EA004858B1 - Новые тетрагидропиридины, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents

Новые тетрагидропиридины, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
EA004858B1
EA004858B1 EA200200611A EA200200611A EA004858B1 EA 004858 B1 EA004858 B1 EA 004858B1 EA 200200611 A EA200200611 A EA 200200611A EA 200200611 A EA200200611 A EA 200200611A EA 004858 B1 EA004858 B1 EA 004858B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
formula
disease
solvates
group
Prior art date
Application number
EA200200611A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200611A1 (ru
Inventor
Марко Барони
Бернар Бурри
Розанна Кардамоне
Пьер Казелла
Original Assignee
Санофи-Синтелябо
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Синтелябо filed Critical Санофи-Синтелябо
Publication of EA200200611A1 publication Critical patent/EA200200611A1/ru
Publication of EA004858B1 publication Critical patent/EA004858B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)где Rпредставляет собой атом водорода или галогена либо группу CF; Rи Rнезависимо представляют собой атом водорода или метильную группу; n и n', каждый независимо, представляют собой 0 или 1; * представляет собой положения связи; А представляет собой N или СН; X представляет собой атом серы или кислорода; Rи Rнезависимо представляют собой атом водорода или (С-С)алкильную группу; а также к их солям или сольватам. Настоящее изобретение также относится к способу получения указанных соединений и к содержащим их фармацевтическим композициям.

Description

Настоящее изобретение относится к новым тетрагидропиридинам, к способу их получения и к содержащим их фармацевтическим композициям.
В Ж) 92/07831 описаны тетрагидропиридины, замещенные бензофуран-6-ил-алкильной группой, содержащей тройную связь в алкильной цепи, обладающие дофаминергической активностью.
В настоящее время обнаружено, что некоторые тетрагидропиридины, замещенные бензофурилалкильным радикалом или бензтиенилалкильным радикалом, обладают значительной активностью в отношении модуляции ФНОальфа (фактор некроза опухоли).
ФНО-альфа является цитокином, который в последнее время вызвал интерес как медиатор иммунитета, воспаления, пролиферации клеток, фиброза и так далее. Этот медиатор присутствует в очень высокой концентрации в воспаленной синовиальной ткани и играет значительную роль в патогенезе аутоиммунитета (Аппи. Вер. Мей. СИет., 1997, 32:241-250).
Таким образом, согласно одному из аспектов настоящее изобретение относится к тетрагидропиридинам формулы (I)
(I).
где В представляет собой атом водорода или галогена либо группу СР3;
И2 и В независимо представляют собой атом водорода или метильную группу;
п и п', каждый независимо, представляют собой 0 или 1;
* представляет собой положения связи;
А представляет собой N или СН;
X представляет собой атом серы или кислорода;
В4 и В5 независимо представляют собой атом водорода или (С1-С6)алкильную группу;
а также к их солям или сольватам.
В настоящем описании термин (С1С6)алкил означает одновалентный радикал, содержащий насыщенный С1-С6углеводород с прямой или разветвленной цепью.
В настоящем описании термин галоген означает атом, выбранный из хлора, брома, иода или фтора.
Предпочтительными являются соединения, где п равно нулю.
Другими предпочтительными соединениями являются соединения, где В1 находится в положении 3 бензола.
Другими предпочтительными соединениями являются соединения, где И, представляет собой группу СР3.
Другими предпочтительными соединениями являются соединения, где В и В каждый представляют собой атом водорода.
Другими предпочтительными соединениями являются соединения, где И4 и В каждый представляют собой метильную группу.
Соли соединений формулы (I) по настоящему изобретению включают в себя как соли присоединения фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, гидросульфат, дигидрофосфат, цитрат, малеат, тартрат, фумарат, глюконат, метансульфонат, 2нафтилсульфонат и так далее, так и соли присоединения, которые обеспечивают подходящее выделение или кристаллизацию соединений формулы (I), такие как пикрат, оксалат, или соли присоединения оптически активных кислот, например камфорсульфоновых кислот и миндальной или замещенной миндальной кислот.
Стереоизомеры, которые являются оптически чистыми, а также смеси изомеров соединений формулы (I), имеющие асимметрический атом углерода, когда один из В2 и В представляет собой метил, а другой представляет собой водород, в любом соотношении, входят в объем настоящего изобретения.
Соединения формулы (I) можно синтезировать способом, при котором (а) соединение формулы (II)
НО
где А и В1 такие, как определено выше, подвергают взаимодействию с функциональным производным кислоты формулы (III)
где В2, В3, В4, В5, п и X такие, как определено выше, (б) восстанавливают карбонильную группу
нение пиперидинол формулы (V)
(г) выделяют полученное таким образом соединение формулы (I) и возможно превращают его в одну из его солей или сольватов, либо в его Ν-оксид (п' = 1 в формуле I).
В качестве подходящего функционального производного кислоты формулы (III) можно использовать свободную кислоту, возможно творителе, таком как, например, бензол, толуол или хлорбензол.
