PL208647B1 - Tetrahydropirydylo-alkilo-benzodiazyny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny, zastosowanie, lek oraz związki pośrednie - Google Patents

Tetrahydropirydylo-alkilo-benzodiazyny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny, zastosowanie, lek oraz związki pośrednie

Info

Publication number
PL208647B1
PL208647B1 PL370832A PL37083202A PL208647B1 PL 208647 B1 PL208647 B1 PL 208647B1 PL 370832 A PL370832 A PL 370832A PL 37083202 A PL37083202 A PL 37083202A PL 208647 B1 PL208647 B1 PL 208647B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
ethyl
tetrahydropyridine
pyridyl
trifluoromethylphenyl
Prior art date
Application number
PL370832A
Other languages
English (en)
Other versions
PL370832A1 (pl
Inventor
Marco Baroni
Bernard Bourrie
Pierre Casellas
Letizia Puleo
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of PL370832A1 publication Critical patent/PL370832A1/pl
Publication of PL208647B1 publication Critical patent/PL208647B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych tetrahydropirydylo-alkilo-benzodiazyn, sposobu ich wytwarzania, środka farmaceutycznego, zastosowania, leku oraz związków pośrednich.
W WO 98/25903 opisani 1-fenyloalkilo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny do leczenia choroby Alzheimera.
W WO 01/29026 opisano fenylo- i pirydylotetrahydropirydyny o działaniu hamującym α-TNF (od angielskiego: Tumour Necrosis Factor).
Bourrie i inni (Proc. Natl. Acad. Sci. 1999, 96(22): 12855-12859) opisali aktywność związku nazwanego SR 57746 (1-(2-naft-2-yloetylo)-4-(3-trifluorometylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny) w doświadczalnym modelu autoimmunologicznego zapaleniu mózgu i rdzenia (EAE) i w modulowaniu α-TNF.
α-TNF jest cytokiną, która ostatnio wzbudziła zainteresowanie jako mediator procesów immunologicznych, stanów zapalnych, proliferacji komórek, fibrozy itp. Mediator ten jest obecny w dużej ilości w zapalnej tkance maziowej i odgrywa ważną rolę w patogenezie chorób autoimmunologicznych (Annu. Rep. Med. Chem., 1997, 32 : 241-250).
Obecnie odkryto, że pewne tetrahydropirydyny podstawione ugrupowaniami pochodzącymi od azotowych monocyklicznych związków heterocyklicznych wykazują silne działanie modulujące α-TNF.
Tak więc niniejszy wynalazek według jednego z jego aspektów dotyczy tetrahydropirydyloalkilo-benzodiazyny o wzorze (I):
w którym:
X oznacza atom azotu lub CH;
R1 oznacza atom chlorowca albo grupę CF3;
R2 i R3 oznaczają atom wodoru;
R4 oznacza atom wodoru;
n oznacza 0;
A oznacza azotowy heterocyklil wybrany z grupy obejmującej pirydyl ewentualnie podstawiony (C1-C4)-alkilami, pirazynyl, pirymidynyl, pirydazynyl;
jak również jego N-tlenków oraz ich soli lub solwatów.
Korzystnie R1 oznacza grupę CF3.
Korzystnie X oznacza grupę CH, a R1 znajduje się w pozycji 3 pierścienia benzenu.
Korzystnie X oznacza atom azotu i tak utworzone ugrupowanie pirydyny jest podstawione w pozycjach 2, 6.
Korzystnie pierścień fenylowy jest podstawiony azotowym heterocyklilem A w pozycji 3. Korzystny jest związek w postaci pochodnych N-tlenkowych.
Korzystny jest związek wybrany spośród:
1-[2-(4-(3-pirydylo)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny;
1-[2-(4-(2-pirydylo)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny;
1-[2-(4-(4-pirydylo)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny;
1-[2-(4-(6-metylopiryd-3-ylo)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny;
1-[2-(3-(3-pirydylo)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn;
1-[2-(4-(5-pirymidynylo)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny;
1-[2-(3-(4-pirydylo)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny;
1-[2-(3-(2-pirydylo)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny;
1-[2-(3-(2-pirydylo)fenylo)etylo]-4-(6-trifluorometylopiryd-2-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny;
1-[2-(3-(2-pirydylo)fenylo)etylo]-4-(3-fluorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny;
1-[2-(3-(4-pirydylo)fenylo)etylo]-4-(6-chloropiryd-2-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny;
1-[2-(3-(2-pirazynylo)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny;
1-[2-(3-(6-metylo-3-pirydylo)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny;
PL 208 647 B1
1-[2-(3-(2-pirymidynylo)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny; 1-[2-(3-(3-pirydazynylo)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny; 1-[2-(3-(3-pirydylo)-4-metylofenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny; 1-tlenek 1-[2-(3-(4-pirydylo)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny; 1-[2-(3-(4-pirydyl-1-oksydo)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny;
ich sole i ich solwaty.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania związków o wzorze (I), znamienny tym, że się reakcji związek o wzorze (II):
w którym X i R1 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III):
w którym R2 R3, R4, n i A mają wyżej podane znaczenie, a L oznacza grupę odszczepiającą się, wyodrębnia się związek o wzorze (I) i ewentualnie przeprowadza się go w jedną z jego soli lub w solwat albo w pochodną N-tlenkową.
Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego zawierającego jako substancję czynną związek o wzorze (I) określony powyżej lub jedną z jego soli lub solwatów dopuszczalnych farmaceutycznie.
Korzystny jest środek, który zawiera 0,001 - 100 mg substancji czynnej.
Wynalazek dotyczy też zastosowania związku o wzorze (I) określonego powyżej do wytwarzania leków przeciwbólowych i/lub przeznaczonych do leczenia chorób związanych z zaburzeniami immunologicznymi i stanami zapalnymi.
Wynalazek dotyczy również leku zawierającego jako substancję czynną związek o wzorze (I) określony powyżej lub jedną z jego soli lub solwatów dopuszczalnych farmaceutycznie.
Wynalazek dotyczy ponadto związku pośredniego o wzorze (III)
w którym:
R2 i R3 oznaczają atom wodoru;
R4 oznacza atom wodoru; n oznacza 0;
A oznacza azotowy heterocyklil wybrany z grupy obejmują cej pirydyl ewentualnie podstawiony (C1-C4)-alkilami, pirazynyl, pirymidynyl, pirydazynyl;
L oznacza grupę odszczepiającą się ; jak również jego N-tlenków oraz ich soli lub solwatów. Wynalazek dotyczy także związku pośredniego o wzorze (VII)
PL 208 647 B1 w którym
R2 i R3 oznaczają atom wodoru;
R4 oznacza atom wodoru; n oznacza 0;
A oznacza azotowy heterocyklil wybrany z grupy obejmują cej pirydyl ewentualnie podstawiony (C1-C4)-alkilami, pirazynyl, pirymidynyl, pirydazynyl;
L oznacza grupę odszczepiającą się ; jak również jego N-tlenków oraz ich soli lub solwatów.
