SK287098B6 - Deriváty fenyl- a pyridyl-tetrahydropyridínu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a použitie - Google Patents
Deriváty fenyl- a pyridyl-tetrahydropyridínu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK287098B6 SK287098B6 SK528-2002A SK5282002A SK287098B6 SK 287098 B6 SK287098 B6 SK 287098B6 SK 5282002 A SK5282002 A SK 5282002A SK 287098 B6 SK287098 B6 SK 287098B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- hydrogen
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 94
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 14
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ZXXHOPNSTZKWRI-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]isoquinoline Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=NC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 ZXXHOPNSTZKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- -1 tris (dimethylamino) benzotriazol-1-yloxyphosphonium hexafluorophosphate Chemical compound 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- TYLZBRGUMHEPMR-UHFFFAOYSA-N 2-isoquinolin-7-ylacetaldehyde Chemical compound C1=CN=CC2=CC(CC=O)=CC=C21 TYLZBRGUMHEPMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=C1 IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 7
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 6
- VKULJJCEJBNCEA-UHFFFAOYSA-N 2-isoquinolin-6-ylacetaldehyde Chemical compound C1=NC=CC2=CC(CC=O)=CC=C21 VKULJJCEJBNCEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 4
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 4
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 3
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQNPGWQUCDKRIY-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=N1 IQNPGWQUCDKRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILCNYFXNNQYRJP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound FC1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=C1 ILCNYFXNNQYRJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1NCCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSMHDMKWIDQPIR-UHFFFAOYSA-N 7-(2,2-dimethoxyethyl)isoquinoline Chemical compound C1=CN=CC2=CC(CC(OC)OC)=CC=C21 VSMHDMKWIDQPIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHXMBDSWWITMMG-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]isoquinoline Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(CC1)=CCN1CCC1=CC=C(C=CN=C2)C2=C1 CHXMBDSWWITMMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMABNPXFZAMYPA-UHFFFAOYSA-N 1,3-diethyl-7-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]isoquinoline Chemical compound C1=C2C(CC)=NC(CC)=CC2=CC=C1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BMABNPXFZAMYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCYHSSBLUZLTCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]isoquinoline Chemical compound C1=C2C(C)=NC(C)=CC2=CC=C1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FCYHSSBLUZLTCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJOWZTVCMDBSNU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-quinolin-6-ylethyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CCC=2C=C3C=CC=NC3=CC=2)CCC1(O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 RJOWZTVCMDBSNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLDUKFFEJYIJKM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-hydroxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-2-quinolin-6-ylethanone Chemical compound C1CN(C(=O)CC=2C=C3C=CC=NC3=CC=2)CCC1(O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DLDUKFFEJYIJKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPKMVCPYXFNXKB-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-7-[2-[4-[2-(trifluoromethyl)-1H-pyridin-2-yl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]ethyl]quinolin-1-ium Chemical compound FC(C1(NC=CC=C1)C=1CCN(CC1)CCC1=CC=C2C=CC=[N+](C2=C1)[O-])(F)F YPKMVCPYXFNXKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSUJZZKEBXUWEL-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-diethylisoquinolin-7-yl)acetaldehyde Chemical compound C1=C(CC=O)C=C2C(CC)=NC(CC)=CC2=C1 BSUJZZKEBXUWEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUTRGUGMXJYENA-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dimethylisoquinolin-7-yl)acetaldehyde Chemical compound C1=C(CC=O)C=C2C(C)=NC(C)=CC2=C1 YUTRGUGMXJYENA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFTDPTWTBBQJLZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]-1H-isoquinoline Chemical compound FC(C=1C=C(C=CC1)C=1CCN(CC1)N1CC2=CC=CC=C2C=C1)(F)F VFTDPTWTBBQJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLWQJHWLGRXAMP-UHFFFAOYSA-N 2-ethenoxy-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCOC=C PLWQJHWLGRXAMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFVILHFXMRQYSG-UHFFFAOYSA-N 2-quinolin-6-ylacetic acid Chemical compound N1=CC=CC2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 CFVILHFXMRQYSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUAUWSRXJBYNSH-UHFFFAOYSA-N 2-quinolin-7-ylacetaldehyde Chemical compound C1=CC=NC2=CC(CC=O)=CC=C21 RUAUWSRXJBYNSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEAYJNMLEZCCHF-UHFFFAOYSA-N 2-quinolin-7-ylacetic acid Chemical compound C1=CC=NC2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 GEAYJNMLEZCCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMCGGSJJPRLPTP-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]isoquinoline Chemical compound C1=C2C=NC(C)=CC2=CC=C1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 HMCGGSJJPRLPTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFSVMZMGUSRBJJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluorophenyl)piperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC(F)=CC=1C1(O)CCNCC1 XFSVMZMGUSRBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXOCJMKTXBMFNT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C1=CCNCC1 PXOCJMKTXBMFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILKPZCKFWLTEBQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C1(O)CCNCC1 ILKPZCKFWLTEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJTLANBQTZXEKL-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CCNCC1 GJTLANBQTZXEKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBTXOSHROSRYGB-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(3-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]isoquinoline Chemical compound FC1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CN=CC4=CC=3)CC=2)=C1 SBTXOSHROSRYGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWGJLHGWAWIJPN-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]quinoline Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)CC=2)=C1 SWGJLHGWAWIJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVPLIZQCYHSTFF-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)ethyl]isoquinoline Chemical compound C=1C=C2C=CN=CC2=CC=1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC=C1 RVPLIZQCYHSTFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCMVPOKICMDOKM-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[4-(3-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]isoquinoline Chemical compound FC1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=NC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 GCMVPOKICMDOKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYFQQLPZKPLMSZ-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[4-(3-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]quinoline Chemical compound FC1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4N=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 FYFQQLPZKPLMSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGZMRABPHGLWRI-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[4-(6-chloropyridin-2-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]isoquinoline Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=NC=CC4=CC=3)CC=2)=N1 XGZMRABPHGLWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTVBFQVGKTZGIP-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]quinoline Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4N=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 DTVBFQVGKTZGIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005714 Interferon beta-1b Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- DCVNVCNZWCIRKK-UHFFFAOYSA-N OC1(CCNCC1)C1=CC(=CC=C1)CF Chemical compound OC1(CCNCC1)C1=CC(=CC=C1)CF DCVNVCNZWCIRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRVORWMACMEOAD-UHFFFAOYSA-N [N].C1=NC=CC2=CC=CC=C21 Chemical group [N].C1=NC=CC2=CC=CC=C21 JRVORWMACMEOAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPKCKCVQUHCEEI-UHFFFAOYSA-N [N].N1CCCC=C1 Chemical group [N].N1CCCC=C1 NPKCKCVQUHCEEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000003023 adrenocorticotropic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003161 interferon beta-1b Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPVPDRHTRGTSIH-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-6-ol Chemical compound C1=NC=CC2=CC(O)=CC=C21 GPVPDRHTRGTSIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCRKBMABEPCYII-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-7-ol Chemical compound C1=CN=CC2=CC(O)=CC=C21 WCRKBMABEPCYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTNSRKUZHJYQY-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-7-ol;trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F.C1=CN=CC2=CC(O)=CC=C21 YKTNSRKUZHJYQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- KUIZQXFLQSLGDG-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KUIZQXFLQSLGDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229940077452 recombinant interferon beta-1b Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A43—FOOTWEAR