Соединения формулы (I) также можно получить путем конденсации тетрагидропиридина формулы (VI) активированную (например, ВОР = бензотриазол-1 -илокситрис(диметиламино) фосфонийгексафторфосфатом), ангидрид, смешанный ангидрид, активированный сложный эфир или галогенангидрид, предпочтительно бромангидрид. Из активированных эфиров особенно предпочтительным является паранитрофениловый эфир, однако, также подходят метоксифениловый, тритиловый и бензгидриловый эфиры, а также аналогичные эфиры.
Реакцию стадии (а) можно подходящим образом осуществлять в органическом растворителе при температуре от -10°С до температуры дефлегмации реакционной смеси.
Реакцию можно предпочтительно осуществлять в условиях охлаждения, если она экзотермическая, как, например, в случае применения хлорида в качестве функционального производного кислоты формулы (III).
В качестве растворителя для реакции предпочтительно использовать галогенированный растворитель, такой как метиленхлорид, дихлорэтан, 1,1,1-трихлорэтан, хлороформ и тому подобное, но также можно использовать другие растворители, которые совместимы с применяемыми реагентами, например диоксан, тетрагидрофуран или углеводород, такой как гексан.
Реакцию можно подходящим образом осуществлять в присутствии акцептора протонов, например карбоната щелочного металла, или третичного амина, такого как триэтиламин.
Восстановление стадии (б) можно подходящим образом осуществлять подходящими восстанавливающими агентами, такими как комплексные бороводороды, например диметилсульфидборан ([СН3]28-ВН3), гидриды алюминия или комплексный алюмогидрид лития, в инертном органическом растворителе при температуре от 0°С до температуры дефлегмации реакционной смеси, в соответствии с обычными методиками.
Термин инертный органический растворитель подразумевает растворитель, который не оказывает влияния на реакцию. Такими растворителями являются, например, эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан или 1,2-диметоксиэтан.
Согласно одному предпочтительному воплощению процесс осуществляют с диметилсульфидбораном, используемым в избытке по отношению к исходному соединению (II), при температуре дефлегмации, возможно в инертной среде. Восстановление обычно завершается через несколько часов.
Дегидратацию стадии (в) легко осуществлять, например, используя смесь уксусная кислота/серная кислота при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации используемого растворителя или используя паратолуолсульфокислоту, в органическом рас-
где А и К1 такие, как определено выше, с соединением формулы (VII)
где К2, К3, Кд, К5, η и X такие, как определено выше, а представляет собой уходящую группу, выделения полученного таким образом соединения формулы (I) и возможного превращения в одну из его солей или сольватов, либо в его Ν-оксид.
В качестве уходящей группы можно использовать, например, атом галогена или любую группу, которая может быть конденсирована с амином. Реакцию конденсации осуществляют обычно путем смешивания исходных соединений (VI) и (VII) в органическом растворителе, таком как спирт, например метанол или бутанол, в присутствии основания, такого как карбонат щелочного металла, при температуре от температуры окружающей среды до температуры дефлегмации выбранного растворителя.
Желаемое соединение выделяют в соответствии с обычными методиками в форме свободного основания или одной из его солей. Свободное основание можно превратить в одну из его солей путем простого солеобразования в органическом растворителе, таком как спирт, предпочтительно этанол или изопропанол, эфир, такой как 1,2-диметоксиэтан, этилацетат, ацетон или углеводород, такой как гексан. Его можно превратить в Ν-оксид путем окисления в соответствии с обычными способами, например, 3хлорпербензойной кислотой.
Исходные соединения формул (II), (III), (VI) и (VII) известны или же их можно получить способом, аналогичным для известных соединений.
Соединения по данному изобретению обладают полезными свойствами в отношении ингибирования ФНО-α.
Эти свойства демонстрировали с помощью теста, предназначенного для измерения влияния молекул на синтез ФНО-α, индуцированный у мышей Ва1Ь/с с помощью липополисахарида (ЛПС) из ЕзсйепсЫа Со11 (055:В5, 81§ша, 81. Еоиш, Мо).
Тестируемые продукты вводят перорально группам, состоящим из 5 самок мышей Ва1Ь/с в возрасте от 7 до 8 недель (СйаВез КАег, Ггапсе).
Через 1 ч внутривенно вводят ЛПС (10 мкг/мышь). Образец крови каждого животного берут через 1,5 ч после введения ЛПС. Образцы центрифугируют, плазму извлекают и замораживают при -80°С. ФНО-α измеряют, используя имеющиеся в продаже наборы (В аиб Ό, АЫидбоп, ик).
В этом тесте соединения по настоящему изобретению продемонстрировали высокую активность, ингибируя синтез ФНО-α даже в очень низких дозах.
