SK285557B6 - Tetrahydropyridíny, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície obsahujúce tieto tetrahydropyridíny a ich použitie - Google Patents

Tetrahydropyridíny, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície obsahujúce tieto tetrahydropyridíny a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK285557B6
SK285557B6 SK962-2002A SK9622002A SK285557B6 SK 285557 B6 SK285557 B6 SK 285557B6 SK 9622002 A SK9622002 A SK 9622002A SK 285557 B6 SK285557 B6 SK 285557B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
disease
solvates
salts
Prior art date
Application number
SK962-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK9622002A3 (en
Inventor
Marco Baroni
Bernard Bourrie
Rosanna Cardamone
Pierre Casellas
Original Assignee
Sanofi - Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi - Aventis filed Critical Sanofi - Aventis
Publication of SK9622002A3 publication Critical patent/SK9622002A3/sk
Publication of SK285557B6 publication Critical patent/SK285557B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychology (AREA)

Abstract

Sú opísané zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, alebo skupinu CF3, R2 a R3 znamenajú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka alebo metylovú skupinu, na n' znamenajú nezávisle jeden od druhého 0 alebo1, * znamená polohy pripojenia, A znamená N aleboCH, X znamená atóm síry alebo atóm kyslíka, R4 a R5 znamenajú atóm vodíka alebo C1-C6-alkylovú skupinu, ako aj ich soli alebo solváty, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových tetrahydropyridínov, spôsobu ich prípravy a farmaceutických kompozícii, ktoré tieto tetrahydropyridíny obsahujú.
Doterajší stav techniky
V patentovom dokumente WO92/07831 sú opísané tetrahydropyridíny substituované benzofurán-6-alkylovou skupinou nesúcou v alkylovom reťazci trojitú väzbu, ktoré majú dopamínergickú účinnosť.
Teraz sa zistilo, že niektoré tetrahydropyridiny substituované benzofuryl-alkylovou alebo benzotienyl-alkylovou skupinou majú výraznú účinnosť na moduláciu faktora TNF-alfa (Tumor Necrosis Factor).
Faktor TNF-alfa je cytokínom, ktorý v nedávnej dobe vyvolal záujem ako mediátor imunity, zápalu, bunkovej proliferácie, fibrózy atď. Hladina tohto mediátora je výrazne zvýšená v zápalom zasiahnutom synoviálnom tkanive a tento mediátor plní dôležitú úlohu pri patogenéze autoimunity (Annu. Rep. Med. Chem., 1997, 32: 241 - 250).
Ďalšími výhodnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R4 a R5 znamenajú metylovú skupinu.
Soli zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca (1) zahŕňajú tak adičné soli s farmaceutický prijateľnými minerálnymi alebo organickými kyselinami, akými sú napríklad hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, citrát, maleát, tartarát, fumarát, glukonát, metánsulfonát a 2-naftalénsulfonát, ako aj adičné soli, ktoré umožňujú separáciu alebo vhodnú kryštalizáciu zlúčenín všeobecného vzorca (I), akými sú napríklad pikrát, oxalát alebo adičné soli s opticky aktívnymi kyselinami, akými sú napríklad kyseliny kamfosulfónové, kyseliny mandľové alebo substituované kyseliny mandľové.
Súčasť vynálezu tvoria aj opticky čisté stereoizoméry, ako aj zmesi s ľubovoľným pomerom izomérov zlúčenín všeobecného vzorca (1) existujúce v dôsledku asymetrického uhlíka v prípade, keď jeden z R2 a R3 znamená metylovú skupinu a druhý z uvedených všeobecných substituentov znamená atóm vodíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť syntetizované spôsobom, pri ktorom sa
a) zlúčenina všeobecného vzorca (II)
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu obecného vzorca (I) sú teda tetrahydropridiny vše-
v ktorom
R1 znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, alebo skupinu CF3,
R2 a R3 znamenajú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka alebo metylovú skupinu, n a n' znamenajú nezávisle jeden od druhého 0 alebo 1, * znamená polohy pripojenia,
A znamená N alebo CH,
X znamená atóm síry alebo atóm kyslíka,
R4 a R5 znamenajú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, ako aj ich soli alebo solváty.
Pod pojmom „alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 uhlíkových atómov“ je potrebné rozumieť jednovalenčnú uhľovodíkovú skupinu s nasýteným priamym alebo rozvetveným reťazcom.
Pod pojmom „atóm halogénu“ je potrebné rozumieť atóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu a atóm fluóru.
Výhodnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom n znamená nulu.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom sa R1 nachádza v polohe 3 benzénu.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená skupinu CF3.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom R2 a R3 znamenajú atóm vodíka.
v ktorom A a R1 majú uvedené významy, uvedie do reakcie s funkčným derivátom kyseliny všeobecného vzorca (III)
v ktorom R2, R3, R4, R5, n a X majú uvedené významy,
b) redukuje karbonylová skupina zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
c) a dehydratuje piperidinolový medziprodukt všeobecného vzorca (V)
HO
r J ·Ά> R5
R1' (V),
d) potom sa izoluje takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) a prípadne sa prevedie na niektorú z jej solí alebo na niektorý z jej solvátov alebo na jej N-oxid (n' = 1 vo všeobecnom vzorci (I)).
Ako vhodný funkčný derivát kyseliny všeobecného vzorca (III) je možné použiť voľnú kyselinu, ktorá je prí2 padne aktivovaná (napríklad tri(dimetylamino)benzotriazol-l-yloxyfosfóniumhexafluórfosfátom [BOP]), anhydrid, zmesový anhydrid, aktívny ester alebo halogenid kyseliny, výhodne bromid kyseliny. Z aktívnych esterov je zvlášť výhodný p-nitrofenylester, i keď metoxyfenylester, tritylester, benzhydrylester a obdobné estery sú tiež vhodné.