- A43B—CHARACTERISTIC FEATURES OF FOOTWEAR; PARTS OF FOOTWEAR
- A43B7/00—Footwear with health or hygienic arrangements
- A43B7/12—Special watertight footwear
- A43B7/125—Special watertight footwear provided with a vapour permeable member, e.g. a membrane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A43—FOOTWEAR
- A43B—CHARACTERISTIC FEATURES OF FOOTWEAR; PARTS OF FOOTWEAR
- A43B9/00—Footwear characterised by the assembling of the individual parts
- A43B9/02—Footwear stitched or nailed through
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
- B29D35/00—Producing footwear
- B29D35/0009—Producing footwear by injection moulding; Apparatus therefor
- B29D35/0018—Moulds
- B29D35/0045—Sealing means for the mould cavity
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
- B29D35/00—Producing footwear
- B29D35/06—Producing footwear having soles or heels formed and joined on to preformed uppers using a moulding technique, e.g. by injection moulding, pressing and vulcanising
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
- B29D35/00—Producing footwear
- B29D35/06—Producing footwear having soles or heels formed and joined on to preformed uppers using a moulding technique, e.g. by injection moulding, pressing and vulcanising
- B29D35/061—Producing footwear having soles or heels formed and joined on to preformed uppers using a moulding technique, e.g. by injection moulding, pressing and vulcanising by injection moulding
- B29D35/062—Producing footwear having soles or heels formed and joined on to preformed uppers using a moulding technique, e.g. by injection moulding, pressing and vulcanising by injection moulding using means to bond the moulding material to the preformed uppers
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
- B29D35/00—Producing footwear
- B29D35/12—Producing parts thereof, e.g. soles, heels, uppers, by a moulding technique
- B29D35/122—Soles
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
- B29D35/00—Producing footwear
- B29D35/12—Producing parts thereof, e.g. soles, heels, uppers, by a moulding technique
- B29D35/128—Moulds or apparatus therefor
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
- B29D35/00—Producing footwear
- B29D35/12—Producing parts thereof, e.g. soles, heels, uppers, by a moulding technique
- B29D35/14—Multilayered parts
- B29D35/142—Soles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C45/00—Injection moulding, i.e. forcing the required volume of moulding material through a nozzle into a closed mould; Apparatus therefor
- B29C45/14—Injection moulding, i.e. forcing the required volume of moulding material through a nozzle into a closed mould; Apparatus therefor incorporating preformed parts or layers, e.g. injection moulding around inserts or for coating articles
- B29C45/14836—Preventing damage of inserts during injection, e.g. collapse of hollow inserts, breakage
- B29C2045/14844—Layers protecting the insert from injected material
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hematology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Psychiatry (AREA)
Abstract
Opisujú sa zlúčeniny vzorca (I), kde X je N alebo CH; R1 je vodík alebo halogén, alebo CF3; R2 a R3 sú vodík alebo metyl; n je 0 alebo 1; A je skupina (a) alebo (b), kde R4 je vodík alebo halogén, C1-4alkyl, CF3, aminoskupina, monoC1-4alkylaminoskupina, diC1-4alkylaminoskupina; R5 je vodík alebo halogén, C1-4alkoxyskupina, C1-4alkyl alebo CF3; R6 je vodík, C1-4alkyl alebo C1-4alkoxyskupina; a ich soli alebo solváty, farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú, spôsoby ich prípravy a prípravy medziproduktov na tieto spôsoby a použitie.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových fenyl- a pyridyltetrahydropyridínov, farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú, spôsobu ich prípravy a syntetických medziproduktov tohto spôsobu.
Doterajší stav techniky
Z US 5 118 691 a US 5 620 988 sú známe tetrahydropyridíny substituované 3-alkylcholínovou skupinou, ktoré majú dopaminergickú aktivitu.
Bolo zistené, že určité tetrahydropyridíny substituované alkylcholínovou alebo izoalkylcholínovou skupinou sú veľmi účinné pri regulácii TNF-alfa (nádorový nekrotický faktor).
TNF-alfa je cytokín, ktorý v poslednej dobe vyvoláva záujem ako sprostredkovateľ imunity, zápalov, bunkového rastu, fibrózy atď. Tento sa často nachádza v zapálených synoviálnych tkanivách a plní významnú úlohu v patogenéze autoimunity (Annu. Rep. Med. Chem., 1997, 32: 241-250).
Podstata vynálezu
Podľa jedného aspektu sa teda predkladaný vynález týka tetrahydropyridinov, ktoré majú vzorec (I):
(I), kde
X predstavuje dusík alebo skupinu CH;
R1 predstavuje atóm vodíka alebo halogénu, alebo skupinu CF3;
R2 a R3 nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo metylovú skupinu; n je 0 alebo 1;
A predstavuje skupinu, ktorá má vzorec (a) alebo (b)
kde
R4 predstavuje atóm vodíka alebo halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, skupinu CF3 aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo dialkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;
R’ predstavuje atóm vodíka alebo halogénu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupinu CF3;
R6 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka;
ako aj ich soli a solváty.
Podľa predkladaného vynálezu znamená pojem „alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka” jed2 nomocnú nasýtenú uhľovodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim 1 až 4 atómy uhlíka.
Podľa predkladaného vynálezu znamená pojem „halogén” atóm chlóru, brómu, jódu alebo fluóru.
Výhodné sú zlúčeniny, kde n je nula.
Ďalšie výhodné zlúčeniny sú tie zlúčeniny, kde R2 a R3 je atóm vodíka.
Ďalej sú výhodné zlúčeniny, kde R1 je skupina CF3.
Ďalej sú výhodné zlúčeniny, kde R1 je atóm fluóru.
Ďalej sú výhodné zlúčeniny, kde X je skupina CH a R1 sa nachádza v polohe 2 alebo 3 na benzénovom jadre.
Ďalej sú výhodné zlúčeniny, kde X je skupina CH a R1 je skupina CF3.
Ďalej sú výhodné zlúčeniny, kde X je atóm dusíka a pyridín je substituovaný v polohách 2 a 6.
Podľa predkladaného vynálezu môžu zlúčeniny, ktoré majú vzorec (I), existovať ako V-oxidové deriváty. Z predchádzajúceho vzorca je zrejmé, že zlúčeniny vzorca (I) môžu mať v určitých prípadoch .V-oxidovú skupinu na tetrahydropyridíne alebo na chinolíne, alebo izochinolíne skupiny A, alebo môžu byť alternatívne prítomné súčasne dve V-oxidové skupiny.
Podľa predkladaného vynálezu soli zlúčenín vzorca (I) ako adičné soli farmaceutický prijateľných anorganických alebo organických kyselín, ako napríklad hydrochlorid, hydrobromid, síran, hydrogénsíran, dihydrogénfosforecnan, citrát, maleát, vínan, fumarát, glukonát, metánsulfonát 2-naftalénsulfonát a ďalšie, tiež aj adičné soli, ktoré umožňujú vhodnú separáciu alebo kryštalizáciu zlúčenín vzorca (I), ako sú napríklad pikráty alebo oxaláty alebo adičné soli opticky aktívnych kyselín, napríklad gáforsulfónovej kyseliny a kyseliny mandľovej alebo substituovanej kyseliny mandľovej.
Súčasť predkladaného vynálezu tvoria opticky čisté stereoizoméry a zmesi izomérov zlúčenín vzorca (I) obsahujúce asymetrický uhlík, kde buď R2, alebo R3 je metylová skupina a druhá z týchto skupín je atóm vodíka, a to v akomkoľvek pomere.
Zlúčeniny vzorca (I) sa môžu syntetizovať spôsobom, ktorý zahŕňa
a) reakciu zlúčeniny vzorca (II):
(H), kde X a R1 sú už definované, s funkčným derivátom kyseliny vzorca (III):
(III), kde R2, R3, n a A definujeme opäť tak, ako je už uvedené,
b) redukciu karbonylovej skupiny takto získanej zlúčeniny vzorca (IV):
(IV),
c) dehydratáciu takto získaného medziproduktu piperidinolu vzorca (V):
d) izoláciu takto získanej zlúčeniny vzorca (I) a jej prípadné pretransformovanie na jej soľ alebo solvát, alebo jej 7V-oxidové deriváty.