Благодаря такой активности и их низкой токсичности, соединения формулы (I) и их соли или сольваты можно действительно применять в лечении заболеваний, связанных с иммунными и воспалительными расстройствами. В частности, соединения формулы (I) можно применять для лечения атеросклероза, аутоиммунных заболеваний, заболеваний, которые приводят к демиелинизации нейронов (таких как рассеянный склероз), астмы, ревматоидного артрита, фиброзных заболеваний, идиопатического фиброза легких, муковисцидоза, гломерулонефрита, ревматоидного спондилита, остеоартрита, подагры, резорбции кости и хряща, остеопороза, болезни Педжета, множественной миеломы, увеоретинита, септического шока, септицемии, эндотоксинового бактериально-токсического шока, реакции «трансплантат против хозяина», отторжения трансплантата, респираторного дистресс-синдрома у взрослых, силикоза, асбестоза, саркоидоза легких, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, бокового амиотрофического склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, диссеминированной красной волчанки, гемодинамического шока, ишемических патологических состояний (инфаркт миокарда, ишемия миокарда, коронарный вазоспазм, стенокардия, сердечная недостаточность, сердечный приступ), постишемических реперфузионных повреждений, малярии, микобактериальных инфекций, менингита, лепры, вирусных инфекций (ВИЧ, цитомегаловирус, вирус герпеса), оппортунистических инфекций, связанных со СПИДом, туберкулеза, псориаза, атопического и контактного дерматита, диабета, кахексии, рака и повреждения, опосредованного радиацией.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты вводят перорально или парентерально, предпочтительно перорально.
В фармацевтических композициях по настоящему изобретению для перорального применения активное начало можно вводить в стандартных лекарственных формах для введения в виде смеси с обычными фармацевтическими носителями животным и людям для лечения вышеупомянутых заболеваний. Подходящие стандартные лекарственные формы для введения включают в себя, например, таблетки, возможно с насечкой, желатиновые капсулы, порошки, гранулы и растворы или суспензии для перорального применения.
Когда готовят твердую композицию в форме таблеток, то основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, таким как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, аравийская камедь или тому подобное. Таблетки могут быть покрыты сахарозой или другими подходящими материалами, или они могут быть обработаны так, что будут обладать пролонгированным или замедленным действием и будут постоянно высвобождать заранее установленное количество активного начала.
Препарат в форме желатиновых капсул получают путем смешивания активного ингредиента с разбавителем и заполнения полученной смесью мягких или твердых желатиновых капсул.
Препарат в форме сиропа или эликсира может содержать активный ингредиент вместе с подсластителем, предпочтительно бескалорийным подсластителем, метилпарабеном и пропилпарабеном в качестве антисептических агентов, а также корригентом и подходящим красителем.
Диспергируемые в воде порошки или гранулы могут содержать активный ингредиент в виде смеси с диспергирующими или увлажняющими агентами либо суспендирующими агентами, такими как поливинилпирролидон, а также подсластителями или усилителями вкусоароматических свойств.
Активное начало также может быть приготовлено в форме микрокапсул, возможно с одним или более чем одним носителем или добавкой.
В фармацевтических композициях по настоящему изобретению активное начало также может находиться в форме комплекса включения в циклодекстрины, их простые или сложные эфиры.
Количество активного начала, которое нужно вводить, зависит, как всегда, от степени прогрессирования заболевания, а также от возраста и веса пациента. Однако стандартная доза в общем содержит от 0,001 до 100 мг, более предпочтительно от 0,01 до 50 мг, а предпочтительно от 0,1 до 20 мг активного начала, преимущественно от 0,5 до 10 мг.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей соединение формулы (I) или одну из его фармацевтически приемлемых солей или сольватов и по меньшей мере одно соединение, выбранное из иммунодепрессантов, таких как интерферон бета-1-Ь; адренокортикотропного гормона; глюкокортикоидов, таких как преднизон или метилпреднизолон; ингибиторов интерлейкина-1; метатрексата.
Более конкретно, данное изобретение относится к комбинации, содержащей соединение
Ί формулы (I) или одну из его фармацевтически приемлемых солей или сольватов и по меньшей мере одно соединение, выбранное из роквинимекса (1,2-дигидро-4-гидрокси-Ы,1 -диметил-2оксо-3-хинолинкарбоксанилид), милорана (продукт от компании ΛιιΙοίιηιηιιηΙ. содержащий бычий миелин), антегрена (моноклональное человеческое антитело от Е1ап/А1йспа Чсиго5с1спсс5) и рекомбинантного интерферона β-16.
Другие возможные комбинации состоят из соединения формулы (I) или одной из его фармацевтически приемлемых солей или сольватов и блокатора калиевых каналов, такого как, например, фампридин (4-аминопиридин).
