SK287098B6 - Deriváty fenyl- a pyridyl-tetrahydropyridínu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a použitie - Google Patents

Deriváty fenyl- a pyridyl-tetrahydropyridínu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a použitie Download PDF

Info

Publication number
SK287098B6
SK287098B6 SK528-2002A SK5282002A SK287098B6 SK 287098 B6 SK287098 B6 SK 287098B6 SK 5282002 A SK5282002 A SK 5282002A SK 287098 B6 SK287098 B6 SK 287098B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
formula
compound
hydrogen
alkyl
Prior art date
Application number
SK528-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK5282002A3 (en
Inventor
Marco Baroni
Bernard Bourrie
Rosanna Cardamone
Pierre Casellas
Umberto Guzzi
Original Assignee
Sanofi - Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9913206A external-priority patent/FR2800071B1/fr
Priority claimed from FR0008328A external-priority patent/FR2810984B1/fr
Application filed by Sanofi - Aventis filed Critical Sanofi - Aventis
Publication of SK5282002A3 publication Critical patent/SK5282002A3/sk
Publication of SK287098B6 publication Critical patent/SK287098B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A43—FOOTWEAR
    • A43B—CHARACTERISTIC FEATURES OF FOOTWEAR; PARTS OF FOOTWEAR
    • A43B7/00—Footwear with health or hygienic arrangements
    • A43B7/12—Special watertight footwear
    • A43B7/125—Special watertight footwear provided with a vapour permeable member, e.g. a membrane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A43—FOOTWEAR
    • A43B—CHARACTERISTIC FEATURES OF FOOTWEAR; PARTS OF FOOTWEAR
    • A43B9/00—Footwear characterised by the assembling of the individual parts
    • A43B9/02—Footwear stitched or nailed through
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
    • B29D35/00—Producing footwear
    • B29D35/0009—Producing footwear by injection moulding; Apparatus therefor
    • B29D35/0018—Moulds
    • B29D35/0045—Sealing means for the mould cavity
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
    • B29D35/00—Producing footwear
    • B29D35/06—Producing footwear having soles or heels formed and joined on to preformed uppers using a moulding technique, e.g. by injection moulding, pressing and vulcanising
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
    • B29D35/00—Producing footwear
    • B29D35/06—Producing footwear having soles or heels formed and joined on to preformed uppers using a moulding technique, e.g. by injection moulding, pressing and vulcanising
    • B29D35/061—Producing footwear having soles or heels formed and joined on to preformed uppers using a moulding technique, e.g. by injection moulding, pressing and vulcanising by injection moulding
    • B29D35/062—Producing footwear having soles or heels formed and joined on to preformed uppers using a moulding technique, e.g. by injection moulding, pressing and vulcanising by injection moulding using means to bond the moulding material to the preformed uppers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
    • B29D35/00—Producing footwear
    • B29D35/12—Producing parts thereof, e.g. soles, heels, uppers, by a moulding technique
    • B29D35/122—Soles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
    • B29D35/00—Producing footwear
    • B29D35/12—Producing parts thereof, e.g. soles, heels, uppers, by a moulding technique
    • B29D35/128—Moulds or apparatus therefor
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
    • B29D35/00—Producing footwear
    • B29D35/12—Producing parts thereof, e.g. soles, heels, uppers, by a moulding technique
    • B29D35/14—Multilayered parts
    • B29D35/142—Soles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C45/00—Injection moulding, i.e. forcing the required volume of moulding material through a nozzle into a closed mould; Apparatus therefor
    • B29C45/14—Injection moulding, i.e. forcing the required volume of moulding material through a nozzle into a closed mould; Apparatus therefor incorporating preformed parts or layers, e.g. injection moulding around inserts or for coating articles
    • B29C45/14836—Preventing damage of inserts during injection, e.g. collapse of hollow inserts, breakage
    • B29C2045/14844—Layers protecting the insert from injected material

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)

Abstract

Opisujú sa zlúčeniny vzorca (I), kde X je N alebo CH; R1 je vodík alebo halogén, alebo CF3; R2 a R3 sú vodík alebo metyl; n je 0 alebo 1; A je skupina (a) alebo (b), kde R4 je vodík alebo halogén, C1-4alkyl, CF3, aminoskupina, monoC1-4alkylaminoskupina, diC1-4alkylaminoskupina; R5 je vodík alebo halogén, C1-4alkoxyskupina, C1-4alkyl alebo CF3; R6 je vodík, C1-4alkyl alebo C1-4alkoxyskupina; a ich soli alebo solváty, farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú, spôsoby ich prípravy a prípravy medziproduktov na tieto spôsoby a použitie.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových fenyl- a pyridyltetrahydropyridínov, farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú, spôsobu ich prípravy a syntetických medziproduktov tohto spôsobu.
Doterajší stav techniky
Z US 5 118 691 a US 5 620 988 sú známe tetrahydropyridíny substituované 3-alkylcholínovou skupinou, ktoré majú dopaminergickú aktivitu.
Bolo zistené, že určité tetrahydropyridíny substituované alkylcholínovou alebo izoalkylcholínovou skupinou sú veľmi účinné pri regulácii TNF-alfa (nádorový nekrotický faktor).
TNF-alfa je cytokín, ktorý v poslednej dobe vyvoláva záujem ako sprostredkovateľ imunity, zápalov, bunkového rastu, fibrózy atď. Tento sa často nachádza v zapálených synoviálnych tkanivách a plní významnú úlohu v patogenéze autoimunity (Annu. Rep. Med. Chem., 1997, 32: 241-250).
Podstata vynálezu
Podľa jedného aspektu sa teda predkladaný vynález týka tetrahydropyridinov, ktoré majú vzorec (I):
(I), kde
X predstavuje dusík alebo skupinu CH;
R1 predstavuje atóm vodíka alebo halogénu, alebo skupinu CF3;
R2 a R3 nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo metylovú skupinu; n je 0 alebo 1;
A predstavuje skupinu, ktorá má vzorec (a) alebo (b)
kde
R4 predstavuje atóm vodíka alebo halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, skupinu CF3 aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo dialkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;
R’ predstavuje atóm vodíka alebo halogénu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupinu CF3;
R6 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka;
ako aj ich soli a solváty.
Podľa predkladaného vynálezu znamená pojem „alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka” jed2 nomocnú nasýtenú uhľovodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim 1 až 4 atómy uhlíka.
Podľa predkladaného vynálezu znamená pojem „halogén” atóm chlóru, brómu, jódu alebo fluóru.
Výhodné sú zlúčeniny, kde n je nula.
Ďalšie výhodné zlúčeniny sú tie zlúčeniny, kde R2 a R3 je atóm vodíka.
Ďalej sú výhodné zlúčeniny, kde R1 je skupina CF3.
Ďalej sú výhodné zlúčeniny, kde R1 je atóm fluóru.
