru lub metyl; n i n' niezależnie oznaczają 0 lub 1;
* oznacza pozycje przyłączenia;
A oznacza atom azotu lub grupę CH;
X oznacza atom siarki lub atom tlenu;
R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru lub (C1-C6)-alkil; oraz ich soli.
W niniejszym opisie określenie „(C1-C6)-alkil” oznacza jednowartościową, nasyconą grupę C1-C6-węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym.
W niniejszym opisie określenie „atom chlorowca” oznacza atom wybrany z grupy obejmującej atom chloru, atom bromu, atom jodu i atom fluoru.
Korzystnymi związkami są takie, w których n oznacza 0.
Innymi korzystnymi związkami są takie, w których R1 przyłączony jest w pozycji 3 pierścienia benzenowego.
Innymi korzystnymi związkami są takie, w których każda z grup R2 i R3 oznacza atom wodoru.
Innymi korzystnymi związkami są takie, w których R1 oznacza grupę CF3.
Innymi korzystnymi związkami są takie, w których każda z grup R4 i R5 oznacza metyl.
Sole związków o ogólnym wzorze (I) według wynalazku obejmują zarówno sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, diwodorofosforan, cytrynian, maleinian, winian, fumaran, glukonian, metanosulfonian, 2-naftalenosulfonian itd., jak i sole addycyjne, które umożliwiają odpowiednie rozdzielenie lub krystalizację związków o ogólnym wzorze (I), takie jak pikrynian, szczawian lub sole addycyjne z kwasami optycznie czynnymi, np. kwasami kamforosulfonowymi i kwasami migdałowymi lub podstawionymi kwasami migdałowymi.
Optycznie czyste stereoizomery, a także mieszaniny izomerów związków o ogólnym wzorze (I) istniejące ze względu na obecność asymetrycznego atomu węgla, gdy jedna z grup R2 i R3 oznacza metyl, a druga z nich oznacza atom wodoru, w dowolnych proporcjach, stanowią część wynalazku.
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania powyżej określonych związków o ogólnym wzorze (I), który charakteryzuje się tym, że
PL 202 761 B1 (a) związek o wzorze (II):
w którym A i R1 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z funkcyjną pochodną kwasu o wzorze (III):
w którym R2, R3, R4, R5, n i X mają wyżej podane znaczenie; (b) redukuje się grupę karbonylową w związku o wzorze (IV):
(c) odwadnia się pośredni piperydynol o wzorze (V):
(d) tak otrzymany związek o ogólnym wzorze (I) wyodrębnia się i ewentualnie przeprowadza w jedną z jego soli lub w jego N-tlenek (w ogólnym wzorze I n' oznacza 1).
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania powyżej określonych związków o ogólnym wzorze (I), który charakteryzuje się tym, że tetrahydropirydynę o wzorze (VI):
w którym A i R1 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji kondensacji ze zwią zkiem o wzorze (VII):
w którym R2, R3, R4, R5, n i X mają wyż ej podane znaczenie, a Q oznacza grupę odszczepiającą się, tak otrzymany związek o ogólnym wzorze (I) wyodrębnia się i ewentualnie przeprowadza w jedną z jego soli lub w jego N-tlenek.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i ewentualnie farmaceutyczny nośnik i/lub środek pomocniczy, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera powyżej określony związek o ogólnym wzorze (I) lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
PL 202 761 B1
Korzystnie środek farmaceutyczny według wynalazku zawiera 0,01 - 50 mg substancji czynnej.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania powyżej określonego związku o ogólnym wzorze (I) lub jednej z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia chorób związanych z zaburzeniami immunologicznymi i stanami zapalnymi, miażdżycy tętnic, chorób autoimmunologicznych, chorób prowadzących do demielinizacji neuronów, astmy, reumatoidalnego zapalenia stawów, chorób fibrotycznych, samoistnego zwłóknienia płuc, mukowiscydozy, kłębuszkowego zapalenia nerek, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, zapalenia kości i stawów, dny, resorpcji kostnej i tkanki chrzęstnej, osteoporozy, choroby Pageta, szpiczaka mnogiego, zapalenia siatkówki, wstrząsu septycznego, posocznicy, wstrząsu endotoksycznego, reakcji przeszczepu przeciw gospodarzowi, reakcji odrzucania przeszczepu, zespołu ostrej stresowej niewydolności oddechowej dorosłych, pylicy krzemowej płuc, azbestozy, sarkoidozy płuc, choroby Leśniewskiego-Crohna, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, stwardnienia zanikowego bocznego, choroby Alzheimera, choroby Parkinsona, tocznia rumieniowatego rozsianego, wstrząsu hemodynamicznego, patologicznych stanów niedokrwiennych, uszkodzeń na tle reperfuzji po niedokrwieniu, malarii, infekcji grzybiczo-bakteryjnych, zapalenia opon mózgowych, trądu, infekcji wirusowych, infekcji oportunistycznych w AIDS, gruźlicy, łuszczycy, atopowych i kontaktowych chorób skóry, cukrzycy, charłactwa, raka i uszkodzeń w wyniku napromieniowania.