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний, связанных с иммунными и воспалительными расстройствами, в частности атеросклероза, аутоиммунных заболеваний, заболеваний, которые приводят к демиелинизации нейронов (таких как рассеянный склероз), астмы, ревматоидного артрита, фиброзных заболеваний, идиопатического фиброза легких, муковисцидоза, гломерулонефрита, ревматоидного спондилита, остеоартрита, подагры, резорбции кости и хряща, остеопороза, болезни Педжета, множественной миеломы, увеоретинита, септического шока, септицемии, эндотоксинового бактериально-токсического шока, реакции «трансплантат против хозяина», отторжения трансплантата, респираторного дистресс-синдрома у взрослых, силикоза, асбестоза, саркоидоза легких, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, бокового амиотрофического склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, диссеминированной красной волчанки, гемодинамического шока, ишемических патологических состояний (инфаркт миокарда, ишемия миокарда, коронарный вазоспазм, стенокардия, сердечная недостаточность, сердечный приступ), постишемических реперфузионных повреждений, малярии, микобактериальных инфекций, менингита, лепры, вирусных инфекций (ВИЧ, цитомегаловирус, вирус герпеса), оппортунистических инфекций, связанных со СПИДом, туберкулеза, псориаза, атопического и контактного дерматита, диабета, кахексии, рака и повреждения, опосредованного радиацией, при котором вводят соединение формулы (I) или одну из его фармацевтически приемлемых солей или сольватов по отдельности или в комбинации с другими активными началами.
Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение.
Пример 1. 5-(2-(4-(3-Трифторметилфенил)-
1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)бензтиофен и его оксалат.
1а) 5-(2-(4-Гидрокси-4-(3 -трифторметилфенил)пиперидино)этил)бензтиофен.
Смесь 1,47 г (0,006 моль) 4-гидрокси-4-(3трифторметилфенил) пиперидина, 30 мл метиленхлорида, 2,25 мл (0,0162 моль) триэтилами на, 1,15 г (0,006 моль) бензтиофен-5-уксусной кислоты (полученной согласно способу, описанному в 1. Меб. Сйет. 1997, 40(7): 1049-72) и 2,7 г (0,006 моль) ВОР перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. К этой смеси добавляют этилацетат и смесь промывают 1н соляной кислотой, затем водой, раствором №1НСО3, и снова водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель выпаривают. Полученный таким образом неочищенный продукт растворяют в 20 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ), кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч и добавляют к нему 1,1 мл раствора ВН3Ме28 и 15 мл безводного ТГФ. Смесь охлаждают до 0°С и к ней по каплям добавляют 20 мл метанола. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, метанол выпаривают и остаток переносят в смесь ИН4ОН/этилацетат с соотношением 1/1. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель выпаривают. Неочищенный продукт очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом. Получают 0,9 г указанного в заголовке соединения.
1б) 5-(2-(4-(3 -Трифторметилфенил)-1,2,3,6тетрагидропирид-1-ил)этил)бензтиофен и его оксалат.
Нагревают 0,8 г (0,0042 моль) паратолуолсульфокислоты и 45 мл хлорбензола и отгоняют 25 мл растворителя. Готовят аппарат Маркуссона (Магкиккоп) в атмосфере азота и к смеси после охлаждения добавляют 0,9 г (0,0022 моль) продукта, полученного на предыдущей стадии, растворенного в 25 мл хлорбензола. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и выливают в насыщенный раствор №1НС.'О3. Разделяют две фазы, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и после фильтрации выпаривают растворитель. Получают указанный в заголовке продукт (основание), а его оксалат получают, используя раствор изопропанола, насыщенный щавелевой кислотой. Тпл (оксалат) 195-197°С.
Пример 2. 5-(2-(4-(3-Трифторметилфенил)-
1,2,3,6-тетрагидропирид-1 -ил)этил)бензофуран и его оксалат.
2а) Бензофуран-5-уксусная кислота.
Смешивают 5 г (0,033 моль) 4-гидроксифенилуксусной кислоты с 30 мл ДМСО (диметилсульфоксид) и добавляют 5,7 мл 50%-ного водного раствора ΝαΟΗ. После выдерживания в течение 10 мин при температуре окружающей среды добавляют 5,16 мл (0,033 моль) диметилацеталя бромацетальдегида и нагревают при 110°С в течение 4 ч. Смесь вливают в 1н раствор соляной кислоты и экстрагируют диэтиловым эфиром, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и после фильтрации растворитель выпаривают. 7,85 г (0,029 моль) полученного таким образом продукта смешивают с 50 мл абсолютного этанола и добавляют к нему 1,5 ммоль паратолуолсульфокислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Этанол выпаривают, остаток экстрагируют 5%-ным раствором ЫаНСО3, пока не получат нейтральное значение рН, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и после фильтрации растворитель выпаривают. Кипятят с обратным холодильником 6,57 г полифосфорной кислоты с 40 мл бензола в течение 15 мин, затем добавляют 7,06 г полученного выше продукта, растворенного в 4 мл бензола, и эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Бензол удаляют, остаток промывают водой, насыщенным раствором ЫаНСО3 и соляным раствором. Получают указанный в заголовке продукт, который очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью гексан/этилацетат в соотношении 9/1. Таким образом получают 0,93 г указанного в заголовке продукта.
2б) 5-(2-(4-(3-Трифторметилфенил)-1,2,3,6тетрагидропирид-1-ил)этил)бензофуран и его оксалат.
