CZ301566B6

CZ301566B6 - Deriváty fenyl- a pyridyl-tetrahydropyridinu, zpusob jejich prípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje

Info

Publication number: CZ301566B6
Application number: CZ20021382A
Authority: CZ
Inventors: Baroni@Marco; Bourrie@Bernard; Cardamone@Rosanna; Casellas@Pierre; Guzzi@Umberto
Original assignee: Sanofi-Aventis
Priority date: 1999-10-22
Filing date: 2000-10-19
Publication date: 2010-04-21
Also published as: KR100755115B1; JP4831908B2; WO2001029026A1; CN1391570A; IS2308B; HK1046532A1; AU7931300A; TR200201075T2; BG106613A; EE200200210A; HRP20020347B1; HRP20020347A2; EA004508B1; EP1226137B1; JP2003512370A; SK287098B6; AR026188A1; UA72934C2; HK1046532B; NO20021872L

Abstract

Popisují se slouceniny obecného vzorce I, kde X je N nebo CH; R.sub.1.n. je vodík, halogen nebo CF.sub.3.n.; R.sub.2.n. a R.sub.3.n. jsou vodík; n je 0; A je skupina (a) nebo (b), kde R.sub.4.n. je vodík nebo C.sub.1-4.n.alkyl; R.sub.5.n. je vodík nebo C.sub.1-4.n.alkyl; R.sub.6.n. je vodík, C.sub.1-4.n.alkyl; a jejich soli nebo solváty, farmaceutické kompozice, které je obsahují, zpusoby jejich prípravy a prípravy meziproduktu pro tyto zpusoby.

Description

Deriváty fenyl- a pyridyl-tetrahydropyridinu, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká nových fenyl- a pyridyl-tetrahydropyridinů, farmaceutických kompozic, které je obsahují, způsobu jejich přípravy a syntetických meziproduktů tohoto způsobu.

Dosavadní stav techniky

Z US 5 118 691 a US 5 620 988 jsou známy tetrahydropyridiny substituované 3-alkylchinolinovou skupinou, které vykazují dopaminergní aktivitu.

Nyní bylo zjištěno, že určité tetrahydropyridiny substituované alkylchinolinovou nebo isoalkylisochinolinovou skupinou jsou silně účinné při regulaci TNF-alfa (nádorový nekrózní faktor).

TNF-alfa je cytokin, který poslední dobou budí zájem jako zprostředkovatel imunity, zánětů, 20 buněčného růstu, fibrózy atd. Tento zprostředkovatel se hojně nachází v zanícených synoviálních tkáních a plní významnou roli v patogenezi autoimunity (Annu. Rep. Med. Chem., 1997,32: 241—

250).

Podstata vynálezu

Podle jednoho aspektu se tedy předkládaný vynález týká tetrahydropyridinů, které mají vzorec I:

kde

X představuje dusík nebo skupinu CH;

Ri představuje atom vodíku nebo halogenu nebo skupinu CF₃;

R₂ a R₃ představují atom vodíku; n jeO;

A představuje skupinu, která má vzorec (a) nebo (b)

CZ 301566 Bó kde

R, představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

R₅ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

R₆ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; jakož i jejich solí a solvátů.

Podle předkládaného vynálezu znamená pojem „alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíio ku“ jednomocnou nasycenou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku.

Podle předkládaného vynálezu znamená pojem „halogen“ atom chloru, bromu, jodu nebo fluoru, is Výhodné jsou sloučeniny, kde n je nula.

Další výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny, kde K₂ a K₃ je atom vodíku.

Dále jsou výhodné sloučeniny, kde Rj je skupina CF₃,

Dále jsou výhodné sloučeniny, kde Ri je atom fluoru.

Dále jsou výhodné sloučeniny, kde X je skupina CH a R| se nachází v pozici 2 nebo 3 na benzenovém jádru.

Dále jsou výhodné sloučeniny, kde X je atom dusíku a pyridin je substituován v pozicích 2 a 6.

Podle předkládaného vynálezu mohou sloučeniny, které máji vzorec I, existovat jako N-oxidové deriváty. Z předchozího vzorce je patrné, že sloučeniny vzorce I mohou mít v určitých případech

N-oxidovou skupinu na tetrahydropyridinu nebo na chinolinu nebo isochinolinu skupiny A nebo mohou být alternativně přítomny současně dvě N-oxidové skupiny.

Podle předkládaného vynálezu zahrnují soli sloučenin vzorce I jak adični soli farmaceuticky přijatelných anorganických nebo organických kyselin, jako například hydrochlorid, hydrobromid, síran, hydrogensíran, dihydrogenfosforečnan, citrát, maleinát, vínan, fumarát, glukonát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát a další, tak i adični soli, jež umožňují vhodnou superaci nebo krystalizaci sloučenin vzorce I, jako jsou například pikráty nebo oxaláty nebo adični soli opticky aktivních kyselin, například kafrsulfonové kyseliny a kyseliny mandlové nebo substituované kyseliny mandlové.

Sloučeniny vzorce I se mohou syntetizovat způsobem, který zahrnuje

(II) kde X a Ri jsou definovány výše, s funkčním derivátem kyseliny vzorce III:

(III) kde R₂, R_3j n a A definujeme opět tak, jak je uvedeno výše,

b) redukci karbonylové skupiny takto získané sloučeniny vzorce IV:

c) dehydrataci takto získaného meziproduktu piperidinolu vzorce V:

d) izolaci takto získané sloučeniny vzorce I a její případné převedení na jejich sůl nebo solvát nebo její N-oxidové deriváty.

Krok a) se může vhodně provádět v organickém rozpouštědle při teplotě -10 °C až teplotě varu 20 reakční směsi.

Pokud je reakce exotermní, bude vhodnější provádět ji bez zahřátí, jako v případě, kdy se jako funkční derivát kyseliny vzorce III používá chlorid.

Vhodnými funkčními deriváty kyseliny vzorce III, které se mohou použít, jsou vhodné kyseliny, které mohou být případně aktivovány (například pomocí BOP - tris (dímethylamino)benzotríazol-l-yloxyfosfoniumhexafluorofosfát), anhydrid, směsný anhydrid, aktivní ester nebo haloΊ genid kyseliny, nejlépe bromid. Z aktivních esterů se dává přednost zvláště p-nitrofenylesteru, vhodné jsou též methoxyfenylesteiy, tritylestery a benzhydrylestery.

Jako reakční rozpouštědla se s výhodou využívají halogenovaná rozpouštědla jako methylen5 chlorid, dichlorethan, 1,1, 1-trichlorethan, chloroform a podobné, ale mohou se použít i jiná organická rozpouštědla, která jsou slučitelná s použitými činidly, například dioxan, tetrahydrofuran nebo uhlovodíky jako hexan.

Reakce se může výhodně provádět za přítomnosti protonového akceptoru, například zásaditého io uhličitanu nebo terciárního aminu, jako je například triethylamin.

Redukce v kroku b) se může provádět obvyklými postupy v inertním organickém rozpouštědle při teplotě mezi 0 °C až teplotou varu reakční směsi pomocí vhodného redukčního činidla, jako jsou komplexy boranu, například dimethylsulfid/boran ([CH₃]₂S-BH₃), hydridy hliníku nebo tetrahydridohlinitan lithný.

Výraz „inertní organické rozpouštědlo“ znamená rozpouštědlo, která neovlivňuje reakci. Takovými rozpouštědly jsou například ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran (THF), dioxan nebo 1,2-d i methoxyethan.

Podle jednoho výhodného postupu se způsob provádí pomocí komplexu dimethylsulfid/boran, který se vzhledem k výchozí sloučenině II používá v přebytku, při teplotě varu, může se provádět v inertní atmosféře. Redukce obvykle trvá několik hodin.

Dehydratace v kroku c) se provádí snadno, například použitím směsi kyseliny octové a kyseliny sírové při teplotě pohybující se mezi pokojovou teplotou a teplotou varu použitého rozpouštědla.

Podle výhodného způsobu se reakce v kroku c) provádí ve směsi kyseliny sírové a octové v objemovém poměru 3:1, zahřátím na teplotu asi 100 °C po dobu 1 až 3 hodiny.

Žádaná sloučenina se izoluje pomocí konvenčních postupů ve formě volné báze nebo její soli. Volná báze se může přeměnit na jednu z jejich solí jednoduchou salífíkací v organickém rozpouštědle, například v alkoholu, nejlépe ethanolu nebo isopropanolu, v etheru, jako například 1,2dimethoxyetanu, ethylacetátu, v acetonu nebo v uhlovodíku, jako třeba hexanu.

Získaná sloučenina vzorce I se izoluje pomocí obvyklých postupů a může se převést na sůl nebo její solvát nebo na její N-oxidové deriváty.

Sloučeniny vzorce I se mohou také připravit kondenzačně redukční reakcí, kdy se vychází ze 40 sloučeniny vzorce VI:

kde X a Ri jsou definovány výše, které reaguje s aldehydem vzorce VII:

(VI),

(VII), kde R:, Rb n a A jsou definovány výše, sloučenina vzorce I se izoluje a případně převede na její sůl nebo solvát nebojejí N-oxidové deriváty.

Reakce kondenzace/redukce se provádí podle obvyklých postupů smícháním výchozích sloučenin VI a VII v organickém rozpouštědle, jako je alkohol, například methanol, v kyselém prostředí, za přítomnosti redukčního činidla, jako je třeba kyanotrihydridoboritan sodný.

Výchozí sloučeniny vzorců II, III a IV jsou známé nebo se mohou připravit obdobným způsobem jako tyto známé sloučeniny. Takové produkty jsou popsány například ve WO 97/01536; J. Am. Chem. Soc., 70: 2843-2847; J. Med Chem., 1997,40 (7): 1049.

Sloučeniny vzorců IV, V a VII jsou nové sloučeniny a tvoří další aspekt podle předkládaného vynálezu.

Sloučeniny vzorce VII se mohou připravit zahřátím trifluormethylsulfonylových derivátů (také známých jako „trifláty“) vhodného hydroxy(iso)chinolinu s vinyletherem N,N-dialkylethanolaminu za přítomnosti palladia jako katalyzátoru a silné zásady jako například triethylaminu a reakcí takto získaných meziproduktů s koncentrovanou kyselinou sírovou dle obvyklých postupů. Příklady těchto procesů jsou uvedeny v experimentální části. Sloučeniny vzorce VII se mohou dále připravit redukcí odpovídajících kyselin vzorce III obvyklými metodami.

Sloučeniny vzorce I, které mají na dusíkovém atomu chinolinu nebo isochinolinu N-oxidovou skupinu, se mohou připravit zN-oxidových derivátů sloučenin vzorců III nebo VII. Příklady těchto syntéz jsou uvedeny v experimentální části.

Sloučeniny vzorce I nesoucí N-oxidovou skupinu na dusíkovém atomu tetrahydropyridinu se mohou připravit oxidací odpovídajících sloučenin vzorce I, V tomto případě se sloučenina vzorce

I, která se získá výše uvedenou syntézou, obvyklým způsobem podrobí oxidační reakci, například reakcí s zw-chlorperbenzoovou kyselinou ve vhodném rozpouštědle, a izoluje obvyklými postupy. Sloučenina podle předkládaného vynálezu mají výhodné vlastnosti, neboť inhibují TNF-a.

Tyto schopnosti se prokazují pomocí testu zaměřeného na vliv měření molekul při syntéze TNFα indukované u myší Balb/c lipopolysacharidem (LPS) z Escherichia Coli (055:B5, Sigma, St. Louis, Mo).

Testované sloučeniny se podávají orálně skupině pěti samiček myší Balb/c (Charles River, Fran40 cie) starých 7 až 8 týdnů. Po hodině se podává intravenózně LPS (10 gg/myš). 1,5 hodiny po podání LPS se každému zvířeti odebere krev. Vzorky se odstředí a odebere se plazma, která se zmrazí na -80 °C. TNF-α se měří pomocí komerčních souprav (R a D, Abingdon, VB).

Při tomto testu se zjistilo, že sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu, velmi aktivně inhibovaly syntézu TNF-α, a to dokonce i ve velmi malých dávkách.

Sloučeniny vzorce I ajejich soli nebo solváty se mohou proto vzhledem ke své účinnosti a nízké toxicitě použít při léčbě onemocnění související s imunitními a zánětlivými poruchami nebo jako c

analgetika. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou zejména použít při léčení arteriosklerózy, autoimunitních chorob, chorob způsobujících demyelinizaci neuronů (jako třeba roztroušená skleróza), astma, revmatické artritidy, fibrotických chorob, plicní idiopatické fibrózy cystické fibrózy, glomerulonefritidy, revmatoidní spondylitidy, osteoartritidy, dny, kostní a chrupavkové resorbce, osteoporózy, Pagetovy choroby, vícenásobných myelomů, uveoretinitidy, septického šoku, septikemie, endotoxického šoku, reakce štěpu vůči hostiteli, odmítnutí transplantované tkáně, syndromu ztíženého dýchání dospělých (ARDS), silikózy, azbestózy, plicní sarcoidózy, Crohnovy choroby, vředové kolitidy, amyotrofické laterámí sklerózy, Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby, roztroušeného lupu erythematosu, hemodynamického šoku, ischemických onemocnění (infarktu myokardu, myokardální ischemie, koronární vazospasmu, anginy pectoris, srdeční nedostatečnosti, infarktu), postischemických reisfusních záchvatů, malárie, mykobakteriálních infekcí, meningitidy, malemocenství, virových infekcí (HIV, cytomegaloviru, herpesvíru), oportunních infekcí souvisejících sAIDS, tuberkulózy, psoriázy, atopického ekzému, kontaktní dermatitidy, cukrovky, kachexie, rakoviny a poškození způsobeného radiací,

Sloučeniny vzorce I ajejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty se přednostně podávají orálně.

Ve farmaceutické kompozici pro orální užití, která je předmětem předkládaného vynálezu, se může aktivní látka podávat zvířatům a lidem jako lék proti výše jmenovaným nemocem v jednot20 kové dávkovači formě jako směs s běžnými farmaceutickými nosiči. Mezi vhodné jednotkové dávkovači formy patří například tablety, které mohou být dělitelné, gelové kapsule, prášky, granule nebo orální roztoky nebo suspenze.

Pokud se připravuje pevná kompozice ve formě tablet, tak se hlavní aktivní složka smíchá s far25 maceutickými pomocnými látkami, jako například želatinou, škrobem, laktózou, stearátem hořečnatým, mastkem, arabskou gumou a podobnými látkami. Tablety se mohou potáhnout sacharózou nebo jinými vhodnými materiály nebo se mohou upravit tak, aby měla zrychlenou nebo zpomalenou aktivitu, a tak kontinuálně uvolňovaly předem určené množství aktivní látky.

Přípravek ve formě gelových kapslí se získává smícháním aktivní složky s ředidlem a takto získaná směs se nalévá do měkkých nebo tvrdých gelových kapsulí.

Přípravek ve formě sirupu nebo elixíru může obsahovat aktivní složku spolu se sladidlem, nejlépe sladidlem, které neobsahuje žádné kalorie, methylparabenem a propylparabenem jako antiseptic35 kým činidlem a i příchutí a vhodným barvivém.

Prášky nebo granule, které se dispergují ve vodě, mohou obsahovat aktivní složku ve směsi s dispergaČními prostředky nebo smáčedly nebo suspenzními činidly, jako například polyvinylpyrrolidonem, nebo také se sladidly nebo látkami, které zvýrazňují chuť.

Aktivní látka se může také vyrábět ve formě mikrokapsulí, případně s jedním nebo více nosiči nebo aditivy.

Ve farmaceutických kompozicích, které jsou předmětem podle předkládaného vynálezu, se může aktivní látka vyskytovat ve formě inkluzního komplexu v cyklodextrinech nebo jejich etherech či esterech.

Množství podávané aktivní látky závisí tak jako vždy na stupni pokročilosti choroby a také na věku a hmotnosti pacienta. Nicméně jednotková dávka obecně obsahuje 0,001 až 100 mg aktivní látky, avšak lépe 0,01 mg až 50 mg a nejlépe 0,1 mg až 20 mg, výhodněji 0,5 mg až 10 mg.

Podle dalšího aspektu se předkládaný vynález týká kombinace obsahující sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty a přinejmenším jednu sloučeninu vybranou z imunosupresiv, jako například interferon beta-lb; adrenokortikotropními hormony; glykokorti55 koidy, jako například predmson nebo methylprednison; inhibitory interleukinu-l.

Vynález se obzvláště týká kombinace zahrnujícímu sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty a přinejmenším jednu z následujících sloučenin: roquinimex (1,2díhydro-4-hydroxyl-N,l-dimethyl-2-oxo-3-chínolinkarboxanilid), myloran (produkt spoleČ5 nosti Autoimmune zahrnující hovězí myelin), antegren (monoklonální humánní protilátka od společnosti Elan/Ethena Neurosciences) a rekombinantní interferon beta-lb.

Další možné kombinace se skládají ze sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu a sloučeniny, které blokují draslíkový kanál, jako je například fampiridin (4io aminopyridin).

Podle dalšího aspektu se předkládaný vynález týká léčby těch chorob, které jsou spojovány s poruchami imunity nebo zánětlivými onemocněními, a rovněž léčení bolesti, zejména arteriosklerózy, autoimunitních chorob, chorob způsobujících demyelinizaci neuronů (jako třeba roz15 troušená skleróza), astma, revmatická artritida, fibrotické choroby, plicní idiopatické fibrózy, cystické fibrózy, glumerulonefritida, revmatický zánět, obratlů, kostní artritida, dna, kostní a chrupavková resorbce, osteoporóza, Pagetova choroba, vícenásobné myelomy, uveoretinitida, septický šok, bakteriologická infekce krve, endotoxický šok, reakce štěpu vůči hostiteli, odmítnutí transplantátu, syndrom ztíženého dýchání dospělých (ARDS), silikóza, azbestóza, plicní benig20 ní lymfogranulom, Crohnova choroba, vředovitá kolitida, amyotrofická laterální skleróza, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, roztroušený lupus erythematosus, hemodynamický Šok, ischemická onemocnění (infarkt myokardu, myokardální ischemie, křeč krevních věnčitých cév, angína pectoris, srdeční nedostatečnost, infarkt), postischetnický reinfusní záchvat, malárie, mykobakteriální infekce, meningitida, malomocenství, virové infekce (HIV, cytomega25 lovirus, herpesvirus), náhodné infekce související s AIDS, tuberkulóza, psoriáza, atopický ekzém a kontaktní dermatitida, cukrovka, kachexie, rakovina, onemocnění vyvolaná ozářením; zahrnující podávání sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přípustné soli nebo solvátu, a to buď samotné, nebo v kombinaci s dalšími aktivními látkami.

Vynález ilustrují následující příklady

Příklady provedení vynálezu

PŘÍPRAVA 1

7-isochinolylacetaldehyd

1,5 G (0,0103 mol) 7-hydroxyisochinolinu a 5,3 ml pyridinu se ochladí na 0 ^ŮC. Po kapkách se přidává 1,86 ml triflylanhydridu. Směs se míchá nejprve 1 hodinu při 0 °C a pak 2 hodiny při teplotě místnosti. Výsledná směs se nalije do směsi vody a ledem a extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se suší a rozpouštědlo se pod sníženým tlakem odpaří. Surový produkt se čistí chromatograficky na silikagelové koloně, která se promývá směsí cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 7:3. Trifluormethansulfonát 7-hydroxyisochinolinu se získá ve formě oleje. 1,65 g tohoto produktu se smíchá s 27,5 ml bezvodého dimethylformamidu, 41 mg octanu palladnatého, 1,65 ml bezvodého triethylaminu a 1,38 g Ν,Ν-diethylethanolaminvÍnyletheru pod atmosférou argonu. Tato směs se zahřívá na 80 °C po dobu 36 hodin. Výsledná směs se nalije do směsi vody s ethylacetátem, oddělí se dvě fáze, organická fáze se promyje vodou a suší se a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Zbytek se čistí chromatograficky na silikagelové koloně, promývá se směsí ethylacetátu a methanolu v poměru 9:1. Získá se 2-[2-(7-isochinolyl(ethenyl)oxy]-N,Ndiethyl-l-ethanamin. 1,5 g tohoto produktu se upraví 130 ml vody a 13 ml 96% kyseliny sírové. Tato směs se zahřívá na 60 °C po dobu 4,5 hodiny, poté se nalije na led, přidá se nasycený vodný roztok NaHCO₃ a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaží. Získá se sloučenina uvedená v názvu.

PŘÍPRAVA 2 6-isochinolylacetaldehyd

Postupuje se stejně jako u přípravy 1, ale používá se 6-hydroxyisochinolin a získá se sloučenina uvedená v názvu.

PŘÍPRAVA 3 io 7-isochinolylacetaldehyd N-oxid

Smíchá se 14 ml vody, 3,5 ml 96% kyseliny sírové a 400 mg 2-[2-(7-isochinolyl(ethenyl)oxy]N,N-diethyl-l-ethanaminu, který se získá jako meziprodukt v přípravě 1. Přidá se 24 ml methanolu a tato směs se zahřívá na 65 °C po dobu 5,5 hodiny. Výsledná směs se nalije na led, přidá se k ní nasycený vodný roztok NaHCO₃ a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Produkt se čistí chromatograficky na silikagelové koloně, promývá se směsí cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1:1, tím se získá 7-(2,2dimethoxyethyl)isochinolin. 100 mg tohoto produktu se rozpustí v 15 ml dichlormethanu a přidá se 135 mg /w-chlorperbenzoové kyseliny (MCPBA), poté se míchá při teplotě místnosti po dobu

3 hodin. Směs se zředí dichlormethanem, přidá se vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného k neutralizaci pH a výsledná směs se extrahuje dichlormethanem, organické extrakty se suší nad síranem sodným a filtrují se, rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří a získá se N-oxid 7-(2,2dimethoxyethyl)isochinolinu. 105 mg tohoto produktu se rozpustí v 0,2 ml dichlormethanu a při teplotě 0 °C se přidá 0,4 ml směsi kyseliny trifluoroctové a vody v poměru 1:1. Směs se míchá při 0 °C po dobu 2 hodin a poté přes noc pri teplotě místnosti. Přidá se dichlormethan, směs se promyje hydrogenuhličitanem sodným na mírně kyselé pH, organická fáze se suší nad síranem sodným a zfiltruje se a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získá se sloučenina uvedená v názvu.

PŘÍKLAD 1

6-(2-(4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)chinolin a jeho hydrochlorid la) 1 ~(4-hydroxy-4-(3-trifl uormethyl feny 1)—X—pi peridy 1)-2-( 6-ch i nolyl)-l-ethanon

Směs 2,8 g (0,015 mol) kyseliny chinolyloctové, 4,2 g (0,0015 mol) 4-hydroxy-4-{3-trifluormethylfenyl)piperidinu, 6,63 g (0,015 mol) BOP a 5,3 ml triethylaminu v 60 ml dichlormethanu se míchá přes noc. Přidá se 100 ml ethylacetátu a směs se promyje vodou a IN roztokem hydroxidu sodného a suší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří. Získá se 5,9 g sloučeniny uvedené v názvu, l b) 6-( 2-(4-hydroxy^l-(3-trifluormethy Ifeny l)-l-piperidyl)ethyl)chinolin.

Produkt získaný v příkladu la se rozpustí v 70 ml bezvodého TNF, zahřeje se ve varu a přidá se 4,05 ml (0,0427 mol) směsi dimethylsulfid/boran v 50 ml THF. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut za varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se převede do směsi ethylacetátu a zředěného NH4OH, oddělí se dvě fáze a organická fáze se proso myje vodou. Suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Surový produkt se čistí chromatograficky na silikagelové koloně, promývá se směsí ethylacetátu a methanolu v poměru 9:1. Získá se 1,95 g sloučeniny uvedené v názvu.

Teplota tání - 140 až 142 °C.

lc) 6-{2-(4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)chínolin a jeho hydrochlorid

1,1 g produktu získaného v předchozím kroku se rozpustí ve 12 ml kyseliny octové, přidají se

3,0 ml koncentrované kyseliny sírové a směs se zahřívá na 100 °C po dobu 2 hodin. Výsledná směs se nalije do ledu, přidá se zředěný NH4OH a tato směs se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou, suší se a odpaří za sníženého tlaku.

Surový produkt se čistí chromatografický, promývá se ethylacetátem. Získá se sloučenina uvede10 ná v názvu. Při přípravě hydrochlorídu se používá roztok isopropanolu nasyceného kyselinou chlorovodíkovou.

Teplota tání (hydrochlorídu) = 220 až 222 °C.

PŘÍKLAD 2

7-(2-(4-(3-trifluormethyIfeny 1)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)chmolin a jeho dihydrát dihydrochloridu

Postupuje se stejným způsobem jako v příkladu 1, ale místo kyseliny 6-chinolyloctové se použije kyselina 7-chinolyloctová, a získají se sloučeniny uvedené v názvu.

Teplota tání (dihydrátu dihydrochloridu) = 216 až 218 °C.

PŘÍKLAD 3

7-(2-<M3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)isochinolin a jeho dihydrát dihydrochloridu

Smíchá se 1,75 g (0,0077 mol) 4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu, 30ml methanolu, 1,15 ml ledové kyseliny octové a 0,73 g bezvodého ethylacetátu. Směs se ochladí na -0,5 °C a přidá se k ní 1,14 g 7-isochinolylacetaldehydu (získaného v přípravě 1), pak se opatrně přidá 1,1 g (0,0175 mol) kyanotrihydridoboritanu sodného. Směs se míchá při -0,5 °C po dobu 1,5 hodiny a poté přes noc při teplotě místnosti. Přidá se 7 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, významná směs se míchá po dobu 10 minut, rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří a zbytek se převede do směsi ethylacetátu a zředěného NH4OH. Organická fáze se suší nad síranem sodným a filtruje se, rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí na silikagelové koloně, pro40 mývá se směsí ethylacetátu a methanolu v poměru 9:1. Získá se sloučenina uvedená v názvu. Hydrochlorid se připravuje za použití roztoku isopropanolu nasyceného kyselinou chlorovodíkovou. Získá se 1,1 g produktu.

Teplota tání (dihydrátu dihydrochloridu) - 230 až 233 °C.

PŘÍKLAD 4

6-(2-(4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)isochinolm a jeho dihydrát dihydrochloridu

Pracuje se podle postupu popsaného v příkladu 3, ale místo 7-isochinolylacetaldehydu se použije 6-isochinolylacetaldehyd (získaný v přípravě 2). Získají se sloučeniny uvedené v názvu.

Teplota tání (dihydrátu dihydrochloridu) = 222 až 224 °C.

n

PŘÍKLAD 5

6-( 2-(4-(3“fluorfeny 1)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-y l)ethyl)isochinolin ajeho dihydrochlorid

Pracuje se podle postupu popsaného v příkladu 3, místo 7-isochinolylacetaldehydu se používá 6isochinolylacetaldehyd (získaný v přípravě 2) a místo 443-trifluorrnethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu se používá 4-{3-trifluorofenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, Získají se sloučeniny io uvedené v názvu.

Teplota tání (dihydrochloridu) = 242 až 244 °C.

PŘÍKLAD 6

7-(2-<4-(3-fluorfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropvrid-l-yl)ethyI)isochinolin a jeho dihydrochlorid

Pracuje se podle postupu popsaného v příkladu 3, místo 4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetra20 hydropyridinu se použitá 4-(3-fluorofeny 1)-1,2,3,6-tetrahydropyridin. Získají se sloučeniny uvedené v názvu.

Teplota tání (dihydrochloridu) = 227 až 229 °C.

PŘÍKLAD 7

7—(2—(4—fenyl— 1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)isochinolin ajeho dihydrochlorid

Pracuje se podle postupu popsaného v příkladu 3, ale místo 4-(3-trifluormethylfeny 1)-1,2,3,6tetrahydropyridinu se používá 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridín. Získají se sloučeniny uvedené v názvu.

Teplota tání (dihydrochloridu) = 259 až 261 °C.

PŘÍKLAD 8

6-(2-( 4-(3-ťluorfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydro pyrid-1-y l)ethyl)chinolin ajeho dihydrochlorid

Pracuje se podle postupu popsaného v příkladu 1, ale místo 4-hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)piperidinu se používá 4-hydroxy-4~(3-fluorfenyl)piperidin. Získají se sloučeniny uvedené v názvu.

Teplota tání (dihydrochloridu) - 216 až 218 °C.

PŘÍKLAD 9

7-(2-(4-(3-trifIuormethylfenyl)~1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-oxido-l-yl)ethyl)'ísochinolin a jeho hydrochlorid

K roztok 0,19 g (0,05 mmol) 7-(2-(4-(3-trifluormethylfeny 1)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1yl)ethyl)isochinolinu ve 25 ml dichlormethanu se při teplotě 0 až 5 °C přidá 0,086 g w-perchlor55 benzoové kyseliny. Směs se míchá při teplotě 0 až 5 °C po dobu 2 hodin, promyje se nasyceným

CZ 301566 Bó vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a oddělí se dvě fáze. Organická fáze se suší nad síranem sodným, filtruje se a za sníženého tlaku se odpaří. Produkt se čistí flash chromatografií, promývá se směsí methanolu a ethylacetátu v poměru 1:1. Získá se sloučenina uvedená v názvu. Hydrochlorid se připravuje za použití roztoku isopropanolu nasyceného kyselinou chlorovodí5 kovou.

Teplota tání (hydrochloridu) = 166 až 168 °C.

io PŘÍKLAD 10

7-{2-(4—feny 1-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)isochÍnolin a jeho dihydrochlorid

Pracuje se podle postupu popsaného v příkladu 3, ale místo 4-{3-trifluormethy lfeny 1)-1,2,3,615 tetrahydropyridinu se používá 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin. Získají se sloučeniny uvedené v názvu.

Teplota tání (dihydrochloridu) = 259 až 261 °C.

PŘÍKLAD 10

7-(2-(4-(3-trifluonnethylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)isochinolÍn-N-oxid a jeho hydrochlorid

Pracuje se podle postupu popsaného v příkladu 3, ale místo 7-isochinolylacetaldehydu se používá N-oxid 7-isochinolylacetaldehydu. Získají se sloučeniny uvedené v názvu.

Teplota tání (dihydrochloridu) = 198 až 201 °C.

PŘÍKLAD 11

7-(2-(4-(6-trífluonnethylpyrid-2-yl)-l ,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)isochinolin a jeho dihydrát dihydrochloridu

0,650 g (0,0028 mol) 4-(6-trifluormethyl-2-pyridyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu, 16 ml methanolu, 0,693 g octanu sodného, 1,6 ml kyseliny octové a 1,05 g 7-isochinolylacetaldehydu (získaného v přípravě 1) se smíchá dohromady v 16 ml methanolu. Tato směs se ochladí na 0 až 5 °C, po 10 minutách se opatrně přidá 1,06 g kyanotrihydridoboritanu sodného. Výsledná směs se míchá při 0 až 5 °C po dobu 3 minut a poté při teplotě místnosti přes noc. Přidá se 7 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, směs se míchá 3 minut, rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří a pH zbytku se upraví ve směsi diethyletheru a zředěného NH4OH na zásaditou hodnotu. Organická fáze se suší nad síranem sodným a filtruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelové koloně, promývá se směsí ethylacetátu a methanolu v poměru 9:1. Sloučenina uvedená v názvu (zásada) se získá ve formě oleje. Hydrochlorid se připravuje za použití roztoku isopropanolu nasyceného kyselinou chlorovodíkovou. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě dihydrátu dihydrochloridu.

Teplota tání (dihydrátu dihydrochloridu) = 203 až 206 °C.

I 1

PŘÍKLAD 12

6-(2-(4-(6-trifluormethylpyrid-2-yl)-l ,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yI)ethyl)isochinolin a jeho 5 dihydrochlorid

Pracuje se podle postupu popsaného v příkladu 11, ale místo 7-isochinolylacetaldehydu se používá 6-isochinolylacetaldehyd. Takto se získají sloučeniny uvedené v názvu.

io Teplota tání (dihydrochloridu) = 190 až 195 °C.

PŘÍKLAD 13

7-(2-(4-(6-chlorpyrid-2-y 1)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)isochinolm a jeho dihydrochlorid

Pracuje se podle postupu popsaného v příkladu 11, ale místo 446-trifluormethyl-2-pyridyl)1,2,3,6-tetrahydropyridinu se používá 446-chlor-2-pyridyl>-l,2,3,6-tetrahydropyridÍn. Takto se získají sloučeniny uvedené v názvu.

Teplota tání (dihydrochloridu) = 110 až 112 °C.

PŘÍKLAD 14

7424443-trifluormethylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyrid-l -y í)ethy I)-1,3-d imethy lisochinolin a jeho dihydrochlorid

Pracuje se podle postupu popsaného v příkladu 3, ale používá se 1,3-dimethyl-7-isochinolylacetaldehyd. Takto se získají sloučeniny uvedené v názvu.

Teplota tání (dihydrochloridu) = 209 °C.

PŘÍKLAD 15

7424443-trifIuormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)-1,3-diethy lisochinolin ajeho dihydrochlorid. Pracuje se podle postupu popsaného v příkladu 3, ale používá se 1,340 diethyl-7-isochinolylacetaldehyd. Takto se získají sloučeniny uvedené v názvu.

Teplota tání (dihydrochloridu) = 192 °C.

PŘÍKLAD 16

7424444-trifluormethylfenyl}-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)isochinolin ajeho dioxalát

Pracuje se podle postupu popsaného v příkladu 3, ale místo 443-trifluormethylfenyl)-l,2,3,650 tetrahydropyridinu se používá 444-trifluormethylfenyl)--l,2,3,6-tetrahydropyridin, Takto se získají sloučeniny uvedené v názvu.

Teplota tání (dioxalátu) = 138 až 140 °C.

PŘÍKLAD 17

7-<2-(4-(2-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)isochinolin a jeho dihydrochlorid

Pracuje se podle postupu popsaného v příkladu 3, ale místo 4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6tetrahydropyrídínu se používá 4-(2-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu. Takto se získají sloučeniny uvedené v názvu.

io Teplota tání (dihydrochloridu) = 158 až 160 ^ŮC.

PŘÍKLAD 18

7-(2-(4-(3-fluorofenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)chinolin a jeho hydrochlorid

Pracuje se podle postupu popsaného v příkladu 1, ale místo 4-(3-trifluormethylfeny 1)-1,2,3,6tetrahydropyridinu se používá 4-(3-fluorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin a místo kyseliny 6chinolyloctové se používá kyselina 7-chinolyloctová. Takto se získají sloučeniny uvedené v náz20 VU.

Teplota tání (hydrochloridu) = 132 °C.

PŘÍKLAD 19

7-(2-(4-(6-trifluormethyl-2-pyridyl)-l ,2,3,6“tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)chinolin a jeho dihydrochlorid

Pracuje se podle postupu popsaného v příkladu 3, ale místo 4-(3-trifluormethylfenyl)-!,2,3,6tetrahydropyridinu se používá 4-(6-trifluormethyl-2-pyridy 1)-1,2,3,6-tetrahydropyridin a místo 7-isochinolylacetaldehydu se používá 7-chinolylacetaldehyd. Takto se získají sloučeniny uvedené v názvu.

Teplota tání (dihydrochloridu) = 135 až 136 °C.

PŘÍKLAD 20

N-oxid 7-(2-(4-{6-trifluormethy 1—2—pyridyl)— 1,2,3,6-tetrahydropyrid-1 -yl)ethyl)chinolínu

Pracuje se podle postupu popsaného v příkladu 3, ale místo 4-(3-trifluormethylfenyl}“l,2,3,6tetrahydropyridinu se používá 4-(6-trifluormethyl-2-pyridyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin a místo 7-isochinolylacetaldehydu se používá N-oxid 7-isochinolylacetaldehydu (získá se při přípravě

3). Takto se získají sloučeniny uvedené v názvu.

PŘÍKLADY 2 laž 26

Pracuje se podle výše popsaných postupů a připraví se následující sloučeniny:

7-(2-(4-(3-trifluonnethylfenyl)-l,2,3,6--tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)-3-methylisochinolÍn; 7-(2-{4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)-l -methylisochinolin;

7424443-trifluomiethy Ifeny 1}-1,23,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethy l)-3-ethyl isoch inol in; teplota tání (dihydrochloridu) - 230 °C;

7-(2-(4-(3-trÍfluonnethy Ifeny 1)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)-l-ethyl i sochinolin;

7~(2-(4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)-l-methoxyisochinolin;

7-(2-(4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)-l-methylisochinolin; teplota tání (dihydrochloridu)- 221 °C.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY kde

20 X představuje dusík nebo skupinu CH;

Ri představuje atom vodíku nebo halogenu nebo skupinu CF₃; R₂ a R₃ představují atom vodíku;

n jeO;

A představuje skupinu, která má vzorec (a) nebo (b) kde

30 R4 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

R5 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

Ró představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

stejně jako jeho soli a solváty.
2. Derivát tetrahydropyridinu obecného vzorce 1 podle nároku 1, kde Ri je skupina CF₃.
3. Derivát tetrahydropyridinu obecného vzorce I podle nároku 1, kde Ri je atom fluoru.
4. Derivát tetrahydropyridinů obecného vzorce I podle nároku 1, kde X je skupina CH a Rj se nachází na benzenovém jádru v pozici 3.
5 5. Derivát tetrahydropyridinů obecného vzorce I podle nároku 1, kde X je skupina CH a Rj se nachází na benzenovém jádru v pozici 2.
6. Derivát tetrahydropyridinů obecného vzorce I podle nároku 1, kde X je atom dusíku a pyridin je substituován v pozicích 2 a 6.
7. Derivát tetrahydropyridinů obecného vzorce I podle nároku 1, vybraný z mono-N-oxidových a bis-N-oxidových derivátů.
8. Derivát tetrahydropyridinů obecného vzorce 1 podle nároku 1, vybraný z 7—(2—(4—<3—tri15 fluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyl)ethyl)isochinolinu, jeho mono-N-oxidového a bis-N-oxidového derivátu ajejich solí a solvátů.
9. Způsob přípravy derivátu tetrahydropyridinů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že provede kondenzačně redukční reakce sloučeniny obecného vzorce VI:

kde X a Rj jsou definovány v nároku 1, s aldehydem obecného vzorce VII.

kde R₂, R₃, n a A jsou definovány v nároku 1, a izoluje se derivát tetrahydropyridinů obecného vzorce I a případně se převede na jeho sůl nebo solvát nebo na jeho N-oxid.

30
10. Způsob přípravy derivátu tetrahydropyridinů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že (a) se reaguje sloučenina obecného vzorce II:

i r io kde X a Ri jsou definovány v nároku 1, s funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce III kde R₂, R_3j n a A jsou definovány v nároku 1, (b) karbonylová skupina takto získané sloučeniny obecného vzorce IV:

(IV) se redukuje,

15 (c) takto získaný meziprodukt piperidinolu obecného vzorce V:

se dehydratuje, (d) takto získaný derivát tetrahydropyridinu obecného vzorce I se izoluje a případně se převede na jeho sůl nebo solvát nebo jeho N-oxidové deriváty.
11. Derivát piperidinolu obecného vzorce V kde io

X představuje atom dusíku nebo skupinu CH;

Ri představuje atom vodíku nebo halogenu nebo skupinu CF₃; R₂ a R₃ představují vodíkový atom; n jeO;

A představuje skupinu vzorce (a) nebo (b) kde

20 R4 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; R₅ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; R$ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

jakož i jeho soli a solváty.

1 1
12. Derivát piperidinolu obecného vzorce IV:

kde

X představuje atom dusíku nebo skupinu CH;

Ri představuje atom vodíku nebo halogenu nebo skupinu CF₃;

io R? a R₃ představují atom vodíku; n je 0;

A představuje skupinu vzorce (a) nebo (b)

R4 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; R5 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

20 Ré představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

jakož i jeho soli nebo solváty.
13. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní látku 25 derivát tetrahydropyridinu obecného vzorce I podle nároků 1 až 8 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát.
14. Kompozice podle nároku 13, vyznačující se tím, že obsahuje 0,001 mg až 100 mg aktivní látky.
15. Použití derivátu tetrahydropyridinu obecného vzorce I podle nároků 1 až 8 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro přípravu analgetických léčiv a/nebo léčiv, které jsou určeny k léčbě nemocí souvisejících s poruchami imunity a zánětlivých onemocnění.