W pierwszym powy ż ej podanym sposobie wytwarzania zwią zków o ogólnym wzorze (I) jako odpowiednią funkcyjną pochodną kwasu o wzorze (III) można stosować wolny kwas, ewentualnie zaktywowany (np. z użyciem BOP, czyli heksafluorofosforanu benzotriazol-1-iloksy-tris(dimetyloamino)fosfoniowowego), bezwodnik, mieszany bezwodnik, aktywny ester lub chlorek kwasowy, korzystnie bromek. Wśród aktywnych estrów szczególnie korzystny jest ester p-nitrofenylowy, jednak odpowiednimi estrami są również estry metoksyfenylowy, tritylowy i benzhydrylowy oraz podobne estry.
Reakcję w etapie (a) można odpowiednio prowadzić w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze od -10°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin.
Reakcję można korzystnie prowadzić w obniżonej temperaturze gdy jest ona egzotermiczna, tak jak w przypadku stosowania chlorku jako funkcyjnej pochodnej kwasu o wzorze (III).
Jako rozpuszczalnik reakcji korzystnie stosuje się rozpuszczalnik chlorowcowany, taki jak chlorek metylenu, dichloroetan, 1,1,1-trichloroetan, chloroform itp., a także inne rozpuszczalniki organiczne zgodne ze stosowanymi reagentami, np. dioksan, tetrahydrofuran lub węglowodór, taki jak heksan.
Reakcję można odpowiednio prowadzić w obecności akceptora protonów, np. węglanu metalu alkalicznego lub trzeciorzędowej aminy, takiej jak trietyloamina.
Redukcję z etapu (b) można odpowiednio prowadzić znanymi sposobami z użyciem odpowiednich środków redukujących, takich jak kompleksy boranów, np. boran-sulfid dimetylowy ([CH3]2S-BH3), wodorki glinu lub kompleksowy wodorek litu i glinu, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin.
Określenie „obojętny rozpuszczalnik organiczny” oznacza rozpuszczalnik, który nie przeszkadza w reakcji. Takimi rozpuszczalnikami są np. etery, takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran (THF), dioksan lub 1,2-dimetoksyetan.
Zgodnie z korzystną postacią w sposobie stosuje się boran-sulfid dimetylowy użyty w nadmiarze w stosunku do wyjściowego zwią zku o wzorze (II), w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, ewentualnie w obojętnej atmosferze. Redukcja zazwyczaj zachodzi po kilku godzinach.
Odwodnienie w etapie (c) prowadzi się łatwo np. z użyciem mieszaniny kwas octowy/kwas siarkowy, w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia użytego rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, albo z użyciem kwasu p-toluenosulfonowego w rozpuszczalniku organicznym, takim jak np. benzen, toluen lub chlorobenzen.
W drugim powyżej podanym sposobie wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I) grupą odszczepiającą się Q w związku o wzorze (VIII) może być np. atom chlorowca lub dowolna grupa, która może być skondensowana z aminą. Reakcję kondensacji prowadzi się zazwyczaj przez zmieszanie związków wyjściowych o wzorach (VI) i (VII) w rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol, np. metanol lub butanol, w obecności zasady, takiej jak węglan metalu alkalicznego, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia użytego rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin.
Pożądany związek wydziela się znanymi sposobami w postaci wolnej zasady lub jednej z jego soli. Wolną zasadę można przekształcić w jedną z jej soli drogą prostej reakcji tworzenia soli w rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol, korzystnie etanol lub izopropanol, eter, taki jak 1,2-dimePL 202 761 B1 toksyetan, octan etylu lub aceton, względnie węglowodór, taki jak heksan. Przekształcenie w N-tlenek można prowadzić znanymi sposobami przez utlenienie, np. kwasem 3-chloronadbenzoesowym.
Związki wyjściowe o wzorach (II), (III), (VI) i (VII) są znane lub można je wytworzyć analogicznym sposobem jak w przypadku znanych związków.
Związki według wynalazku mają korzystne właściwości w odniesieniu do hamowania α-TNF.
Te właściwości wykazano w teście mającym na celu zmierzenie wpływu cząsteczek na syntezę α-TNF wywołaną u myszy Balb/c przez lipopolisacharyd (LPS) z Escherichia Coli (055:B5, Sigma, St Louis, Mo).
Badane produkty podano doustnie grupie 5 samic myszy Balb/c w wieku 7-8 tygodni (Charles River, France). Po jednej godzinie podano dożylnie LPS (10 μg/mysz). Próbkę krwi pobrano od każdego zwierzęcia po 1,5 godzinie po podaniu LPS. Próbki odwirowano i odzyskane osocze zamrożono w temperaturze -80°C. α-TNF zmierzono z użyciem zestawów handlowych (R and D, Abingdon, UK).
W tym teście reprezentatywne związki według wynalazku okazały się bardzo aktywne, hamując syntezę α-TNF nawet przy bardzo małych dawkach.