Указанное в заголовке соединение получают путем осуществления методики, описанной в примерах 1а) и 1б), но используя продукт, полученный на стадии 2а), вместо бензтиофен5-уксусной кислоты. Тпл (оксалат) 189-191°С.
Пример 3. 6-(2-(4-(3-Трифторметилфенил)-
1,2,3,6-тетрагидропирид-1 -ил)этил)бензофуран и его оксалат.
за) Бензофуран-6-уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получают путем осуществления методики, описанной в примере 2а), но используя 3-гидроксифенилуксусную кислоту, вместо 4-гидроксифенилуксусной кислоты.
зб) 6-(2-(4-(3 -Трифторметилфенил)-1,2,3,6тетрагидропирид-1-ил)этил)бензофуран и его оксалат.
Указанное в заголовке соединение получают путем осуществления методики, описанной в примерах 1а) и 1б), но используя продукт, полученный на стадии 3а), вместо бензтиофен5-уксусной кислоты. Тпл (оксалат) 179-181°С.
Пример 4. 2,3-Диметил-5-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил) этил)бензофуран и его оксалат.
4а) 2,3-Диметилбензофуран-5-уксусная кислота.
Смешивают 5 г 4-гидроксифенилуксусной кислоты (0,033 моль) с 100 мл абсолютного этанола и добавляют 1,6 ммоль паратолуолсульфокислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Этанол выпаривают, а остаток переносят в диэтиловый эфир и промывают 5%-ным раствором ЫаНСО3, пока не получат нейтральное значение рН, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и после фильтрации растворитель выпаривают. Кипятят с обратным холодильником 6 г (0,033 моль) полученного таким образом продукта в 150 мл безводного ацетона. Добавляют к нему 4,45 г (0,033 моль) кротилбромида, 9,33 г карбоната калия и 480 мг иодида натрия и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Отфильтровывают карбонат калия, ацетон выпаривают, остаток переносят в диэтиловый эфир и промывают водой. Растворитель выпаривают и продукт нагревают при 220°С в течение 30 мин без растворителя. 500 мг полученного таким образом продукта растворяют в 20 мл метиленхлорида, добавляют к нему 0,548 г иода и 0,124 микролитров 8иС14. Смесь перемешивают в течение 3 ч, вливают в смесь вода/лед и нейтрализуют 0,5н раствором ΝαΟΗ. Органическую фазу промывают 5%-ным водным раствором бисульфита натрия и затем водой. 0,37 г полученного таким образом продукта кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч со 150 мл метанола и 0,43 г ΝαΟΗ. Растворитель выпаривают, добавляют 1н раствор соляной кислоты, пока рН не достигнет кислого значения, и смесь экстрагируют этилацетатом. Получают указанный в заголовке продукт, который очищают флэшхроматографией, элюируя смесью этилацетат/гексан в соотношении 7/3.
4б) 2,3 - Диметил-5 -(2-(4-(3 -трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)бензофуран и его оксалат.
Указанное в заголовке соединение получают путем осуществления методики, описанной в примерах 1а) и 1б), но используя продукт, полученный на стадии 4а), вместо бензтиофен5-уксусной кислоты. Тпл (оксалат) 206-208°С.
Пример 5. 2-Метил-5-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил) бензофуран и его оксалат.
5а) 2-Метилбензофуран-5-уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получают путем осуществления методики, описанной в примере 4а), но используя аллилбромид вместо кротилбромида.
5б) 2-Метил-5-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)бензофуран и его оксалат.
Указанное в заголовке соединение получают путем осуществления методики, описанной в примерах 1а) и 1б), но используя продукт, полученный на стадии 5а), вместо бензтиофен5-уксусной кислоты. Тпл (оксалат) 161-163°С.
Пример 6. 3-Метил-5-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил) бензофуран и его оксалат.
6а) 3-Метил(бензофуран-5-ил)уксусная кислота.
г (0,027 моль) этил-4-гидроксифенилацетата, 120 мл ацетона, 7,8 г К2СО3, 400 мг иодида натрия и 2,19 мл хлорацетона кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Отфильтровывают К2СО3, растворитель выпаривают, остаток переносят в диэтиловый эфир и промывают водой. 3,64 г полученного продукта смешивают с 25 мл 2,2-диметоксипропана и добавляют к нему 0,4 ммоль паратолуолсульфокислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Добавляют к ней этилацетат и этот раствор промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия и затем соляным раствором. Кипятят с обратным холодильником 4,2 г полифосфорной кислоты с 24 мл бензола в течение 15 мин, затем добавляют 3,66 г полученного выше продукта, растворенного в 4 мл бензола, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Бензол удаляют и остаток промывают водой с насыщенным раствором ЫаНСО3 и соляным раствором. Продукт очищают флэшхроматографией, элюируя смесью гексан/этилацетат в соотношении 9/1. Полученный таким образом продукт смешивают с раствором 0,22 г КОН в 5,5 мл метанола и нагревают при 80°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривают, остаток переносят в 1н раствор соляной кислоты и экстрагируют метиленхлоридом. Две фазы разделяют, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и после фильтрации растворитель выпаривают. Получают указанное в заголовке соединение.