W niniejszym opisie okre ś lenie „(C1-C4)-alkil oznacza jednowartościową grupę C1-C4-węglowodorową o nasyconym prostym lub rozgałęzionym łańcuchu.
W niniejszym opisie okreś lenie „atom chlorowca oznacza atom chloru, atom bromu, atom jodu lub atom fluoru.
Innymi korzystnymi związkami są te, w których oznacza CF3.
Innymi korzystnymi związkami są te, w których X oznacza CH, a R1 znajduje się w pozycji 3 benzenu.
Innymi korzystnymi związkami są te, w których X oznacza CH, a R1 oznacza CF3.
Innymi korzystnymi związkami są te, w których X oznacza atom azotu i takie ugrupowanie pirydyny jest podstawione w pozycjach 2 i 6.
Innymi korzystnymi związkami są te, w których pierścień fenylowy jest podstawiony azotowym heterocyklilem A w pozycji 3.
Azotowe heterocyklile mogą zgodnie z wynalazkiem być związane z resztą cząsteczki o wzorze (I) poprzez dowolny atom węgla w dostępnych pozycjach.
Zgodnie z wynalazkiem związki o wzorze (I) mogą istnieć jako pochodne N-tlenkowe. W szczególności, jak wskazano w powyższym wzorze, związki o wzorze (I) mogą zawierać ugrupowanie N-tlenku przy ugrupowaniu tetrahydropirydyny lub też ugrupowania N-tlenku mogą występować przy atomach azotu heterocyklu względnie wszystkie atomy azotu związków o wzorze (I) jednocześnie mogą być utlenione.
Sole związków o wzorze (I) według niniejszego wynalazku obejmują także sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takie chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, diwodorofosforan, cytrynian, maleinian, winian, fumaran, glukonian, metanosulfonian, 2-naftalenosulfonian itd., jak również sole addycyjne, które pozwalają wygodne rozdzielanie lub krystalizację związków o wzorze (I), takie jak pikrynian, szczawian lub sole addycyjne z kwasami optycznie czynnymi, np. kwasami kamforosulfonowymi i kwasem migdałowym lub podstawionymi kwasami migdałowymi.
Związki o wzorze (I) można wytwarzać drogą reakcji kondensacji związku o wzorze (II):
w którym X i R1 mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze (III):
w którym R2, R3, R4, n i A mają wyżej podane znaczenie, a L oznacza grupę odszczepiającą się, wyodrębniania związku o wzorze (I) i ewentualne przeprowadzenie go w jedną z jego soli lub w solwat albo w pochodną N-tlenkową .
Reakcję kondensacji prowadzi się zazwyczaj przez zmieszanie wyjściowych związków (II) i (III) w oboję tnym rozpuszczalniku organicznym znanymi sposobami.
Przez „obojętny rozpuszczalnik organiczny rozumie się rozpuszczalnik, który nie bierze udziału w reakcji. Takimi rozpuszczalnikami są np. alkohole, takie jak metanol, etanol, propan-2-ol lub butanol.
Jako grupę odszczepiającą się L można stosować np. atom chlorowca, taki jak atom chloru lub atom bromu, albo grupę metylosulfonyloksylową (CH3SO2-O-).
PL 208 647 B1
Reakcję prowadzi się w temperaturze od -10°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin, korzystnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
Reakcję można wygodnie prowadzić w obecności akceptora protonów, np. węglanu metalu alkalicznego lub trzeciorzędowej aminy, takiej jak trietyloamina.
Reakcja na ogół dobiega końca po kilku godzinach, a zazwyczaj do zakończenia kondensacji wystarczy 1-6 godzin.
Żądany związek wyodrębnia się znanymi sposobami w postaci wolnej zasady lub jednej z jego soli. Wolną zasadę przeprowadza się w jedną z jej soli przez proste wysolenie w rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol, korzystnie etanol lub izopropanol, eter, taki jak 1,2-dimetoksyetan, octan etylu, aceton lub węglowodór, taki jak heksan.
Otrzymany związek o wzorze (I) wyodrębnia się zwykłymi sposobami i ewentualnie przeprowadza się go w jedną z jego soli lub solwat albo w pochodną N-tlenkową.
Związki wyjściowe o wzorze (II) są znane lub można je wytworzyć sposobem analogicznym do sposobu wytwarzania znanych związków.
Związki wyjściowe o wzorze (III) są nowe i stanowią także przedmiot niniejszego wynalazku. Związki te można wytwarzać wychodząc z odpowiednich kwasów lub estrów, przez redukcję grupy karboksylowej do ugrupowania alkoholu i podstawienie grupy OH żądaną grupą L, znanymi sposobami. Alternatywnie te związki można wytwarzać w reakcji kondensacji Stille'a lub Suzuki dwóch związków, z pierścieniami fenylowym i heterocyklicznym, odpowiednio podstawionych; w tych reakcjach kondensacji związek z pierścieniem chlorowcofenylowym poddaje się reakcji z pochodnymi trialkilostannanowymi lub diboranowymi związku z pierścieniem heterocyklicznym lub odwrotnie, odpowiedni związek chlorowcoheterocykliczny poddaje się reakcji odpowiednio z pochodnymi trialkilostannanowymi lub diboranowymi związku z pierścieniem fenylowym. Po kondensacji pierścienie ewentualnie funkcjonalizuje się przez przekształcenie obecnych w nich grup znanymi sposobami. Przykłady wytwarzania azotowych trialkilostannanoheterocykli podano w Bioroganic and Medicinal Chemistry, 9/2001, 2683-2691. Inne przykłady powyższych reakcji podano w części doświadczalnej.
Alternatywnie związki o wzorze (I) można wytworzyć sposobem, zgodnie z którym:
w którym X i R1 maj ą wyż ej podane znaczenie, poddaje się reakcji z pochodną funkcyjną kwasu o wzorze (VII)
w którym R2, R3, R4, n i A mają wyżej podane znaczenie, (b) redukuje się grupę karbonylowej w powstałym związku o wzorze (VIII):
PL 208 647 B1 (c) odwadnia się powstały związek piperydynolowy o wzorze (IX):
(d) wyodrębnia się powstały związek o wzorze (I) i ewentualnie przeprowadza się go w jedną z jego soli lub solwat lub pochodną N-tlenkową.
Reakcję z etapu (a) można wygodnie prowadzić w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze od -10°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin.