Reakčný stupeň a) sa môže vhodne uskutočniť v organickom rozpúšťadle pri teplote medzi -10 °C a teplotou refluxu.
Môže byť výhodné uskutočniť uvedenú reakciu v chlade v prípade, že táto reakcia je exotermická, ako je to v prípade, keď sa ako funkčný derivát kyseliny všeobecného vzorca (III) použije chlorid.
Ako reakčné rozpúšťadlo sa výhodne použije halogénované rozpúšťadlo, akým je metylénchlorid, dichlóretán, 1,1,1 -trichlóretán, chloroform a podobné halogénované rozpúšťadlá, i keď sa tiež môžu použiť iné organické rozpúšťadlá zlučiteľné s použitými reakčnými zložkami, ako napríklad dioxán, tetrahydrofurán alebo uhľovodík, akým je napríklad hexán.
Uvedená reakcia sa môže vhodne uskutočniť v prítomnosti činidla viažuceho protóny, akým je napríklad uhličitan alkalického kovu alebo terciámy amin, akým je napríklad trietylamín.
Redukčný stupeň b) sa môže vhodne uskutočniť zvyčajnými technikami s použitím príslušných redukčných činidiel, akými sú borándimetylsuífid ([CH3]2S-BH3), alumíniumhydridy alebo lítiumalumíniumhydrid, v internom organickom rozpúšťadle pri teplote medzi 0 °C a teplotou refluxu.
Pod pojmom „inertné organické rozpúšťadlo“ sa tu rozumie rozpúšťadlo, ktoré nevstupuje do interakcie s danou reakciou. Takými rozpúšťadlami sú napríklad étery, ako napríklad dietyléter, tetrahydrofurán (THF), dioxán alebo
1,2-dimetoxyetán.
Pri výhodnej forme uskutočnenia sa proces uskutočňuje v prebytku borándimetylsulfidu vzhľadom na východiskovú zlúčeninu všeobecného vzorca (II) pri teplote refluxu a pripadne v inertnej atmosfére. Redukcia sa zvyčajne ukončí po niekoľkých hodinách.
Dehydratačný stupeň c) sa ľahko uskutoční napríklad s použitím kyseliny octovej a kyseliny sírovej pri teplote medzi laboratórnou teplotou a teplotou refluxu použitého rozpúšťadla alebo s použitím kyseliny paratoluénsulfónovej v organickom rozpúšťadle, akým je napríklad benzén, toluén alebo chlórbenzén.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I)môžu byť tiež pripravené kondenzáciou tetrahydropyridinu všeobecného vzorca (VI)
-H
Ry (VI),
v ktorom A a R1 majú uvedené významy, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII),
v ktorom R2, R3, R4, R5, n a X majú uvedené významy a Q znamená odstupujúcu skupinu, izoláciou takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a prípadnou transformáciou tejto zlúčeniny na niektorú z jej solí, niektorý z jej solvátov alebo na jej N-oxid.
Ako odstupujúca skupina Q sa môže použiť atóm halogénu alebo každá skupina, ktorá je schopná kondenzácie s amínom. Uvedená kondenzačná reakcia sa uskutoční obvyklým spôsobom zmiešaním východiskových zlúčenín všeobecného vzorca (VI) a všeobecného vzorca (VII) v organickom rozpúšťadle, akým je alkohol, napríklad metanol alebo butanol, v prítomnosti bázy, akou je uhličitan alkalického kovu, pri teplote medzi laboratórnou teplotou a teplotou refluxu použitého rozpúšťadla.
Požadovaná zlúčenina sa izoluje konvenčnými izolačnými technikami vo forme voľnej bázy alebo vo forme niektorej z jej solí. Voľná báza sa môže previesť na niektorú z jej solí vysoľovaním v organickom rozpúšťadle, akým je alkohol, výhodne etanol alebo izopropanol, éter, ako napríklad 1,2-dimetoxyetán, etylacetát, acetón alebo uhľovodík, ako napríklad hexán. Voľná báza môže byť prevedená konvenčnými metódami na N-oxid, napríklad pôsobením kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej.
Východiskové zlúčeniny všeobecných vzorcov (II), (III), (VI) a (VII) sú buď známe zlúčeniny, alebo môžu byť pripravené spôsobmi, ktoré sú podobné so spôsobmi prípravy už známych zlúčenín.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú výhodné vlastnosti týkajúce sa inhibície faktora TNF-a.
Tieto vlastnosti sú preukázané pomocou testu, pri ktorom sa meria účinok molekúl na syntézu faktora TNF-α indukovanou pri myšiach Balb/c lipopolysacharidom (LPS) Escherichia coli (055:B5, Sigma, ST Luois, Mo).
Testované produkty sa podávajú orálne skupinám po 5 myších samičkách Balb/c (Charles River, Francúzsko) starých 7 až 8 týždňov. Po hodine sa intravenózne podá LPS (10 pg/myš). 1,5-hodiny po tomto podaní sa odoberie pokusným zvieratám krv. Vzorky sa odstredia a plazma sa oddelí a uchováva pri teplote -80 °C. Faktor TNF-α sa meria s použitím komerčných súprav (R a D, Abingdon, Veľká Británia).
Pri tomto teste sa ukázalo, že reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné pri inhibícii syntézy faktora TNF-α, a to dokonca vo veľmi nízkych dávkach.