6б) 3-Метил-5-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)бензофуран и его оксалат.
Указанное в заголовке соединение получают путем осуществления методики, описанной в примерах 1а) и 1б), но используя продукт, полученный на стадии 6а), вместо бензтиофен5-уксусной кислоты. Тпл (оксалат) 197-198°С.
Пример 7. 6-(2-(4-(3-Трифторметилфенил)-
1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)бензтиофен и его оксалат.
Указанное в заголовке соединение получают путем осуществления методики, описанной в примерах 1а) и 1б), но используя бензтиофен-6-уксусную кислоту вместо бензтиофен-5уксусной кислоты. Тпл (оксалат) 200-201°С.
Пример 8. 2,3-Диметил-6-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил) бензофуран и его оксалат.
Указанное в заголовке соединение получают путем осуществления методики, описанной в примерах 1а) и 1б), но используя 2,3диметилбензофуран-5-уксусную кислоту вместо бензтиофен-5-уксусной кислоты. Тпл (оксалат) 169-198°С.
Пример 9. 2,3-Диметил-6-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил) бензтиофен и его оксалат.
Указанное в заголовке соединение получают путем осуществления методики, описанной в примерах 1а) и 1б), но используя 2,3диметилбензтиофен-5-уксусную кислоту вместо бензтиофен-5-уксусной кислоты. Тпл (оксалат) 194-196°С.
Пример 10. 2,3-Диметил-5-(2-(4-(3-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)бензофуран и его оксалат.
10а) 2-(2,3-Диметилбензофуран-5-ил)этил метансульфонат.
Раствор 6,3 г 2,3-диметилбензофуран-5уксусной кислоты в 125 мл ТГФ добавляют в атмосфере азота к суспензии 3,06 г алюмогидрида лития в 30 мл ТГФ. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч и затем добавляют к реакционной смеси 100 мл воды. Соль отфильтровывают и фильтрат упаривают при пониженном давлении с получением масла. Растворяют его в 35 мл метиленхлорида, добавляют 3,5 мл триэтиламина и смесь охлаждают до 0-5°С. Добавляют 1,4 мл мезилхлорида и смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Смесь промывают водой, сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Очистку осуществляют путем хроматографии, элюируя смесью циклогексан/этилацетат в соотношении 8/2 и получают указанный в заголовке продукт.
10б) 2,3 - Диметил-5 -(2-(4-(3-фторфенил)-
1,2,3,6-тетрагидропирид-1 -ил)этил)бензофуран и его оксалат.
0,65 г (2,4 ммоль) продукта, полученного на предыдущей стадии, растворяют в 20 мл бутанола, добавляют к нему 0,52 г (2,4 ммоль) 4(3 -фторфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридина и 0,34 г (2,4 ммоль) карбоната калия и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Растворитель выпаривают и остаток промывают водой. Экстрагируют его метиленхлоридом, органическую фазу сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем, элюируя смесью циклогексан/этилацетат в соотношении 8/2 и получают указанный в заголовке продукт. Оксалат получают, используя ацетон, насыщенный щавелевой кислотой. Тпл (оксалат) 203205°С.
Пример 11. 2,3-Диметил-6-(2-(4-(6-хлорпирид-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил) бензофуран и его оксалат.
11а) 2-(2,3-Диметилбензофуран-6-ил)этилметансульфонат.
Указанное в заголовке соединение получают путем осуществления методики, описанной в примере 10а), но используя 2,3-диметилбензофуран-6-уксусную кислоту вместо 2,3диметилбензофуран-5-уксусной кислоты.
11б) 2,3-Диметил-6-(2-(4-(6-хлорпирид-2ил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)бензофуран и его оксалат.
Указанное в заголовке соединение получают путем осуществления методики, описанной в примере 10б), но используя продукт, полученный на предыдущей стадии, вместо продукта, полученного в 10а), и 4-(6-хлорпирид-2ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин вместо 4-(3фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина. Тпл (оксалат) 199-200°С.
Пример 12. 2,3-Диметил-6-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1 -ил)этил) бензофурана Ν-оксид.
0,086 г 3-хлорпербензойной кислоты добавляют к раствору 0,2 г (0,5 ммоль) 2,3диметил-6-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6тетрагидропирид-1-ил)этил)бензофурана в 25 мл метиленхлорида при температуре 0-5°С. Смесь оставляют перемешиваться в течение 2 ч при 0-5°С, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и две фазы разделяют. Органическую фазу сушат, а затем осуществляют фильтрацию и упаривание при пониженном давлении. Очистку проводят путем хроматографии, элюируя смесью метанол/этилацетат в соотношении 1/1 и получают указанный в заголовке продукт. Тпл = 83-86°С.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где Кд представляет собой атом водорода или галогена либо группу СЕ3;
    К2 и К3 независимо представляют собой атом водорода или метильную группу;
    η и п', каждый независимо, представляют собой 0 или 1;
    * представляет собой положения связи;
    А представляет собой Ν или СН;
    X представляет собой атом серы или кислорода;
    К4 и К независимо представляют собой атом водорода или (С1-С6)алкильную группу;
    и их соли или сольваты.