Ďalej sú výhodné zlúčeniny, kde X je skupina CH a R1 sa nachádza v polohe 2 alebo 3 na benzénovom jadre.
Ďalej sú výhodné zlúčeniny, kde X je skupina CH a R1 je skupina CF3.
Ďalej sú výhodné zlúčeniny, kde X je atóm dusíka a pyridín je substituovaný v polohách 2 a 6.
Podľa predkladaného vynálezu môžu zlúčeniny, ktoré majú vzorec (I), existovať ako V-oxidové deriváty. Z predchádzajúceho vzorca je zrejmé, že zlúčeniny vzorca (I) môžu mať v určitých prípadoch .V-oxidovú skupinu na tetrahydropyridíne alebo na chinolíne, alebo izochinolíne skupiny A, alebo môžu byť alternatívne prítomné súčasne dve V-oxidové skupiny.
Podľa predkladaného vynálezu soli zlúčenín vzorca (I) ako adičné soli farmaceutický prijateľných anorganických alebo organických kyselín, ako napríklad hydrochlorid, hydrobromid, síran, hydrogénsíran, dihydrogénfosforecnan, citrát, maleát, vínan, fumarát, glukonát, metánsulfonát 2-naftalénsulfonát a ďalšie, tiež aj adičné soli, ktoré umožňujú vhodnú separáciu alebo kryštalizáciu zlúčenín vzorca (I), ako sú napríklad pikráty alebo oxaláty alebo adičné soli opticky aktívnych kyselín, napríklad gáforsulfónovej kyseliny a kyseliny mandľovej alebo substituovanej kyseliny mandľovej.
Súčasť predkladaného vynálezu tvoria opticky čisté stereoizoméry a zmesi izomérov zlúčenín vzorca (I) obsahujúce asymetrický uhlík, kde buď R2, alebo R3 je metylová skupina a druhá z týchto skupín je atóm vodíka, a to v akomkoľvek pomere.
Zlúčeniny vzorca (I) sa môžu syntetizovať spôsobom, ktorý zahŕňa
a) reakciu zlúčeniny vzorca (II):
(H), kde X a R1 sú už definované, s funkčným derivátom kyseliny vzorca (III):
(III), kde R2, R3, n a A definujeme opäť tak, ako je už uvedené,
b) redukciu karbonylovej skupiny takto získanej zlúčeniny vzorca (IV):
(IV),
c) dehydratáciu takto získaného medziproduktu piperidinolu vzorca (V):
d) izoláciu takto získanej zlúčeniny vzorca (I) a jej prípadné pretransformovanie na jej soľ alebo solvát, alebo jej 7V-oxidové deriváty.
Krok a) sa môže vhodne uskutočňovať v organickom rozpúšťadle pri teplote -10 °C až teplote varu reakčnej zmesi.
Pokiaľ je reakcia exotermická, bude výhodnejšie uskutočňovať ju bez zahriatia, ako v prípade, kde sa ako funkčný derivát kyseliny vzorca (III) používa chlorid.
Vhodnými funkčnými derivátmi kyseliny vzorca (III), ktoré sa môžu použiť, sú voľné kyseliny, ktoré môžu byť prípadne aktivované (napríklad pomocou BOP = tris(dimetylamino)benzotriazol-l-yloxyfosfóniumhexafluorofosfát), anhydrid, zmesový anhydrid, aktívny ester alebo halogenid kyseliny, najlepšie bromid. Z aktívnych esterov sa dáva prednosť zvlášť p-nitrofenylesteru, vhodné sú tiež metoxyfenylestery, tritylestery a benzhydrylestery.
Ako reakčné rozpúšťadlá sa výhodne používajú halogenované rozpúšťadlá ako metylénchlorid, dichlóretán, 1,1,1-trichlóretán, chloroform a podobné, ale môžu sa použiť aj iné organické rozpúšťadlá, ktoré sú zlučiteľné s použitými činidlami, napríklad dioxán, tetrahydrofurán alebo uhľovodíky ako hexán.
Reakcia sa môže výhodne uskutočňovať za prítomnosti protónového akceptora, napríklad zásaditého uhličitanu alebo terciámeho amínu, ako je napríklad trietylamín.
Redukcia v kroku b) sa môže uskutočňovať obvyklými postupmi v inertnom organickom rozpúšťadle pri teplote medzi 0 C až teplotou varu reakčnej zmesi pomocou vhodného redukčného činidla, ako sú komplexy bóranu, napríklad dimetylsulficĽbóran ([CH3]2S-BH3), hydridy hliníka alebo komplex lítiumaluminiumhydridu.
Výraz „inertné organické rozpúšťadlo” znamená rozpúšťadlo, ktoré neovplyvňuje reakciu. Takýmito rozpúšťadlami sú napríklad étery, ako dietyléter, tetrahydrofurán (THF), dioxán alebo 1,2-dimetoxyetán.
Podľa jedného výhodného postupu sa spôsob uskutočňuje pomocou komplexu dimetylsulfid/bóran, ktorý sa vzhľadom na východiskovú zlúčeninu II používa v prebytku, pri teplote varu, môže sa uskutočňovať v inertnej atmosfére. Redukcia obvykle trvá niekoľko hodín.
Dehydratácia v kroku c) sa uskutočňuje ľahko, napríklad použitím zmesi kyseliny octovej a kyseliny sírovej pri teplote pohybujúcej sa medzi izbovou teplotou a teplotou varu použitého rozpúšťadla.
Podľa výhodného kroku sa reakcia v kroku c) uskutočňuje v zmesi kyseliny sírovej a octovej v objemovom pomere 3:1, zahriatím na teplotu asi 100 °C počas 1 až 3 hodín.
Žiadaná zlúčenina sa izoluje pomocou konvenčných postupov vo forme voľnej bázy alebo jej soli. Voľná báza sa môže premeniť na jednu z jej soli jednoduchým procesom tvorby soli v organickom rozpúšťadle, napríklad v alkohole, najlepšie v etanole alebo izopropanole, v éteri, ako napríklad 1,2-dimetoxyetáne, etylacetáte, v acetóne alebo v uhľovodíku, ako je napríklad hexán.
Získaná zlúčenina vzorca (I) sa izoluje pomocou obvyklých postupov a môže sa transformovať na soľ alebo jej solvát alebo na jej V-oxidový derivát.
Zlúčeniny vzorca (I) sa môžu tiež pripraviť kondenzačno-redukčnou reakciou, kedy sa vychádza zo zlúčeniny vzorca (VI):
kde X a R1 sú už skôr definované, a ktorá reaguje s aldehydom vzorca (VII):
kde R2, R3, n a A sú už definované, zlúčenina vzorca (I) sa izoluje a prípadne transformuje na jej soľ alebo solvát, alebo jej TV-oxidový derivát.