Korzystne może być prowadzenie reakcji w niskiej temperaturze, gdy jest ona reakcją egzotermiczną, jak w przypadku użycia chlorku jako pochodnej funkcyjnej kwasu o wzorze (VII).
Powyższe kwasy o wzorze (VII) są nowe i stanowią także przedmiot niniejszego wynalazku. Te związki można wytwarzać wychodząc z produktów otrzymanych drogą wyżej wspomnianej kondensacji Stille'a lub Suzuki, mianowicie przez przeprowadzenie podstawników fenylu w żądane grupy kwasowe.
Jako odpowiednią pochodną funkcyjną kwasu o wzorze (VII) można stosować wolny kwas, ewentualnie zaktywowany (np. z użyciem BOP = heksafluorofosforanu tri(dimetyloamino)benzotriazol-1-iloksyfosfoniowego), bezwodnik, bezwodnik mieszany, aktywny ester lub halogenek kwasowy, korzystnie bromek. Wśród aktywnych estrów szczególnie korzystny jest ester p-nitrofenylowy, przy czym odpowiednimi estrami są również estry metoksyfenylowe, tritylowe, benzhydrylowe i podobne.
Jako rozpuszczalnik w reakcji korzystnie stosuje się rozpuszczalnik chlorowcowany, taki jak chlorek metylenu, dichloroetan, 1,1,1-trichloroetan, chloroform i podobne, przy czym można także stosować inne rozpuszczalniki organiczne zgodne ze stosowanymi reagentami, np. dioksan, tetrahydrofuran lub węglowodór, taki jak heksan.
Reakcję można wygodnie prowadzić w obecności akceptora protonów, np. węglanu metalu alkalicznego lub trzeciorzędowej aminy, takiej jak trietyloamina.
Etap redukcji (b) można wygodnie realizować z użyciem odpowiednich środków redukujących, takich jak kompleksy borowodoru, np. dimetylosiarczek borowodoru ([CH3]2S-BH3), wodorki glinu lub kompleks wodorku litu i glinu w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, znanymi sposobami, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin.
Przez „obojętny rozpuszczalnik organiczny rozumie się rozpuszczalnik, który nie bierze udziału w reakcji. Takimi rozpuszczalnikami są np. etery, takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran (THF), dioksan lub 1,2-dimetoksyetan.
Alternatywnie, związki o wzorze (I) można wytwarzać drogą reakcji kondensacji/redukcji związku o wzorze (II):
w którym X i R1 mają wyżej podane znaczenie, z aldehydem o wzorze (X):
w którym R2, R3, R4, n i A mają wyżej podane znaczenie, wyodrębnienia związku o wzorze (I) i ewentualnego przeprowadzenia go w jedną z jego soli lub solwat albo w jego pochodną N-tlenkową.
Reakcję kondensacji/redukcji prowadzi się mieszając związki wyjściowe (II) i (X) w rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol, np. metanol, w kwaśnym środowisku, w obecności środka redukującego, takiego jak cyjanoborowodorek sodu, znanymi sposobami.
PL 208 647 B1
Związki o wzorze (I) zawierające ugrupowanie N-tlenku przy atomach azotu grup (a) - (d) można wytwarzać wychodząc z pochodnych N-tlenkowych związków o wzorze (III) lub (X).
Związki o wzorze (I) zawierające ugrupowanie N-tlenku przy atomie azotu tetrahydropirydyny lub pirydyny związanej z tetrahydropirydyną gdy X oznacza atom azotu, można wytwarzać przez utlenianie odpowiednich związków o wzorze (I). W tym przypadku związek o wzorze (I), np. otrzymany w powyż szej syntezie, poddaje się reakcji utleniania znanymi sposobami, np. reakcji z kwasem m-chloronadbenzoesowym w odpowiednim rozpuszczalniku, i produkt wyodrębnia się sposobami znanymi fachowcom.
Związki według wynalazku mają interesujące właściwości pod względem hamowania α-TNF.
Właściwości te pokazano w teście, w którym zmierzono wpływ tych cząsteczek na syntezę α-TNF wywołaną u myszy Balb/c z użyciem lipopolisacharydu (LPS) z Escherichia coli (055: B5, Sigma, St Louis, Mo).
Badane produkty podano doustnie grupom 5 samic myszy Balb/c (Charles River, France) w wieku 7-8 tygodni. Po upływie 1 godziny podano dożylnie LPS (10 μg/mysz). Krew każdego zwierzęcia pobierano po 1,5 godzinie po podaniu LPS. Próbki poddano odwirowaniu, a uzyskane osocze zamrożono w temperaturze -80°C. Pomiar α-TNF wykonano z użyciem handlowych zestawów (R and D, Abingdon, UK).
W tym teście reprezentatywne związki według wynalazku okazały się bardzo aktywne, gdyż hamowały syntezę α-TNF nawet przy bardzo małych dawkach.
Dzięki temu działaniu i ich niewielkiej toksyczności związki o wzorze (I) i ich sole lub solwaty można stosować w leczeniu zaburzeń immunologicznych i stanów zapalnymi lub jako środki przeciwbólowe.
W szczególności związki o wzorze (I) można stosować w leczeniu arteriosklerozy, chorób autoimmunologicznych, chorób powodujących demielinację neuronów (takich jak stwardnienie rozsiane), astmy, reumatoidalnego zapalenia stawów, chorób fibrotycznych, samoistego zwłóknienia płuc, mukowiscydozy, zapalenia kłębuszków nerwowych, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, zapalenia kości i stawów, dny, resorpcji kości i chrząstek, osteoporozy, choroby Pageta, szpiczaka mnogiego, retinopatii jagodówki, wstrząsu septycznego, posocznicy, wstrząsu endotoksynowego, reakcji przeszczepu przeciw gospodarzowi, odrzutu przeszczepów, zespołu zaburzeń oddechowych dorosłych, pylicy krzemowej, azbestozy, sarkoidozy płuc, choroby Crohna, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, stwardnienia zanikowego bocznego, choroby Alzheimera, choroby Parkinsona, tocznia rumieniowatego uogólnionego, wstrząsu hemodynamicznego, patologii na tle niedokrwienia (zawału mięśnia sercowego, niedokrwienia mięśnia sercowego, skurczu naczyń wieńcowych, dusznicy bolesna, niewydolności serca, ataku serca), uszkodzeń na skutek reperfuzji po niedokrwieniu, malarii, mikobakterioz, zapalenia opon mózgowych, trądu, infekcji wirusowych (HIV, wirusem cytomegalii, wirusem opryszczki), infekcji oportunistycznych związanych z AIDS, gruźlicy, łuszczycy, dermatozy atopowej i kontaktowej, cukrzycy, charłactwa, raka, uszkodzeń związanych z napromieniowaniem.
Związki o wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty korzystnie podaje się doustnie.