  2. 2. Соединение по п.1, где η равен нулю.
  3. 3. Соединение по п.1, где Κι находится в положении 3 бензола.
  4. 4. Соединение по п.1, где К2 и К3 каждый представляют собой атом водорода.
  5. 5. Соединение по п.1, где Κι представляет собой группу СЕ3.
  6. 6. Соединение по п.1, где Кд и К5 каждый представляют собой метильную группу.
  7. 7. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что (а) соединение формулы (II) где А и Κι такие, как определено в п.1, подвергают взаимодействию с функциональным производным кислоты формулы (III) (III), где К2, К3, К4, К5, η и X такие, как определено в п.1, (б) восстанавливают карбонильную группу соединения формулы (IV) (М, (в) дегидратируют промежуточное соединение пиперидинол формулы (V) соединение формулы (I) и возможно превращают в одну из его солей или сольватов, либо в его Ν-оксид.
  8. 8. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что тетрагидропиридин формулы (VI) где А и К! такие, как определено в п.1, конденсируют с соединением формулы (VII) где К2, К3, К4, К5, η и X такие, как определено выше, а О представляет собой уходящую группу, выделяют полученное таким образом соединение формулы (I) и возможно превращают в одну из его солей или сольватов, либо в его Νоксид.
  9. 9. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала соединение формулы (I) по п.1 или одну из его фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
  10. 10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что она содержит от 0,01 до 50 мг активного начала.
  11. 11. Применение соединения формулы (I) по п.1 или одной из его фармацевтически приемлемых солей или сольватов для изготовления лекарственных преператов, предназначенных для лечения заболеваний, связанных с иммунными и воспалительными расстройствами, атеросклероза, аутоиммунных заболеваний, заболеваний, которые приводят к демиелинизации нейронов, астмы, ревматоидного артрита, фиброзных заболеваний, идиопатического фиброза легких, муковисцидоза, гломерулонефрита, ревматоидного спондилита, остеоартрита, по15 дагры, резорбции кости и хряща, остеопороза, болезни Педжета, множественной миеломы, увеоретинита, септического шока, септицемии, эндотоксинового бактериально-токсического шока, реакции «трансплантат против хозяина», отторжения трансплантата, респираторного дистресс-синдрома у взрослых, силикоза, асбестоза, саркоидоза легких, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, бокового амиотрофического склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, диссеминированной красной волчанки, гемодинамического шока, ишемических патологических состояний, постишемических реперфузионных повреждений, малярии, микобактериальных инфекций, менингита, лепры, вирусных инфекций, оппортунистических инфекций, связанных со СПИДом, туберкулеза, псориаза, атопического и контактного дерматита, диабета, кахексии, рака и повреждения, опосредованного радиацией.
EA200200611A 2000-01-06 2000-12-29 Новые тетрагидропиридины, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции EA004858B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0000113A FR2803593B1 (fr) 2000-01-06 2000-01-06 Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
PCT/FR2000/003741 WO2001049684A1 (fr) 2000-01-06 2000-12-29 Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200611A1 EA200200611A1 (ru) 2002-12-26
EA004858B1 true EA004858B1 (ru) 2004-08-26

Family

ID=8845654

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200611A EA004858B1 (ru) 2000-01-06 2000-12-29 Новые тетрагидропиридины, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6689797B2 (ru)
EP (1) EP1248785B1 (ru)
JP (1) JP2004501861A (ru)
KR (1) KR100755103B1 (ru)
CN (1) CN1200939C (ru)
AT (1) ATE297918T1 (ru)
AU (1) AU782650B2 (ru)
BR (1) BR0016921A (ru)
CA (1) CA2395969C (ru)
CZ (1) CZ300658B6 (ru)
DE (1) DE60020885T2 (ru)
EA (1) EA004858B1 (ru)
EE (1) EE04814B1 (ru)
FR (1) FR2803593B1 (ru)
HK (1) HK1050532A1 (ru)
HU (1) HU224815B1 (ru)
IL (1) IL150605A0 (ru)
IS (1) IS2472B (ru)
ME (1) MEP21808A (ru)
MX (1) MXPA02006709A (ru)
NO (1) NO322598B1 (ru)
NZ (1) NZ519723A (ru)
PL (1) PL202761B1 (ru)
RS (1) RS50432B (ru)
SK (1) SK285557B6 (ru)
UA (1) UA72017C2 (ru)
WO (1) WO2001049684A1 (ru)
ZA (1) ZA200205223B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ301566B6 (cs) * 1999-10-22 2010-04-21 Sanofi-Aventis Deriváty fenyl- a pyridyl-tetrahydropyridinu, zpusob jejich prípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