Reakcia kondenzácie/redukcie sa uskutočňuje podľa obvyklých postupov zmiešaním východiskových zlúčenín VI a VII v organickom rozpúšťadle, ako je alkohol, napríklad metanol v kyslom prostredí, za prítomnosti redukčného činidla, ako je napríklad kyanobórhydrid.
Východiskové zlúčeniny vzorcov (II), (III) a (IV) sú známe alebo sa môžu pripraviť obdobným spôsobom ako tieto známe zlúčeniny. Takéto produkty sú opísané napríklad vo WO 97/01536; J. Am. Chem. Soc., 70:2843-2847; J. Med. chem., 40 (7):1049.
Zlúčeniny vzorcov (IV), (V) a (VII) sú nové zlúčeniny a tvoria ďalší aspekt podľa predkladaného vynálezu.
Zlúčeniny vzorca (VII) sa môžu pripraviť zahriatím trífluórmetylsulfonylových derivátov (tiež známych ako „trifláty”) vhodného hydroxy(izo)chinolínu s vinyléterom ,V,/V-dialkyletanolamínu za prítomnosti paládia ako katalyzátora a silnej zásady ako napríklad trietylamínu a reakciou takto získaných medziproduktov s koncentrovanou kyselinou sírovou podľa obvyklých postupov. Príklady týchto procesov sú uvedené v experimentálnej časti. Zlúčeniny vzorca (VII) sa môžu ďalej pripraviť redukciou zodpovedajúcich kyselín vzorca (III) obvyklými metódami.
Zlúčeniny vzorca (I), ktoré majú na dusíkovom atóme chinolínu alebo izochinolínu V-oxidovú skupinu, sa môžu pripraviť z ,V-oxidových derivátov zlúčenín vzorcov (III) alebo (VII). Príklady týchto syntéz sú uvedené v experimentálnej časti.
Zlúčeniny vzorca (I) nesúce /V-oxidovú skupinu na atóme dusíka tetrahydropyridínu sa môžu pripraviť oxidáciou zodpovedajúcich zlúčenín vzorca (I). V tomto prípade sa zlúčenina vzorca (I), ktorá sa získa uvedenou syntézou, obvyklým spôsobom podrobí oxidačnej reakcii, napríklad reakcii s kyselinou m-chloroperbenzoovou vo vhodnom rozpúšťadle a izoluje sa obvyklými postupmi.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú výhodné vlastnosti preto, lebo inhibujú TNF-a.
Tieto schopnosti sa dokazujú pomocou testu zameraného na meranie účinku molekúl na syntézu TNF-a indukovaného pri myšiach Balb/c lipopolysacharidom (LPS) z Escherichia coli (055:B5, Sigma, St.LOUIS, Mo).
Testované zlúčeniny sa orálne podávajú skupine piatich samičiek myší Balb/c (Charles River, Francúzsko) starých 7 až 8 týždňov. Po hodine sa intravenózne podáva LPS (10 μg/myš). 1,5-hodiny po podaní LPS sa každému zvieraťu odoberie krv. Vzorky sa odstredia a odoberie sa plazma, ktorá sa zmrazí na -80 °C. TNF-a sa meria pomocou komerčných súprav (R a D, Abingdon, VB).
Pri tomto teste sa zistilo, že zlúčeniny, ktoré sú predmetom tohto vynálezu, veľmi aktívne inhibovali syntézu TNF-α, a to dokonca aj vo veľmi malých dávkach.
Zlúčeniny vzorca (I) a ich soli alebo solváty sa môžu preto vzhľadom na svoju účinnosť a nízku toxicitu použiť na liečbu ochorení súvisiacich s imunitnými a zápalovými poruchami alebo ako analgetiká. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu použiť najmä pri liečení aterosklerózy, auto imunitných ochorení, ochorení spôsobujúcich demyelinizáciu neurónov (ako napríklad roztrúsená skleróza), astmy, reumatickej artritídy, fibrotických ochorení, pľúcnej idiopatickej fibrózy, cystickej fibrózy, glomerulonefritídy, reumatoidnej spondilitídy, osteoartritídy, dny, kostnej a chrupavkovej rezorpcie, osteoporózy, Pagetovej choroby, viacnásobných myelómov, uveoretinitídy, septického šoku, septikémie, endotoxického šoku, reakcie transplantát versus hostiteľ, odmietnutie transplantovaného tkaniva, syndrómu sťaženého dýchania dospelých (ARDS), silikózy, azbestózy, pľúcnej sarkoidózy, Crohnovej choroby, vredovej kolitídy, amyotrofickej laterálnej sklerózy, Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby, roztrúseného lupus erythematosus, hemodynamického šoku, ischemických ochorení (infarktu myokardu, myokardiálna ischémia, koronárny vazospazmus, angína pectoris, srdcovej nedostatočnosti, infarktu), postischemických reinfúznych záchvatov, malárie, mykobakteriálnych infekcií, meningitídy, malomocenstva, vírusových infekcií (HIV, cytomegalovírus, herpesvírus), oportúnnych infekcií súvisiacich s AIDS, tuberkulózy, psoriázy, atopického ekzému, kontaktnej dermatitídy, cukrovky, kachexie, rakoviny a poškodenia spôsobeného radiáciou.
Zlúčeniny vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty sa prednostne podávajú orálne.
Vo farmaceutickej kompozícii na orálne užívanie, ktorá je predmetom predkladaného vynálezu, sa môže aktívna látka podávať zvieratám a ľuďom ako liek proti už vymenovaným chorobám v jednotkovej dávkova5 cej forme, ako zmes s bežnými farmaceutickými nosičmi. Medzi vhodné jednotkové dávkovacie formy patria napríklad tablety, ktoré môžu byť deliteľné, gélové kapsuly, prášky, granuly alebo orálne roztoky, alebo suspenzie.
Pokiaľ sa pripravuje pevná kompozícia vo forme tabliet, hlavná aktívna zložka sa zmieša s farmaceutickými pomocnými látkami, ako napríklad želatínou, škrobom, laktózou, stearátom horečnatým, mastencom, arabskou gumou a podobnými látkami. Tablety sa môžu potiahnuť sacharózou alebo inými vhodnými materiálmi, alebo sa môžu upraviť tak, aby mali zrýchlenú alebo spomalenú aktivitu, a tak kontinuálne uvoľňovali dopredu určené množstvo aktívnej látky.
Prípravok vo forme gélových kapsúl sa získava zmiešaním aktívnej zložky s riedidlom a takto získaná zmes sa nalieva do mäkkých alebo tvrdých gélových kapsúl.
Prípravok vo forme sirupu alebo elixíru môže obsahovať aktívnu zložku spolu so sladidlom, najlepšie so sladidlom, ktoré neobsahuje žiadne kalórie, metylparabénom a propylparabénom ako antiseptickým činidlom, a aj príchuťou a vhodným farbivom.