W przypadku doustnych środków farmaceutycznych według wynalazku substancję czynną można podawać w postaciach jednostkowych, w mieszaninie ze znanymi nośnikami farmaceutycznymi, zwierzętom i ludziom, w leczeniu wyżej wymienionych stanów. Odpowiednie postacie jednostkowe obejmują np. tabletki, ewentualnie nacięte, kapsułki żelatynowe, proszki, granulaty i roztwory lub zawiesiny doustne.
W przypadku wytwarzania preparatów stałych w postaci tabletek podstawową substancję czynną miesza się z nośnikiem farmaceutycznym, takim jak żelatyna, skrobia, laktoza, stearynian magnezu, talk, guma arabska i podobne. Tabletki można powlekać sacharozą lub innymi odpowiednimi materiałami lub traktować w taki sposób, aby miały aktywność przedłużoną lub opóźnioną i aby uwalniały w sposób ciągły określoną ilość substancji czynnej.
Kapsułki żelatynowe wytwarza się przez zmieszanie substancji czynnej z rozcieńczalnikiem i umieszczenie otrzymanej mieszaniny do w miękkich lub twardych kapsułkach.
Preparat w postaci syropu lub eliksiru może zawierać substancję czynną w połączeniu ze środkiem słodzącym, korzystnie bezkalorycznym, metyloparabenem i propyloparabenem jako środkami przeciwseptycznymi, jak również z odpowiednim środkiem smakowym i barwiącym.
PL 208 647 B1
Proszki lub granulki dyspergowalne w wodzie mogą zawierać substancję czynną w mieszaninie ze środkami dyspergującymi lub środkami zwilżającymi, względnie ze środkami tworzącymi zawiesinę, takimi jak poliwinylopirolidon, jak również ze środkami słodzącymi lub środkami poprawiającymi smak.
Substancję czynną można również formułować w postaci mikrokapsułek, ewentualnie z jednym lub większą liczbą nośników lub substancji pomocniczych.
W środkach farmaceutycznych według niniejszego wynalazku substancja czynna moż e mieć także postać kompleksu inkluzyjnego z cyklodekstrynami, ich eterami lub ich estrami.
Podawana ilość substancji czynnej zależy jak zwykle od stopnia zaawansowania choroby, jak również od wieku i wagi pacjenta. Dawki jednostkowe zawierają na ogół 0,001 - 100 mg, korzystnie 0,01 - 50 mg, a korzystniej 0,1 - 20 mg substancji czynnej, a szczególnie korzystnie 0,5 - 10 mg.
Kompozycja może również zawierać związek o wzorze (I) lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, lub jeden z jego farmaceutycznie dopuszczalnych solwatów i co najmniej jeden związek wybrany z grupy obejmującej środki immunosupresyjne, takie jak interferon β-lb; hormon adrenokortykotropowy; glukokortykoidy, takie jak prednison lub metyloprednisolon, i inhibitory interleukiny-1.
W szczególności kompozycja może zawierać związek o wzorze (I) lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, lub jeden z jego farmaceutycznie dopuszczalnych solwatów i co najmniej jeden związek wybrany z grupy obejmującej roguinimex (1,2-dihydro-4-hydroksy-N,1-dimetylo-2-okso-3-chinolinokarboksyanilid), myloran (produkt firmy Autoimmune zawierający mielinę bydlęcą), antegren (monoklonalne przeciwciała ludzkie firmy Elan/Athena Neurosciences) i rekombinowany interferon e-1b.
Inne możliwe kompozycje zawierają związek o wzorze (I) lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, lub jeden z jego farmaceutycznie dopuszczalnych solwatów i bloker kanałów potasowych, np. famprydyna (4-aminopirydyna).
Według innego z jego aspektów wynalazek dotyczy zastosowania związku o wzorze (I) lub jednej z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub jednego z jego farmaceutycznie dopuszczalnych solwatów, samych lub w połączeniu z innymi składnikami czynnymi do wytwarzania leków przeciwbólowych /lub przeznaczonych do leczenia chorób związanych z zaburzeniami immunologicznymi i stanami zapalnymi, jak też leczenia bólu, zwłaszcza arteriosklerozy, chorób autoimmunologicznych, chorób powodujących demielinację neuronów (takich jak stwardnienie rozsiane), astmy, reumatoidalnego zapalenia stawów, chorób fibrotycznych, samoistego zwłóknienia płuc, mukowiscydozy, zapalenia kłębuszków nerwowych, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, zapalenia kości i stawów, dny, resorpcji kości i chrząstek, osteoporozy, choroby Pageta, szpiczaka mnogiego, retinopatii jagodówki, wstrząsu septycznego, posocznicy, wstrząsu endotoksynowego, reakcji przeszczepu przeciw gospodarzowi, odrzutu przeszczepów, zespołu zaburzeń oddechowych dorosłych, pylicy krzemowej, azbestozy, sarkoidozy płuc, choroby Crohna, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, stwardnienia zanikowego bocznego, choroby Alzheimera, choroby Parkinsona, tocznia rumieniowatego uogólnionego, wstrząsu hemodynamicznego, patologii na tle niedokrwienia (zawału mięśnia sercowego, niedokrwienia mięśnia sercowego, skurczu naczyń wieńcowych, dusznicy bolesna, niewydolności serca, ataku serca), uszkodzeń na skutek reperfuzji po niedokrwieniu, malarii, mikobakterioz, zapalenia opon mózgowych, trądu, infekcji wirusowych (HIV, wirusem cytomegalii, wirusem opryszczki), infekcji oportunistycznych związanych z AIDS, gruźlicy, łuszczycy, dermatozy atopowej i kontaktowej, cukrzycy, charłactwa, raka, uszkodzeń związanych z napromieniowaniem,
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.
Przepis 1
3-[4-(2-Metylosulfonyloksyetylo)fenylo]pirydyna (i) 3-[4-(2-Hydroksyetylo)fenylo]pirydyna
W 25 ml bezwodnego THF zmieszano 1 g (6,8 mmola) 3-pirydylodietyloboranu, 0,87 ml (10,2 mmola) 2-(4-bromofenylo)etanolu, 1,53 g (27 mmola) sproszkowanego KOH, 1,1 g (3,4 mmola) bromku tetrabutyloamoniowego i 0,39 g (0,34 mmola) tetrakis(trifenylofosfina)palladu. Całość ogrzewano w strumieniu argonu do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Mieszaninę wlano do wody, wyekstrahowano octanem etylu, fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną cykloheksan/octan etylu = 1/1 i otrzymano produkt tytułowy.