FR2831166B1 (fr) * 2001-10-18 2004-02-27 Sanofi Synthelabo Aralkyl-tetrahydro-pyridines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2832405B1 (fr) * 2001-11-19 2004-12-10 Sanofi Synthelabo Tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles azotes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
UA77526C2 (en) 2002-06-07 2006-12-15 Sanofi Aventis Substituted derivatives of 1-piperazineacylpiperidine, a method for the preparation thereof and their use in therapy
FR2862967B1 (fr) * 2003-12-01 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2862968B1 (fr) * 2003-12-01 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de 4-[(arylmethyl)aminomethyl]piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
MY156814A (en) * 2007-03-15 2016-03-31 Novartis Ag Organic compounds and their uses
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
FR2953836B1 (fr) * 2009-12-14 2012-03-16 Sanofi Aventis Nouveaux derives (heterocycle-tetrahydro-pyridine)-(piperazinyl)-1-alcanone et (heterocycle-dihydro-pyrrolidine)-(piperazinyl)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75
US11129746B2 (en) 2010-06-23 2021-09-28 Dental Choice Holdings Llc Method and oral appliance for improving air intake and reducing bruxism
EP2606894A1 (en) 2011-12-20 2013-06-26 Sanofi Novel therapeutic use of p75 receptor antagonists
US11795148B2 (en) 2017-12-12 2023-10-24 Queen's University At Kingston Compounds and methods for inhibiting CYP26 enzymes

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2060816C3 (de) * 1970-12-10 1980-09-04 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 4-Phenylpiperidinderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen enthaltend diese Verbindungen
US5273977A (en) * 1990-11-05 1993-12-28 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents
PT100441A (pt) * 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
FR2736053B1 (fr) * 1995-06-28 1997-09-19 Sanofi Sa Nouvelles 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines
GB9604036D0 (en) * 1996-02-26 1996-04-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2751645B1 (fr) * 1996-07-29 1998-12-24 Sanofi Sa Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales
DE19826841A1 (de) * 1998-06-16 1999-12-23 Merck Patent Gmbh Arylalkanoylpyridazine

Also Published As

Publication number Publication date
YU51302A (sh) 2005-06-10
HU224815B1 (en) 2006-02-28
BR0016921A (pt) 2002-10-15
CZ300658B6 (cs) 2009-07-08
PL357082A1 (en) 2004-07-12
KR100755103B1 (ko) 2007-09-04
NO20023251L (no) 2002-09-06
ATE297918T1 (de) 2005-07-15
IS2472B (is) 2008-12-15
EP1248785A1 (fr) 2002-10-16
MEP21808A (en) 2010-06-10
MXPA02006709A (es) 2002-10-23
DE60020885T2 (de) 2006-05-11
PL202761B1 (pl) 2009-07-31
WO2001049684A1 (fr) 2001-07-12
DE60020885D1 (de) 2005-07-21
CZ20022302A3 (cs) 2002-10-16
US20030083347A1 (en) 2003-05-01
NO322598B1 (no) 2006-10-30
CN1433412A (zh) 2003-07-30
AU782650B2 (en) 2005-08-18
US6689797B2 (en) 2004-02-10
AU3031101A (en) 2001-07-16
KR20020063291A (ko) 2002-08-01
EE04814B1 (et) 2007-04-16
HK1050532A1 (en) 2003-06-27
CN1200939C (zh) 2005-05-11
EE200200382A (et) 2003-12-15
EP1248785B1 (fr) 2005-06-15
HUP0204394A3 (en) 2005-04-28
UA72017C2 (en) 2005-01-17
NZ519723A (en) 2005-08-26
CA2395969C (en) 2009-05-19
SK285557B6 (sk) 2007-03-01
HUP0204394A2 (en) 2003-05-28
CA2395969A1 (en) 2002-07-03
IS6452A (is) 2002-06-28
NO20023251D0 (no) 2002-07-04
FR2803593A1 (fr) 2001-07-13
SK9622002A3 (en) 2003-03-04
EA200200611A1 (ru) 2002-12-26
ZA200205223B (en) 2004-01-26
FR2803593B1 (fr) 2002-02-15
JP2004501861A (ja) 2004-01-22
RS50432B (sr) 2009-12-31
IL150605A0 (en) 2003-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20080097117A1 (en) Aralkyltetrahydropyridines, Their Preparation and Pharmaceutical Compositions Containing Them
EA004858B1 (ru) Новые тетрагидропиридины, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
JP4831908B2 (ja) Ｔｎｆ阻害活性を有するフェニル−およびピリジル−テトラヒドロピリジン類
JP4324381B2 (ja) Ｔｎｆ活性を有するフェニル−およびピリジル−ピペリジン類
ZA200203037B (en) Phenyl- and pyridyl-tetrahydro-pyridines having TNF inhibiting activity.

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent

Designated state(s): RU

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU