CZ20021382A3 - Deriváty fenyl- a pyridyl-tetrahydropyridinu, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje - Google Patents

Deriváty fenyl- a pyridyl-tetrahydropyridinu, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ20021382A3
CZ20021382A3 CZ20021382A CZ20021382A CZ20021382A3 CZ 20021382 A3 CZ20021382 A3 CZ 20021382A3 CZ 20021382 A CZ20021382 A CZ 20021382A CZ 20021382 A CZ20021382 A CZ 20021382A CZ 20021382 A3 CZ20021382 A3 CZ 20021382A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
hydrogen
compound
alkyl
Prior art date
Application number
CZ20021382A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301566B6 (cs
Inventor
Marco Baroni
Bernard Bourrie
Rosanna Cardamone
Pierre Casellas
Umberto Guzzi
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9913206A external-priority patent/FR2800071B1/fr
Priority claimed from FR0008328A external-priority patent/FR2810984B1/fr
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of CZ20021382A3 publication Critical patent/CZ20021382A3/cs
Publication of CZ301566B6 publication Critical patent/CZ301566B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A43—FOOTWEAR
    • A43B—CHARACTERISTIC FEATURES OF FOOTWEAR; PARTS OF FOOTWEAR
    • A43B7/00—Footwear with health or hygienic arrangements
    • A43B7/12—Special watertight footwear
    • A43B7/125—Special watertight footwear provided with a vapour permeable member, e.g. a membrane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A43—FOOTWEAR
    • A43B—CHARACTERISTIC FEATURES OF FOOTWEAR; PARTS OF FOOTWEAR
    • A43B9/00—Footwear characterised by the assembling of the individual parts
    • A43B9/02—Footwear stitched or nailed through
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
    • B29D35/00—Producing footwear
    • B29D35/0009—Producing footwear by injection moulding; Apparatus therefor
    • B29D35/0018—Moulds
    • B29D35/0045—Sealing means for the mould cavity
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
    • B29D35/00—Producing footwear
    • B29D35/06—Producing footwear having soles or heels formed and joined on to preformed uppers using a moulding technique, e.g. by injection moulding, pressing and vulcanising
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
    • B29D35/00—Producing footwear
    • B29D35/06—Producing footwear having soles or heels formed and joined on to preformed uppers using a moulding technique, e.g. by injection moulding, pressing and vulcanising
    • B29D35/061—Producing footwear having soles or heels formed and joined on to preformed uppers using a moulding technique, e.g. by injection moulding, pressing and vulcanising by injection moulding
    • B29D35/062—Producing footwear having soles or heels formed and joined on to preformed uppers using a moulding technique, e.g. by injection moulding, pressing and vulcanising by injection moulding using means to bond the moulding material to the preformed uppers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
    • B29D35/00—Producing footwear
    • B29D35/12—Producing parts thereof, e.g. soles, heels, uppers, by a moulding technique
    • B29D35/122—Soles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
    • B29D35/00—Producing footwear
    • B29D35/12—Producing parts thereof, e.g. soles, heels, uppers, by a moulding technique
    • B29D35/128—Moulds or apparatus therefor
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
    • B29D35/00—Producing footwear
    • B29D35/12—Producing parts thereof, e.g. soles, heels, uppers, by a moulding technique
    • B29D35/14—Multilayered parts
    • B29D35/142—Soles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C45/00—Injection moulding, i.e. forcing the required volume of moulding material through a nozzle into a closed mould; Apparatus therefor
    • B29C45/14—Injection moulding, i.e. forcing the required volume of moulding material through a nozzle into a closed mould; Apparatus therefor incorporating preformed parts or layers, e.g. injection moulding around inserts or for coating articles
    • B29C45/14836—Preventing damage of inserts during injection, e.g. collapse of hollow inserts, breakage
    • B29C2045/14844—Layers protecting the insert from injected material

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Description

Vynález se týká nových fenyl- a pyridyl-tetrahydropyridinů, farmaceutických kompozic, které je obsahuji, způsobu jejich přípravy a syntetických meziproduktů tohoto způsobu.
Dosavadní stav techniky
Z US 5 118 691 a US 5 620 988 jsou známy tetrahydropyridiny substituované 3-alkylchinolinovou skupinou, které vykazují dopaminergní aktivitu.
Nyní bylo zjištěno, že určité tetrahydropyridiny substituované alkylchinolinovou nebo isoalkylisochinolinovou skupinou jsou silně účinné při regulaci TNF-alfa (nádorový nekrózní faktor) .
TNF-alfa je cytokin, který poslední dobou budí zájem jako zprostředkovatel imunity, zánětů, buněčného růstu, fibrózy atd. Tento zprostředkovatel se hojně nachází v zanícených synoviálních tkáních a plní významnou roli v patogenezi autoimunity (Annu. Rep. Med. Chem., 1997, 32: 241-250).
Podstata vynálezu
Podle jednoho aspektu se tedy předkládaný vynález týká tetrahydropyridinů, které mají vzorec I:
kde
X představuje dusík nebo skupinu CH;
to «
Ri představuje atom vodíku nebo halogenu nebo skupinu CF3;
R2 a R3 nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo methylovou skupinu;
n je 0 nebo 1;
A představuje skupinu, která má vzorec (a) nebo (b)
kde
R4 představuje atom vodíku nebo halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu CF3, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku;
Rs představuje atom vodíku nebo halogenu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu CF3;
R6 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
jakož i jejich solí a solvátů.
Podle předkládaného vynálezu znamená pojem „alkylová skupina obsahucící 1 až 4 atomy uhlíku jednomocnou nasycenou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku.
• · ··♦ · * · ·· · · · · · · •»· · « ······· · · • · · · · · · • · · · · ·» · · ·
Podle předkládaného vynálezu znamená pojem „halogen atom chloru, bromu, jodu nebo fluoru.
Výhodné jsou sloučeniny, kde n je nula.
Další výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny, kde R2 a R3 je atom vodíku.
Dále jsou výhodné sloučeniny, kde Ri je skupina CF3.
Dále jsou výhodné sloučeniny, kde Ri je atom fluoru.
Dále jsou výhodné sloučeniny, kde X je skupina CH a Ri se nachází v pozici 2 nebo 3 na benzenovém jádru.
Dále jsou výhodné sloučeniny, kde X je skupina CH a Ri je skupina CF3.
Dále jsou výhodné sloučeniny, kde X je atom dusíku a pyridin je substituován v pozicích 2 a 6.