(ii) 3-[4-(2-Metylosulfonyloksyetylo)fenylo]pirydyna
W 6,9 ml chlorku metylenu rozpuszczono 1 g (4,6 mmola) produktu z poprzedniego etapu i całość ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano 0,64 ml trietyloaminy, a następnie wkroplono roztworu
PL 208 647 B1
0,36 ml (4,6 mmola) chlorku metanosulfonylowego w 0,46 ml chlorku metylenu. Całość mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut, a nastę pnie w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę wlano do wody, wyekstrahowano octanem etylu, fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną cykloheksan/octan etylu = 2/8 i otrzymano produkt tytu ł owy. T. t. 66 - 68°C
Przepis 2
2-[4-(2-Metylosulfonyloksyetylo)fenylo]pirydyna (i) 2-[4-(2-Hydroksyetylo)fenylo]pirydyna
W strumieniu argonu ochł odzono do temperatury -78°C 1 ml (10,5 mmola) 2-bromopirydyny w 80 ml bezwodnego THF i dodano 9,4 ml (15 mmoli) 1,6n n-BuLi w heksanie, po czym całość mieszano przez 30 minut. Następnie dodano 3,2 ml (12 mmoli) chlorku tributylocyny i całość mieszano w temperaturze -78°C przez 2 godziny, a nastę pnie w temperaturze -20°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do wodnego roztworu NH4Cl i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną cykloheksan/octan etylu = 9/1 i otrzymano 2,5 g 2-tributylcynopirydyny w postaci żółtego oleju. Tak otrzymany produkt (0,31 g) rozpuszczono w 5 ml toluenu i dodano 0,13 ml (0,92 mmola) 2-(4-bromofenylo)etanolu i 49 mg (0,042 mmola) tetrakis(trifenylofosfina)palladu. Całość ogrzewano w strumieniu argonu do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Mieszaninę wlano do wody, wyekstrahowano octanem etylu, fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną cykloheksan/octan etylu = 4/6 i otrzymano produkt tytułowy.
(ii) 2-[4-(2-Metylosulfonyloksyetylo)fenylo]pirydyna
Sposobem opisanym w przepisie 1 (ii), lecz z użyciem produktu z poprzedniego etapu zamiast produktu z przepisu 1 (i), otrzymano związek tytułowy.
Przepis 3
Kwas (4-(4-pirydylo)fenylo)octowy (i) 4-(4-Pirydylo)acetofenon
W 25 ml THF i 6 ml wody zmieszano 0,85 g (5,6 mmola) 4-bromopirydyny, 1 g (6,1 mmola) kwasu 4-acetylofenyloboronowego, 1,26 g (12 mmola) węglanu sodu i 260 mg tetrakis-(trifenylofosfina)palladu. Całość ogrzewano w strumieniu azotu do temperatury 90°C przez 2 godziny. Mieszaninę wlano do wody, wyekstrahowano eterem dietylowym, fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną cykloheksan/octan etylu = 3/7 i otrzymano produkt tytuł owy w postaci biał ej substancji stałej.
T. t. 88 - 90°C (ii) Kwas (4-(4-pirydylo)fenylo)octowy
Zmieszano 1,5 g (7,6 mmola) produktu z poprzedniego etapu, 0,29 g siarki, 3,6 ml morfoliny i katalityczną ilość monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego i cał o ść ogrzewano w strumieniu azotu do temperatury 130°C. Po 6 godzinach mieszaninę ochłodzono, dodano 7 ml bezwodnego etanolu i w temperaturze pokojowej mieszano przez noc. Otrzymano 1,5 g tioamidu, który rozpuszczono w roztworze 12,3 ml etanolu, 56,2 ml wody i 0,6 g NaOH, po czym cał o ść ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Mieszaninę zakwaszono rozcieńczonym roztworem kwasu chlorowodorowego i rozpuszczalniki odparowano. Otrzymano w ten sposób związek tytułowy.
Przepis 4
Kwas (4-(6-metylopiryd-3-ylo)fenylo)octowy (i) 4-(6-Metylopiryd-3-ylo)acetofenon
W 9 ml bezwodnego 1,2-dimetoksyetanu zmieszano 0,25 g (1,1 mola) 3-trifluorometylosulfoniano-6-metylopirydyny, 0,18 g (1 mmol) kwasu 4-acetylofenyloboronowego, 1,3 ml 2 M roztworu węglanu sodu, 38 mg tetrakis(trifenylofosfina)-palladu i 85 mg (2 mmole) LiCl. Całość ogrzewano do temperatury 75°C przez 3 godziny. Mieszaninę wlano do wody, wyekstrahowano eterem dietylowym, fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość poddano działaniu heksanu i otrzymano i otrzymano produkt tytuł owy w postaci biał ej substancji stał ej.
T. t. 94 - 96°C (ii) Kwas (4-(6-metylopiryd-3-ylo)fenylo)octowy
PL 208 647 B1
Sposobem opisanym w przepisie 3 (ii), stosując produkt z poprzedniego etapu zamiast produktu z przepisu 3 (i), otrzymano zwią zek tytułowy.
Przepis 5
Bromowodorek 3-[3-(2-bromoetylo)fenylo]pirydyny (i) 3-[3-(2-Hydroksyetylo)fenylo]pirydyna
Sposobem opisanym w przepisie 1, lecz stosując 2-(3-bromofenylo)etanol zamiast 2-(4-bromofenylo)etanolu, otrzymano związek tytułowy.
(ii) Bromowodorek 3-[3-(2-bromoetylo)fenylo]pirydyny
W 6 ml 48% kwasu bromowodorowego rozpuszczono produkt z poprzedniego etapu i całość ogrzewano do temperatury 125°C przez 6 godzin. Mieszaninę rozcieńczono 2 ml wody i wytrącony produkt odsączono. Otrzymano w ten sposób produkt tytułowy.
Przepis 6
Kwas (4-(5-pirymidynylo)fenylo)octowy.
4-(5-Pirymidynylo)acetofenon
Sposobem opisanym w przepisie 4, lecz stosując 5-bromopirymidynę zamiast 3-trifluorometanosulfoniano-6-metylo-pirydyny, otrzymano związek tytułowy.
T. t. 134 - 136°C.
Kwas (4-(5-pirymidynylo)fenylo)octowy
Sposobem opisanym w przepisie 3 (ii), lecz stosując produkt z poprzedniego etapu zamiast produktu z przepisu 3 (i), otrzymano związek tytułowy.
Przepis 7
4-[3-(2-Bromoetylo)fenylo]pirydyna
Sposobem opisanym w przepisie 5, lecz stosując 4-(4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaboran-2-ylo)-pirydynę zamiast 3-pirydylo-dietyloboranu, otrzymano związek tytułowy w postaci żółtego oleju.
Przepis 8
[3-(2-Chloroetylo)fenylo]pirydyna
2-[3-(2-Hydroksyetylo)fenylo]pirydyna
Sposobem opisanym w przepisie 2 (i), lecz stosując 2-(3-bromofenylo)etanol zamiast 2-(4-bromofenylo)etanolu, otrzymano związek tytułowy w postaci żółtego oleju.