V dôsledku tejto účinnosti a nízkej toxicity sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli alebo solváty použiť pri liečení chorôb spojených s imunitnými a zápalovými poruchami. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu použiť najmä pri liečení aterosklerózy, autoimunitných ochorení, chorôb, ktoré spôsobujú demyelinizáciu neurónov (t. j. chorôb ako napríklad roztrúsená skleróza), astmy, reumatoidnej artritídy, fibrotických chorôb, pulmonálnej idiopatickej fibrózy, cystickej fibrózy, glomeruloneffitídy, reumatoidnej spondylitídy, osteoartritidy, dny, kostnej a chrupavkovitej resorpcie, osteoporózy, Pagetovej choroby, mnohopočetného myelómu, uveoretinitídy, septických šokov, septikémie, endotoxických šokov, reakcie štepu proti hostiteľovi, odmietnutia štepov, respiračných ťažkostí u dospelých osôb, silikózy, azbestózy, pulmonálnej sarkoidózy, Crohnovej choroby, ulceratívnej kolitídy, laterálnej amyotrofnej sklerózy, Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby, roztrúsenej tuberkulózy kože, hemodynamických šokov, ischemických patológii (infarkt myokardu, myokardická ischémia, cievny kŕč, srdcová angína, srdcová nedostatočnosť, srdcový záchvat), postischemických reperfúznych lézií, malárie, mykobakteriálnych infekcii, meningitídy, lepry, vírusových infekcií (HIV, cytomegalovírus, herpesový vírus), oportúnnych infekcií spojených s AIDS, tuberkulózy, lupienky, atopickej a kontaktnej dermatózy, diabetu, kachexie, rakoviny a lézií spôsobených ožiarením. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty sa podávajú orálne alebo parenterálne, výhodne orálne.
Vo farmaceutických kompozíciách podľa vynálezu na orálne podanie môže byť účinná látka podaná v jednotkových aplikačných dávkach v zmesi s klasickými farmaceutickými nosičmi zvieratám alebo ľuďom na liečenie chorobných stavov uvedených pred týmto. Takéto vhodné jednotkové aplikačné formy obsahujú napríklad prípadne rozlomiteľné tablety, želatínové kapsuly, prášky, granuly a orálne roztoky alebo suspenzie.
V prípade, že sa pripravuje pevná kompozícia vo forme tabliet, potom sa hlavná účinná látka zmieša s farmaceutickým nosičom, akým je napríklad želatína, škrob, laktóza, stearát horečnatý, mastenec a arabská guma. Tieto tablety môžu byť buď potiahnuté sacharózou alebo inými vhodnými látkami, alebo spracované tak, aby mali prolongovaný alebo spomalený účinok a aby plynulým spôsobom uvoľňovali vopred stanovene množstvo účinnej látky.
Prípravok vo forme želatínových kapsúl sa získa zmiešaním účinnej látky s riedidlom a zavedením získanej zmesi do mäkkých alebo tvrdých želatínových kapsúl.
Prípravok vo forme sirupu alebo elixíru môže obsahovať účinnú látku v kombinácii so sladidlom, ktoré je výhodne nekalorické, a metylparabénom a propylparabénom vo funkcii antiseptík, ako aj s činidlom poskytujúcim príslušnú chuť a farbivom.
Prášky alebo granuly dispergovateľné vo vode môžu obsahovať účinnú látku v zmesi s dispergačnými činidlami alebo zmáčadlami, alebo so suspenzačnými činidlami, ako je napríklad polyvinylpyrolidón, ako aj so sladidlami a látkami korigujúcimi chuť.
Účinná látka môže byť formovaná tiež vo forme mikrokapsúl, pripadne v kombinácii s jedným alebo niekoľkými nosičmi alebo s jednou alebo niekoľkými prísadami.
Vo farmaceutických kompozíciách podľa vynálezu môže byť účinná látka tiež vo forme inklúzneho komplexu v cyklodextrínoch, ich éteroch alebo esteroch.
Množstvo účinnej látky určenej na podanie bude vždy závisieť od miery pokročilosti choroby, ako aj od veku a hmotnosti pacienta. Jednotkové dávky všeobecne obsahujú 0,001 až 100 mg, lepšie 0,01 až 50 mg, prednostne 0,1 až 20 mg a výhodne 0,5 až 10 mg účinnej látky.
Ďalším predmetom vynálezu je kombinovaný prípravok obsahujúci zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo niektorú z jej farmaceutický prijateľných solí, alebo niektorý z jej farmaceutický prijateľných solvátov a aspoň jednu zlúčeninu zvolenú z množiny zahŕňajúcej imunosupresívne činidlá, ako napríklad interferón beta-lb; adrenokortikotropný hormón; glukokortikoidy, ako napríklad prednison alebo metylprednisolón; inhibitory interleukinu-1, metatrexát.
Vynález sa týka najmä kombinovaného prípravku obsahujúceho zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo niektorú z jej farmaceutický prijateľných solí, alebo niektorý z jej farmaceutický prijateľných solvátov a aspoň jednu zlúčeninu zvolenú z množiny zahŕňajúcej roquinimex (1,2-dihydro-4-hydroxy-N,l-dimetyl-2-oxo-3-chinolínkarboxanilid), myloran (produkt spoločnosti Autoimmune obsahujúci bovinný myelín), antegren (monoklonálna ľudská protilátka spoločnosti Elan/Athena Neurosciences) a rekombinantný interferón β-lb.
Ďalšími kombinovanými prípravkami sú prípravky tvorené zlúčeninou všeobecného vzorca (I) alebo niektorou z jej farmaceutický prijateľných solí, alebo niektorého zjej farmaceutický prijateľných solvátov a blokátoru draslíkových kanálov, akým je napríklad fampridín (4aminopyridín).