Dzięki tej aktywności i małej toksyczności związki o ogólnym wzorze (I) i ich sole lub solwaty mogą być stosowane w leczeniu chorób związanych z zaburzeniami immunologicznymi i stanami zapalnymi. Związki o ogólnym wzorze (I) można szczególnie stosować w leczeniu miażdżycy tętnic, chorób autoimmunologicznych, chorób prowadzących do demielinizacji neuronów (takich jak stwardnienie rozsiane), astmy, reumatoidalnego zapalenia stawów, chorób fibrotycznych, samoistnego zwłóknienia płuc, mukowiscydozy, kłębuszkowego zapalenia nerek, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, zapalenia kości i stawów, dny, resorpcji kostnej i tkanki chrzestnej, osteoporozy, choroby Pageta, szpiczaka mnogiego, zapalenia siatkówki, wstrząsu septycznego, posocznicy, wstrząsu endotoksycznego, reakcji przeszczepu przeciw gospodarzowi, reakcji odrzucania przeszczepu, zespołu ostrej stresowej niewydolności oddechowej dorosłych, pylicy krzemowej płuc, azbestozy, sarkoidozy płuc, choroby Leśniewskiego-Crohna, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, stwardnienia zanikowego bocznego, choroby Alzheimera, choroby Parkinsona, tocznia rumieniowatego rozsianego, wstrząsu hemodynamicznego, patologicznych stanów niedokrwiennych (zawału mięśnia sercowego, niedokrwienia mięśnia sercowego, skurczu wieńcowych naczyń krwionośnych, dusznicy, niewydolności serca, ataku serca), uszkodzeń na tle reperfuzji po niedokrwieniu, malarii, infekcji grzybiczo-bakteryjnych, zapalenia opon mózgowych, trądu, infekcji wirusowych (wirusem HIV, wirusem cytomegalii, wirusem opryszcz-ki), infekcji oportunistycznych w AIDS, gruźlicy, łuszczycy, atopowych i kontaktowych chorób skóry, cukrzycy, charłactwa, raka i uszkodzeń w wyniku napromieniowania.
Związki o ogólnym wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty podaje się doustnie lub pozajelitowo, korzystnie doustnie.
W przypadku środków farmaceutycznych według wynalazku do podawania doustnego substancję czynną można podawać w postaciach dawkowanych, jako mieszaninę ze znanymi nośnikami farmaceutycznymi, zwierzętom i ludziom dla leczenia wyżej wymienionych chorób. Do odpowiednich postaci dawkowanych należą np. tabletki, ewentualnie nacięte, kapsułki żelatynowe, proszki, granulaty i doustne roztwory lub zawiesiny.
Gdy stały środek farmaceutyczny wytwarza się w postaci tabletek, miesza się główną substancję czynną z nośnikiem farmaceutycznym, takim jak żelatyna, skrobia, laktoza, stearynian magnezu, talk, guma arabska itp. Tabletki mogą być powlekane sacharozą lub innymi odpowiednimi substancjami, albo mogą być poddane takiej obróbce, aby miały przedłużone lub opóźnione działanie i aby w sposób ciągły uwalniały określoną ilość substancji czynnej.
Wytwarzanie kapsułek żelatynowych polega na zmieszaniu substancji czynnej z rozcieńczalnikiem i wlanie otrzymanej mieszaniny do twardych lub miękkich kapsułek żelatynowych.
Preparat w postaci syropu lub eliksiru może zawierać substancję czynną wraz ze środkiem słodzącym, korzystnie z bezkalorycznym środkiem słodzącym, estrem metylowym i propylowym kwasu p-hydroksybenzoesowego jako środkami antyseptycznymi, a także ze środkiem smakowo-zapachowym i odpowiednim barwnikiem.
Proszki lub granulki dyspergowalne w wodzie mogą zawierać substancję czynną jako mieszaninę ze środkami dyspergującymi lub zwilżającymi albo środkami suspendującymi, takimi jak poliwinylopirolidon, jak również ze środkami słodzącymi lub poprawiającymi walory smakowo-zapachowe.
Substancję czynną można również formułować w postaci mikrokapsułek, ewentualnie z jednym lub większą liczbą nośników lub środków pomocniczych.
PL 202 761 B1
W środkach farmaceutycznych według wynalazku substancja czynna moż e znajdować się także w postaci kompleksów inkluzyjnych w cyklodekstrynach, ich eterach lub ich estrach.
Ilość podawanej substancji czynnej zależy jak zwykle od stopnia zaawansowania choroby, a także od wieku i wagi pacjenta. Zazwyczaj jednak dawki jednostkowe zawierają 0,001 -100 mg, zwłaszcza 0,01 - 50 mg, korzystnie 0,1 - 20 mg, substancji czynnej, a w szczególności 0,5 - 10 mg.
Związek o ogólnym wzorze (I) lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub solwatów można podawać w kompozycji z co najmniej jednym związkiem wybranym z grupy obejmującej środki immunosupresyjne, takie jak interferon β-lb; hormon adrenokortykotropowy; glukokortykoidy, takie jak prednison lub metyloprednisolon; inhibitory interleukiny-1 i metatreksat.
W szczególności możliwe są kompozycje zawierające związek o ogólnym wzorze (I) lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub solwatów i co najmniej jeden związek wybrany z grupy obejmującej rochinimeks (1,2-dihydro-4-hydroksy-N, 1-dimetylo-2-okso-3-chinolinokarboksyanilid), myloran (produkt firmy Autoimmune zawierający mielinę bydlęcą), antegren (ludzkie przeciwciało monoklonalne z firmy Elan/Athena Neurosciences) i rekombinowany interferon e-1b.
Inne możliwe kompozycje zawierają związek o ogólnym wzorze (I) lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub solwatów i bloker kanału potasowego, taki jak np. fampridyna (4-aminopirydyna).