Krok a) sa môže vhodne uskutočňovať v organickom rozpúšťadle pri teplote -10 °C až teplote varu reakčnej zmesi.
Pokiaľ je reakcia exotermická, bude výhodnejšie uskutočňovať ju bez zahriatia, ako v prípade, kde sa ako funkčný derivát kyseliny vzorca (III) používa chlorid.
Vhodnými funkčnými derivátmi kyseliny vzorca (III), ktoré sa môžu použiť, sú voľné kyseliny, ktoré môžu byť prípadne aktivované (napríklad pomocou BOP = tris(dimetylamino)benzotriazol-l-yloxyfosfóniumhexafluorofosfát), anhydrid, zmesový anhydrid, aktívny ester alebo halogenid kyseliny, najlepšie bromid. Z aktívnych esterov sa dáva prednosť zvlášť p-nitrofenylesteru, vhodné sú tiež metoxyfenylestery, tritylestery a benzhydrylestery.
Ako reakčné rozpúšťadlá sa výhodne používajú halogenované rozpúšťadlá ako metylénchlorid, dichlóretán, 1,1,1-trichlóretán, chloroform a podobné, ale môžu sa použiť aj iné organické rozpúšťadlá, ktoré sú zlučiteľné s použitými činidlami, napríklad dioxán, tetrahydrofurán alebo uhľovodíky ako hexán.
Reakcia sa môže výhodne uskutočňovať za prítomnosti protónového akceptora, napríklad zásaditého uhličitanu alebo terciámeho amínu, ako je napríklad trietylamín.
Redukcia v kroku b) sa môže uskutočňovať obvyklými postupmi v inertnom organickom rozpúšťadle pri teplote medzi 0 C až teplotou varu reakčnej zmesi pomocou vhodného redukčného činidla, ako sú komplexy bóranu, napríklad dimetylsulficĽbóran ([CH3]2S-BH3), hydridy hliníka alebo komplex lítiumaluminiumhydridu.
Výraz „inertné organické rozpúšťadlo” znamená rozpúšťadlo, ktoré neovplyvňuje reakciu. Takýmito rozpúšťadlami sú napríklad étery, ako dietyléter, tetrahydrofurán (THF), dioxán alebo 1,2-dimetoxyetán.
Podľa jedného výhodného postupu sa spôsob uskutočňuje pomocou komplexu dimetylsulfid/bóran, ktorý sa vzhľadom na východiskovú zlúčeninu II používa v prebytku, pri teplote varu, môže sa uskutočňovať v inertnej atmosfére. Redukcia obvykle trvá niekoľko hodín.
Dehydratácia v kroku c) sa uskutočňuje ľahko, napríklad použitím zmesi kyseliny octovej a kyseliny sírovej pri teplote pohybujúcej sa medzi izbovou teplotou a teplotou varu použitého rozpúšťadla.
Podľa výhodného kroku sa reakcia v kroku c) uskutočňuje v zmesi kyseliny sírovej a octovej v objemovom pomere 3:1, zahriatím na teplotu asi 100 °C počas 1 až 3 hodín.
Žiadaná zlúčenina sa izoluje pomocou konvenčných postupov vo forme voľnej bázy alebo jej soli. Voľná báza sa môže premeniť na jednu z jej soli jednoduchým procesom tvorby soli v organickom rozpúšťadle, napríklad v alkohole, najlepšie v etanole alebo izopropanole, v éteri, ako napríklad 1,2-dimetoxyetáne, etylacetáte, v acetóne alebo v uhľovodíku, ako je napríklad hexán.
Získaná zlúčenina vzorca (I) sa izoluje pomocou obvyklých postupov a môže sa transformovať na soľ alebo jej solvát alebo na jej V-oxidový derivát.
Zlúčeniny vzorca (I) sa môžu tiež pripraviť kondenzačno-redukčnou reakciou, kedy sa vychádza zo zlúčeniny vzorca (VI):
kde X a R1 sú už skôr definované, a ktorá reaguje s aldehydom vzorca (VII):
kde R2, R3, n a A sú už definované, zlúčenina vzorca (I) sa izoluje a prípadne transformuje na jej soľ alebo solvát, alebo jej TV-oxidový derivát.
Reakcia kondenzácie/redukcie sa uskutočňuje podľa obvyklých postupov zmiešaním východiskových zlúčenín VI a VII v organickom rozpúšťadle, ako je alkohol, napríklad metanol v kyslom prostredí, za prítomnosti redukčného činidla, ako je napríklad kyanobórhydrid.
Východiskové zlúčeniny vzorcov (II), (III) a (IV) sú známe alebo sa môžu pripraviť obdobným spôsobom ako tieto známe zlúčeniny. Takéto produkty sú opísané napríklad vo WO 97/01536; J. Am. Chem. Soc., 70:2843-2847; J. Med. chem., 40 (7):1049.
Zlúčeniny vzorcov (IV), (V) a (VII) sú nové zlúčeniny a tvoria ďalší aspekt podľa predkladaného vynálezu.
Zlúčeniny vzorca (VII) sa môžu pripraviť zahriatím trífluórmetylsulfonylových derivátov (tiež známych ako „trifláty”) vhodného hydroxy(izo)chinolínu s vinyléterom ,V,/V-dialkyletanolamínu za prítomnosti paládia ako katalyzátora a silnej zásady ako napríklad trietylamínu a reakciou takto získaných medziproduktov s koncentrovanou kyselinou sírovou podľa obvyklých postupov. Príklady týchto procesov sú uvedené v experimentálnej časti. Zlúčeniny vzorca (VII) sa môžu ďalej pripraviť redukciou zodpovedajúcich kyselín vzorca (III) obvyklými metódami.
Zlúčeniny vzorca (I), ktoré majú na dusíkovom atóme chinolínu alebo izochinolínu V-oxidovú skupinu, sa môžu pripraviť z ,V-oxidových derivátov zlúčenín vzorcov (III) alebo (VII). Príklady týchto syntéz sú uvedené v experimentálnej časti.
Zlúčeniny vzorca (I) nesúce /V-oxidovú skupinu na atóme dusíka tetrahydropyridínu sa môžu pripraviť oxidáciou zodpovedajúcich zlúčenín vzorca (I). V tomto prípade sa zlúčenina vzorca (I), ktorá sa získa uvedenou syntézou, obvyklým spôsobom podrobí oxidačnej reakcii, napríklad reakcii s kyselinou m-chloroperbenzoovou vo vhodnom rozpúšťadle a izoluje sa obvyklými postupmi.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú výhodné vlastnosti preto, lebo inhibujú TNF-a.
Tieto schopnosti sa dokazujú pomocou testu zameraného na meranie účinku molekúl na syntézu TNF-a indukovaného pri myšiach Balb/c lipopolysacharidom (LPS) z Escherichia coli (055:B5, Sigma, St.LOUIS, Mo).
Testované zlúčeniny sa orálne podávajú skupine piatich samičiek myší Balb/c (Charles River, Francúzsko) starých 7 až 8 týždňov. Po hodine sa intravenózne podáva LPS (10 μg/myš). 1,5-hodiny po podaní LPS sa každému zvieraťu odoberie krv. Vzorky sa odstredia a odoberie sa plazma, ktorá sa zmrazí na -80 °C. TNF-a sa meria pomocou komerčných súprav (R a D, Abingdon, VB).