Ďalším predmetom vynálezu je spôsob liečenia chorôb spojených s imunitnými a zápalovými poruchami, najmä aterosklerózy, autoimunitných ochorení, chorôb, ktoré spôsobujú demyelizáciu neurónov (t. j. chorôb ako napríklad roztrúsená skleróza), astmy, reumatoidnej artritídy, fibrotických chorôb, pulmonálnej idiopatickej fibrózy, cystickej fibrózy, glomerulonefritídy, reumatoidnej spondyltitídy, osteoartritídy, dny, kostnej a chrupavkovitej resorpcie, osteoporózy, Pagetovej choroby, mnohopočetného myelómu, uveoretinitidy, septických šokov, septikémie, endotoxinických šokov, reakcie štepu proti hostiteľovi, odmietnutia štepov, respiračných ťažkosti u dospelých osôb, silikózy, azbestózy, pulmonálnej sarkoidózy, Crohnovej choroby, ulceratívnej kolitídy, laterálnej amyotrofnej sklerózy, Alzhcimcrovcj choroby, Parkinsonovej choroby, roztrúsenej tuberkulózy kože, hemodynamických šokov, ischemických patológií (infarkt myokardu, myokardická ischémia, cievny kŕč, srdcová angína, srdcová nedostatočnosť, srdcový záchvat), postischemických reperfúznych lézií, malárie, mykobakteriálnych infekcií, meningitídy, lepry, vírusových infekcií (HIV, cytomegalovírus, herpesový vírus), oportúnnych infekcií spojených s AIDS, tuberkulózy, lupienky, atopickej a kontaktnej dermatózy, diabetu, kachexie, rakoviny a lézií spôsobených ožiarením, ktorého podstata spočíva v tom, že sa podá zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo niektorá z jej farmaceutický prijateľných soli, alebo niektorý zjej farmaceutický prijateľných solvátov, a to samostatne alebo v kombinácii s ďalšími účinnými látkami.
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú len ilustračnú funkciu a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov a obsahom popisnej časti.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 5-(2-(4-(3-Trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)benzotiofén a jeho oxalát .a) 5-(2-(4-Hydroxy-4-(3-trifluormetylfenyl)piperidino)etyljbenzotiofén
Zmes 1,47 g (0,006 mol) 4-hydroxy-4-(3-trifluórmetylfenyljpiperidínu, 30 ml metylénchloridu, 2,25 ml (0,0162 mol) trietylaminu, 1,15 g (0,006 mol) kyseliny benzotiofén-5-octovej (pripravenej spôsobom opísaným v J. Med. Chem. 1997, 40 (7): 1049 - 72) a 2,7 g (0,006 mol) BOP sa mieša počas 3 hodín pri laboratórnej teplote. K zmesi sa pridá etylacetát, zmes sa premyje IN kyselinou chlorovodíkovou, potom vodou, ďalej roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nakoniec ešte vodou. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, sfiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Takto získaný surový produkt rozpustený v 20 ml bezvodého tetrahydrofuránu (THF) sa zahrieva pri vare pod spätným chladičom počas 5 hodín, potom sa pridá 1,1 ml roztoku BH3Me2S a 15 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Zmes sa ochladí na teplotu 0 °C, po kvapkách sa k nej pridá 20 ml metanolu. Zmes sa zahrieva pri vare pod spätným chladičom počas 30 minút, metanol sa odparí a zvyšok sa vyberie v zmesi NH4OH a etylacetátu v objemovom pomere 1 : 1. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, sfiltruje a zbaví rozpúšťadla odparením. Surový reakčný produkt sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu s pou4 žitím etylacetátu ako eluenta. Získa sa 0,9 g požadovaného produktu.
.b) 5-(2-(4-(3-Trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etylbenzotiofén a jeho oxalát
Zahrievaním 0,8 g (0,0042 mol) kyseliny paratoluénsulfónovej a 45 ml chlórbenzénu sa oddestiluje 25 ml rozpúšťadla. Pripraví sa Markussonova aparatúra pod dusíkovou atmosférou a k zmesi sa po ochladení pridá 0,9 g (0,0022 mol) produktu z predchádzajúceho stupňa rozpusteného v 25 ml chlórbenzénu. Zmes sa zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom počas 2 hodín, následne sa zmes naleje do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Fáza sa rozdelí, organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, sfiltruje sa a zbaví sa rozpúšťadla odparením. Získa sa požadovaná zlúčenina vo forme bázy a pripraví sa oxalátová soľ tejto bázy pomocou roztoku izopropanolu nasýteného kyselinou oxálovou.
Teplota topenia oxalátu: 195 - 197 °C.