2-[3-(2-Chloroetylo)fenylo]pirydyna
Produkt z poprzedniego etapu ochłodzono do temperatury 0°C w 17 ml dichlorometanu i dodano 11 ml SOCl2. Całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, wlano do mieszaniny wody z lodem, zoboję tniono przez dodanie wodorow ę glanu sodu, wyekstrahowano dichlorometanem, wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano związek tytułowy w postaci żółtego oleju.
Przepis 9
4-[3-(2-Chloroetylo)fenylo]pirydyna
4-[3-(2-Hydroksyetylo)fenylo]pirydyna
Sposobem opisanym w przepisie 5 (i), lecz stosując 4-(4,4,5,5-tetrametylo[1,3,2]dioksaboran-2-ylo)-pirydynę zamiast 3-pirydylo-dietyloboranu, otrzymano związek tytułowy w postaci żółtego oleju.
4-[3-(2-Chloroetylo)fenylo]pirydyna
Sposobem opisanym w przepisie 8 (ii), lecz stosując produkt z poprzedniego etapu, otrzymano związek tytułowy w postaci żółtego oleju.
Przepis 10
[3-(2-Chloroetylo)-4-metylofenylo]pirydyna (i) 4-[3-(2-Hydroksyetylo)-4-metylofenylo]pirydyna
Sposobem opisanym w przepisie 1 (i), lecz stosując 2-(3-bromo-4-metylofenylo)etanol zamiast 2-(4-bromofenylo)etanolu, otrzymano związek tytułowy.
(ii) 4-[3-(2-Chloroetylo)-4-metylofenylo]pirydyna
Sposobem opisanym w przepisie 8 (ii), lecz stosując produkt z poprzedniego etapu, otrzymano związek tytułowy
Przepis 11
3-(4-Pirydylo-1-oksydo)fenyloacetaldehyd
Ochłodzono do temperatury 0°C 2,5 g (0,015 mola) 4-(3-hydroksyfenylo)pirydyny, 40 ml pirydyny i 2,3 g 4-dimetyloaminopirydyny (DMAP) i wkroplono 3,2 ml bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego. Całość mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, a następnie przez noc w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny wlano do mieszaniny wody z lodem, wyekstrahowano octanem
PL 208 647 B1 etylu, fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną cykloheksan/octan etylu = 8/2. Otrzymano trifluorometanosulfonian 4-(3-hydroksyfenylo)-pirydyny w postaci oleju. Zmieszano 2,26 g tego produktu ze 112 ml bezwodnego dimetyloformamidu, 38 mg octanu palladu, 2,5 ml bezwodnej trietyloaminy i 2 g eteru N,N-dimetyloetanoloaminowowinylowego. Całość ogrzewano do temperatury 80°C przez 48 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą rzutowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją octanem etylu, a następnie, po usunięciu pierwszego produktu, mieszaniną octan etylu/metanol = 1/1. Otrzymano 2-[2-[3-(4-pirydylo)fenylo)etenylo)oksy)]-N,N-dimetylo-1-etanoaminę. Po rozpuszczeniu 0,53 g tego produktu w 35 ml metanolu podziałano 20 ml wody i 5 ml 96% kwasu siarkowego. Całość ogrzewano do temperatury 60°C przez 6 godzin, wylano na lód, dodano nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano acetal dimetylowy 3-(4-pirydylo)-fenyloacetaldehydu. Wytworzono pochodną N-tlenkową drogą reakcji z kwasem m-chloronadbenzoesowym w chlorku metylenu, a następnie uwolniono aldehyd przez reakcję z mieszaniną kwasu trifluorooctowego, wody i chlorku metylenu. Otrzymano w ten sposób związek tytułowy.
P r z y k ł a d 1
1-[2-(4-(3-Pirydylo)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna i jej dichlorowodorek
W 14 ml izopropanolu rozpuszczono 0,85 g (2,9 mmola) produktu z przepisu 1 i dodano 1,21 ml trietyloaminy i 700 mg (2,9 mmola) 4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropi-rydyny. Całość ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny, wlano do wody i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją octanem etylu. Otrzymano produkt tytułowy. Jego dichlorowodorek otrzymano drogą reakcji z nasyconym roztworem kwasu chlorowodorowego w izopropanolu.
T. t. 235 - 237°C (dichlorowodorek)
P r z y k ł a d 2
1-[2-(4-(2-Pirydylo)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna i jej dichlorowodorek
Sposobem opisanym w przykładzie 1, lecz stosując produkt z przepisu 2, otrzymano związek tytułowy. Chlorowodorek wytworzono z użyciem nasyconego roztworu kwasu chlorowodorowego w izopropanolu.
T. t. 253 - 256°C (chlorowodorek).
P r z y k ł a d 3
1-[2-(4-(4-Pirydylo)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylo-fenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna i jej dichlorowodorek
W 20 ml chlorku metylenu rozpuszczono 2,4 g produktu z przepisu 3, dodano 1,23 g (5 mmoli) 4-hydroksy-4-(3-trifluorometylofenylo)piperydyny, 2,2 g (5 mmole) B.O.P. i 2,1 ml trietyloaminy i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano mieszaniny octanu etylu i wody, dwie fazy rozdzielono, fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną octan etylu/metanol = 9/1. Otrzymano 1,1 g produktu, który rozpuszczono w 32 ml bezwodnego THF, po czym całość wlano w strumieniu azotu, w temperaturze 0°C, do zawiesiny 0,19 g (5 mmoli) LiAlH4 w 4,5 ml bezwodnego THF. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, wlano do mieszaniny wody z lodem i wyekstrahowano octanem etylu. Dwie fazy rozdzielono, fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano. Do 0,65 g tak otrzymanego produktu w 3,9 ml kwasu octowego dodano 0,78 ml 96% kwasu siarkowego i całość ogrzewano do temperatury 80°C przez 2 godziny, a następnie wlano do mieszaniny NaOH/lód i wyekstrahowano octanem etylu. Mieszaninę przemyto wodą, wysuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną octan etylu/metanol = 95/5. Otrzymano w ten sposób związek tytułowy. Dichlorowodorek wytworzono z użyciem nasyconego roztworu kwasu chlorowodorowego w izopropanolu.
T. t. 179 - 181°C (dichlorowodorek).
PL 208 647 B1
P r z y k ł a d 4
1-[2-(4-(6-Metylopiryd-3-ylo)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna i jej dichlorowodorek
Sposobem opisanym w przykładzie 3, lecz stosując produkt z przepisu 4, otrzymano związek tytułowy.