Prášky alebo granuly, ktoré sa dispergujú vo vode, môžu obsahovať aktívnu zložku v zmesi s dispergačnými prostriedkami alebo zmáčadlami, alebo suspenznými činidlami, ako napríklad polyvinylpyrolidónom, alebo tiež so sladidlami alebo látkami, ktoré zvýrazňujú chuť.
Aktívna látka sa môže tiež vyrábať vo forme mikrokapsúl, prípadne s jedným alebo viacerými nosičmi alebo aditívami.
Vo farmaceutických kompozíciách, ktoré sú predmetom podľa predkladaného vynálezu, sa môže aktívna látka vyskytovať vo forme inklúzneho komplexu v cyklodextrínoch alebo ich éteroch či esteroch.
Množstvo podávanej aktívnej látky závisí tak ako vždy od stupňa pokročilosti choroby a tiež od veku a hmotnosti pacienta. Ale jednotková dávka všeobecne obsahuje 0,001 až 100 mg aktívnej látky, ale lepšie 0,01 mg až 50 mg a výhodne 0,1 mg až 20 mg, výhodnejšie 0,5 mg až 10 mg.
Podľa ďalšieho aspektu sa predkladaný vynález týka kombinácie obsahujúcej zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľné soli alebo solváty a prinajmenšom jednu zlúčeninu vybranú z imunosupresív, ako sú interferónbeta-lb; adrenokortikotropné hormóny; glykokortikoidy, ako je prednizón alebo metylprednizolón; inhibítory interleukínu-1.
Vynález sa obzvlášť týka kombinácie zahŕňajúcej zlúčeninu vzorca (I), alebo jej farmaceutický prijateľné soli alebo solváty a prinajmenšom jednu z nasledujúcich zlúčenín: roquinimex (l,2-dihydro-4-hydroxyl-N,l-dimetyl-2-oxo-3-chinolínkarboxanilid), myloran (produkt spoločnosti Autoimmune zahŕňajúci bovinný myelín), antegren (monoklonálna humánna protilátka od spoločnosti Elan/Athena Neurosciences) a rekombinantný interferón beta-lb.
Ďalšie možné kombinácie sa skladajú zo zlúčeniny vzorca (I), alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu a zlúčeniny, ktorá blokuje draslíkový kanál, ako je napríklad fampyridín (4-aminopyridín).
Podľa ďalšieho aspektu sa predkladaný vynález týka spôsobu liečby tých ochorení, ktoré sa spájajú s poruchami imunity alebo zápalovými ochoreniami ako aj liečenia bolesti, najmä aterosklerózy, autoimunitných ochorení, ochorení spôsobujúcich demyelinizáciu neurónov (ako napríklad roztrúsená skleróza), astmy, reumatickej artritídy, fibrotického ochorenia, pľúcnej idiopatickej fibrózy, cystickej fibrózy, glomerulonefritídy, reumatického zápalu stavcov, kostnej artritídy, dny, kostnej a chrupavkovej resorpcie, osteoporózy, Pagetovej choroby, viacnásobného myelómu, uveoretinitídy, septického šoku, septikémie, endotoxického šoku, reakcie transplantát versus hostiteľ, odmietnutia transplantátu, syndrómu sťaženého dýchania dospelých (ARDS), silikózy, azbestózy, pulmonámej sarkoidózy, Crohnovej choroby, vredovitej kolitídy, amyotrofickej laterálnej sklerózy, Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby, roztrúseného lupus erythematosus, hemodynamického šoku, ischemického ochorenia (infarkt myokardu, myokardová ischémia, koronárny vazospazmus, angína pectoris, srdcová nedostatočnosť, infarkt), postischemických reinfuznych záchvatov, malárie, mykobakteriálnej infekcie, meningitídy, malomocenstva, vírusových infekcií (HIV, cytomegalovírus, herpesvírus), náhodných infekcií súvisiacich s AIDS, tuberkulózy, psoriázy, atopického ekzému, kontaktnej dermatitídy, cukrovky, kachexie, rakoviny a poškodenia vyvolaného ožiarením, zahŕňajúceho podávanie zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, a to buď samotnej, alebo v kombinácii s ďalšími aktívnymi látkami.
Vynález ilustrujú nasledujúce príklady.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava 1
7-Izochinolylacetaldehyd
1,5 g (0,0103 mol) 7-hydroxyizochinolínu a 5,3 ml pyridínu sa ochladí na 0 °C. Po kvapkách sa pridáva 1,86 ml triflylanhydridu. Zmes sa mieša najprv 1 hodinu pri 0 °C a potom 2 hodiny pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa naleje do zmesi vody s ľadom a extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa suší a rozpúš6 ťadlo sa pod zníženým tlakom odparí. Surový produkt sa čistí chromatograficky na silikagélovej kolóne, ktorá sa premýva zmesou cyklohexánu a etylacetátu v pomere 7:3. Trifluórmetánsulfonát 7-hydroxiizochinolínu sa získa vo forme oleja. 1,65 g tohto produktu sa zmieša s 27,5 ml bezvodého dimetylformamidu, 41 mg octanu paládnatého, 1,65 ml bezvodého trietylamínu a 1,38 g A'W-dietyletanolamínvinyléteru pod atmosférou argónu. Táto zmes sa zahrieva na 80 °C počas 36 hodín. Výsledná zmes sa naleje do zmesi vody s etylacetátom, oddelia sa dve fázy, organická fáza sa premyje vodou a suší sa a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí. Zvyšok sa čistí chromatrograficky na silikagélovej kolóne, premýva sa zmesou etylacetátu a metanolu v pomere 9:1. Získa sa 2-[2-(izochinolyl(etenyl)oxyl]-A',?/-dietyl-l-etánamm. 1,5 g tohto produktu sa upraví 130 ml vody a 13 ml 96 % kyseliny sírovej. Táto zmes sa zahrieva na 60 °C počas 4,5-hodiny, potom sa naleje na ľad, pridá sa nasýtený vodný roztok NaHCO3 a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa suší a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí. Získa sa zlúčenina uvedená v názve.
Príprava 2
6- Izochinolylacetaldehyd
Postupuje sa rovnako ako pri príprave 1, ale používa sa 6-hydroxyizochinolín a získa sa zlúčenina uvedená v názve.
Príprava 3
7- Izochinolylacetaldehyd V-oxid
Zmieša sa 14 ml vody, 3,5 ml 96 % kyseliny sírovej a 400 mg 2-[2-(7-izochinolyl(etenyl)oxy]-/V,/V-dietyl-l-etánamínu, ktorý sa získa ako medziprodukt v príprave 1. Pridá sa 24 ml metanolu a táto zmes sa zahrieva na 65 °C počas 5,5-hodiny. Výsledná zmes sa naleje na ľad, pridá sa k nej nasýtený vodný roztok NaHCO3 a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa suší a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí. Produkt sa čistí chromatograficky na silikagélovej kolóne, premýva sa zmesou cyklohexánu a etylacetátu v pomere 1:1, tým sa získa 7-(2,2-dimetoxyetyl)izochinolín. 100 mg tohto produktu sa rozpustí v 15 ml dichlórmetánu a pridá sa 135 mg kyseliny m-chlórperbenzoovej (MCPBA), potom sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Zmes sa zriedi dichlórmetánom, pridá sa vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného na neutralizáciu pH a výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom, organické extrakty sa sušia nad síranom sodným a filtrujú sa, rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí a získa sa Λ'-oxid 7-(2,2-dimetoxyetyl)izochinolínu. 105 mg tohto produktu sa rozpustí v 0,2 ml dichlórmetánu a pri teplote 0 °C sa pridá 0,4 ml zmesi kyseliny trifluóroctovej a vody v pomere 1:1. Zmes sa mieša pri 0 °C počas dvoch hodín a potom cez noc pri teplote miestnosti. Pridá sa dichlórmetán, zmes sa premyje hydrogenuhličitanom sodným na mierne kyslé pH, organická fáza sa suší nad síranom sodným a odfiltruje sa, a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí. Získa sa zlúčenina uvedená v názve.
Príklad 1
6-(2-(4-(3-Trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)chinolína jeho hydrochlorid la) l-(4-Hydroxy-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l-piperidyl)-2-(6-chinolyl)-l-etanón
Zmes 2,8 g (0,015 mol) kyseliny chinolyloctovej, 4,2 g (0,0015 mol) 4-hydroxy-4-(3-trifluórmetylfenyl)piperidínu, 6,63 g (0,015 mol) BOP a 5,3 ml trietylamínu v 6 ml dichlórmetánu sa mieša cez noc. Pridá sa 100 ml etylacetátu a zmes sa premyje vodou a IN roztokom hydroxidu sodného a suší sa nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa 5,9 g zlúčeniny uvedenej v názve.
lb) 6-(2-(4-Hydroxy-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l-piperidyl)etyl)chinolín
Produkt získaný v príklade la) sa rozpustí v 70 ml bezvodého THF, zahreje sa do varu a pridá sa 4,05 ml (0,0427 mol) zmesi dimetylsulfid/bóran v 50 ml THF. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 30 minút za varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prevedie do zmesi etylacetátu a zriedeného NH4OH, oddelia sa dve fázy a organická fáza sa premyje vodou. Suší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí. Surový produkt sa čistí chromatograficky na silikagélovej kolóne, premýva sa zmesou etylacetátu a metanolu v pomere 9:1. Získa sa 1,95 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Teplota topenia = 140 až 142 °C lc) 6-(2-(4-(3-Trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)chinolín a jeho hydrochlorid
1,1 g produktu získaného v predchádzajúcom kroku sa rozpustí v 12 ml kyseliny octovej, pridajú sa 3,0 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a zmes sa zahrieva na 100 °C počas 2 hodín. Výsledná zmes sa naleje do ľadu, pridá sa zriedený NH4OH a táto zmes sa extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa premyjú vodou, sušia sa a odparia za zníženého tlaku.
Surový produkt sa čistí chromatograficky, premýva sa etylacetátom. Získa sa zlúčenina uvedená v názve. Pri príprave hydrochloridu sa používa roztok izopropanolu nasýteného kyselinou chlorovodíkovou. Teplota topenia (hydrochloridu) = 220 až 222 °C.
Príklad 2 7-(2-(4-(3-Trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)chinolín a jeho dihydrát dihydrochloridu
Postupuje sa rovnakým spôsobom ako v príklade 1, ale miesto kyseliny 6-chinolyloctovej sa použije kyselina 7-chinolyloctová a získajú sa zlúčeniny uvedené v názve.
Teplota topenia (dihydrátu dihydrochloridu) = 216 až 218 °C.
Príklad 3
7-(2-(4-(3-Trifluórmetylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyrid-1 -yl)etyl)izochinolín a jeho dihydrát dihydrochloridu
Zmieša sa 1,75 g (0,0077 mol) 4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridmu, 30 ml metanolu, 1,15 ml ľadovej kyseliny octovej a 0,73 g bezvodého etylacetátu. Zmes sa ochladí na -0,5 °C a pridá sa k nej 1,14 g 7-izochinolylacetaldahydu (získaného v príprave 1), potom sa opatrne pridá 1,1 g (0,0175 mol) kyanobórhydridu. Zmes sa mieša pri -0,5 °C počas 1,5-hodiny a potom cez noc pri teplote miestnosti. Pridá sa 7 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, výsledná zmes sa mieša počas 10 minút, rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí a zvyšok sa prevedie do zmesi etylacetátu a zriedeného NH4OH. Organická fáza sa suší nad síranom sodným a filtruje sa, rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí na silikagélovej kolóne, premýva sa zmesou etylacetátu a metanolu v pomere 9:1. Získa sa zlúčenina uvedená v názve. Hydrochlorid sa pripravuje s použitím roztoku izopropanolu nasýteného kyselinou chlorovodíkovou. Získa sa 1,1 g produktu.
Teplota topenia (dihydrátu dihydrochloridu) = 230 až 233 °C.
Príklad 4 6-(2-(4-(3-Trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)izochinolín a jeho dihydrát dihydrochloridu
Pracuje sa podľa postupu opísaného v príklade 3, ale namiesto 7-izochinolylacetaldehydu sa použije 6-izochinolylacetaldehyd (získaný v príprave 2). Získajú sa zlúčeniny uvedené v názve.
Teplota topenia (dihydrátu dihydrochloridu) =222 až 224 °C.
Príklad 5
6- (2-(4-(3-Fluorofenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)-izochinolín a jeho dihydrochlorid
Pracuje sa podľa postupu opísaného v príklade 3, namiesto 7-izochinolylacetaldehydu sa používa 6-izochinolylacetaldehyd (získaný v príprave 2) a namiesto 4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu sa používa 4-(3-fluórfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín. Získajú sa zlúčeniny uvedené v názve.
Teplota topenia (dihydrochloridu) = 242 až 244 °C,
Príklad 6
7- (2-(4-(3-Fluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1 -yl)etyl)izochinolín a jeho dihydrochlorid
Pracuje sa podľa postupu opísaného v príklade 3, namiesto 7-izochinolylacetaldehydu sa používa 6-izochinolylacetaldehyd (získaný v príprave 2) a namiesto 4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu sa používa 4-(3-fluórofenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín. Získajú sa zlúčeniny uvedené v názve.
Teplota topenia (dihydrochloridu) = 227 až 229 °C.
Príklad 7
7-(2-(4-Fenyl)-l,2,3,6-tetTahydropyrid-l-yl)etyl)izochinolín a jeho dihydrochlorid
Pracuje sa podľa postupu opísaného v príklade 3, ale namiesto 4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu sa používa 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridín. Získajú sa zlúčeniny uvedené v názve.
Teplota topenia (dihydrochloridu) = 259 až 261 °C.
Príklad 8
6- (2-(4-(3-Fluórfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)chinolína jeho dihydrochlorid
Pracuje sa podľa postupu opísaného v príklade 3, ale namiesto 4-hydroxy-4-(3-fluórmetylfenyl)piperidínu sa používa 4-hydroxy-4-(3-fluórfenyl)piperidín. Získajú sa zlúčeniny uvedené v názve.
Teplota topenia (dihydrochloridu) = 216 až 218 °C.
Príklad 9
7- (2-(4-(3-Trifluórmetylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyrid-l-oxid-l -yl)etyl)izochinolín a jeho hydrochlorid
K roztoku 0,19 g (0,05 mmol) 7-(2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)izochinolínu v 25 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 až 5 °C pridá 0,086 g m-chlórperbenzoovej kyseliny. Zmes sa mieša pri teplote 0 až 5 °C počas dvoch hodín, premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a oddelia sa dve fázy. Organická fáza sa suší nad síranom sodným, filtruje sa a za zníženého tlaku sa odparí. Produkt sa čistí flash chromatografiou, premýva sa zmesou metanolu a etylacetátu v pomere 1:1. Získa sa zlúčenina uvedená v názve. Hydrochlorid sa pripravuje s použitím roztoku izopropanolu nasýteného kyselinou chlorovodíkovou.
Teplota topenia (hydrochloridu) = 166 až 16S °C.
Príklad 10
7-(2-(4-Fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)izochinolín a jeho dihydrochlorid
Pracuje sa podľa postupu opísaného v príklade 3, ale namiesto 4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu sa používa 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridín. Získa sa zlúčenina uvedená v názve.
Teplota topenia (dihydrochloridu) = 259 až 261 °C.
Príklad 10
7-(2-(4-(3-Trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-l-yl)etyl)izochinolín-X-oxid a jeho hydrochlorid
Pracuje sa podľa postupu opísaného v príklade 3, ale namiesto 7-izochinolylacetaldehydu sa používa N-oxid 7-izocinolylacetaldehydu. Získajú sa zlúčeniny uvedené v názve.
Teplota topenia (dihydrochloridu) = 198 až 201 °C.
Príklad 11
7-(2-(4-(6-Trifluórmetylpyrid-2-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-l-yl)etyl)izochinolín a jeho dihydrát dihydrochloridu
0,650 g (0,0028 mol) 4-(6-trifluórmetyl-2-pyridyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu, 16 ml metanolu, 0,693 g octanu sodného, 1,6 ml kyseliny octovej a 1,05 g 7-izochinolylacetaldehydu (získaného v príprave 1) sa zmieša spolu v 16 ml metanolu. Táto zmes sa ochladí na 0 až 5 °C, po 10 minútach sa opatrne pridá 1,06 g kyanobórhydridu sodného. Výsledná zmes sa mieša pri 0 až 5 °C počas 30 minút a potom pri teplote miestnosti cez noc. Pridá sa 7 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, zmes sa mieša 30 minút, rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparí a pH zvyšku sa upraví v zmesi dietyléteru a zriedeného NH4OH na zásaditú hodnotu. Organická fáza sa suší nad síranom sodným a filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí pomocou flash chromatografie na silikagélovej kolóne, premýva sa zmesou etylacetátu a metanolu v pomere 9:1. Zlúčenina uvedená v názve (zásada) sa získa vo forme oleja. Hydrochlorid sa pripravuje s použitím roztoku izopropanolu nasýteného kyselinou chlorovodíkovou. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme dihydrátu dihydrochloridu.
Teplota topenia (dihydrátu dihydrochloridu) = 203 až 206 °C.
Príklad 12
6- (2-(4-(6-Trifluórmetylpyrid-2-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-l-yl)etyl)izochinolín a jeho dihydrochlorid
Pracuje sa podľa postupu opísaného v príklade 11, ale namiesto 7-izochinolylacetaldehydu sa používa 6-izochinolylacetaldehyd. Takto sa získajú zlúčeniny uvedené v názve.
Teplota topenia (dihydrochloridu) = 190 až 195 °C.
Príklad 13
7- (2-(4-(6-Chlorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)izochinolín a jeho dihydrochlorid
Pracuje sa podľa postupu opísaného v príklade 11, ale namiesto 4-(6-trifluórmetyl-2-pyridyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu sa používa 4-(6-chlór-2-pyridyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín. Takto sa získajú zlúčeniny uvedené v názve.
Teplota topenia (dihydrochloridu) = 110 až 112 °C.
Príklad 14
7-(2-(4-(3-Trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)-l,3-dimetylizochinolín a jeho dihydrochlorid
Pracuje sa podľa postupu opísaného v príklade 3, ale používa sa l,3-dimetyl-7-izochinolylacetaldehyd. Takto sa získajú zlúčeniny uvedené v názve.
Teplota topenia (dihydrochloridu) - 209 °C.
Príklad 15
7-(2-(4-(3-Trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)-l,3-dietylizochinolín a jeho dihydrochlorid
Pracuje sa podľa postupu opísaného v príklade 3, ale používa sa l,3-dietyl-7-izochinolylacetaldehyd. Takto sa získajú zlúčeniny uvedené v názve. Teplota topenia (dihydrochloridu) = 192 °C.
Príklad 16
7-(2-(4-(4-Trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)izochinolín a jeho dioxalát
Pracuje sa podľa postupu opísaného v príklade 3, ale namiesto 4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu sa používa 4-(4-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín. Takto sa získajú zlúčeniny uvede9 né v názve.
Teplota topenia (dioxalátu) = 138 až 140 °C.
Príklad 17
7-(2-(4-(4-Trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)izochinolín a jeho dihydrochlorid
Pracuje sa podľa postupu opísaného v príklade 3, ale namiesto 4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tctrahydropyridínu sa používa 4-(2-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín. Takto sa získajú zlúčeniny uvedené v názve.
Teplota topenia (dihydrochloridu) = 158 až 160 °C.
Príklad 18
7-(2-(4-(3-Fluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1 -yl)etyl)chinolín a jeho hydrochlorid
Pracuje sa podľa postupu opísaného v príklade 1, ale namiesto 4-(3-fluórfenyľ)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu sa používa 4-(3-fluórfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín. Takto sa získajú zlúčeniny uvedené v názve.
Teplota topenia (hydrochloridu) = 132 °C.
Príklad 19
7-(2-(4-(2-Trifluórmetyl-2-pyridyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)chinolínajeho dihydrochlorid
Pracuje sa podľa postupu opísaného v príklade 3, ale namiesto 4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu sa používa 4-(6-trifluórmetyl-2-pyridil)-l,2,3,6-tetrahydropyridín a namiesto 7-izochinolylacetaldehydu sa používa 7-chinolylacetaldehyd. Takto sa získajú zlúčeniny uvedené v názve.
Teplota topenia (hydrochloridu) = 135 až 136 °C.
Príklad 20 jV-Oxid 7-(2-(4-(2-trifluórmetyl-2-pyridyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)chinolínu
Pracuje sa podľa postupu opísaného v príklade 3, ale namiesto 4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu sa používa 4-(6-trifluórmetyl-2-pyridil)-l,2,3,6-tetrahydropyridín a namiesto 7-izochinolylacetaldehydu sa používa V-oxid 7-chinolylacetaldehydu. Takto sa získajú zlúčeniny uvedené v názve.
Príklady 21 až 26
Pracuje sa podľa už opísaných postupov a pripravia sa nasledujúce zlúčeniny: 7-(2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1 -yl)etyl)-3-metylizochinolín; 7-(2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1 -yljetyl)-1 -metylizochinolín; 7-(2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)-3-etylizochinolín teplota topenia (dihydrochloridu)= 230 °C;
7-(2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)-l-etylizochinolín; 7-(2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)-3-metoxylizochinolín;
7-(2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etyl)-2-metylchinolín; teplota topenia (dihydrochloridu)= 221 °C.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I):
    kde
    X predstavuje dusík alebo skupinu CH;
    R1 predstavuje atóm vodíka alebo halogénu, alebo skupinu CF3;
    R2 a R3 nezávisle predstavujú atóm vodíka alebo metylovú skupinu; n je 0 alebo 1
    A predstavuje skupinu, ktorá má vzorec (a) alebo (b) (I), kde
    R4 predstavuje atóm vodíka alebo halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, skupinu CF3, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej Časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo dialkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;
    Rs predstavuje atóm vodíka alebo halogénu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupinu CF3;
    R6 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka;
    rovnako ako jej soli alebo solváty.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde n je nula.
  3. 3. Zlúčenina podľa nárokov 1 alebo 2, kde R2 a R3 sú atómy vodíka.
  4. 4. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 3, kde R1 je skupina CF3
  5. 5. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 3, kde R1 je atóm fluóru.
  6. 6. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 3, kde X je skupina CH a R1 sa nachádza na benzénovom jadre v polohe 3.
  7. 7. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 3, kde X je skupina CH a R1 sa nachádza na benzénovom jadre v polohe 2.
  8. 8. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 3, kde X je atóm dusíka a pyridín je substituovaný v polohách 2 a 6.
  9. 9. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 8, vybraná z mono-A-oxidových a bis-.V-oxidových derivátov.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 1, vybraná zo 7-(2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-lyljetylj-izochinolínu, jeho mono-A'-oxidových a bis-A-oxidových derivátov a ich solí a solvátov.
  11. 11. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa urobí kondenzačno-redukčná reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (VI):
    kde X a R1 sú definované v nároku 1, s aldehydom všeobecného vzorca (VII):
    R2 R3 (VII), kde R2, R3, n a A sú definované v nároku 1 a izoluje sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) a prípadne sa prevedie na jej soľ alebo solvát, alebo na jej A'-oxid.
  12. 12. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že (a) reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (II):
    kde X a R1 sú definované v nároku 1, s funkčným derivátom kyseliny všeobecného vzorca (III):
    R2 R3 (III), kde R2, R3 n, A sú definované v nároku 1, (b) karbonylová skupina takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (IV):
    R3 R3 (IV) sa redukuje,
    10 (c) takto získaný medziprodukt piperidinolu všeobecného vzorca (V):
    sa dehydratuje, (d) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa izoluje a pripadne sa prevedie na jej soľ alebo solvát alebo jej TV-oxidové deriváty.
  13. 13. Zlúčenina všeobecného vzorca (V) (V), kde
    X predstavuje atóm dusíka alebo skupinu CH;
    R1 predstavuje atóm vodíka alebo halogénu alebo skupinu CF3;
    R2 a R3 nezávisle predstavujú atóm vodíka alebo metylovú skupinu; n je 0 alebo 1;
    A predstavuje skupinu vzorca (a) alebo (b) kde
    R4 predstavuje atóm vodíka alebo halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, skupinu CF3, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;
    R5 predstavuje atóm vodíka alebo halogénu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupinu CF3;
    R6 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka;
    ako aj jej soli a solváty.
  14. 14. Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):
    (IV), kde
    X predstavuje atóm dusíka alebo skupinu CH;
    R1 predstavuje atóm vodíka alebo halogénu alebo skupinu CF3;
    R2 a R3 nezávisle predstavujú atóm vodíka alebo metylovú skupinu; n je 0 alebo 1;
    A predstavuje skupinu vzorca (a) alebo (b) kde
    H
    L -10-1
    R4 predstavuje atóm vodíka alebo halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, skupinu CF3, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;
    R5 predstavuje atóm vodíka alebo halogénu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupinu CF3;
    R6 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka;
    ako aj jej soli a solváty.
  15. 15. Farmaceutická kompozícia obsahujúca ako aktívnu látku zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 10 alebo jej farmaceutický prijateľné soli alebo solváty.
  16. 16. Kompozícia podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 0,001 mg až 100 mg aktívnej látky.
  17. 17. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podľa nárokov 1 až 10 alebo jej farmaceutický prijateľných solí alebo solvátov na prípravu analgetických liečiv a/alebo liečiv, ktoré sú určené na liečbu ochorení súvisiacich s poruchami imunity a zápalových ochorení.
SK528-2002A 1999-10-22 2000-10-19 Deriváty fenyl- a pyridyl-tetrahydropyridínu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a použitie SK287098B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9913206A FR2800071B1 (fr) 1999-10-22 1999-10-22 Tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR0008328A FR2810984B1 (fr) 2000-06-28 2000-06-28 Pyridyl-tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
PCT/FR2000/002910 WO2001029026A1 (fr) 1999-10-22 2000-10-19 Phenyl- et pyridyl-tetrahydro-pyridines possedant une activite inhibitrice de fnt

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK5282002A3 SK5282002A3 (en) 2002-08-06
SK287098B6 true SK287098B6 (sk) 2009-12-07

Family

ID=26212500

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK528-2002A SK287098B6 (sk) 1999-10-22 2000-10-19 Deriváty fenyl- a pyridyl-tetrahydropyridínu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a použitie

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6509351B1 (sk)
EP (1) EP1226137B8 (sk)
JP (1) JP4831908B2 (sk)
KR (1) KR100755115B1 (sk)
CN (1) CN1158276C (sk)
AR (1) AR026188A1 (sk)
AT (1) ATE271554T1 (sk)
AU (1) AU778306B2 (sk)
BG (1) BG65564B1 (sk)
BR (1) BR0014871A (sk)
CA (1) CA2386417C (sk)
CZ (1) CZ301566B6 (sk)
DE (1) DE60012355T2 (sk)
DK (1) DK1226137T3 (sk)
EA (1) EA004508B1 (sk)
EE (1) EE05055B1 (sk)
ES (1) ES2223594T3 (sk)
HK (1) HK1046532B (sk)
HR (1) HRP20020347B1 (sk)
HU (1) HUP0204444A3 (sk)
IL (2) IL149250A0 (sk)
IS (1) IS2308B (sk)
ME (1) MEP25108A (sk)
MX (1) MXPA02003979A (sk)
NO (1) NO322596B1 (sk)
NZ (1) NZ518112A (sk)
PL (1) PL198421B1 (sk)
PT (1) PT1226137E (sk)
RS (1) RS50399B (sk)
SI (1) SI1226137T1 (sk)
SK (1) SK287098B6 (sk)
TR (1) TR200201075T2 (sk)
TW (1) TWI224097B (sk)
UA (1) UA72934C2 (sk)
WO (1) WO2001029026A1 (sk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2823748B1 (fr) * 2001-04-20 2004-02-20 Sanofi Synthelabo Tetrahydropyridyl-alkyl-benzodiazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2831166B1 (fr) * 2001-10-18 2004-02-27 Sanofi Synthelabo Aralkyl-tetrahydro-pyridines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2832405B1 (fr) * 2001-11-19 2004-12-10 Sanofi Synthelabo Tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles azotes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2840896B1 (fr) * 2002-06-18 2005-04-08 Sanofi Synthelabo Phenyl-et pyridyl-piperazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP1657240A4 (en) 2003-08-18 2009-04-08 Fujifilm Finechemicals Co Ltd PYRIDYLTETRAHYDROPYRIDINE, PYRIDYLPIPERIDINE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
FR2883285B1 (fr) * 2005-03-17 2007-05-18 Sanofi Aventis Sa Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl) -1,2,3,6-tetrahudro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3991061A (en) 1975-07-16 1976-11-09 G. D. Searle & Co. Azanaphthaleneacetic acid derivatives
US4704390A (en) * 1986-02-13 1987-11-03 Warner-Lambert Company Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
US5118691A (en) 1990-09-20 1992-06-02 Warner-Lambert Co. Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents
US5045550A (en) * 1990-09-20 1991-09-03 Warner-Lambert Co. Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents
US5273977A (en) * 1990-11-05 1993-12-28 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents
CA2250943A1 (en) * 1996-04-12 1997-10-23 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyrimidine derivatives
US5776939A (en) 1997-06-12 1998-07-07 Eli Lilly And Company Drug resistance and multidrug resistance modulators
US6281216B1 (en) * 1998-02-09 2001-08-28 Duphar International Research B.V. 2-aminoquinoline derivatives having d4-agonistic activity
FR2803593B1 (fr) * 2000-01-06 2002-02-15 Sanofi Synthelabo Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
EP1226137A1 (fr) 2002-07-31
ME01727B (me) 2010-05-07
NZ518112A (en) 2003-11-28
ES2223594T3 (es) 2005-03-01
TWI224097B (en) 2004-11-21
NO20021872L (no) 2002-06-21
EP1226137B8 (fr) 2004-12-15
HK1046532A1 (en) 2003-01-17
IL149250A (en) 2007-08-19
RS50399B (sr) 2009-12-31
EP1226137B1 (fr) 2004-07-21
UA72934C2 (uk) 2005-05-16
DK1226137T3 (da) 2004-11-22
AU778306B2 (en) 2004-11-25
PL354922A1 (en) 2004-03-22
EE05055B1 (et) 2008-08-15
PT1226137E (pt) 2004-11-30
IL149250A0 (en) 2002-11-10
HK1046532B (zh) 2005-03-18
JP4831908B2 (ja) 2011-12-07
MEP25108A (en) 2011-12-20
SK5282002A3 (en) 2002-08-06
DE60012355D1 (de) 2004-08-26
AR026188A1 (es) 2003-01-29
EA200200352A1 (ru) 2002-10-31
BR0014871A (pt) 2002-06-11
CA2386417C (en) 2010-09-28
EE200200210A (et) 2003-06-16
CZ20021382A3 (cs) 2002-07-17
HUP0204444A2 (en) 2003-05-28
AU7931300A (en) 2001-04-30
ATE271554T1 (de) 2004-08-15
BG65564B1 (bg) 2008-12-30
JP2003512370A (ja) 2003-04-02
KR20020040904A (ko) 2002-05-30
YU28902A (sh) 2004-11-25
BG106613A (en) 2003-02-28
CN1391570A (zh) 2003-01-15
IS2308B (is) 2007-10-15
NO322596B1 (no) 2006-10-30
CZ301566B6 (cs) 2010-04-21
HRP20020347A2 (en) 2003-08-31
TR200201075T2 (tr) 2002-11-21
DE60012355T2 (de) 2005-12-22
KR100755115B1 (ko) 2007-09-04
PL198421B1 (pl) 2008-06-30
SI1226137T1 (en) 2005-02-28
MXPA02003979A (es) 2003-01-28
NO20021872D0 (no) 2002-04-19
CA2386417A1 (en) 2001-04-26
WO2001029026A1 (fr) 2001-04-26
IS6336A (is) 2002-04-09
CN1158276C (zh) 2004-07-21
US6509351B1 (en) 2003-01-21
HUP0204444A3 (en) 2004-07-28
HRP20020347B1 (en) 2010-10-31
EA004508B1 (ru) 2004-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1537100B1 (en) Pyrrolidinedione substituted piperidine-phthalazones as pde4 inhibitors
RU2160731C2 (ru) Промежуточные продукты для получения 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)-метилпиперидина, способы их получения и способ получения 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)-метилпиперидина с их применением
SK285557B6 (sk) Tetrahydropyridíny, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície obsahujúce tieto tetrahydropyridíny a ich použitie
SK287098B6 (sk) Deriváty fenyl- a pyridyl-tetrahydropyridínu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a použitie
EP0215250B1 (en) 2-substituted-1,4-dihydropyridines, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1379234B1 (en) Halogenated aminobenzophenones and aminobenzoylpyridines as inhibitors of il-1 and tnf
JPH09510992A (ja) ブラジキニンアンタゴニストとしてのジヒドロピリジン誘導体
JP4324381B2 (ja) Ｔｎｆ活性を有するフェニル−およびピリジル−ピペリジン類
DK2671871T3 (en) Novel (aza) benzhydryl ether derivatives, processes for their preparation and their use as H4 receptor ligands for therapeutic applications
CZ290242B6 (cs) Gem-difenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto pyridiny obsahující
US20050209216A1 (en) Phenyl-and pyridyl-diazaheterocycles having a tnf-modulating activity
ZA200203037B (en) Phenyl- and pyridyl-tetrahydro-pyridines having TNF inhibiting activity.
PL208647B1 (pl) Tetrahydropirydylo-alkilo-benzodiazyny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny, zastosowanie, lek oraz związki pośrednie

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20171019