Pri tomto teste sa zistilo, že zlúčeniny, ktoré sú predmetom tohto vynálezu, veľmi aktívne inhibovali syntézu TNF-α, a to dokonca aj vo veľmi malých dávkach.
Zlúčeniny vzorca (I) a ich soli alebo solváty sa môžu preto vzhľadom na svoju účinnosť a nízku toxicitu použiť na liečbu ochorení súvisiacich s imunitnými a zápalovými poruchami alebo ako analgetiká. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu použiť najmä pri liečení aterosklerózy, auto imunitných ochorení, ochorení spôsobujúcich demyelinizáciu neurónov (ako napríklad roztrúsená skleróza), astmy, reumatickej artritídy, fibrotických ochorení, pľúcnej idiopatickej fibrózy, cystickej fibrózy, glomerulonefritídy, reumatoidnej spondilitídy, osteoartritídy, dny, kostnej a chrupavkovej rezorpcie, osteoporózy, Pagetovej choroby, viacnásobných myelómov, uveoretinitídy, septického šoku, septikémie, endotoxického šoku, reakcie transplantát versus hostiteľ, odmietnutie transplantovaného tkaniva, syndrómu sťaženého dýchania dospelých (ARDS), silikózy, azbestózy, pľúcnej sarkoidózy, Crohnovej choroby, vredovej kolitídy, amyotrofickej laterálnej sklerózy, Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby, roztrúseného lupus erythematosus, hemodynamického šoku, ischemických ochorení (infarktu myokardu, myokardiálna ischémia, koronárny vazospazmus, angína pectoris, srdcovej nedostatočnosti, infarktu), postischemických reinfúznych záchvatov, malárie, mykobakteriálnych infekcií, meningitídy, malomocenstva, vírusových infekcií (HIV, cytomegalovírus, herpesvírus), oportúnnych infekcií súvisiacich s AIDS, tuberkulózy, psoriázy, atopického ekzému, kontaktnej dermatitídy, cukrovky, kachexie, rakoviny a poškodenia spôsobeného radiáciou.
Zlúčeniny vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty sa prednostne podávajú orálne.
Vo farmaceutickej kompozícii na orálne užívanie, ktorá je predmetom predkladaného vynálezu, sa môže aktívna látka podávať zvieratám a ľuďom ako liek proti už vymenovaným chorobám v jednotkovej dávkova5 cej forme, ako zmes s bežnými farmaceutickými nosičmi. Medzi vhodné jednotkové dávkovacie formy patria napríklad tablety, ktoré môžu byť deliteľné, gélové kapsuly, prášky, granuly alebo orálne roztoky, alebo suspenzie.
Pokiaľ sa pripravuje pevná kompozícia vo forme tabliet, hlavná aktívna zložka sa zmieša s farmaceutickými pomocnými látkami, ako napríklad želatínou, škrobom, laktózou, stearátom horečnatým, mastencom, arabskou gumou a podobnými látkami. Tablety sa môžu potiahnuť sacharózou alebo inými vhodnými materiálmi, alebo sa môžu upraviť tak, aby mali zrýchlenú alebo spomalenú aktivitu, a tak kontinuálne uvoľňovali dopredu určené množstvo aktívnej látky.
Prípravok vo forme gélových kapsúl sa získava zmiešaním aktívnej zložky s riedidlom a takto získaná zmes sa nalieva do mäkkých alebo tvrdých gélových kapsúl.
Prípravok vo forme sirupu alebo elixíru môže obsahovať aktívnu zložku spolu so sladidlom, najlepšie so sladidlom, ktoré neobsahuje žiadne kalórie, metylparabénom a propylparabénom ako antiseptickým činidlom, a aj príchuťou a vhodným farbivom.
Prášky alebo granuly, ktoré sa dispergujú vo vode, môžu obsahovať aktívnu zložku v zmesi s dispergačnými prostriedkami alebo zmáčadlami, alebo suspenznými činidlami, ako napríklad polyvinylpyrolidónom, alebo tiež so sladidlami alebo látkami, ktoré zvýrazňujú chuť.
Aktívna látka sa môže tiež vyrábať vo forme mikrokapsúl, prípadne s jedným alebo viacerými nosičmi alebo aditívami.
Vo farmaceutických kompozíciách, ktoré sú predmetom podľa predkladaného vynálezu, sa môže aktívna látka vyskytovať vo forme inklúzneho komplexu v cyklodextrínoch alebo ich éteroch či esteroch.
Množstvo podávanej aktívnej látky závisí tak ako vždy od stupňa pokročilosti choroby a tiež od veku a hmotnosti pacienta. Ale jednotková dávka všeobecne obsahuje 0,001 až 100 mg aktívnej látky, ale lepšie 0,01 mg až 50 mg a výhodne 0,1 mg až 20 mg, výhodnejšie 0,5 mg až 10 mg.
Podľa ďalšieho aspektu sa predkladaný vynález týka kombinácie obsahujúcej zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľné soli alebo solváty a prinajmenšom jednu zlúčeninu vybranú z imunosupresív, ako sú interferónbeta-lb; adrenokortikotropné hormóny; glykokortikoidy, ako je prednizón alebo metylprednizolón; inhibítory interleukínu-1.
Vynález sa obzvlášť týka kombinácie zahŕňajúcej zlúčeninu vzorca (I), alebo jej farmaceutický prijateľné soli alebo solváty a prinajmenšom jednu z nasledujúcich zlúčenín: roquinimex (l,2-dihydro-4-hydroxyl-N,l-dimetyl-2-oxo-3-chinolínkarboxanilid), myloran (produkt spoločnosti Autoimmune zahŕňajúci bovinný myelín), antegren (monoklonálna humánna protilátka od spoločnosti Elan/Athena Neurosciences) a rekombinantný interferón beta-lb.
Ďalšie možné kombinácie sa skladajú zo zlúčeniny vzorca (I), alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu a zlúčeniny, ktorá blokuje draslíkový kanál, ako je napríklad fampyridín (4-aminopyridín).
Podľa ďalšieho aspektu sa predkladaný vynález týka spôsobu liečby tých ochorení, ktoré sa spájajú s poruchami imunity alebo zápalovými ochoreniami ako aj liečenia bolesti, najmä aterosklerózy, autoimunitných ochorení, ochorení spôsobujúcich demyelinizáciu neurónov (ako napríklad roztrúsená skleróza), astmy, reumatickej artritídy, fibrotického ochorenia, pľúcnej idiopatickej fibrózy, cystickej fibrózy, glomerulonefritídy, reumatického zápalu stavcov, kostnej artritídy, dny, kostnej a chrupavkovej resorpcie, osteoporózy, Pagetovej choroby, viacnásobného myelómu, uveoretinitídy, septického šoku, septikémie, endotoxického šoku, reakcie transplantát versus hostiteľ, odmietnutia transplantátu, syndrómu sťaženého dýchania dospelých (ARDS), silikózy, azbestózy, pulmonámej sarkoidózy, Crohnovej choroby, vredovitej kolitídy, amyotrofickej laterálnej sklerózy, Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby, roztrúseného lupus erythematosus, hemodynamického šoku, ischemického ochorenia (infarkt myokardu, myokardová ischémia, koronárny vazospazmus, angína pectoris, srdcová nedostatočnosť, infarkt), postischemických reinfuznych záchvatov, malárie, mykobakteriálnej infekcie, meningitídy, malomocenstva, vírusových infekcií (HIV, cytomegalovírus, herpesvírus), náhodných infekcií súvisiacich s AIDS, tuberkulózy, psoriázy, atopického ekzému, kontaktnej dermatitídy, cukrovky, kachexie, rakoviny a poškodenia vyvolaného ožiarením, zahŕňajúceho podávanie zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, a to buď samotnej, alebo v kombinácii s ďalšími aktívnymi látkami.
Vynález ilustrujú nasledujúce príklady.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava 1
7-Izochinolylacetaldehyd
1,5 g (0,0103 mol) 7-hydroxyizochinolínu a 5,3 ml pyridínu sa ochladí na 0 °C. Po kvapkách sa pridáva 1,86 ml triflylanhydridu. Zmes sa mieša najprv 1 hodinu pri 0 °C a potom 2 hodiny pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa naleje do zmesi vody s ľadom a extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa suší a rozpúš6 ťadlo sa pod zníženým tlakom odparí. Surový produkt sa čistí chromatograficky na silikagélovej kolóne, ktorá sa premýva zmesou cyklohexánu a etylacetátu v pomere 7:3. Trifluórmetánsulfonát 7-hydroxiizochinolínu sa získa vo forme oleja. 1,65 g tohto produktu sa zmieša s 27,5 ml bezvodého dimetylformamidu, 41 mg octanu paládnatého, 1,65 ml bezvodého trietylamínu a 1,38 g A'W-dietyletanolamínvinyléteru pod atmosférou argónu. Táto zmes sa zahrieva na 80 °C počas 36 hodín. Výsledná zmes sa naleje do zmesi vody s etylacetátom, oddelia sa dve fázy, organická fáza sa premyje vodou a suší sa a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí. Zvyšok sa čistí chromatrograficky na silikagélovej kolóne, premýva sa zmesou etylacetátu a metanolu v pomere 9:1. Získa sa 2-[2-(izochinolyl(etenyl)oxyl]-A',?/-dietyl-l-etánamm. 1,5 g tohto produktu sa upraví 130 ml vody a 13 ml 96 % kyseliny sírovej. Táto zmes sa zahrieva na 60 °C počas 4,5-hodiny, potom sa naleje na ľad, pridá sa nasýtený vodný roztok NaHCO3 a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa suší a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí. Získa sa zlúčenina uvedená v názve.
Príprava 2
6- Izochinolylacetaldehyd
Postupuje sa rovnako ako pri príprave 1, ale používa sa 6-hydroxyizochinolín a získa sa zlúčenina uvedená v názve.
Príprava 3
7- Izochinolylacetaldehyd V-oxid
Zmieša sa 14 ml vody, 3,5 ml 96 % kyseliny sírovej a 400 mg 2-[2-(7-izochinolyl(etenyl)oxy]-/V,/V-dietyl-l-etánamínu, ktorý sa získa ako medziprodukt v príprave 1. Pridá sa 24 ml metanolu a táto zmes sa zahrieva na 65 °C počas 5,5-hodiny. Výsledná zmes sa naleje na ľad, pridá sa k nej nasýtený vodný roztok NaHCO3 a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa suší a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí. Produkt sa čistí chromatograficky na silikagélovej kolóne, premýva sa zmesou cyklohexánu a etylacetátu v pomere 1:1, tým sa získa 7-(2,2-dimetoxyetyl)izochinolín. 100 mg tohto produktu sa rozpustí v 15 ml dichlórmetánu a pridá sa 135 mg kyseliny m-chlórperbenzoovej (MCPBA), potom sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Zmes sa zriedi dichlórmetánom, pridá sa vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného na neutralizáciu pH a výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom, organické extrakty sa sušia nad síranom sodným a filtrujú sa, rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí a získa sa Λ'-oxid 7-(2,2-dimetoxyetyl)izochinolínu. 105 mg tohto produktu sa rozpustí v 0,2 ml dichlórmetánu a pri teplote 0 °C sa pridá 0,4 ml zmesi kyseliny trifluóroctovej a vody v pomere 1:1. Zmes sa mieša pri 0 °C počas dvoch hodín a potom cez noc pri teplote miestnosti. Pridá sa dichlórmetán, zmes sa premyje hydrogenuhličitanom sodným na mierne kyslé pH, organická fáza sa suší nad síranom sodným a odfiltruje sa, a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí. Získa sa zlúčenina uvedená v názve.
Príklad 1
6-(2-(4-(3-Trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)chinolína jeho hydrochlorid la) l-(4-Hydroxy-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l-piperidyl)-2-(6-chinolyl)-l-etanón
Zmes 2,8 g (0,015 mol) kyseliny chinolyloctovej, 4,2 g (0,0015 mol) 4-hydroxy-4-(3-trifluórmetylfenyl)piperidínu, 6,63 g (0,015 mol) BOP a 5,3 ml trietylamínu v 6 ml dichlórmetánu sa mieša cez noc. Pridá sa 100 ml etylacetátu a zmes sa premyje vodou a IN roztokom hydroxidu sodného a suší sa nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa 5,9 g zlúčeniny uvedenej v názve.
lb) 6-(2-(4-Hydroxy-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l-piperidyl)etyl)chinolín
Produkt získaný v príklade la) sa rozpustí v 70 ml bezvodého THF, zahreje sa do varu a pridá sa 4,05 ml (0,0427 mol) zmesi dimetylsulfid/bóran v 50 ml THF. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 30 minút za varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prevedie do zmesi etylacetátu a zriedeného NH4OH, oddelia sa dve fázy a organická fáza sa premyje vodou. Suší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí. Surový produkt sa čistí chromatograficky na silikagélovej kolóne, premýva sa zmesou etylacetátu a metanolu v pomere 9:1. Získa sa 1,95 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Teplota topenia = 140 až 142 °C lc) 6-(2-(4-(3-Trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)chinolín a jeho hydrochlorid
1,1 g produktu získaného v predchádzajúcom kroku sa rozpustí v 12 ml kyseliny octovej, pridajú sa 3,0 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a zmes sa zahrieva na 100 °C počas 2 hodín. Výsledná zmes sa naleje do ľadu, pridá sa zriedený NH4OH a táto zmes sa extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa premyjú vodou, sušia sa a odparia za zníženého tlaku.
Surový produkt sa čistí chromatograficky, premýva sa etylacetátom. Získa sa zlúčenina uvedená v názve. Pri príprave hydrochloridu sa používa roztok izopropanolu nasýteného kyselinou chlorovodíkovou. Teplota topenia (hydrochloridu) = 220 až 222 °C.
Príklad 2 7-(2-(4-(3-Trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)chinolín a jeho dihydrát dihydrochloridu
Postupuje sa rovnakým spôsobom ako v príklade 1, ale miesto kyseliny 6-chinolyloctovej sa použije kyselina 7-chinolyloctová a získajú sa zlúčeniny uvedené v názve.
Teplota topenia (dihydrátu dihydrochloridu) = 216 až 218 °C.
Príklad 3
7-(2-(4-(3-Trifluórmetylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyrid-1 -yl)etyl)izochinolín a jeho dihydrát dihydrochloridu
Zmieša sa 1,75 g (0,0077 mol) 4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridmu, 30 ml metanolu, 1,15 ml ľadovej kyseliny octovej a 0,73 g bezvodého etylacetátu. Zmes sa ochladí na -0,5 °C a pridá sa k nej 1,14 g 7-izochinolylacetaldahydu (získaného v príprave 1), potom sa opatrne pridá 1,1 g (0,0175 mol) kyanobórhydridu. Zmes sa mieša pri -0,5 °C počas 1,5-hodiny a potom cez noc pri teplote miestnosti. Pridá sa 7 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, výsledná zmes sa mieša počas 10 minút, rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí a zvyšok sa prevedie do zmesi etylacetátu a zriedeného NH4OH. Organická fáza sa suší nad síranom sodným a filtruje sa, rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí na silikagélovej kolóne, premýva sa zmesou etylacetátu a metanolu v pomere 9:1. Získa sa zlúčenina uvedená v názve. Hydrochlorid sa pripravuje s použitím roztoku izopropanolu nasýteného kyselinou chlorovodíkovou. Získa sa 1,1 g produktu.