T. t. 174 - 175°C (chlorowodorek).
P r z y k ł a d 5
1-[2-(3-(3-Pirydylo)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna i jej diszczawian
Sposobem opisanym w przykładzie 1, lecz stosując produkt z przepisu 5 (wolna zasada), butanol zamiast propan-2-olu i węglan potasu zamiast trietyloaminy, otrzymano związek tytułowy. Sól kwasu szczawiowego wytworzono przez poddanie zasady działaniu kwasu szczawiowego w acetonie.
T. t. 152 - 157°C (diszczawian).
P r z y k ł a d 6
1-[2-(4-(5-Pirymidynylo)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna i jej chlorowodorek
Sposobem opisanym w przykładzie 3, lecz stosując produkt z przepisu 6, otrzymano związek tytułowy.
T. t. 196 - 198°C (chlorowodorek).
P r z y k ł a d 7
1-[2-(3-(4-Pirydylo)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna i jej diszczawian
Sposobem opisanym w przykładzie 1, lecz stosując produkt z przepisu 7, otrzymano związek tytułowy w postaci oleju. Sól kwasu szczawiowego wytworzono przez poddanie zasady działaniu kwasu szczawiowego w acetonie.
T. t. 140 - 144°C (diszczawian).
Pr z y k ł a d y 8 - 16
Postępując według schematu reakcji z przykładu 1, lecz stosując odpowiednie związki wyjściowe otrzymuję się związki przedstawione w poniższej tabeli:
PL 208 647 B1
Przykł.80) jf CFp -^Χ szczawian T. t.l82- 186°C
Ν /χ/
•Al.
Przykł. 9(1) x szczawian T. t.l26-129°C
fi
II CFp N Ν Χ y\_ _/
Przykł. 10(1) X λχζ szczawian T. t.175- 177°C
fi
X X y _/
Przykł. 11(2) r^N l| szczawian T. t.l83- 185°C
II Cl 'Ν Ν y\_
Przykł. 12(3) o /XxN szczawian T. t.205 - 207°C
/= <
cf3 1 χ^* X y
Przykł. 13(3) I ii szczawian T. t.l70- 173°C
χχ
II CFp' γΧχ. Ν g
Przykł. 14(3) 0 szczawian T. t.l99-201°C
'χχ r- =< N
II cf3 'ΚΓ y X 7
Przykł. 15(3) y 3 ~\ /\ Ν XN _/ Masa: M+409 TLC:Rf=O,35 (AcEt/MOH = 8/2)
Przykł. 16(4) zz\ II /XxN rLC:Rf=0,6 (AcEt)
(
CF, '•'Χ y Xl _/
Objaśnienia:
Związki wyjściowe opisano powyżej w przepisach lub można je wytwarzać sposobem analogicznym do opisanego, a mianowicie:
(1) związek wyjściowy opisany w przepisie 8
PL 208 647 B1 (2) związek wyjściowy opisany w przepisie 9 (3) związki wyjściowe otrzymane w wyniku reakcji kwasu 3-(2-hydroksyetylo)fenyloboronowego z odpowiednimi chlorowcoheterocyklami (4) związek wyjściowy opisany w przepisie 10
Rozpuszczalnikiem w reakcji jest korzystnie 4-metylo-2-pentanon (zamiast izopropanolu opisanego w przykładzie 1)
TLC = chromatografia cienkowarstwowa AcEt = octan etylu MeOH = metanol P r z y k ł a d 17
1-Tlenek 1-[2-(3-(4-pirydylo)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny Wytworzono pochodną N-tlenkową związku z przykładu 7 drogą reakcji z kwasem chloronadbenzoesowym w chlorku metylenu.
Chromatografia cienkowarstwowa (TLC): Rf = 0,15, eluent: metanol.
P r z y k ł a d 18
1-[2-(3-(4-Pirydylo-1-oksydo)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna Zmieszano 0,24 g (0,001 mola) 4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, 12 ml metanolu, 0,26 ml lodowatego kwasu octowego i 0,12 g octanu sodu. Całość ochłodzono do temperatury 0 - 5°C i dodano 8 ml metanolu, 0,37 g 3-(4-pirydyl-1-oksydo)fenyloacetaldehydu (otrzymanego w przepisie 11) i ostrożnie 0,2 g cyjanoborowodorku sodu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0 - 5°C przez 0,5 godziny, a następnie w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano 3 ml stężonego kwasu chlorowodorowego, całość mieszano przez 15 minut, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość roztworzono w rozcieńczonej mieszaninie octan etylu/NH4OH. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną octan etylu/metanol = 8/2 i otrzymano związek tytułowy.

Claims (14)

1. Tetrahydropirydynylo-alkilo-benzodiazyna o wzorze (I):
w którym
X oznacza atom azotu lub CH;
R1 oznacza atom chlorowca albo grupę CF3;
R2 i R3 oznaczają atom wodoru;
R4 oznacza atom wodoru; n oznacza 0;
A oznacza azotowy heterocyklil wybrany z grupy obejmują cej pirydyl ewentualnie podstawiony (C1 - C4)-alkilami, pirazynyl, pirymidynyl, pirydazynyl;
jak również jego N-tlenki oraz ich sole lub solwaty.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza grupę CF3.
3. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza grupę CH, a R1 znajduje się w pozycji 3 pierścienia benzenu.
4. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza atom azotu i tak utworzone ugrupowanie pirydyny jest podstawione w pozycjach 2, 6.
5. Związek według zastrz. 1, w którym pierścień fenylowy jest podstawiony azotowym heterocyklilem A w pozycji 3.
PL 208 647 B1
6. Związek według zastrz. 1 do 5, w postaci pochodnych N-tlenkowych.
7. Związek wybrany spośród:
1-[2-(4-(3-pirydylo)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny;
1-[2-(4-(2-pirydylo)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny;
1-[2-(4-(4-pirydylo)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny;
1-[2-(4-(6-metylopiryd-3-ylo)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny;
1-[2-(3-(3-pirydylo)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn;
1-[2-(4-(5-pirymidynylo)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny;
1-[2-(3-(4-pirydylo)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny;
1-[2-(3-(2-pirydylo)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny;
1-[2-(3-(2-pirydylo)fenylo)etylo]-4-(6-trifluorometylopiryd-2-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny;
1-[2-(3-(2-pirydylo)fenylo)etylo]-4-(3-fluorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny;
1-[2-(3-(4-pirydylo)fenylo)etylo]-4-(6-chloropiryd-2-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny;
1-[2-(3-(2-pirazynylo)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny;
1-[2-(3-(6-metylo-3-pirydylo)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny;
1-[2-(3-(2-pirymidynylo)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny;
1-[2-(3-(3-pirydazynylo)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny;
1-[2-(3-(3-pirydylo)-4-metylofenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny;
1-tlenek 1- [2- (3-(4-pirydylo)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny;
1-[2-(3-(4-pirydyl-1-oksydo)fenylo)etylo]-4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny;
ich sole i ich solwaty.
8. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I), znamienny tym, że się reakcji związek o wzorze (II):
w którym X i R1 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III):
w którym R2, R3, R4, n i A mają wyżej podane znaczenie, a L oznacza grupę odszczepiającą się, wyodrębnia się związek o wzorze (I) i ewentualnie przeprowadza się go w jedną z jego soli lub w solwat albo w pochodną N-tlenkową.
9. Środek farmaceutyczny zawierający jako substancję czynną związek o wzorze (I) określony w zastrz. 1 - 7 lub jedną z jego soli lub solwatów dopuszczalnych farmaceutycznie.
10. Środek farmaceutyczny według zastrz. 9, znamienny tym, że zawiera 0,001 - 100 mg substancji czynnej.
11. Zastosowanie związku o wzorze (I) określonego w zastrz. 1 - 7 do wytwarzania leków przeciwbólowych i/lub przeznaczonych do leczenia chorób związanych z zaburzeniami immunologicznymi i stanami zapalnymi.
12. Lek zawierający jako substancję czynną związek o wzorze (I) określony w zastrz. 1 - 7 lub jedną z jego soli lub solwatów dopuszczalnych farmaceutycznie.
13. Związek pośredni o wzorze (III)
PL 208 647 B1 w którym
R2 i R3 oznaczają atom wodoru;
R4 oznacza atom wodoru; n oznacza 0;
A oznacza azotowy heterocyklil wybrany z grupy obejmującej pirydyl ewentualnie podstawiony (C1-C4)-alkilami, pirazynyl, pirymidynyl, pirydazynyl;
L oznacza grupę odszczepiającą się;
jak również jego N-tlenki oraz ich sole lub solwaty.
14. Związek pośredni o wzorze (VII) w którym
R2 i R3 oznaczają atom wodoru;
R4 oznacza atom wodoru; n oznacza 0;
A oznacza azotowy heterocyklil wybrany z grupy obejmującej pirydyl ewentualnie podstawiony (C1-C4)-alkilami, pirazynyl, pirymidynyl, pirydazynyl;
L oznacza grupę odszczepiającą się; jak również jego N-tlenki oraz ich sole lub solwaty.
PL370832A 2001-11-19 2002-11-18 Tetrahydropirydylo-alkilo-benzodiazyny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny, zastosowanie, lek oraz związki pośrednie PL208647B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0114897A FR2832405B1 (fr) 2001-11-19 2001-11-19 Tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles azotes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL370832A1 PL370832A1 (pl) 2005-05-30
PL208647B1 true PL208647B1 (pl) 2011-05-31

Family

ID=8869506

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL370832A PL208647B1 (pl) 2001-11-19 2002-11-18 Tetrahydropirydylo-alkilo-benzodiazyny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny, zastosowanie, lek oraz związki pośrednie

Country Status (12)

Country Link
US (1) US7211578B2 (pl)
EP (1) EP1448550B1 (pl)
JP (1) JP4603794B2 (pl)
AT (1) ATE499359T1 (pl)
AU (1) AU2002356244B2 (pl)
CA (1) CA2464721C (pl)
DE (1) DE60239284D1 (pl)
FR (1) FR2832405B1 (pl)
HU (1) HUP0402229A3 (pl)
MX (1) MXPA04004760A (pl)
PL (1) PL208647B1 (pl)
WO (1) WO2003044010A1 (pl)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200840566A (en) * 2006-12-22 2008-10-16 Esteve Labor Dr Heterocyclyl-substituted-ethylamino-phenyl derivatives, their preparation and use as medicaments

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4885572A (pl) * 1972-02-17 1973-11-13
JPS49100089A (pl) * 1973-01-30 1974-09-20
JPS49100090A (pl) * 1973-01-30 1974-09-20
JPS5046669A (pl) * 1973-03-28 1975-04-25
JPS5236B2 (pl) * 1973-03-28 1977-01-05
DE19517851A1 (de) * 1995-05-16 1996-11-21 Hoechst Ag Organometallverbindung
FR2757160B1 (fr) 1996-12-13 1999-03-12 Sanofi Sa 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines
US6316466B1 (en) * 1998-05-05 2001-11-13 Syntex (U.S.A.) Llc Pyrazole derivatives P-38 MAP kinase inhibitors
DZ2796A1 (fr) * 1998-05-21 2003-12-01 Smithkline Beecham Corp Composés à fonction bis-aminométhyl-carbonyle nouveaux, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
EA004508B1 (ru) 1999-10-22 2004-04-29 Санофи-Синтелябо Фенил- и пиридил-тетрагидропиридины, обладающие ингибирующей активностью в отношении фактора некроза опухоли (фно)
FR2803593B1 (fr) * 2000-01-06 2002-02-15 Sanofi Synthelabo Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
TWI288137B (en) * 2000-05-26 2007-10-11 Schering Corp Adenosine A2a receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CA2464721C (en) 2011-03-08
JP2005509678A (ja) 2005-04-14
PL370832A1 (pl) 2005-05-30
ATE499359T1 (de) 2011-03-15
DE60239284D1 (de) 2011-04-07
HUP0402229A3 (en) 2009-07-28
WO2003044010A1 (fr) 2003-05-30
CA2464721A1 (en) 2003-05-30
AU2002356244A1 (en) 2003-06-10
US7211578B2 (en) 2007-05-01
EP1448550A1 (fr) 2004-08-25
HUP0402229A2 (hu) 2005-02-28
US20050004132A1 (en) 2005-01-06
FR2832405B1 (fr) 2004-12-10
JP4603794B2 (ja) 2010-12-22
MXPA04004760A (es) 2004-07-30
EP1448550B1 (fr) 2011-02-23
AU2002356244B2 (en) 2008-07-24
FR2832405A1 (fr) 2003-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7858824B2 (en) Aralkyltetrahydropyridines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SK9622002A3 (en) Novel tetrahydropyridines, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
CA2386417C (en) Phenyl- and pyridyl-tetrahydropyridines having tnf-inhibiting activity
PL208647B1 (pl) Tetrahydropirydylo-alkilo-benzodiazyny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny, zastosowanie, lek oraz związki pośrednie
US20040138264A1 (en) Tetrahydropyridly-alkyl-heterocycles, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
US7326720B2 (en) Phenyl- and pyridylpiperidines with TNF activity
PL190789B1 (pl) 1-Fenyloalkilo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca
US20050209216A1 (en) Phenyl-and pyridyl-diazaheterocycles having a tnf-modulating activity
ZA200203037B (en) Phenyl- and pyridyl-tetrahydro-pyridines having TNF inhibiting activity.

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20111118