Jak podano powyżej, związki o ogólnym wzorze (I) lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty, same lub w kompozycji z innymi substancjami czynnymi, znajdują zastosowanie w sposobie leczenia chorób związanych z zaburzeniami immunologicznymi i stanami zapalnymi, zwłaszcza miażdżycy tętnic, chorób autoimmunologicznych, chorób prowadzących do demielinizacji neuronów (takich jak stwardnienie rozsiane), astmy, reumatoidalnego zapalenia stawów, chorób fibrotycznych, samoistnego zwłóknienia płuc, mukowiscydozy, kłębuszkowego zapalenia nerek, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, zapalenia kości i stawów, dny, resorpcji kostnej i tkanki chrzęstnej, osteoporozy, choroby Pageta, szpiczaka rozsianego, zapalenia siatkówki, wstrząsu septycznego, posocznicy, wstrząsu endotoksycznego, reakcji przeszczepu przeciw gospodarzowi, reakcji odrzucania przeszczepu, zespołu ostrej stresowej niewydolności oddechowej dorosłych, pylicy krzemowej płuc, azbestozy, sarkoidozy płuc, choroby Leśniewskiego-Crohna, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, stwardnienia zanikowego bocznego, choroby Alzheimera, choroby Parkinsona, tocznia rumieniowatego rozsianego, wstrząsu hemodynamicznego, patologicznych stanów niedokrwiennych (zawału mięśnia sercowego, niedokrwienia mięśnia sercowego, skurczu wieńcowych naczyń krwionośnych, dusznicy, niewydolności serca, ataku serca), uszkodzeń na tle reperfuzji po niedokrwieniu, malarii, infekcji grzybiczo-bakteryjnych, zapalenia opon mózgowych, trądu, infekcji wirusowych (wirusem HIV, wirusem cytomegalii, wirusem opryszczki), infekcji oportunistycznych w AIDS, gruźlicy, łuszczycy, atopowych i kontaktowych chorób skóry, cukrzycy, charłactwa, raka i uszkodzeń w wyniku napromieniowania.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
P r z y k ł a d 1
5-(2-(4-(3-Trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)benzotiofen i jego szczawian la) 5-(2-(4-Hydroksy-4-(3-trifluorometylofenylo)piperydyno)etylo)benzotiofen
Mieszaninę 1,47 g (0,006 mola) 4-hydroksy-4-(3-trifluorometylofenylo)piperydyny, 30 ml chlorku metylenu, 2,25 ml (0,0162 mola) trietyloaminy, 1,15 g (0,006 mola) kwasu benzotiofeno-5-octowego (wytworzonego sposobem opisanym w J. Med. Chem. 1997, 40 (7) :1049-72) i 2,7 g (0,006 mola) BOP mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Do mieszaniny dodano octanu etylu, przemyto ją 1N kwasem chlorowodorowym, a następnie wodą, roztworem NaHCO3 i ponownie wodą. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Tak otrzymany surowy produkt rozpuszczono w 20 ml bezwodnego tetrahydrofuranu (THF) i całość ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin, po czym dodano 1,1 ml roztworu BH3Me2S i 15 ml bezwodnego THF. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C, wkroplono 20 ml metanolu, całość ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut, metanol odparowano i pozostałość roztworzono w mieszaninie 1/1 NH4OH/octan etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Surowy produkt reakcji oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu jako eluenta. Otrzymano 0,9 g związku tytułowego.
lb) 5-(2-(4-(3-Trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)benzotiofen i jego szczawian
Ogrzano 0,8 g (0,0042 mola) kwasu p-toluenosulfonowego i 45 ml chlorobenzenu i oddestylowano 25 ml rozpuszczalnika. Przygotowano aparat Markussona w atmosferze azotu i do mieszaniny doPL 202 761 B1 dano, po jej ochłodzeniu, 0,9 g (0,0022 mola) produktu z poprzedniego etapu rozpuszczonego w 25 ml chlorobenzenu. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny i wlano do nasyconego roztworu NaHCO3. Dwie fazy rozdzielono, fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i po odsączeniu rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano związek tytułowy (zasadę) i jego sól, szczawian, wytworzono z użyciem roztworu izopropanolu nasyconego kwasem szczawiowym.
T.t. (szczawianu) 195-197°C.
P r z y k ł a d 2
5-(2-(4-(3-Trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)benzofuran i jego szczawian 2a) Kwas benzofurano-5-octowy
Z 30 ml DMSO (dimetylosulfotlenek) zmieszano 5 g (0,033 mola) kwasu 4-hydroksyfenylooctowego i dodano 5,7 ml 50% wodnego roztworu NaOH. Po 10 minutach dodano w temperaturze pokojowej 5,16 ml (0,033 mola) acetalu dimetylowego bromoacetaldehydu i całość ogrzewano w temperaturze 110°C przez 4 godziny. Mieszaninę wlano do 1N kwasu chlorowodorowego i wyekstrahowano eterem dietylowym, a następnie fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i po przesączeniu rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 7,85 g (0,029 mola) produktu, który zmieszano z 50 ml absolutnego etanolu i dodano 1,5 mmola kwasu p-toluenosulfonowego. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Etanol odparowano, pozostałość roztworzono w 5% roztworze NaHCO3 do uzyskania odczynu obojętnego, a następnie fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i po przesączeniu rozpuszczalnik odparowano. 6,57 g kwasu polifosforowego i 40 ml benzenu ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i po 15 minutach dodano 7,06 g otrzymanego powyżej produktu rozpuszczonego w 4 ml benzenu i całość ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Benzen usunięto, a pozostało ść przemyto wodą , nasyconym roztworem NaHCO3 i roztworem solanki. Otrzymany produkt tytułowy oczyszczono drogą chromatografii flash z elucją mieszaniną 9/1 heksan/octan etylu i otrzymano 0,93 g związku tytułowego.
2b) 5-(2-(4-(3-Trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)benzofuran i jego szczawian
Sposobem opisanym w przykładzie 1a) i 1b), lecz z użyciem produktu z etapu 2a) zamiast kwasu benzotiofeno-5-octowego, otrzymano związek tytułowy.
T.t. (szczawian) 189-191°C.
P r z y k ł a d 3
6-(2-(4-(3-Trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)benzofuran i jego szczawian
3a) Kwas benzofurano-6-octowy
Sposobem opisanym w przykładzie 2a), lecz z użyciem kwasu 3-hydroksyfenylooctowego zamiast kwasu 4-hydroksyfenylooctowego, otrzymano związek tytułowy.
3b) 6-(2-(4-(3-Trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)benzofuran i jego szczawian
Sposobem opisanym w przykładzie 1a) i 1b), lecz z użyciem produktu z etapu 3a) zamiast kwasu benzotiofeno-5-octowego, otrzymano związek tytułowy.
T.t. (szczawian) 179-181°C.
P r z y k ł a d 4
2,3-Dimetylo-5-(2-(4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)benzofuran i jego szczawian
4a) Kwas 2,3-dimetylobenzofurano-5-octowy
W 100 ml absolutnego etanolu mieszano 5 g kwasu 4-hydroksyfenylooctowego (0,033 mola) i dodano 1,6 mmola kwasu p-toluenosulfonowego, a następnie całość ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Etanol odparowano, a pozostałość roztworzono w eterze etylowym, przemyto roztworem 5% NaHCO3 do uzyskania odczynu obojętnego, fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i po przesączeniu rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 6 g (0,033 mola) produktu, który w 150 ml bezwodnego acetonu ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, po czym dodano 4,45 g (0,033 mola) bromku krotylu, 9,33 g węglanu potasu i 480 mg jodku sodu i całość ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 12 godzin. Węglan potasu odsączono, aceton odparowano, a pozostałość roztworzono w eterze etylowym i przemyto wodą. Rozpuszczalnik odparowano i produkt ogrzewano w temperaturze 220°C bez rozpuszczalnika przez 30 minut. Otrzymano 500 mg produktu, który rozpuszczono w 20 ml chlorku metylenu i dodano 0,124 μΐ SnCl4 i 0,548 g jodu. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny, wlano do mieszaniny wody z lodem i zobojętniono roztworem 0,5N NaOH. Fazę organiczną przemyto 5% wod8
PL 202 761 B1 nym roztworem wodorosiarczynu sodu, a następnie wodą. Otrzymano 0,37 g produktu, który ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin ze 150 ml metanolu i 0,43 g NaOH przez 24 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, dodano 1N kwasu chlorowodorowego do uzyskania odczynu kwaśnego i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Tytułowy produkt oczyszczono drogą chromatografii flash z elucją mieszaniną 7/3 octan etylu/heksan.
4b) 2,3-Dimetylo-5-(2-(4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)benzofuran i jego szczawian
Sposobem opisanym w przykładzie 1a) i 1b), lecz z użyciem produktu z etapu 4a) zamiast kwasu benzotiofeno-5-octowego, otrzymano związek tytułowy.
T.t. (szczawian) 206-208°C.
P r z y k ł a d 5
2-Metylo-5-(2-(4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)benzofuran i jego szczawian
5a) Kwas 2-metylobenzofurano-5-octowy
Sposobem opisanym w przykładzie 4a), lecz z użyciem bromku allilu zamiast bromku krotonylu, otrzymano związek tytułowy.
5b) 2-Metylo-5-(2-(4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)benzofuran i jego szczawian
Sposobem opisanym w przykładzie 1a) i 1b), lecz z użyciem produktu z etapu 5a) zamiast kwasu benzotiofeno-5-octowego, otrzymano związek tytułowy.
T.t. (szczawian) 161-163°C.
P r z y k ł a d 6
3-Metylo-5-(2-(4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)benzofuran i jego szczawian
6a) Kwas 3-metylo(benzofuran-5-ylo)octowy
Mieszaninę 5 g (0,027 mola) 4-hydroksyfenylooctanu etylu, 120 ml acetonu, 7,8 g K2CO3, 400 mg jodku sodu i 2,19 ml chloroacetonu ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. K2CO3 odsączono, rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość roztworzono w eterze etylowym i przemyto wodą. Otrzymano 3,64 g produktu, który zmieszano z 25 ml 2,2-dimetoksypropanu, a po dodaniu 0,4 mmola kwasu p-toluenosulfonowego całość ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Dodano octanu etylu i roztwór przemyto 5% roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie roztworem solanki. 4,2 g kwasu polifosforowego z 24 ml benzenu ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i po 15 minutach dodano 3,66 g otrzymanego powyżej produktu rozpuszczonego w 4 ml benzenu i całość ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Benzen usunięto i pozostałość przemyto wodą, nasyconym roztworem NaHCO3, a następnie roztworem solanki. Produkt oczyszczono drogą chromatografii flash z elucją mieszaniną 9/1 heksan/octan etylu. Otrzymany produkt zmieszano z roztworem 0,22 g KOH w 5,5 ml metanolu i ogrzewano w temperaturze 80°C przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość roztworzono w 1N kwasie chlorowodorowym i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Dwie fazy rozdzielono, fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano związek tytułowy.