Teplota topenia (dihydrátu dihydrochloridu) = 230 až 233 °C.
Príklad 4 6-(2-(4-(3-Trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)izochinolín a jeho dihydrát dihydrochloridu
Pracuje sa podľa postupu opísaného v príklade 3, ale namiesto 7-izochinolylacetaldehydu sa použije 6-izochinolylacetaldehyd (získaný v príprave 2). Získajú sa zlúčeniny uvedené v názve.
Teplota topenia (dihydrátu dihydrochloridu) =222 až 224 °C.
Príklad 5
6- (2-(4-(3-Fluorofenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)-izochinolín a jeho dihydrochlorid
Pracuje sa podľa postupu opísaného v príklade 3, namiesto 7-izochinolylacetaldehydu sa používa 6-izochinolylacetaldehyd (získaný v príprave 2) a namiesto 4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu sa používa 4-(3-fluórfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín. Získajú sa zlúčeniny uvedené v názve.
Teplota topenia (dihydrochloridu) = 242 až 244 °C,
Príklad 6
7- (2-(4-(3-Fluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1 -yl)etyl)izochinolín a jeho dihydrochlorid
Pracuje sa podľa postupu opísaného v príklade 3, namiesto 7-izochinolylacetaldehydu sa používa 6-izochinolylacetaldehyd (získaný v príprave 2) a namiesto 4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu sa používa 4-(3-fluórofenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín. Získajú sa zlúčeniny uvedené v názve.
Teplota topenia (dihydrochloridu) = 227 až 229 °C.
Príklad 7
7-(2-(4-Fenyl)-l,2,3,6-tetTahydropyrid-l-yl)etyl)izochinolín a jeho dihydrochlorid
Pracuje sa podľa postupu opísaného v príklade 3, ale namiesto 4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu sa používa 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridín. Získajú sa zlúčeniny uvedené v názve.
Teplota topenia (dihydrochloridu) = 259 až 261 °C.
Príklad 8
6- (2-(4-(3-Fluórfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)chinolína jeho dihydrochlorid
Pracuje sa podľa postupu opísaného v príklade 3, ale namiesto 4-hydroxy-4-(3-fluórmetylfenyl)piperidínu sa používa 4-hydroxy-4-(3-fluórfenyl)piperidín. Získajú sa zlúčeniny uvedené v názve.
Teplota topenia (dihydrochloridu) = 216 až 218 °C.
Príklad 9
7- (2-(4-(3-Trifluórmetylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyrid-l-oxid-l -yl)etyl)izochinolín a jeho hydrochlorid
K roztoku 0,19 g (0,05 mmol) 7-(2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)izochinolínu v 25 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 až 5 °C pridá 0,086 g m-chlórperbenzoovej kyseliny. Zmes sa mieša pri teplote 0 až 5 °C počas dvoch hodín, premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a oddelia sa dve fázy. Organická fáza sa suší nad síranom sodným, filtruje sa a za zníženého tlaku sa odparí. Produkt sa čistí flash chromatografiou, premýva sa zmesou metanolu a etylacetátu v pomere 1:1. Získa sa zlúčenina uvedená v názve. Hydrochlorid sa pripravuje s použitím roztoku izopropanolu nasýteného kyselinou chlorovodíkovou.
Teplota topenia (hydrochloridu) = 166 až 16S °C.
Príklad 10
7-(2-(4-Fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)izochinolín a jeho dihydrochlorid
Pracuje sa podľa postupu opísaného v príklade 3, ale namiesto 4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu sa používa 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridín. Získa sa zlúčenina uvedená v názve.
Teplota topenia (dihydrochloridu) = 259 až 261 °C.
Príklad 10
7-(2-(4-(3-Trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-l-yl)etyl)izochinolín-X-oxid a jeho hydrochlorid
Pracuje sa podľa postupu opísaného v príklade 3, ale namiesto 7-izochinolylacetaldehydu sa používa N-oxid 7-izocinolylacetaldehydu. Získajú sa zlúčeniny uvedené v názve.
Teplota topenia (dihydrochloridu) = 198 až 201 °C.
Príklad 11
7-(2-(4-(6-Trifluórmetylpyrid-2-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-l-yl)etyl)izochinolín a jeho dihydrát dihydrochloridu
0,650 g (0,0028 mol) 4-(6-trifluórmetyl-2-pyridyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu, 16 ml metanolu, 0,693 g octanu sodného, 1,6 ml kyseliny octovej a 1,05 g 7-izochinolylacetaldehydu (získaného v príprave 1) sa zmieša spolu v 16 ml metanolu. Táto zmes sa ochladí na 0 až 5 °C, po 10 minútach sa opatrne pridá 1,06 g kyanobórhydridu sodného. Výsledná zmes sa mieša pri 0 až 5 °C počas 30 minút a potom pri teplote miestnosti cez noc. Pridá sa 7 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, zmes sa mieša 30 minút, rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí a pH zvyšku sa upraví v zmesi dietyléteru a zriedeného NH4OH na zásaditú hodnotu. Organická fáza sa suší nad síranom sodným a filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí pomocou flash chromatografie na silikagélovej kolóne, premýva sa zmesou etylacetátu a metanolu v pomere 9:1. Zlúčenina uvedená v názve (zásada) sa získa vo forme oleja. Hydrochlorid sa pripravuje s použitím roztoku izopropanolu nasýteného kyselinou chlorovodíkovou. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme dihydrátu dihydrochloridu.
Teplota topenia (dihydrátu dihydrochloridu) = 203 až 206 °C.
Príklad 12
6- (2-(4-(6-Trifluórmetylpyrid-2-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-l-yl)etyl)izochinolín a jeho dihydrochlorid
Pracuje sa podľa postupu opísaného v príklade 11, ale namiesto 7-izochinolylacetaldehydu sa používa 6-izochinolylacetaldehyd. Takto sa získajú zlúčeniny uvedené v názve.
Teplota topenia (dihydrochloridu) = 190 až 195 °C.
Príklad 13
7- (2-(4-(6-Chlorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)izochinolín a jeho dihydrochlorid
Pracuje sa podľa postupu opísaného v príklade 11, ale namiesto 4-(6-trifluórmetyl-2-pyridyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu sa používa 4-(6-chlór-2-pyridyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín. Takto sa získajú zlúčeniny uvedené v názve.
Teplota topenia (dihydrochloridu) = 110 až 112 °C.
Príklad 14
7-(2-(4-(3-Trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)-l,3-dimetylizochinolín a jeho dihydrochlorid
Pracuje sa podľa postupu opísaného v príklade 3, ale používa sa l,3-dimetyl-7-izochinolylacetaldehyd. Takto sa získajú zlúčeniny uvedené v názve.
Teplota topenia (dihydrochloridu) - 209 °C.
Príklad 15
7-(2-(4-(3-Trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)-l,3-dietylizochinolín a jeho dihydrochlorid
Pracuje sa podľa postupu opísaného v príklade 3, ale používa sa l,3-dietyl-7-izochinolylacetaldehyd. Takto sa získajú zlúčeniny uvedené v názve. Teplota topenia (dihydrochloridu) = 192 °C.
Príklad 16
7-(2-(4-(4-Trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)izochinolín a jeho dioxalát
Pracuje sa podľa postupu opísaného v príklade 3, ale namiesto 4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu sa používa 4-(4-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín. Takto sa získajú zlúčeniny uvede9 né v názve.
Teplota topenia (dioxalátu) = 138 až 140 °C.
Príklad 17
7-(2-(4-(4-Trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)izochinolín a jeho dihydrochlorid
Pracuje sa podľa postupu opísaného v príklade 3, ale namiesto 4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tctrahydropyridínu sa používa 4-(2-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín. Takto sa získajú zlúčeniny uvedené v názve.
Teplota topenia (dihydrochloridu) = 158 až 160 °C.
Príklad 18
7-(2-(4-(3-Fluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1 -yl)etyl)chinolín a jeho hydrochlorid
Pracuje sa podľa postupu opísaného v príklade 1, ale namiesto 4-(3-fluórfenyľ)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu sa používa 4-(3-fluórfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín. Takto sa získajú zlúčeniny uvedené v názve.
Teplota topenia (hydrochloridu) = 132 °C.
Príklad 19
7-(2-(4-(2-Trifluórmetyl-2-pyridyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)chinolínajeho dihydrochlorid
Pracuje sa podľa postupu opísaného v príklade 3, ale namiesto 4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu sa používa 4-(6-trifluórmetyl-2-pyridil)-l,2,3,6-tetrahydropyridín a namiesto 7-izochinolylacetaldehydu sa používa 7-chinolylacetaldehyd. Takto sa získajú zlúčeniny uvedené v názve.
Teplota topenia (hydrochloridu) = 135 až 136 °C.
Príklad 20 jV-Oxid 7-(2-(4-(2-trifluórmetyl-2-pyridyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)chinolínu
Pracuje sa podľa postupu opísaného v príklade 3, ale namiesto 4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu sa používa 4-(6-trifluórmetyl-2-pyridil)-l,2,3,6-tetrahydropyridín a namiesto 7-izochinolylacetaldehydu sa používa V-oxid 7-chinolylacetaldehydu. Takto sa získajú zlúčeniny uvedené v názve.
Príklady 21 až 26
Pracuje sa podľa už opísaných postupov a pripravia sa nasledujúce zlúčeniny: 7-(2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1 -yl)etyl)-3-metylizochinolín; 7-(2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1 -yljetyl)-1 -metylizochinolín; 7-(2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)-3-etylizochinolín teplota topenia (dihydrochloridu)= 230 °C;
7-(2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)-l-etylizochinolín; 7-(2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)-3-metoxylizochinolín;
7-(2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)-2-metylchinolín; teplota topenia (dihydrochloridu)= 221 °C.
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I):kdeX predstavuje dusík alebo skupinu CH;R1 predstavuje atóm vodíka alebo halogénu, alebo skupinu CF3;R2 a R3 nezávisle predstavujú atóm vodíka alebo metylovú skupinu; n je 0 alebo 1A predstavuje skupinu, ktorá má vzorec (a) alebo (b) (I), kdeR4 predstavuje atóm vodíka alebo halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, skupinu CF3, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej Časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo dialkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;Rs predstavuje atóm vodíka alebo halogénu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupinu CF3;R6 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka;rovnako ako jej soli alebo solváty.
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde n je nula.
- 3. Zlúčenina podľa nárokov 1 alebo 2, kde R2 a R3 sú atómy vodíka.
- 4. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 3, kde R1 je skupina CF3
- 5. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 3, kde R1 je atóm fluóru.
- 6. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 3, kde X je skupina CH a R1 sa nachádza na benzénovom jadre v polohe 3.
- 7. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 3, kde X je skupina CH a R1 sa nachádza na benzénovom jadre v polohe 2.
- 8. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 3, kde X je atóm dusíka a pyridín je substituovaný v polohách 2 a 6.
- 9. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 8, vybraná z mono-A-oxidových a bis-.V-oxidových derivátov.
- 10. Zlúčenina podľa nároku 1, vybraná zo 7-(2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-lyljetylj-izochinolínu, jeho mono-A'-oxidových a bis-A-oxidových derivátov a ich solí a solvátov.
- 11. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa urobí kondenzačno-redukčná reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (VI):kde X a R1 sú definované v nároku 1, s aldehydom všeobecného vzorca (VII):R2 R3 (VII), kde R2, R3, n a A sú definované v nároku 1 a izoluje sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) a prípadne sa prevedie na jej soľ alebo solvát, alebo na jej A'-oxid.
- 12. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že (a) reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (II):kde X a R1 sú definované v nároku 1, s funkčným derivátom kyseliny všeobecného vzorca (III):R2 R3 (III), kde R2, R3 n, A sú definované v nároku 1, (b) karbonylová skupina takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (IV):R3 R3 (IV) sa redukuje,10 (c) takto získaný medziprodukt piperidinolu všeobecného vzorca (V):sa dehydratuje, (d) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa izoluje a pripadne sa prevedie na jej soľ alebo solvát alebo jej TV-oxidové deriváty.
- 13. Zlúčenina všeobecného vzorca (V) (V), kdeX predstavuje atóm dusíka alebo skupinu CH;R1 predstavuje atóm vodíka alebo halogénu alebo skupinu CF3;R2 a R3 nezávisle predstavujú atóm vodíka alebo metylovú skupinu; n je 0 alebo 1;A predstavuje skupinu vzorca (a) alebo (b) kdeR4 predstavuje atóm vodíka alebo halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, skupinu CF3, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;R5 predstavuje atóm vodíka alebo halogénu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupinu CF3;R6 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka;ako aj jej soli a solváty.
- 14. Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):(IV), kdeX predstavuje atóm dusíka alebo skupinu CH;R1 predstavuje atóm vodíka alebo halogénu alebo skupinu CF3;R2 a R3 nezávisle predstavujú atóm vodíka alebo metylovú skupinu; n je 0 alebo 1;A predstavuje skupinu vzorca (a) alebo (b) kdeHL -10-1R4 predstavuje atóm vodíka alebo halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, skupinu CF3, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;R5 predstavuje atóm vodíka alebo halogénu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupinu CF3;R6 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka;ako aj jej soli a solváty.
- 15. Farmaceutická kompozícia obsahujúca ako aktívnu látku zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 10 alebo jej farmaceutický prijateľné soli alebo solváty.
- 16. Kompozícia podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 0,001 mg až 100 mg aktívnej látky.