Príklad 2
5- (2-(4-(3-Trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)benzofurán a jeho oxalát
2.a) Kyselina benzo furán-5-octová
Zmieša sa 5 g (0,033 mol) kyseliny 4-hydroxyfenyloctovej a 30 ml dimetylsulfoxidu (DMSO) a k získanej zmesi sa pridá 5,7 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného. Po desiatich minútach pri laboratórnej teplote sa pridá 5,16 ml (0,033 mol) brómacetaldehyddimetylacetálu a zmes sa zahrieva na teplotu 110 °C počas 4 hodín. Zmes sa potom naleje do 1 N kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje dietyléterom, následne sa organická fáza vysuší nad síranom sodným a zbaví rozpúšťadla odparením. Zmieša sa 7,85 g (0,029 mol) takto získaného produktu s 50 ml absolútneho etanolu a k získanej zmesi sa pridá 1,5 mmol kyseliny p-toluénsulfónovej. Zmes sa potom zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Odparí sa etanol a zvyšok sa vyberie 5 % roztokom hydrogenuhličitanu sodného, až kým sa nedosiahne neutrálna hodnota pH, následne sa organická fáza vysuší nad síranom sodným, sfiltruje a zbaví rozpúšťadla odparením. 6,57 g kyseliny polyfosforečnej a 40 ml benzénu sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, následne sa po 15 minútach pridá 7,06 g uvedeným spôsobom získaného produktu rozpusteného v 4 ml benzénu a zmes sa zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny. Benzén sa odstráni, zvyšok sa premyje vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nakoniec roztokom chloridu sodného. Získa sa požadovaný produkt, ktorý sa prečistí flash chromatografiou s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 9:1. Získa sa 0,93 g požadovaného produktu.
2. b) 5-(2-(4-(3-Tnfluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)benzofurán a jeho oxalát
Postupuje sa rovnako ako v príklade l.a) a l.b), pričom sa však použije produkt zo stupňa 2.a) namiesto kyseliny benzotiofén-5-octovej a získa sa požadovaná zlúčenina. Teplota topenia oxalátu: 189 až 191 °C.
Príklad 3
6- (2-(4-(3-Trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1 -yl)etyl)benzofurán ajeho oxalát
3. a) Kyselina benzofurán-6-octová
Postupuje sa rovnako ako v príklade 2.a), pričom sa však použije kyselina 3-hydroxyfenyloctová namiesto ky seliny 4-hydroxyfenyloctovej a získa sa požadovaná zlúčenina.
3. b) 6-(2-(4-(3-Trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)benzofurán ajeho oxalát
Postupuje sa rovnako ako v príklade l.a) a l.b), pričom sa však použije produkt zo stupňa 3.a) namiesto kyseliny benzotiofén-5-octovej a získa sa požadovaná zlúčenina. Teplota topenia oxalátu: 179 až 181 °C.
Príklad 4
2,3-Dimetyl-5-(2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)benzofurán ajeho oxalát
4. a) Kyselina 2,3-dimetylbenzofurán-5-octová
Zmieša sa 5 g kyseliny 4-hydroxyfenyloctovej (0,033 mol) a 100 ml bezvodého etanolu, následne sa k získanej zmesi pridá 1,6 mmol kyseliny p-toluénsulfónovej. Zmes sa zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Etanol sa odparí a zvyšok sa vyberie etyléterom, premyje sa 5 % roztokom hydrogenuhličitanu sodného, až kým sa nedosiahne neutrálna reakcia, organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, sfiltruje a zbaví rozpúšťadla odparením. 6 g (0,033 mol) takto získaného produktu v 150 ml bezvodého acetónu sa zahrieva do varu pod spätným chladičom. Pridá sa 4,45 g (0,033 mol) krotylbromidu, 9,33 g uhličitanu draselného a 480 mg jodidu sodného, následne sa získaná zmes zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom počas 12 hodín. Uhličitan draselný sa odfiltruje, acetón sa odparí a zvyšok sa vyberie etyléterom a premyje vodou. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa zahrieva na teplotu 220 °C bez rozpúšťadla počas 30 minút. 500 mg takto získaného produktu sa rozpustí v 20 ml metylénchloridu a pridá sa 0,548 g jódu a 0,124 μΐ chloridu ciničitého. Zmes sa mieša počas 3 hodín, následne sa naleje do zmesi vody a ľadu a získaná zmes sa neutralizuje 0,5 N roztokom hydroxidu sodného. Organická fáza sa premyje 5 % vodným roztokom hydrogensiričitanu sodného a potom vodou. Takto získaný produkt sa spoločne s 150 ml metanolu a 0,43 g hydroxidu sodného zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom počas 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí, pridá sa 1 N kyselina chlorovodíková, až kým sa nedosiahne kyslá hodnota pH, a uskutoční sa extrakcia etylacetátom. Získa sa požadovaný produkt, ktorý sa prečistí flash chromatografiou s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 7 : 3.
4. b) 2,3-Dimetyl-5-(2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)benzofurán ajeho oxalát
Postupuje sa rovnako ako v príklade l.a) a l.b), pričom sa však použije produkt zo stupňa 4.a) namiesto kyseliny benzotiofén-5-octovej a získa sa požadovaná zlúčenina. Teplota topenia oxalátu: 206 až 208 °C.
Príklad 5
2-Metyl-5-(2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)benzofurán ajeho oxalát
5. a) Kyselina 2-metylbenzofurán-5-octová
Postupuje sa rovnako ako v príklade 4.a), pričom sa však použije alylbromtd namiesto krotylbromidu a získa sa požadovaná zlúčenina.
5.b) 2-Mctyl-5-(2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)benzofurán ajeho oxalát
Postupuje sa rovnako ako v príklade l.a) a l.b), pričom sa však použije produkt zo stupňa 5.a) namiesto kyseliny benzotiofén-5-octovej a získa sa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia oxalátu: 161 až 163 °C.
Príklad 6 3-Metyl-5-(2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-1 -yl)etyl)benzofurán a jeho oxalát
6.a) Kyselina (3-metylbenzofurán-5-yl)octová g (0,027 mol) etyl-4-hydroxyfenylacetátu, 120 ml acetónu, 7,8 g uhličitanu draselného, 400 mg jodidu sodného a 2,19 ml chlóracetónu sa zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom počas 5 hodín. Uhličitan draselný sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyberie dietyléterom a premyje vodou. 3,64 g získaného produktu sa zmieša s 25 ml 2,2-dimetoxypropánu a k získanej zmesi sa pridá 0,4 mmol kyseliny 79-toluénsulfónovej. Zmes sa potom zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas troch hodín. Pridá sa etylacetát a zmes sa premyje 5 % roztokom hydrogenuhličitanu sodného. 4,2 g kyseliny polyfosforečnej a 24 ml benzénu sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a po 15 minútach sa pridá 3,66 g uvedeným spôsobom získaného produktu rozpusteného v 4 ml benzénu a získaná zmes sa zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny. Odstráni sa benzén, zvyšok sa premyje vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nakoniec roztokom chloridu sodného. Produkt sa prečistí flash chromatografiou s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 9:1. Takto získaný produkt sa zmieša s roztokom 22 g hydroxidu draselného v 5,5 ml metanolu a získaná zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyberie 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje metylénchloridom. Fáza sa rozdelí a organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, sfiltruje a zbaví rozpúšťadla odparením. Získa sa požadovaná zlúčenina.
6.b) 3 -Metyl-5 -(2-(4-(3 -trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)benzofurán a jeho oxalát
Postupuje sa rovnako ako v príklade 1 .a) a 1 .b), pričom sa však použije produkt zo stupňa 6. a) namiesto kyseliny benzotiofén-5-octovej a získa sa požadovaná zlúčenina. Teplota topenia oxalátu: 197 až 198 °C.
Príklad 7
6-(2-(4-(3 -Trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1 -yl)etyl)benzotiofén ajeho oxalát
Postupuje sa rovnako ako v príklade 1 .a) a 1 .b), pričom sa však použije kyselina benzotiofén-6-octová namiesto kyseliny benzotiofén-5-octovej a získa sa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia oxalátu: 200 až 201 °C.
Príklad 8
2,3-Dimetyl-6-(2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)benzofurán ajeho oxalát
Postupuje sa rovnako ako v príklade l.a) a l.b), pričom sa však použije kyselina 2,3-dimetylbcnzofurán-5-octová namiesto kyseliny benzotiofén-5-octovej a získa sa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia oxalátu: 196 až 198 °C.
Príklad 9
2,3-Dimetyl-6-(2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)etyl)benzotiofén ajeho oxalát
Postupuje sa rovnako ako v príklade l.a) a l.b), pričom sa však použije kyselina 2,3-dimetylbenzotiofén-5-octová namiesto kyseliny benzotiofén-5-octovej a získa sa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia oxalátu: 194 až 196 °C.
Príklad 10
2.3- Dimetyl-5-(2-(4-(3-fluórfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)etyl)benzofurán ajeho oxalát
10.a) 2-(2,3-Dimetylbenzofurán-5-yl)etyl-metánsulfonát
K suspenzii 3,06 g litiumalumíniumhydridu v 30 ml tetrahydrofuránu sa pod dusíkovou atmosférou pridá roztok 6,3 g kyseliny 2,3-dimetylbenzofurán-5-octovej v 125 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom počas 4 hodín, potom sa k reakčnej zmesi pridá 100 ml vody. Soľ sa odfiltruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku a získa sa olej. Získaný olej sa rozpustí v 35 ml metylénchloridu, k získanému roztoku sa pridá 3,5 ml trietylaminu a zmes sa ochladí na teplotu 0 až 5 °C. Pridá sa 1,4 ml mctylchloridu a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Zmes sa premyje vodou, vysuší a zbaví rozpúšťadla odparením za zníženého tlaku. Získaný produkt sa prečistí chromatograficky s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 8 : 2, pričom sa získa požadovaný produkt.
10.b) 2,3-Dimetyl-5-(2-(4-(3-íluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)benzofurán ajeho oxalát
0,65 g (2,4 mmol) produktu opísaného v predchádzajúcom stupni sa rozpustí v 20 ml butanolu. K získanému roztoku sa pridá 0,52 g (2,4 mmol) 4-(3-fluórfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu a 0,34 g (2,4 mmol) uhličitanu draselného a získaná zmes sa zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom počas 5 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa premyje vodou. Zvyšok sa extrahuje metylénchloridom a organická fáza sa vysuší a zbaví rozpúšťadla odparením. Zvyšok sa prečisti na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 8 : 2, pričom sa získa požadovaný produkt. Oxalát sa pripraví pomocou acetónu nasýteného kyselinou oxálovou.
Teplota topenia oxalátu: 203 až 205 °C.
Príklad 11
2.3- Dimetyl-6-(2-(4-(6-chlórpyrid-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)benzofurán ajeho oxalát .a) 2-(2,3-Dimetylbenzofurán-6-yl)etyl-metánsulfonát
Postupuje sa rovnako ako v príklade 10.a), pričom sa však použije kyselina 2,3-dimetylbenzofurán-6-octová namiesto kyseliny 2,3 -dimetylbenzofurán-5 -octovej a získa sa požadovaná zlúčenina.
.b) 2,3-Dimetyl-6-(2-(4-(6-chlórpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)etyl)benzofurán ajeho oxalát
Postupuje sa rovnako ako v príklade lO.b), pričom sa však použije produkt z predchádzajúceho stupňa namiesto produktu získaného vstupní 10.a) a 4-(6-chlórpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín sa použije namiesto 4-(3-fluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu. Získa sa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia oxalátu: 199 až 200 °C.
Príklad 12
2.3- Dimetyl-6-(2-(4-(3-trifluórmctylfcnyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1 -yl)etyl)benzofurán-N-oxid
K roztoku 0,2 g (0,5 mmol) 2,3-dimetyl-6-(2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)benzofuránu v 25 ml metylénchloridu teploty 0 až 5 °C sa pridá 0,086 g kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej. Zmes sa mieša pri teplote 0 až 5 °C počas 2 hodín, následne sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a fáza sa rozdelí. Organická fáza sa vysuší, sfiltruje a odpa6 rí za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografícky s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metanolu a etylacetátu v objemovom pomere 1:1, pričom sa získa požadovaný produkt.
Teplota topenia: 83 až 86 °C.

Claims (11)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) v ktorom
R1 znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, alebo skupinu CF3,
R2 a R3 znamenajú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka alebo metylovú skupinu, n a n' znamenajú nezávisle jeden od druhého 0 alebo 1, * znamená polohy pripojenia,
A znamená N alebo CH,
X znamená atóm síry alebo atóm kyslíka,
R4 a R5 znamenajú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, ako aj ich soli alebo solváty.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej n znamená nulu.
3. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R1 je v polohe 3 benzénu.
4. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R2 a R3 každý znamená atóm vodíka.
5. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R1 znamená skupinu CF3.
6. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R4 a R5 každý znamená metylovú skupinu.
7. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa
a) uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca (II)
HO N—H y=A Y- J r'/ (II),
v ktorom A a R1 majú významy uvedené v nároku 1, s funkčným derivátom kyseliny všeobecného vzorca (III)
HOOC í -x \ „4 \ M R2/ R3 V
(Hl), v ktorom R2, R3, R4, R3, n a X majú významy uvedené v nároku 1,
b) redukuje sa karbonylová skupina zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) (IV),
c) dehydratuje sa piperidinolový medziprodukt všeobecného vzorca(V)
d) izoluje sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) a prípadne sa prevedie na niektorú zjej soli alebo na niektorý zjej solvátov, alebo na jej N-oxid.
8. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že sa kondenzuje tetrahydropyridín všeobecného vzorca (VI) v ktorom A a R1 majú významy uvedené v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) v ktorom R2, R3, R4, R5, n a X majú uvedené významy a Q znamená odstupujúcu skupinu, a takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa izoluje a prípadne prevedie na niektorú zjej solí alebo na niektorý zjej solvátov, alebo na jej N-oxid.
9. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že ako účinnú látku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo niektorú zjej farmaceutický prijateľných solí, alebo niektorý z jej farmaceutický prijateľných solvátov.
10. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 9, v y značujúca sa tým, že obsahuje 0,01 až 50 mg účinnej látky.
11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo niektorej zjej farmaceutický prijateľných solí, alebo niektorého zjej farmaceutický prijateľných solvátov na prípravu liečiv na liečenie chorôb spojených s imunitnými a zápalovými poruchami, aterosklerózy, autoimunitných ochorení, chorôb, ktoré spôsobujú demyelinizáciu neurónov, astmy, reumatoidnej artritídy, fíbrotických ochorení, pulmonálnej idiopatickej fibrózy, cystickej fibrózy, glomerulonefritídy, reumatoidnej spondylitídy, osteoartritídy, dny, kostnej a chrupavkovitej resorpcie, osteoporózy, Pagetovej choroby, mnohopočetného myelómu, uveoretinitídy, septických šokov, septikémie, endotoxických šokov, reakcie štepu proti hostiteľovi, odmietnutie štepov, respiračných ťažkostí u dospelých osôb, silikózy, azbestózy, pulmonálnej sarkoidózy, Crohnovej choroby, ulceratívnej kolotídy, laterálnej amyotrofnej sklerózy, Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby, roztrúsenej tuberkulózy kože, hemodynamických šokov, ischemických patológií, postischemických reperfúznych lézií, malárie, mykobakteriálnych infekcii, meningitídy, lepry, vírusových infekcií, oportunných infekcií spojených s AIDS, tuberkulózy, lupienky, atopickej a kontaktnej dermatózy, diabetu, kachexie, rakoviny a lézií spôsobených ožiarením.
SK962-2002A 2000-01-06 2000-12-29 Tetrahydropyridíny, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície obsahujúce tieto tetrahydropyridíny a ich použitie SK285557B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0000113A FR2803593B1 (fr) 2000-01-06 2000-01-06 Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
PCT/FR2000/003741 WO2001049684A1 (fr) 2000-01-06 2000-12-29 Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK9622002A3 SK9622002A3 (en) 2003-03-04
SK285557B6 true SK285557B6 (sk) 2007-03-01

Family

ID=8845654

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK962-2002A SK285557B6 (sk) 2000-01-06 2000-12-29 Tetrahydropyridíny, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície obsahujúce tieto tetrahydropyridíny a ich použitie

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6689797B2 (sk)
EP (1) EP1248785B1 (sk)
JP (1) JP2004501861A (sk)
KR (1) KR100755103B1 (sk)
CN (1) CN1200939C (sk)
AT (1) ATE297918T1 (sk)
AU (1) AU782650B2 (sk)
BR (1) BR0016921A (sk)
CA (1) CA2395969C (sk)
CZ (1) CZ300658B6 (sk)
DE (1) DE60020885T2 (sk)
EA (1) EA004858B1 (sk)
EE (1) EE04814B1 (sk)
FR (1) FR2803593B1 (sk)
HK (1) HK1050532A1 (sk)
HU (1) HU224815B1 (sk)
IL (1) IL150605A0 (sk)
IS (1) IS2472B (sk)
ME (1) MEP21808A (sk)
MX (1) MXPA02006709A (sk)
NO (1) NO322598B1 (sk)
NZ (1) NZ519723A (sk)
PL (1) PL202761B1 (sk)
RS (1) RS50432B (sk)
SK (1) SK285557B6 (sk)
UA (1) UA72017C2 (sk)
WO (1) WO2001049684A1 (sk)
ZA (1) ZA200205223B (sk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE271554T1 (de) * 1999-10-22 2004-08-15 Sanofi Synthelabo Phenyl- und pyridyl-tetrahydro-pyridine mit tnf inhibitorischer wirkung
FR2831166B1 (fr) * 2001-10-18 2004-02-27 Sanofi Synthelabo Aralkyl-tetrahydro-pyridines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2832405B1 (fr) * 2001-11-19 2004-12-10 Sanofi Synthelabo Tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles azotes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
UA77526C2 (en) 2002-06-07 2006-12-15 Sanofi Aventis Substituted derivatives of 1-piperazineacylpiperidine, a method for the preparation thereof and their use in therapy
FR2862967B1 (fr) * 2003-12-01 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2862968B1 (fr) * 2003-12-01 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de 4-[(arylmethyl)aminomethyl]piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
PE20090188A1 (es) * 2007-03-15 2009-03-20 Novartis Ag Compuestos heterociclicos como moduladores de la senda de hedgehog
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
FR2953836B1 (fr) 2009-12-14 2012-03-16 Sanofi Aventis Nouveaux derives (heterocycle-tetrahydro-pyridine)-(piperazinyl)-1-alcanone et (heterocycle-dihydro-pyrrolidine)-(piperazinyl)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75
US11129746B2 (en) 2010-06-23 2021-09-28 Dental Choice Holdings Llc Method and oral appliance for improving air intake and reducing bruxism
EP2606894A1 (en) 2011-12-20 2013-06-26 Sanofi Novel therapeutic use of p75 receptor antagonists
WO2019113693A1 (en) * 2017-12-12 2019-06-20 Queen's University At Kingston Compounds and methods for inhibiting cyp26 enzymes

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2060816C3 (de) * 1970-12-10 1980-09-04 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 4-Phenylpiperidinderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen enthaltend diese Verbindungen
US5273977A (en) * 1990-11-05 1993-12-28 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents
PT100441A (pt) * 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
FR2736053B1 (fr) * 1995-06-28 1997-09-19 Sanofi Sa Nouvelles 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines
GB9604036D0 (en) * 1996-02-26 1996-04-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2751645B1 (fr) * 1996-07-29 1998-12-24 Sanofi Sa Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales
DE19826841A1 (de) * 1998-06-16 1999-12-23 Merck Patent Gmbh Arylalkanoylpyridazine

Also Published As

Publication number Publication date
EA004858B1 (ru) 2004-08-26
IS6452A (is) 2002-06-28
EE200200382A (et) 2003-12-15
PL202761B1 (pl) 2009-07-31
FR2803593A1 (fr) 2001-07-13
HU224815B1 (en) 2006-02-28
KR20020063291A (ko) 2002-08-01
AU3031101A (en) 2001-07-16
MEP21808A (en) 2010-06-10
PL357082A1 (en) 2004-07-12
EP1248785B1 (fr) 2005-06-15
WO2001049684A1 (fr) 2001-07-12
NZ519723A (en) 2005-08-26
NO20023251D0 (no) 2002-07-04
EE04814B1 (et) 2007-04-16
CA2395969A1 (en) 2002-07-03
HUP0204394A3 (en) 2005-04-28
CA2395969C (en) 2009-05-19
ZA200205223B (en) 2004-01-26
HK1050532A1 (en) 2003-06-27
YU51302A (sh) 2005-06-10
KR100755103B1 (ko) 2007-09-04
ATE297918T1 (de) 2005-07-15
CN1200939C (zh) 2005-05-11
MXPA02006709A (es) 2002-10-23
EP1248785A1 (fr) 2002-10-16
CZ20022302A3 (cs) 2002-10-16
BR0016921A (pt) 2002-10-15
CZ300658B6 (cs) 2009-07-08
CN1433412A (zh) 2003-07-30
HUP0204394A2 (en) 2003-05-28
IS2472B (is) 2008-12-15
DE60020885D1 (de) 2005-07-21
IL150605A0 (en) 2003-02-12
SK9622002A3 (en) 2003-03-04
RS50432B (sr) 2009-12-31
US6689797B2 (en) 2004-02-10
AU782650B2 (en) 2005-08-18
NO20023251L (no) 2002-09-06
JP2004501861A (ja) 2004-01-22
NO322598B1 (no) 2006-10-30
DE60020885T2 (de) 2006-05-11
UA72017C2 (en) 2005-01-17
EA200200611A1 (ru) 2002-12-26
FR2803593B1 (fr) 2002-02-15
US20030083347A1 (en) 2003-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285557B6 (sk) Tetrahydropyridíny, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície obsahujúce tieto tetrahydropyridíny a ich použitie
IL160820A (en) Aralkyl-tetrahydro-pyridines, their preparation and pharmaceutical compositions containing same
JP4831908B2 (ja) Ｔｎｆ阻害活性を有するフェニル−およびピリジル−テトラヒドロピリジン類
WO2002076447A1 (en) Hallogenated aminobenzophenones and aminobenzoylpyridines as inhibitors of il-1 and tnf
JP4324381B2 (ja) Ｔｎｆ活性を有するフェニル−およびピリジル−ピペリジン類
JP4603794B2 (ja) Ｔｎｆ活性を有する含窒素テトラヒドロピリジル−アルキル−ヘテロ環
JP2005533790A (ja) Ｔｎｆ調整作用を有するフェニル−およびピリジル−ジアザ複素環

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20111229