6b) 3-Metylo-5-(2-(4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)benzofuran i jego szczawian
Sposobem opisanym w przykładzie 1a) i 1b), lecz z użyciem produktu z etapu 6a) zamiast kwasu benzotiofeno-5-octowego, otrzymano związek tytułowy.
T.t. (szczawian) 197-198°C.
P r z y k ł a d 7
6-(2-(4-(3-Trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)benzotiofen i jego szczawian
Sposobem opisanym w przykładzie 1a) i 1b), lecz z użyciem kwasu benzotiofeno-6-octowego zamiast kwasu benzotiofeno-5-octowego, otrzymano związek tytułowy.
T.t. (szczawian) 200-201°C.
P r z y k ł a d 8
2,3-Dimetylo-6-(2-(4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)benzofuran i jego szczawian
Sposobem opisanym w przykładzie 1a) i 1b), lecz z użyciem kwasu 2,3-dimetylobenzofurano-5-octowego zamiast kwasu benzotiofeno-5-octowego, otrzymano związek tytułowy.
PL 202 761 B1
T.t. (szczawian) 196-198°C.
P r z y k ł a d 9
2.3- Dimetylo-6-(2-(4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)benzotiofen i jego szczawian
Sposobem opisanym w przykładzie 1a) i 1b), lecz z użyciem kwasu 2,3-dimetylobenzotiofeno-5-octowego zamiast kwasu benzotiofeno-5-octowego, otrzymano związek tytułowy.
T.t. (szczawian) 194-196°C.
P r z y k ł a d 10
2.3- Dimetylo-5-(2-(4-(3-fluorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)benzofuran i jego szczawian
10a) Metanosulfonian 2-(2,3-dimetylobenzofuran-5-ylo)-etylu
Roztwór 6,3 g kwasu 2,3-dimetylobenzofurano-5-octowego w 125 ml THF dodano w atmosferze azotu do zawiesiny 3,06 g glinowodorku litu w 30 ml THF. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny, po czym dodano 100 ml wody. Otrzymaną sól przesączono, a przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do otrzymania oleju. Olej rozpuszczono w 35 ml chlorku metylenu, dodano 3,5 ml trietyloaminy i mieszaninę ochłodzono do temperatury 0-5°C. Dodano 1,4 ml chlorku mesylu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przemyto wodą, wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu drogą chromatografii z elucją mieszaniną 8/2 cykloheksan/octan etylu otrzymano produkt tytułowy.
10b) 2,3-Dimetylo-5-(2-(4-(3-fluorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo) etylo)benzofuran i jego szczawian
W 20 ml butanolu rozpuszczono 0,65 g (2,4 mmola) produktu opisanego w poprzednim etapie, a następnie dodano 0,52 g (2,4 mmola) 4-(3-fluorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny i 0,34 g (2,4 mmola) węglanu potasu i mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość przemyto wodą, a następnie wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną 8/2 cykloheksan/octan etylu i otrzymano produkt tytułowy. Szczawian wytworzono z użyciem acetonu nasyconego kwasem szczawiowym.
T.t. (szczawian) 203-205°C.
P r z y k ł a d 11
2.3- Dimetylo-6-(2-(4-(6-chloropiryd-2-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)benzofuran i jego szczawian lla) Metanosulfonian 2-(2,3-dimetylobenzofuran-6-ylo)-etylu
Sposobem opisanym w przykładzie 10a), lecz z użyciem kwasu 2,3-dimetylobenzofurano-6-octowego zamiast kwasu 2,3-dimetylobenzofurano-5-octowego, otrzymano związek tytułowy.
llb) 2,3-Dimetylo-6-(2-(4-(6-chloropiryd-2-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)benzofuran i jego szczawian
Sposobem opisanym w przykładzie 10b), lecz z użyciem produktu z poprzedniego etapu zamiast produktu otrzymanego w etapie 10a) i z użyciem 4-(6-chloropiryd-2-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny zamiast 4-(6-fluorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, otrzymano związek tytułowy.
T.t. (szczawian) 199-200°C.
P r z y k ł a d 12
N-Tlenek 2,3-dimetylo-6-(2-(4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)benzofuranu
Do roztworu 0,2 g (0,5 mmola) 2,3-dimetylo-6-(2-(4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)benzofuranu w 25 ml chlorku metylenu dodano w temperaturze 0-5°C 0,086 g kwasu 3-chloronadbenzoesowego. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze 0-5°C, przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i dwie fazy rozdzielono. Fazę organiczną wysuszono, a następnie odsączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu drogą chromatografii z elucją mieszaniną 1/1 metanol/octan etylu otrzymano produkt tytułowy.
T.t. 83-86°C.