Podle předkládaného vynálezu mohou sloučeniny, které mají vzorec I, existovat jako N-oxidové deriváty. Z předchozího vzorce je patrné, že sloučeniny vzorce I mohou mít v určitých případech N-oxidovou skupinu na tetrahydropyridinu nebo na chinolinu nebo isochinolinu skupiny Ά nebo mohou být alternativně přítomny současně dvě N-oxidové skupiny.
Podle předkládaného vynálezu zahrnují soli sloučenin vzorce I jak adiční soli farmaceuticky přijatelných anorganických nebo organických kyselin, jako například hydrochlorid, hydrobromid, síran, hydrogensíran, dihydrogenfosforečnan, citrát, maleinát, vínan, fumarát, glukonát, methansulfonát 2-naftalensulfonát a další, tak i adiční soli, jež umožňují vhodnou separaci nebo krystalizaci sloučenin vzorce I, jako jsou například pikráty nebo oxaláty nebo adiční soli opticky aktivních kyselin, například kafrsulfonové kyseliny a kyseliny mandlové nebo substituované kyseliny mandlové.
Součást předkládaného vynálezu tvoří opticky čisté stereoizomery a směsi izomerů sloučenin vzorce I obsahujících asymet• f ♦ · ·
» · 4
rický uhlík, kdy buď R2 nebo R3 je methylová skupina a druhá z těchto skupin je atom vodíku, a to v jakémkoli poměru.
Sloučeniny vzorce I se mohou syntetizovat způsobem, který zahrnuje
a) reakci sloučeniny vzorce II:
* · » • » ♦ • · · · • · ·
(II) kde X a Ri jsou definovány výše, s funkčním derivátem kyseliny vzorce III:
(III) kde R2, R3, n a A definujeme opět tak, jak je uvedeno výše,
b) redukci karbonylové skupiny takto získané sloučeniny vzorce IV:
(IV)
c) dehydrataci takto získaného meziproduktu piperidinolu vzorce V:
• · · • to· ··· • to · · · · ♦ »«· »* · • · < » · * · • » · · · · · • ··· 9 · k ···» · • · · > · ··« <« ·· *
(V)
d) izolaci takto získané převedení na její sůl nebo sloučeniny solvát nebo vzorce I a její případné její N-oxidové deriváty.
Krok a) se může vhodně provádět v organickém rozpouštědle při teplotě -10 °C až teplotě varu reakční směsi.
Pokud je reakce exotermní, bude vhodnější provádět ji bez zahřátí, jako v případě, kdy se jako funkční derivát kyseliny vzorce III používá chlorid.
Vhodnými funkčními deriváty kyseliny vzorce III, které se mohou použít, jsou volné kyseliny, které mohou být případně aktivovány (například pomocí BOP = tris(dimethylamino)benzotriazol-l-yloxyfosfoniumhexafluorofosfát), anhydrid, směsný anhydrid, aktivní ester nebo halogenid kyseliny, nejlépe bromid. Z aktivních esterů se dává přednost zvláště p-nitrofenyluesteru, vhodné jsou též methoxyfenylestery, tritylestery a benzhydrylestery.
Jako reakční rozpouštědla se s výhodou využívají halogenovaná rozpouštědla jako methylchlorid, dichlorethan, 1,1,1-trichlorethan, chloroform a podobné, ale mohou se použít i jiná organická rozpouštědla, která jsou slučitelná s použitými činidly, například dioxan, tetrahydrofuran nebo uhlovodíky jako hexan .
Reakce se může výhodně provádět za přítomnosti protonového akceptoru, například zásaditého uhličitanu nebo terciálního aminu jako je například triethylamin.
Redukce v kroku b) se může provádět obvyklými postupy v inertním organickém rozpouštědle při teplotě mezi 0 °C až teplotou varu reakční směsi pomocí vhodného redukčního činidla, jako jsou komplexy boranu, například dimethylsulfid/boran ( [CH3] 2S-BH3) , hydridy hliníku nebo komplex lithiumaluminiumhydridu.
··· • to «to to to· • fl to · * · to · ···· « · » · · · A «· »*··
Výraz „inertní organické rozpouštědlo znamená rozpouštědlo, které neovlivňuje reakci. Takovými rozpouštědly jsou například ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran (THF), dioxan nebo 1,2-dimethoxyethan.
Podle jednoho výhodného postupu se způsob provádí pomocí komplexu dimethylsulfid/boran, který se vzhledem k výchozí sloučenině II používá v přebytku, při teplotě varu, může se provádět v inertní atmosféře. Redukce obvykle trvá několik hodin.
Dehydratace v kroku c) se provádí snadno, například použitím směsi kyseliny octové a kyseliny sírové při teplotě pohybující se mezi pokojovou teplotou a teplotou varu použitého rozpouštědla .
Podle výhodného způsobu se reakce v kroku c) provádí ve směsi kyseliny sírové a octové v objemovém poměru 3:1, zahřátím na teplotu asi 100 °C po dobu 1 až 3 hodiny.
Žádaná sloučenina se izoluje pomocí konvenčních postupů ve formě volné báze nebo její soli. Volná báze se může přeměnit na jednu z jejích solí jednoduchou salifikací v organickém rozpouštědle, například v alkoholu, nejlépe ethanolu nebo isopropanolu, v etheru, jako například 1,2-dimetoxyetanu, etylacetátu, v acetonu nebo v uhlovodíku jako třeba hexanu.
Získaná sloučenina vzorce I se izoluje pomocí obvyklých postupů a může se převést na sůl nebo její solvát nebo na její N-oxidové deriváty.
Sloučeniny vzorce I se mohou také připravit kondenzačně redukční reakcí, kdy se vychází ze sloučeniny vzorce VI:
• · · · (VI)
kde X a Ri jsou definovány výše, VII:
která reaguje s aldehydem vzorce
kde R2, R3, n a A jsou definovány výše, sloučenina vzorce I se izoluje a případně převede na její sůl nebo solvát nebo její Noxidové deriváty.
Reakce kondenzace/redukce se provádí podle obvyklých postupů smícháním výchozích sloučenin VI a VII v organickém rozpouštědle jako je alkohol, například methanol, v kyselém prostředí, za přítomnosti redukčního činidla jako je třeba kyanoborohydrid.
Výchozí sloučeniny vzorců II, III a IV jsou známé nebo se mohou připravit obdobným způsobem jako tyto známé sloučeniny. Takové produkty jsou popsány například ve WO 97/01536; J. Am. Chem. Soc., 70:2843-2847; J. Med. chem., 1997, 40 (7):1049.
Sloučeniny vzorců IV, V a VII jsou nové sloučeniny a tvoří další aspekt podle předkládaného vynálezu.