- 17. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podľa nárokov 1 až 10 alebo jej farmaceutický prijateľných solí alebo solvátov na prípravu analgetických liečiv a/alebo liečiv, ktoré sú určené na liečbu ochorení súvisiacich s poruchami imunity a zápalových ochorení.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9913206A FR2800071B1 (fr) | 1999-10-22 | 1999-10-22 | Tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR0008328A FR2810984B1 (fr) | 2000-06-28 | 2000-06-28 | Pyridyl-tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| PCT/FR2000/002910 WO2001029026A1 (fr) | 1999-10-22 | 2000-10-19 | Phenyl- et pyridyl-tetrahydro-pyridines possedant une activite inhibitrice de fnt |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK5282002A3 SK5282002A3 (en) | 2002-08-06 |
| SK287098B6 true SK287098B6 (sk) | 2009-12-07 |
Family
ID=26212500
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK528-2002A SK287098B6 (sk) | 1999-10-22 | 2000-10-19 | Deriváty fenyl- a pyridyl-tetrahydropyridínu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a použitie |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6509351B1 (sk) |
| EP (1) | EP1226137B8 (sk) |
| JP (1) | JP4831908B2 (sk) |
| KR (1) | KR100755115B1 (sk) |
| CN (1) | CN1158276C (sk) |
| AR (1) | AR026188A1 (sk) |
| AT (1) | ATE271554T1 (sk) |
| AU (1) | AU778306B2 (sk) |
| BG (1) | BG65564B1 (sk) |
| BR (1) | BR0014871A (sk) |
| CA (1) | CA2386417C (sk) |
| CZ (1) | CZ301566B6 (sk) |
| DE (1) | DE60012355T2 (sk) |
| DK (1) | DK1226137T3 (sk) |
| EA (1) | EA004508B1 (sk) |
| EE (1) | EE05055B1 (sk) |
| ES (1) | ES2223594T3 (sk) |
| HK (1) | HK1046532B (sk) |
| HR (1) | HRP20020347B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0204444A3 (sk) |
| IL (2) | IL149250A0 (sk) |
| IS (1) | IS2308B (sk) |
| ME (1) | MEP25108A (sk) |
| MX (1) | MXPA02003979A (sk) |
| NO (1) | NO322596B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ518112A (sk) |
| PL (1) | PL198421B1 (sk) |
| PT (1) | PT1226137E (sk) |
| RS (1) | RS50399B (sk) |
| SI (1) | SI1226137T1 (sk) |
| SK (1) | SK287098B6 (sk) |
| TR (1) | TR200201075T2 (sk) |
| TW (1) | TWI224097B (sk) |
| UA (1) | UA72934C2 (sk) |
| WO (1) | WO2001029026A1 (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2823748B1 (fr) * | 2001-04-20 | 2004-02-20 | Sanofi Synthelabo | Tetrahydropyridyl-alkyl-benzodiazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2831166B1 (fr) * | 2001-10-18 | 2004-02-27 | Sanofi Synthelabo | Aralkyl-tetrahydro-pyridines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2832405B1 (fr) * | 2001-11-19 | 2004-12-10 | Sanofi Synthelabo | Tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles azotes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2840896B1 (fr) * | 2002-06-18 | 2005-04-08 | Sanofi Synthelabo | Phenyl-et pyridyl-piperazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| JP4866610B2 (ja) | 2003-08-18 | 2012-02-01 | 富士フイルムファインケミカルズ株式会社 | ピリジルテトラヒドロピリジン類およびピリジルピペリジン類 |
| FR2883285B1 (fr) * | 2005-03-17 | 2007-05-18 | Sanofi Aventis Sa | Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl) -1,2,3,6-tetrahudro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3991061A (en) * | 1975-07-16 | 1976-11-09 | G. D. Searle & Co. | Azanaphthaleneacetic acid derivatives |
| US4704390A (en) * | 1986-02-13 | 1987-11-03 | Warner-Lambert Company | Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents |
| US5045550A (en) * | 1990-09-20 | 1991-09-03 | Warner-Lambert Co. | Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents |
| US5118691A (en) * | 1990-09-20 | 1992-06-02 | Warner-Lambert Co. | Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents |
| US5273977A (en) * | 1990-11-05 | 1993-12-28 | Warner-Lambert Company | Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents |
| JP2001511764A (ja) * | 1996-04-12 | 2001-08-14 | 住友製薬株式会社 | ピペリジニルピリミジン誘導体 |
| US5776939A (en) | 1997-06-12 | 1998-07-07 | Eli Lilly And Company | Drug resistance and multidrug resistance modulators |
| US6281216B1 (en) * | 1998-02-09 | 2001-08-28 | Duphar International Research B.V. | 2-aminoquinoline derivatives having d4-agonistic activity |
| FR2803593B1 (fr) * | 2000-01-06 | 2002-02-15 | Sanofi Synthelabo | Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
-
2000
- 2000-10-19 EP EP00969646A patent/EP1226137B8/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-19 US US10/111,045 patent/US6509351B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-19 PL PL354922A patent/PL198421B1/pl unknown
- 2000-10-19 HU HU0204444A patent/HUP0204444A3/hu unknown
- 2000-10-19 CA CA2386417A patent/CA2386417C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-19 ES ES00969646T patent/ES2223594T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-19 SI SI200030499T patent/SI1226137T1/xx unknown
- 2000-10-19 AT AT00969646T patent/ATE271554T1/de active
- 2000-10-19 EE EEP200200210A patent/EE05055B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-10-19 IL IL14925000A patent/IL149250A0/xx active IP Right Grant
- 2000-10-19 TR TR2002/01075T patent/TR200201075T2/xx unknown
- 2000-10-19 MX MXPA02003979A patent/MXPA02003979A/es active IP Right Grant
- 2000-10-19 ME MEP-251/08A patent/MEP25108A/xx unknown
- 2000-10-19 DE DE60012355T patent/DE60012355T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-19 PT PT00969646T patent/PT1226137E/pt unknown
- 2000-10-19 AU AU79313/00A patent/AU778306B2/en not_active Ceased
- 2000-10-19 UA UA2002043167A patent/UA72934C2/uk unknown
- 2000-10-19 SK SK528-2002A patent/SK287098B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-10-19 BR BR0014871-7A patent/BR0014871A/pt active Search and Examination
- 2000-10-19 DK DK00969646T patent/DK1226137T3/da active
- 2000-10-19 EA EA200200352A patent/EA004508B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-10-19 JP JP2001531826A patent/JP4831908B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-19 WO PCT/FR2000/002910 patent/WO2001029026A1/fr active IP Right Grant
- 2000-10-19 NZ NZ518112A patent/NZ518112A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-19 CZ CZ20021382A patent/CZ301566B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-10-19 CN CNB008160759A patent/CN1158276C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-19 RS YUP-289/02A patent/RS50399B/sr unknown
- 2000-10-19 KR KR1020027005110A patent/KR100755115B1/ko active IP Right Grant
- 2000-10-20 AR ARP000105527A patent/AR026188A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-23 TW TW089122181A patent/TWI224097B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-09 IS IS6336A patent/IS2308B/is unknown
- 2002-04-15 BG BG106613A patent/BG65564B1/bg unknown
- 2002-04-19 HR HR20020347A patent/HRP20020347B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-04-19 NO NO20021872A patent/NO322596B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-04-21 IL IL149250A patent/IL149250A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-12 HK HK02108188.3A patent/HK1046532B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1537100B1 (en) | Pyrrolidinedione substituted piperidine-phthalazones as pde4 inhibitors | |
| RU2160731C2 (ru) | Промежуточные продукты для получения 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)-метилпиперидина, способы их получения и способ получения 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)-метилпиперидина с их применением | |
| SK285557B6 (sk) | Tetrahydropyridíny, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície obsahujúce tieto tetrahydropyridíny a ich použitie | |
| SK287098B6 (sk) | Deriváty fenyl- a pyridyl-tetrahydropyridínu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a použitie | |
| EP0215250B1 (en) | 2-substituted-1,4-dihydropyridines, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH09510992A (ja) | ブラジキニンアンタゴニストとしてのジヒドロピリジン誘導体 | |
| EP1379234B1 (en) | Halogenated aminobenzophenones and aminobenzoylpyridines as inhibitors of il-1 and tnf | |
| JP4324381B2 (ja) | Ｔｎｆ活性を有するフェニル−およびピリジル−ピペリジン類 | |
| DK2671871T3 (en) | Novel (aza) benzhydryl ether derivatives, processes for their preparation and their use as H4 receptor ligands for therapeutic applications | |
| CZ290242B6 (cs) | Gem-difenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto pyridiny obsahující | |
| US20050209216A1 (en) | Phenyl-and pyridyl-diazaheterocycles having a tnf-modulating activity | |
| ZA200203037B (en) | Phenyl- and pyridyl-tetrahydro-pyridines having TNF inhibiting activity. | |
| PL208647B1 (pl) | Tetrahydropirydylo-alkilo-benzodiazyny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny, zastosowanie, lek oraz związki pośrednie |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20171019 |