Claims (11)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związki tetrahydropirydynowe o ogólnym wzorze (I):
    w którym
    R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę CF3;
    R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru lub metyl;
    n i n' niezależnie oznaczają 0 lub 1;
    * oznacza pozycje przyłączenia;
    A oznacza atom azotu lub grupę CH;
    X oznacza atom siarki lub atom tlenu;
    R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru lub (C1-C6)-alkil;
    oraz ich sole.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym n oznacza 0.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym przyłączony jest w pozycji 3 pierścienia benzenowego.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym każda z grup R2 i R3 oznacza atom wodoru.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza grupę CF3.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, w którym każda z grup R4 i R5 oznacza metyl.
  7. 7. Sposób wytwarzania związku określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że (a) związek o wzorze (II):
    w którym A i R1 maj ą takie znaczenie jak w zastrz. 1, poddaje się reakcji z funkcyjną pochodną kwasu o wzorze (III):
    w którym R2, R3, R4, R5, n i X mają takie znaczenie jak w zastrz. 1, (b) redukuje się grupę karbonylową w związku o wzorze (IV):
    (c) odwadnia się pośredni piperydynol o wzorze (V):
    R, Rs (V)
    PL 202 761 B1 (d) tak otrzymany zwią zek o ogólnym wzorze (I) wyodrę bnia się i ewentualnie przeprowadza w jedną z jego soli lub w jego N-tlenek.
  8. 8. Sposób wytwarzania zwią zku okreś lonego w zastrz. 1, znamienny tym, ż e tetrahydropirydynę o wzorze (VI):
    w którym A i R1 mają takie znaczenie jak w zastrz. 1, poddaje się reakcji kondensacji ze związkiem o wzorze (VII):
    w którym R2, R3, R4, R5, n i X mają wyżej podane znaczenie, a Q oznacza grupę odszczepiającą się, tak otrzymany zwią zek o ogólnym wzorze (I) wyodrę bnia się i ewentualnie przeprowadza w jedną z jego soli lub w jego N-tlenek.
  9. 9. Ś rodek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i ewentualnie farmaceutyczny nośnik i/lub środek pomocniczy, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze (I) określony w zastrz. 1 lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
  10. 10. Środek farmaceutyczny według zastrz. 9, znamienny tym, że zawiera 0,01 - 50 mg substancji czynnej.
  11. 11. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze (I) określonego w zastrz. 1 lub jednej z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia chorób związanych z zaburzeniami immunologicznymi i stanami zapalnymi, miażdżycy tętnic, chorób autoimmunologicznych, chorób prowadzących do demielinizacji neuronów, astmy, reumatoidalnego zapalenia stawów, chorób fibrotycznych, samoistnego zwłóknienia płuc, mukowiscydozy, kłębuszkowego zapalenia nerek, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, zapalenia kości i stawów, dny, resorpcji kostnej i tkanki chrzęstnej, osteoporozy, choroby Pageta, szpiczaka mnogiego, zapalenia siatkówki, wstrząsu septycznego, posocznicy, wstrząsu endotoksycznego, reakcji przeszczepu przeciw gospodarzowi, reakcji odrzucania przeszczepu, zespołu ostrej stresowej niewydolności oddechowej dorosłych, pylicy krzemowej płuc, azbestozy, sarkoidozy płuc, choroby Leśniewskiego-Crohna, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, stwardnienia zanikowego bocznego, choroby Alzheimera, choroby Parkinsona, tocznia rumieniowatego rozsianego, wstrząsu hemodynamicznego, patologicznych stanów niedokrwiennych, uszkodzeń na tle reperfuzji po niedokrwieniu, malarii, infekcji grzybiczo-bakteryjnych, zapalenia opon mózgowych, trądu, infekcji wirusowych, infekcji oportunistycznych w AIDS, gruźlicy, łuszczycy, atopowych i kontaktowych chorób skóry, cukrzycy, charłactwa, raka i uszkodzeń w wyniku napromieniowania.
PL357082A 2000-01-06 2000-12-29 Związki tetrahydropirydynowe, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie PL202761B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0000113A FR2803593B1 (fr) 2000-01-06 2000-01-06 Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL357082A1 PL357082A1 (pl) 2004-07-12
PL202761B1 true PL202761B1 (pl) 2009-07-31

Family

ID=8845654

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL357082A PL202761B1 (pl) 2000-01-06 2000-12-29 Związki tetrahydropirydynowe, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6689797B2 (pl)
EP (1) EP1248785B1 (pl)
JP (1) JP2004501861A (pl)
KR (1) KR100755103B1 (pl)
CN (1) CN1200939C (pl)
AT (1) ATE297918T1 (pl)
AU (1) AU782650B2 (pl)
BR (1) BR0016921A (pl)
CA (1) CA2395969C (pl)
CZ (1) CZ300658B6 (pl)
DE (1) DE60020885T2 (pl)
EA (1) EA004858B1 (pl)
EE (1) EE04814B1 (pl)
FR (1) FR2803593B1 (pl)
HK (1) HK1050532A1 (pl)
HU (1) HU224815B1 (pl)
IL (1) IL150605A0 (pl)
IS (1) IS2472B (pl)
ME (1) MEP21808A (pl)
MX (1) MXPA02006709A (pl)
NO (1) NO322598B1 (pl)
NZ (1) NZ519723A (pl)
PL (1) PL202761B1 (pl)
RS (1) RS50432B (pl)
SK (1) SK285557B6 (pl)
UA (1) UA72017C2 (pl)
WO (1) WO2001049684A1 (pl)
ZA (1) ZA200205223B (pl)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1158276C (zh) * 1999-10-22 2004-07-21 圣诺菲-合成实验室公司 具有抑制tnf活性的苯基-和吡啶基-四氢吡啶
FR2831166B1 (fr) * 2001-10-18 2004-02-27 Sanofi Synthelabo Aralkyl-tetrahydro-pyridines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2832405B1 (fr) * 2001-11-19 2004-12-10 Sanofi Synthelabo Tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles azotes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
UA77526C2 (en) * 2002-06-07 2006-12-15 Sanofi Aventis Substituted derivatives of 1-piperazineacylpiperidine, a method for the preparation thereof and their use in therapy
FR2862967B1 (fr) * 2003-12-01 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2862968B1 (fr) * 2003-12-01 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de 4-[(arylmethyl)aminomethyl]piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2137162B1 (en) * 2007-03-15 2018-08-01 Novartis AG Organic compounds and their uses
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
FR2953836B1 (fr) * 2009-12-14 2012-03-16 Sanofi Aventis Nouveaux derives (heterocycle-tetrahydro-pyridine)-(piperazinyl)-1-alcanone et (heterocycle-dihydro-pyrrolidine)-(piperazinyl)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75
US11129746B2 (en) 2010-06-23 2021-09-28 Dental Choice Holdings Llc Method and oral appliance for improving air intake and reducing bruxism
EP2606894A1 (en) 2011-12-20 2013-06-26 Sanofi Novel therapeutic use of p75 receptor antagonists
JP7462569B2 (ja) 2017-12-12 2024-04-05 クィーンズ ユニバーシティー アット キングストン Ｃｙｐ２６酵素を阻害するための化合物および方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2060816C3 (de) * 1970-12-10 1980-09-04 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 4-Phenylpiperidinderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen enthaltend diese Verbindungen
US5273977A (en) * 1990-11-05 1993-12-28 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents
PT100441A (pt) * 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
FR2736053B1 (fr) * 1995-06-28 1997-09-19 Sanofi Sa Nouvelles 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines
GB9604036D0 (en) * 1996-02-26 1996-04-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2751645B1 (fr) * 1996-07-29 1998-12-24 Sanofi Sa Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales
DE19826841A1 (de) * 1998-06-16 1999-12-23 Merck Patent Gmbh Arylalkanoylpyridazine

Also Published As

Publication number Publication date
BR0016921A (pt) 2002-10-15
CZ300658B6 (cs) 2009-07-08
NO322598B1 (no) 2006-10-30
WO2001049684A1 (fr) 2001-07-12
EE04814B1 (et) 2007-04-16
HUP0204394A3 (en) 2005-04-28
JP2004501861A (ja) 2004-01-22
NO20023251L (no) 2002-09-06
YU51302A (sh) 2005-06-10
MXPA02006709A (es) 2002-10-23
IL150605A0 (en) 2003-02-12
CN1433412A (zh) 2003-07-30
ATE297918T1 (de) 2005-07-15
FR2803593A1 (fr) 2001-07-13
HUP0204394A2 (en) 2003-05-28
MEP21808A (en) 2010-06-10
EA004858B1 (ru) 2004-08-26
CA2395969A1 (en) 2002-07-03
NZ519723A (en) 2005-08-26
US6689797B2 (en) 2004-02-10
ZA200205223B (en) 2004-01-26
EP1248785A1 (fr) 2002-10-16
CN1200939C (zh) 2005-05-11
KR100755103B1 (ko) 2007-09-04
DE60020885T2 (de) 2006-05-11
AU782650B2 (en) 2005-08-18
EA200200611A1 (ru) 2002-12-26
DE60020885D1 (de) 2005-07-21
AU3031101A (en) 2001-07-16
CA2395969C (en) 2009-05-19
CZ20022302A3 (cs) 2002-10-16
US20030083347A1 (en) 2003-05-01
IS2472B (is) 2008-12-15
RS50432B (sr) 2009-12-31
KR20020063291A (ko) 2002-08-01
SK285557B6 (sk) 2007-03-01
PL357082A1 (pl) 2004-07-12
UA72017C2 (en) 2005-01-17
EE200200382A (et) 2003-12-15
EP1248785B1 (fr) 2005-06-15
HK1050532A1 (en) 2003-06-27
SK9622002A3 (en) 2003-03-04
NO20023251D0 (no) 2002-07-04
HU224815B1 (en) 2006-02-28
FR2803593B1 (fr) 2002-02-15
IS6452A (is) 2002-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7858824B2 (en) Aralkyltetrahydropyridines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL202761B1 (pl) Związki tetrahydropirydynowe, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie
JP4831908B2 (ja) Ｔｎｆ阻害活性を有するフェニル−およびピリジル−テトラヒドロピリジン類
JP4324381B2 (ja) Ｔｎｆ活性を有するフェニル−およびピリジル−ピペリジン類
PL208647B1 (pl) Tetrahydropirydylo-alkilo-benzodiazyny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny, zastosowanie, lek oraz związki pośrednie

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20121229