Sloučeniny vzorce VII se mohou připravit zahřátím trifluormethylsulfonylových derivátů (také známých jako „trifláty) vhodného hydroxy(iso)chinolinu s vinyletherem N,N-dialkylethanolaminu za přítomnosti paladia jako katalyzátoru a silné zásady jako například trietylaminu a reakcí takto získaných meziproduktů s koncentrovanou kyselinou sírovou dle obvyklých postupů. Příklady těchto procesů jsou uvedeny v experimentální části.
• · · · · ···· ··· ···
P ♦········ v ··············· • ···· · · · ····· ·· · · · · · ·
Sloučeniny vzorce VII se mohou dále připravit redukci odpovídajících kyselin vzorce III obvyklými metodami.
Sloučeniny vzorce I, které mají na dusíkovém atomu chinolinu nebo isochinolinu N-oxidovou skupinu, se mohou připravit z Noxidových derivátů sloučenin vzorců III nebo VII. Příklady těchto syntéz jsou uvedeny v experimentální části.
Sloučeniny vzorce I nesoucí N-oxidovou skupinu na dusíkovém atomu tetrahydropyridinu se mohou připravit oxidací odpovídajících sloučenin vzorce I. V tomto případě se sloučenina vzorce I, která se získá výše uvedenou syntézou, obvyklým způsobem podrobí oxidační reakci, například reakci s m-chlorperbenzoovou kyselinou ve vhodném rozpouštědle a izoluje obvyklými postupy.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají výhodné vlastnosti, neboť inhibují TNF-oc.
Tyto schopnosti se prokazují pomocí testu zaměřeného na vliv měření molekul při syntéze TNF-oc indukované u myší Balb/c lipopolysacharidem (LPS) z Escherichia Coli (055:B5, Sigma, St. Louis, Mo).
Testované sloučeniny se podávají orálně skupině pěti samiček myší Balb/c (Charles River, Francie) starých 7 až 8 týdnů. Po hodině se podává intravenózně LPS (10 gg/myš). 1,5 hodiny po podání LPS se každému zvířeti odebere krev. Vzorky se odstředí a odebere se plasma, která se zmrazí na -80 °C. TNF-α se měří pomocí komerčních souprav (R a D, Abingdon, VB).
Při tomto testu se zjistilo, že sloučeniny, kterém jsou předmětem tohoto vynálezu, velmi aktivně inhibovaly syntézu TNFa, a to dokonce i ve velmi malých dávkách.
Sloučeniny vzorce I a jejich soli nebo solváty se mohou proto vzhledem ke své účinnosti a nízké toxicitě použít při léčbě onemocnění souvisejících s imunitními a zánětlivými poruchami nebo jako analgetika. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou zejména použít při léčení arteryosklerózy, autoimunitních chorob, chorob způsobujících demyelinizaci neuronů (jako třeba roztroušená skleróza), astmatu, revmatické artritidy, fibrotických chorob, plicní idiopatické fibrózy, cystické fibrózy, glomerulonefritidy, revmatoidní spondylitidy, osteoartritidy, dny, kostní a chrupavkové resorbce, osteoporózy, Pagetovy choroby, vícenásobných myelomů, uveoretinitidy, septického šoku, septikemie, endotoxického šoku, reakce štěpu vůči hostiteli, odmítnutí transplantované tkáně, syndromu ztíženého dýchání dospělých (ARDS), silikózy, azbestózy, plicní sarcoidózy, Crohnovy choroby, vředové kolitidy, amyotrofické laterární sklerózy, Alzenheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby, roztroušeného lupu erythematosu, hemodynamického šoku, ischemických onemocnění (infarktu myokardu, myokardální ischemie, koronárního vazospasmu, angíny pectoris, srdeční nedostatečnosti, infarktu), postischemických reinfusních záchvatů, malárie, mykobakteriálních infekcí, meningitidy, malomocenství, virových infekcí (HIV, cytomegaloviru, herpesviru), oportunních infekcí souvisejících s AIDS, tuberkulózy, psoriázy, atopického ekzému, kontaktní dermatitidy, cukrovky, kachexie, rakoviny a poškození způsobeného radiací.
Sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty se přednostně podávají orálně.
Ve farmaceutické kompozici pro orální užití, která je předmětem předkládaného vynálezu, se může aktivní látka podávat zvířatům a lidem jako lék proti výše jmenovaným nemocem v jednotkové dávkovači formě jako směs s běžnými farmaceutickými nosiči. Mezi vhodné jednotkové dávkovači formy patří například tablety, které mohou být dělitelné, gelové kapsule, prášky, granule nebo orální roztoky nebo suspenze.
Pokud se připravuje pevná kompozice ve formě tablet, tak se hlavní aktivní složka smíchá s farmaceutickými pomocnými látkami, jako například želatinou, škrobem, laktózou, stearátem hořečnatým, mastkem, arabskou gumou a podobnými látkami. Tablety se mohou potáhnout sacharózou nebo jinými vhodnými materiály • · nebo se mohou upravit tak, aby měly zrychlenou nebo zpomalenou aktivitu, a tak kontinuálně uvolňovaly předem určené množství aktivní látky.
Přípravek ve formě gelových kapsulí se získává smícháním aktivní složky s ředidlem a takto získaná směs se nalévá do měkkých nebo tvrdých gelových kapsulí.
Přípravek ve formě sirupu nebo elixíru může obsahovat aktivní složku spolu se sladidlem, nejlépe sladidlem, které neobsahuje žádné kalorie, methylparabenem a propylparabenem jako antiseptickým činidlem a i příchutí a vhodným barvivém.
Prášky nebo granule, které se dispergují ve vodě, mohou obsahovat aktivní složku ve směsi s dispergačními prostředky nebo smáčedly nebo suspenzními činidly, jako například polyvinylpyrolidonem, nebo také se sladidly nebo látkami, které zvýrazňuj í chuť.
Aktivní látka se může také vyrábět ve formě mikrokapsulí, případně s jedním nebo více nosiči nebo aditivy.
Ve farmaceutických kompozicích, které jsou předmětem podle předkládaného vynálezu, se může aktivní látka vyskytovat ve formě inkluzního komplexu v cyklodextrinech nebo jejich etherech či esterech.
Množství podávané aktivní látky závisí tak jako vždy na stupni pokročilosti choroby a také na věku a hmotnosti pacienta. Nicméně jednotková dávka obecně obsahuje 0,001 až 100 mg aktivní látky, avšak lépe 0,01 mg až 50 mg a nejlépe 0,1 mg až 20 mg, výhodněji 0,5 mg až 10 mg.
Podle dalšího aspektu se předkládaný vynález týká kombinace obsahující sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty a přinejmenším jednu sloučeninu vybranou z imunosupresiv, jako například interferon beta-lb; adrenokortikotropními hormony; glykokortikoidy jako například prednison nebo metylprednison; inhibitory interleukinu-1.
Vynález se obzvláště týká kombinace zahrnujícímu sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty a přinejmenším jednu z následujících sloučenin: roquinimex (1,2 — dihydro-4-hydroxyl-N,l-dimethyl-2-oxo-3-chinolinkarboxanilid), myloran (produkt společnosti Autoimmune zahrnující hovězí myelin) , antegren (monoklonální humánní protilátka od společnosti Elan/Athena Neurosciences) a rekombinantní interferon beta-lb.
Další možné kombinace se skládají ze sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu a sloučeniny, která blokuje draslíkový kanál, jako je například fampiridin (4aminopyridin).
Podle dalšího aspektu se předkládaný vynález týká léčby těch chorob, které jsou spojovány s poruchami imunity nebo zánětlivými onemocněními a rovněž léčení bolesti, zejména arteriosklerózy, autoimunitnich chorob, chorob způsobujících demyelinizaci neuronů (jako třeba roztroušená skleróza), astma, revmatická artritida, fibrotické choroby, plicní idiopatické fibrózy, cystické fibrózy, glumerulonefritida, revmatický zánět obratlů, kostní artritida, dna, kostní a chrupavková resorbce, osteoporóza, Pagetova choroba, vícenásobné myelomy, uveoretinitida, septický šok, bakteriologická infekce krve, endotoxický šok, reakce štěpu vůči hostiteli, odmítnutí transplantátu, syndrom ztíženého dýchání dospělých (ARDS), silikóza, azbestóza, plicní benigní lymfogranulom, Crohnova choroba, vředovitá kolitida, amyotrofická laterální skleróza, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, roztroušený lupus erythematosus, hemodynamický šok, ischemická onemocnění (infarkt myokardu, myokardální ischemie, křeč krevních věnčitých cév, angína pectoris, srdeční nedostatečnost, infarkt), postischemický reinfusní záchvat, malárie, mykobakteriální infekce, meningitida, malomocenství, virové infekce (HIV, cytomegalovirus, herpesvirus), náhodné infekce související s AIDS, tuberkulóza, psoriáza, atopický ekzém a kontaktní dermatitida, cukrovka, kachexie, rakovina, onemocnění vyvolaná ozářením; zahrnující podávání sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přípustné soli nebo solvátu, a to buď samotné nebo v kombinaci s dalšími aktivními látkami.
Vynález ilustrují následující příklady
Příklady provedení vynálezu
PŘÍPRAVA 1
7-isochinolilacetaldehyd
1,5 g (0,0103 mol) 7-hydroxyisochinolinu a 5,3 ml pyridinu se ochladí na 0 °C. Po kapkách se přidává 1,86 ml triflylanhydridu. Směs se míchá nejprve 1 hodinu při 0 °C a pak 2 hodiny při teplotě místnosti. Výsledná směs se nalije do směsi vody s ledem a extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se suší a rozpouštědlo se pod sníženým tlakem odpaří. Surový produkt se čistí chromatograficky na silikagelové koloně, která se promývá směsí cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 7:3. Trifluormethansulfonát 7-hydroxyisochinolinu se získá ve formě oleje. 1,65 g tohoto produktu se smíchá s 27,5 ml bezvodého dimethylformamidu, 41 mg octanu paladnatého, 1,65 ml bezvodého triethylaminu a 1,38 g N,N-diethylethanolaminvinyletheru pod atmosférou argonu. Tato směs se zahřívá na 80 °C po dobu 36 hodin. Výsledná směs se nalije do směsi vody s ethylacetátem, oddělí se dvě fáze, organická fáze se promyje vodou a suší se a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Zbytek se čistí chromatograficky na silikagelové koloně, promývá se směsí ethylacetátu a methanolu v poměru 9:1. Získá se 2-[2-(7-isochinolyl(ethenyl)oxy]-N,N-diethyl-l-ethanamin. 1,5 g tohoto produktu se upraví 130 ml vody a 13 ml 96% kyseliny sírové. Tato směs se zahřívá na 60 °C po dobu 4,5 hodiny, poté se nalije na led, přidá se nasycený vodný roztok NaHCO3 a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získá se sloučenina uvedená v názvu.
PŘÍPRAVA 2
6-isochinolylacetaldehyd ·· ··· · · · · • · ··· ···· • · ···· · · ·
Postupuje se stejně jako u přípravy 1, ale používá se 6hydroxyisochinolin a získá se sloučenina uvedená v názvu.
PŘÍPRAVA 3
7-isochinolylacetaldehyd N-oxid
Smíchá se 14 ml vody, 3,5 ml 96% kyseliny sírové a 400 mg 2[2-(7-isochinolyl(ethenyl)oxy]-N,N-diethyl-l-ethanaminu, který se získá jako meziprodukt v přípravě 1. Přidá se 24 ml methanolu a tato směs se zahřívá na 65 °C po dobu 5,5 hodiny. Výsledná směs se nalije na led, přidá se k ní nasycený vodný roztok NaHCCb a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Produkt se čistí chromatograficky na silikagelové koloně, promývá se směsí cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1:1, tím se získá 7-(2,2-dimethoxyethyl)isochinolin. 100 mg tohoto produktu se rozpustí v 15 ml dichlormetanu a přidá se 135 mg m-chlorperbenzoové kyseliny (MCPBA), poté se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Směs se zředí dichlormetanem, přidá se vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného k neutralizaci pH a výsledná směs se extrahuje dichlormetanem, organické extrakty se suší nad síranem sodným a filtrují se, rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří a získá se N-oxid 7-(2,2-dimethoxyethyl)isochinolinu. 105 mg tohoto produktu se rozpustí v 0,2 ml dichlormetanu a při teplotě 0 °C se přidá 0,4 ml směsi kyseliny trifluoroctové a vody v poměru 1:1. Směs se míchá při 0 °C po dobu 2 hodin a poté přes noc při teplotě místnosti. Přidá se dichlormetan, směs se promyje hydrogenuhličitanem sodným na mírně kyselé pH, organická fáze se suší nad síranem sodným a zfiltruje se a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Získá se sloučenina uvedená v názvu.
PŘÍKLAD 1
6-(2-(4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-lyl)ethyl)chinolin a jeho hydrochlorid la) 1-(4-hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)-1-piperydyl)-2-(6chinolyl)-1-ethanon •4 ··· · · ·· • · · · · · · • · · · · · · ····· ······· · · • · · · · · · •· ·· · ·····
Směs 2,8 g (0,015 mol) kyseliny chinolyloctové, 4,2 g (0,0015 mol) 4-hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)piperidinu, 6,63 g (0,015 mol) BOP a 5,3 ml triethylaminu v 60 ml dichlormetanu se míchá přes noc. Přidá se 100 ml ethylacetátu a směs se promyje vodou a IN roztokem hydroxidu sodného a suší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří. Získá se 5,9 g sloučeniny uvedené v názvu.
lb) 6-(2-(4-hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)-1-piperidyl)ethyl)chinolin.
Produkt získaný v příkladu la se rozpustí v 70 ml bezvodého THF, zahřeje se v varu a přidá se 4,05 ml (0, 0427 mol) směsi dimethylsulfid/boran v 50 ml THF. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut za varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se převede do směsi ethylacetátu a zředěného NH4OH, oddělí se dvě fáze a organická fáze se promyje vodou. Suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Surový produkt se čistí chromatograficky na silikagelové koloně, promývá se směsí ethylacetátu a methanolu v poměru 9:1. Získá se 1,95 g sloučeniny uvedené v názvu.
Teplota tání = 140 až 142 °C.
lc) 6-(2-(4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-lyl)ethyl)chinolin a jeho hydrochlorid
1,1 g produktu získaného v předchozím kroku se rozpustí ve 12 ml kyseliny octové, přidají se 3,0 ml koncentrované kyseliny sírové a směs se zahřívá na 100 °C po dobu 2 hodin. Výsledná směs se nalije do ledu, přidá se zředěný NH4OH a tato směs se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou, suší se a odpaří za sníženého tlaku.
Surový produkt se čistí chromatograficky, promývá se ethylacetátem. Získá se sloučenina uvedená v názvu. Při přípravě hydrochloridu se používá roztok isopropanolu nasyceného kyselinou chlorovodíkovou.
• ·· ·· · ·· ·· ···· · · · ···· ··· ···· ·· · • ····· ······· · · • ···· ··· • · · · · ·· · ······
Teplota tání (hydrochloridu) = 220 až 222 °C.
PŘÍKLAD 2
7-(2-(4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-lyl)ethyl)chinolin a jeho dihydrát dihydrochloridu
Postupuje se stejným způsobem jako v příkladu 1, ale místo kyseliny 6-chinolyloctové se použije kyselina 7-chinolyloctová, a získají se sloučeniny uvedené v názvu.
Teplota tání tání (dihydrátu dihydrochloridu) = 216 až 218 °C.
PŘÍKLAD 3
7-(2-(4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-lyl)ethyl)isochinolin a jeho dihydrát dihydrochloridu
Smíchá se 1,75 g (0,0077 mol) 4-(3-trifluormethylfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridinu, 30 ml methanolu, 1,15 ml ledové kyseliny octové a 0,73 g bezvodého ethylacetátu. Směs se ochladí na -0,5 °C a přidá se k ní 1,14 g 7-isochinolylacetaldehydu (získaného v přípravě 1), pak se opatrně přidá 1,1 g (0,0175 mol) kyanoborohydridu. Směs se míchá při -0,5 °C po dobu 1,5 hodiny a poté přes noc při teplotě místnosti. Přidá se 7 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, výsledná směs se míchá po dobu 10 minut, rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří a zbytek se převede do směsi ethylacetátu a zředěného NH4OH. Organická fáze se suší nad síranem sodným a filtruje se, rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí na silikagelové koloně, promývá se směsí ethylacetátu a methanolu v poměru 9:1. Získá se sloučenina uvedená v názvu. Hydrochlorid se připravuje za použití roztoku isopropanolu nasyceného kyselinou chlorovodíkovou. Získá se 1,1 g produktu.
Teplota tání (dihydrátu dihydrochloridu) = 230 až 233 °C.
PŘÍKLAD 4
6-(2-(4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-lyl)ethyl)izochinolin a jeho dihydrát dihydrochloridu ·« ·· · ·· ·· • · ··· ···· ····· ······· · · • ···· · · · • · · · · * · · ······
Pracuje se podle postupu popsaného v příkladu 3, ale místo 7-isochinolylacetaldehydu se použije 6-isochinolylacetaldehyd (získaný v přípravě 2). Získají se sloučeniny uvedené v názvu. Teplota tání (dihydrátu dihydrochloridu) = 222 až 224 °C.
PŘÍKLAD 5
6- (2-(4-(3-fluorofenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-lyl)ethyl)isochinolin a jeho dihydrochlorid
Pracuje se podle postupu popsaného v příkladu 3, místo 7isochinolylacetaldehydu se používá 6-isochinolylacetaldehyd (získaný v přípravě 2) a místo 4-(3-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu se používá 4-(3-fluorofenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin. Získají se sloučeniny uvedené v názvu.
Teplota tání (dihydrochloridu) = 242 až 244 °C.
PŘÍKLAD 6
7- (2-(4-(3-fluorofenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-lyl)ethyl)isochinolin a jeho dihydrochlorid
Pracuje se podle postupu popsaného v příkladu 3, místo 4—(3— trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu se používá 4-(3fluorofenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin. Získají se sloučeniny uvedené v názvu.
Teplota tání (dihydrochloridu) = 227 až 229 °C.
PŘÍKLAD 7
7-(2-(4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)isochinolin a jeho dihydrochlorid
Pracuje se podle postupu popsaného v příkladu 3, ale místo 4-(3-trifluormethyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu se používá 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin. Získají se sloučeniny uvedené v názvu.
Teplota tání (dihydrochloridu) = 259 až 261 °C.
«,· ·· · ·· ·· • · ··· ···· ····· ······· · · • · · · · · · ····· · · · ······
PŘÍKLAD 8
6- (2-(4-)3-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl) chinolin a jeho dihydrochlorid
Pracuje se podle postupu popsaného v příkladu 1, ale místo 4-hydroxy-4-(3-fluormethylfenyl)piperidinu se používá 4-hydroxy4-(3-fluorfenyl)piperidin. Získají se sloučeniny uvedené v názvu.
Teplota tání (dihydrochloridu) = 216 až 218 °C.
PŘÍKLAD 9
7- (2-(4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-oxido1-yl)ethyl)isochinolin a jeho hydrochlorid
K roztoku 0,19 g (0,05 mmol) 7-(2-(4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)isochinolinu ve 25 ml dichlormetanu se při teplotě 0 až 5°C přidá 0,086 g m-perchlorbenzoové kyseliny. Směs se míchá při teplotě 0 až 5°C po dobu 2 hodin, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a oddělí se dvě fáze. Organická fáze se suší nad síranem sodným, filtruje se a za sníženého tlaku se odpaří. Produkt se čistí plamenovou chromatografií, promývá se směsí methanolu a ethylacetátu v poměru 1:1. Získá se sloučenina uvedená v názvu. Hydrochlorid se připravuje za použití roztoku isopropanolu nasyceného kyselinou chlorovodíkovou.
Teplota tání (hydrochloridu)= 166 až 168 °C.
PŘÍKLAD 10
7-(2-(4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)isochinolin a jeho dihydrochlorid
Pracuje se podle postupu popsaného v příkladu 3, ale místo 4-(3-trifluormethyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu se používá 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin. Získají se sloučenina uvedená v názvu.
» ·· ·* · *· ·· ···· · · * ···· ··· · · · · · · · • ····· · * · · · P · · · • ·«·· · · · • · · · 9 9 9 9 ·9 9 9 9 9
Teplota tání (dihydrochloridu) = 259 až 261 °C.
PŘÍKLAD 10
7-(2-(4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-lyl)ethyl)isochinolin-N-oxid a jeho hydrochlorid
Pracuje se podle postupu popsaného v příkladu 3, ale místo 7-isochinolylacetaldehydu se používá N-oxid 7-isochinolylacetaldehydu. Získají se sloučeniny uvedené v názvu.
Teplota tání (hydrochloridu) = 198 až 201 °C.
PŘÍKLAD 11
7-(2-(4-(6-trifluormethylpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-lyl)ethyl)isochinolin a jeho dihydrát dihydrochloridu
0,650 g (0,0028 mol) 4-(6-trifluormethyl-2-pyridyl)-1,2,3,6tetrahydropyridinu, 16 ml methanolu, 0,693 g octanu sodného, 1,6 ml kyseliny octové a 1,05 g 7-isochinolylacetaldehydu (získaného v přípravě 1) se smíchá dohromady v 16 ml methanolu. Tato směs se ochladí na 0 až 5° C, po 10 minutách se opatrně přidá 1,06 g kyanoborohydridu sodného. Výsledná směs se míchá při 0 až 5 °C po dobu 30 minut a poté při teplotě místnosti přes noc. Přidá se 7 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, směs se míchá 30 minut, rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří a pH zbytku se upraví ve směsi diethyletheru a zředěného NH4OH na zásaditou hodnotu. Organická fáze se suší nad síranem sodným a filtruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí flash chromatografie na silikagelové koloně, promývá se směsí ethylacetátu a Sloučenina uvedená v názvu (zásada) se Hydrochlorid se připravuje za použití roztoku isopropanolu nasyceného kyselinou chlorovodíkovou. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě dihydrátu dihydrochloridu.
methanolu v poměru 9:1, získá ve formě oleje.
Teplota tání (dihydrátu dihydrochloridu) = 203 až 206 °C.
•v · · · 4 • 4 · · · • · · · 4 4 4··· 4
PŘÍKLAD 12
6- (2-(4-(β-trifluormethylpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-lyl)ethyl)isochinolin a jeho dihydrochlorid
Pracuje se podle postupu popsaného v přikladu 11, ale místo
7- isochinolylacetaldehydu se používá 6-isochinolylacetaldehyd. Takto se získají sloučeniny uvedené v názvu.
Teplota tání (dihydrochloridu) = 190 až 195 °C.
PŘÍKLAD 13
7-(2-(4-(6-chlorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-lyl)ethyl)isochinolin a jeho dihydrochlorid
Pracuje se podle postupu popsaného v příkladu 11, ale místo 4-(6-trifluormethyl-2-pyridyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu se používá 4-(6-chlor-2-pyridyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin. Takto se získají sloučeniny uvedené v názvu.
Teplota tání (dihydrochloridu) = 110 až 112 °C.
PŘÍKLAD 14
7-(2-(4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)-1,3-dimethylisochinolin a jeho dihydrochlorid
Pracuje se podle postupu popsaného v příkladu 3, ale používá se 1,3-dimethyl-7-isochinolylacetaldehyd. Takto se získají sloučeniny uvedené v názvu.
Teplota tání (dihydrochloridu) = 209 °C.
PŘÍKLAD 15
7-(2-(4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)-1,3-diethylisochinolin a jeho dihydrochlorid Pracuje se podle postupu popsaného v příkladu 3, ale používá se 1,3-diethyl-7-isochinolylacetaldehyd. Takto se získají sloučeniny uvedené v názvu.
• to • 9 · · · · · to to « · · * to · toto A ····« »···»· to · » •totototo ·* « ····»·
Teplota tání (dihydrochloridu) = 192 °C.
PŘÍKLAD 16
7-(2- (4-(4-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-lyl)ethyl)isochinolin a jeho dioxolát
Pracuje se podle postupu popsaného v příkladu 3, ale místo 4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu se používá 4-(4-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin. Takto se získají sloučeniny uvedené v názvu.
Teplota tání (dioxolátu) = 138 až 140 °C.
PŘÍKLAD 17
7-(2-(4-(4-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-lyl)ethyl)isochinolin a jeho dihydrochlorid
Pracuje se podle postupu popsaného v příkladu 3, ale místo 4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu se používá 4-(2-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin. Takto se získají sloučeniny uvedené v názvu.
Teplota tání (dihydrochloridu) = 158 až 160 °C.
PŘÍKLAD 18
7-(2-(4-(3-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl) chinolin a jeho hydrochlorid
Pracuje se podle postupu popsaného v příkladu 1, ale místo 4-(3-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu se používá 4-(3fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin a místo kyseliny 6-chinolyloctové se používá kyselina 7-chinolyloctová. Takto se získají sloučeniny uvedené v názvu.
Teplota tání (hydrochloridu) = 132 °C.
• · • » · * ·» • t» *« • t *L • * · « · • · v · « · ··«*
PŘÍKLAD 19
7-(2-(4-(2-trifluormethyl-2-pyriyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-lyl)ethyl) chinolin a jeho dihydrochlorid
Pracuje se podle postupu popsaného v příkladu 3, ale místo 4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu se používá 4-(6-trifluormethyl-2-pyridyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin a místo 7-isochinolylacetaldehydu se používá 7-chinolylacetaldehyd. Takto se získají sloučeniny uvedené v názvu.
Teplota tání (dihydrochloridu) = 135 až 136 °C.
PŘÍKLAD 20
N-oxid 7-(2-(4-(2-trifluormethyl-2-pyriyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)chinolinu
Pracuje se podle postupu popsaného v příkladu 3, ale místo 4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu se používá 4-(6-trifluormethyl-2-pyridyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin a místo 7-isochinolylacetaldehydu se používá N-oxid 7-isochinolylacetaldehydu (získá se při přípravě 3) . Takto se získají sloučeniny uvedené v názvu.
PŘÍKLADY 21 až 26
Pracuje se podle výše popsaných postupů a připraví se následující sloučeniny:
7-(2-(4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-lyl)ethyl)-3-methylisochinolin;
7-(2-(4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-lyl)ethyl)-1-methylisochinolin;
7-(2-(4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-lyl)ethyl)-3-ethylisochinolin, teplota tání (dihydrochloridu)
230 °C;
···»··· ·· · ··· · · · ···· · · · • ···· ♦·· • · · · · ·· · ····
7-(2-(4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)-1-ethylisochinolin;
7-(2-(4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)-1-methoxylisochinolin;
7-(2-(4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)-1-methylchinolin; teplota tání (dihydrochloridu) = 221 °C.

Claims (14)

  1. kde
    X představuje dusík nebo skupinu CH;
    Ri představuje atom vodíku nebo halogenu nebo skupinu CF3;
    R2 a R3 nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo methylovou skupinu;
    n je 0 nebo 1
    A představuje skupinu, která má vzorec (a) nebo (b)
    R4 představuje atom vodíku nebo halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu CF3, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku;
    9 9 r5 představuje atom vodíku nebo halogenu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu CF3;
    R6 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    stejně jako její soli a solváty.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde n je nula.
  3. 3. Sloučenina podle nároků 1 nebo 2, kde R2 a R3 jsou atomy vodíku.
  4. 4. Sloučenina podle nároků 1 až 3, kde Rx je skupina CF3.
  5. 5. Sloučenina podle nároků 1 až 3, kde Ri je atom fluoru.
    6. Sloučenina podle nároků 1 až 3, kde X je skupina CH a Rx se nachází na benzenovém jádru v pozici 3. 7. Sloučenina podle nároků 1 až 3, kde X je skupina CH a Ri se nachází na benzenovém jádru v pozici 2. 8. Sloučenina podle nároků 1 až ; 3, kde X je atom dusíku a pyridin je substituován v poz. icích 2 a 6
  6. 9. Sloučenina podle nároků 1 až 8, vybraná z mono-N-oxidových a bis-N-oxidových derivátů.
  7. 10. Sloučenina podle nároku 1, vybraná z 7-(2-(4-(3-trifluormethylfenyl) -1,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyl)ethyl)izoisochinolinu, jeho mono-N-oxidového a bis-N-oxidového derivátu a jejich solí a solvátů.
  8. 11. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že se provede kondenzačně redukční reakce sloučeniny obecného vzorce VI:
    kde X a Ri jsou definovány v nároku 1, s aldehydem obecného vzorce VII:
    (VII) kde R2, R3, n a A jsou definovány v nároku 1 a izoluje se sloučenina obecného vzorce I a případně se převede na její sůl nebo solvát nebo na její N-oxid.
  9. 12. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že (a) se reaguje sloučenina obecného vzorce II:
    kde X a Ri jsou definovány v nároku 1, s liny obecného vzorce III:
    funkčním derivátem kyse- kde R2, R3, n a A jsou definovány v nároku 1, (III) • · • · • · • · · · (b) karbonylová skupina takto získané sloučeniny obecného vzorce
    IV:
    (V) se dehydratuje, (d) takto získaná sloučenina obecného vzorce I se izoluje a případně se převede na její sůl nebo solvát nebo její N-oxidové deriváty.
  10. 13. Sloučenina vzorce obecného vzorce V kde
    X představuje atom dusíku nebo skupinu CH;
    (V)
    Ri představuje atom vodíku nebo halogenu nebo skupinu CF3;
    R2 a R3 nezávisle na sobě představují vodíkový atom nebo methylovou skupinu;
    n je 0 nebo 1;
    A představuje skupinu vzorce (a) nebo (b) kde
    R4 představuje atom vodíku nebo halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu CF3, aminoskupinu, monoalkyloaminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylaminovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku;
    Rs představuje atom uhlíku nebo halogenu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu CF3;
    R6 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    jakož i její soli a solváty.
  11. 14. Sloučenina obecného vzorce IV:
    • · • · kde
    X představuje atom dusíku nebo skupinu CH;
    Rx představuje atom vodíku nebo halogenu nebo skupinu CF3;
    R2 a R3 nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo methylovou skupinu;
    n je 0 nebo 1;
    A představuje skupinu vzorce (a) nebo (b) kde
    R4 představuje atom vodíku nebo halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu CF3, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku;
    R5 představuje atom vodíku nebo halogenu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu CF3;
    » ·· · b · ·· · · «··· · · · ♦ · ♦
    R6 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    jakož i její soli nebo solváty.
  12. 15. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní látku sloučeninu obecného vzorce I podle nároků 1 až 10 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát.
  13. 16. Kompozice podle nároku 15, vyznačující se tím, že obsahuje 0,001 mg až 100 mg aktivní látky.
  14. 17. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 10 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro přípravu analgetických léčiv a/nebo léčiv, které jsou určeny k léčbě nemocí souvisejících s poruchami imunity zánětlivých onemocnění.
CZ20021382A 1999-10-22 2000-10-19 Deriváty fenyl- a pyridyl-tetrahydropyridinu, zpusob jejich prípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje CZ301566B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9913206A FR2800071B1 (fr) 1999-10-22 1999-10-22 Tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR0008328A FR2810984B1 (fr) 2000-06-28 2000-06-28 Pyridyl-tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20021382A3 true CZ20021382A3 (cs) 2002-07-17
CZ301566B6 CZ301566B6 (cs) 2010-04-21

Family

ID=26212500

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021382A CZ301566B6 (cs) 1999-10-22 2000-10-19 Deriváty fenyl- a pyridyl-tetrahydropyridinu, zpusob jejich prípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6509351B1 (cs)
EP (1) EP1226137B8 (cs)
JP (1) JP4831908B2 (cs)
KR (1) KR100755115B1 (cs)
CN (1) CN1158276C (cs)
AR (1) AR026188A1 (cs)
AT (1) ATE271554T1 (cs)
AU (1) AU778306B2 (cs)
BG (1) BG65564B1 (cs)
BR (1) BR0014871A (cs)
CA (1) CA2386417C (cs)
CZ (1) CZ301566B6 (cs)
DE (1) DE60012355T2 (cs)
DK (1) DK1226137T3 (cs)
EA (1) EA004508B1 (cs)
EE (1) EE05055B1 (cs)
ES (1) ES2223594T3 (cs)
HK (1) HK1046532B (cs)
HR (1) HRP20020347B1 (cs)
HU (1) HUP0204444A3 (cs)
IL (2) IL149250A0 (cs)
IS (1) IS2308B (cs)
ME (1) MEP25108A (cs)
MX (1) MXPA02003979A (cs)
NO (1) NO322596B1 (cs)
NZ (1) NZ518112A (cs)
PL (1) PL198421B1 (cs)
PT (1) PT1226137E (cs)
RS (1) RS50399B (cs)
SI (1) SI1226137T1 (cs)
SK (1) SK287098B6 (cs)
TR (1) TR200201075T2 (cs)
TW (1) TWI224097B (cs)
UA (1) UA72934C2 (cs)
WO (1) WO2001029026A1 (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2823748B1 (fr) * 2001-04-20 2004-02-20 Sanofi Synthelabo Tetrahydropyridyl-alkyl-benzodiazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2831166B1 (fr) * 2001-10-18 2004-02-27 Sanofi Synthelabo Aralkyl-tetrahydro-pyridines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2832405B1 (fr) * 2001-11-19 2004-12-10 Sanofi Synthelabo Tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles azotes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2840896B1 (fr) * 2002-06-18 2005-04-08 Sanofi Synthelabo Phenyl-et pyridyl-piperazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP2426120A1 (en) 2003-08-18 2012-03-07 Fujifilm Finechemicals Co., Ltd. Pyridyltetrahydropyridines and pyridylpiperidines, and method of manufacturing them
FR2883285B1 (fr) * 2005-03-17 2007-05-18 Sanofi Aventis Sa Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl) -1,2,3,6-tetrahudro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3991061A (en) * 1975-07-16 1976-11-09 G. D. Searle & Co. Azanaphthaleneacetic acid derivatives
US4704390A (en) * 1986-02-13 1987-11-03 Warner-Lambert Company Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
US5118691A (en) * 1990-09-20 1992-06-02 Warner-Lambert Co. Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents
US5045550A (en) * 1990-09-20 1991-09-03 Warner-Lambert Co. Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents
US5273977A (en) * 1990-11-05 1993-12-28 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents
ATE230740T1 (de) * 1996-04-12 2003-01-15 Sumitomo Pharma Piperidinylpyrimidine derivate
US5776939A (en) * 1997-06-12 1998-07-07 Eli Lilly And Company Drug resistance and multidrug resistance modulators
US6281216B1 (en) * 1998-02-09 2001-08-28 Duphar International Research B.V. 2-aminoquinoline derivatives having d4-agonistic activity
FR2803593B1 (fr) * 2000-01-06 2002-02-15 Sanofi Synthelabo Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
ME01727B (me) 2010-05-07
NO20021872D0 (no) 2002-04-19
AU7931300A (en) 2001-04-30
NZ518112A (en) 2003-11-28
CN1158276C (zh) 2004-07-21
EA004508B1 (ru) 2004-04-29
KR20020040904A (ko) 2002-05-30
EP1226137A1 (fr) 2002-07-31
HK1046532A1 (en) 2003-01-17
BR0014871A (pt) 2002-06-11
CN1391570A (zh) 2003-01-15
PL198421B1 (pl) 2008-06-30
CA2386417C (en) 2010-09-28
CZ301566B6 (cs) 2010-04-21
HUP0204444A2 (en) 2003-05-28
WO2001029026A1 (fr) 2001-04-26
DE60012355D1 (de) 2004-08-26
ES2223594T3 (es) 2005-03-01
EE200200210A (et) 2003-06-16
EA200200352A1 (ru) 2002-10-31
EP1226137B8 (fr) 2004-12-15
HUP0204444A3 (en) 2004-07-28
PL354922A1 (en) 2004-03-22
ATE271554T1 (de) 2004-08-15
TR200201075T2 (tr) 2002-11-21
US6509351B1 (en) 2003-01-21
AR026188A1 (es) 2003-01-29
TWI224097B (en) 2004-11-21
BG65564B1 (bg) 2008-12-30
SK287098B6 (sk) 2009-12-07
BG106613A (en) 2003-02-28
DK1226137T3 (da) 2004-11-22
NO322596B1 (no) 2006-10-30
CA2386417A1 (en) 2001-04-26
HRP20020347B1 (en) 2010-10-31
SK5282002A3 (en) 2002-08-06
MEP25108A (en) 2011-12-20
EP1226137B1 (fr) 2004-07-21
IL149250A (en) 2007-08-19
IL149250A0 (en) 2002-11-10
JP4831908B2 (ja) 2011-12-07
DE60012355T2 (de) 2005-12-22
HRP20020347A2 (en) 2003-08-31
SI1226137T1 (en) 2005-02-28
MXPA02003979A (es) 2003-01-28
NO20021872L (no) 2002-06-21
HK1046532B (zh) 2005-03-18
AU778306B2 (en) 2004-11-25
UA72934C2 (uk) 2005-05-16
JP2003512370A (ja) 2003-04-02
EE05055B1 (et) 2008-08-15
IS2308B (is) 2007-10-15
PT1226137E (pt) 2004-11-30
RS50399B (sr) 2009-12-31
YU28902A (sh) 2004-11-25
KR100755115B1 (ko) 2007-09-04
IS6336A (is) 2002-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5181674B2 (ja) 光学活性なジヒドロピリジン誘導体の酸付加塩
CZ20022302A3 (cs) Nové tetrahydropyridiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto tetrahydropyridiny obsahující
CZ20021382A3 (cs) Deriváty fenyl- a pyridyl-tetrahydropyridinu, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
US20060229338A1 (en) 2,3&#39;-bipyridines derivatives as selective cox-2 inhibitors
US7326720B2 (en) Phenyl- and pyridylpiperidines with TNF activity
US20050209216A1 (en) Phenyl-and pyridyl-diazaheterocycles having a tnf-modulating activity
JP2008290988A (ja) 光学活性なジヒドロピリジン誘導体の酸付加塩を含有する医薬
ZA200203037B (en) Phenyl- and pyridyl-tetrahydro-pyridines having TNF inhibiting activity.
PL208647B1 (pl) Tetrahydropirydylo-alkilo-benzodiazyny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny, zastosowanie, lek oraz związki pośrednie

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20171019