CZ20022302A3 - Nové tetrahydropyridiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto tetrahydropyridiny obsahující - Google Patents

Nové tetrahydropyridiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto tetrahydropyridiny obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ20022302A3
CZ20022302A3 CZ20022302A CZ20022302A CZ20022302A3 CZ 20022302 A3 CZ20022302 A3 CZ 20022302A3 CZ 20022302 A CZ20022302 A CZ 20022302A CZ 20022302 A CZ20022302 A CZ 20022302A CZ 20022302 A3 CZ20022302 A3 CZ 20022302A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
salts
group
disease
Prior art date
Application number
CZ20022302A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ300658B6 (cs
Inventor
Marco Baroni
Bernard Bourrie
Rosanna Cardamone
Pierre Casellas
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of CZ20022302A3 publication Critical patent/CZ20022302A3/cs
Publication of CZ300658B6 publication Critical patent/CZ300658B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

180746/HK
Nové tetrahydropyridiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto tetrahydropyridiny obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nových tetrahydropyridinů, způsobu jejich přípravy a farmaceutických kompozic, které tyto tetrahydropyridiny obsahují.
Dosavadní stav techniky
V patentovém dokumentu WO92/07831 jsou popsány tetrahydropyridiny substituované benzofuran-6-yl-alkylovou skupinou nesoucí v alkylovém řetězci trojnou vazbu a mající dopaminergní účinnost.
Nyní bylo zjištěno, že některé tetrahydropyridiny substituované benzofuryl-alkylovou nebo benzothienyl-alkylovou skupinou mají výraznou účinnost na modulaci faktoru TNF-alfa (Tumour Necrosis Factor).
Faktor TNF-alfa je cytokinem, který v nedávné době vyvolal zájem jako mediátor imunity, zánětu, buněčné proliferace, fibrózy, atd.. Hladina tohoto mediátorů je výrazně zvýšena v zánětem zasažené synoviální tkáni a tento mediátor plní důležitou úlohu při patogenezi autoimunity (Annu.Rep.Med.Chem.,1997, 32:241-250).
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu takto jsou tetrahydropyridiny obecného vzorce I « · · · · <
• ·
ve kterém
R1 znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo skupinu cf3,
R2 a R3 znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo methylovou skupinu, n a n znamenají nezávisle jeden na druhém 0 nebo 1, * znamená polohy připojení,
A znamená N nebo CH,
X znamená atom síry nebo atom kyslíku,
R a R znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, jakož i jejich soli nebo solváty.
Pod pojmem alkylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů je zde třeba rozumět jednovalenční uhlovodíkovou skupinu s nasyceným přímým nebo rozvětveným řetězcem.
Pod pojmem atom halogenu je zde třeba rozumět atom zvolený z množiny zahrnující atom chloru, atom bromu, atom jodu a atom fluoru.
• · * ♦ · «··· ·· · · ··« «« · · » · · ·· ··· «· · · · ····
Výhodnými sloučeninami jsou I, ve kterém n znamená nulu.
sloučeniny obecného vzorce
Dalšími výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 se nachází v poloze 3 benzenu.
Dalšími výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená skupinu CF3.
Dalšími výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného 2 3 vzorce I, ve kterém R a R každý znamená atom vodíku.
Dalšími výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného 4 5 vzorce I, ve kterém R a R každý znamená methylovou skupinu.
Soli sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I zahrnuji jak adiční soli s farmaceuticky přijatelnými minerálními nebo organickými kyselinami, jakými jsou například hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, citrát, maleát, tartrát, fumarát, glukonát, methansulfonát a 2-naftalensulfonát, tak i adiční soli, které umožňují separaci nebo vhodnou krystalizaci sloučenin obecného vzorce I, jakými jsou například pikrát, oxalát nebo adiční soli s opticky aktivními kyselinami, jakými jsou například kyseliny kamfosulfonové, kyseliny mandlové nebo substituované kyseliny mandlové.
Součást vynálezu tvoří i opticky čisté stereoizomery, jakož i směsi s libovolným poměrem izomerů sloučenin obecného vzorce I existující v důsledku asymetrického uhlíku v případě, kdy jeden z R2 a R3 znamená methylovou skupinu a druhý z uvedených obecných substituentů znamená atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být syntetizovány způsobem, při kterém se a) sloučenina obecného vzorce II
HO
ve kterém A a R1 mají výše uvedené významy, uvede v reakci s funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce III
(III) ve kterém R2, R3, R4, R5, b) redukuje karbonylová IV n a X mají výše uvedené významy, skupina sloučeniny obecného vzorce (IV)
c) a dehydratuje piperidinolový meziprodukt obecného vzorce V
P? (V)
d) načež se izoluje takto získaná sloučenina obecného vzorce I a případně se převede na některou z jejích solí nebo na některý z jejích solvátů nabo na její N-oxid (n' = 1 v obecném vzorci I).
Jako vhodný funkční derivát kyseliny obecného vzorce III lze použít volnou kyselinu, která je případně aktivována (například tri(dimethylamino)benzotriazol-1yloxyfosfoniumhexafluorfosfátem [ BOP] ), anhydrid, směsný anhydrid, aktivní ester nebo halogenid kyseliny, výhodně bromid kyseliny. Z aktivních esterů je obzvláště výhodný p-nitrofenylester, i když methoxyfenylester, tritylester, benzhydrylester a obdobné estery jsou rovněž vhodné.
Reakční stupeň a) může být vhodně proveden v organickém rozpouštědle při teplotě mezi -10 °C a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Může být výhodné provést uvedenou rerakci za chladu v případě, že tato reakce je exotermní, jako je tomu v případě, kdy se jako funkční derivát kyseliny obecného vzorce III použije chlorid.
Jako reakční rozpouštědlo se výhodně použije halogenované rozpouštědlo, jakým je methylenchlorid, dichlorethan, 1,1,1-trichlorethan, chloroform a obdobná halogenovaná rozpouštědla, i když mohou být rovněž použita jiná organická rozpouštědla slučitelná s použitými reakčními složkami, jako například dioxan, tetrahydrofuran nebo uhlovodík, jakým je například hexan.
Uvedená reakce může být vhodně provedena v přítomnosti činidla vázajícího protony, jakým je například uhličitan alkalického kovu nebo terciární amin, jakým je například triethylamin.
Redukční stupeň b) může být vhodně proveden obvyklými technikami za použití příslušných redukčních činidel, jakými jsou dimethylsulfuriumboran ([ CH3] 2S-BH3) , aluminiumhydridy, nebo lithiumaluminiumhydrid, v inertním organickém rozpouštědle při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Pod pojmem inertní organické rozpouštědlo se zde rozumí rozpouštědlo, které nevstupuje do interakce s danou reakcí.Takovými rozpouštědly jsou například ethery, jako například diethylether, tetrahydrofuran (THF), dioxan nebo 1,2-dimethoxyethan.
Při výhodné formě provedení se použije dimethylsulfuriumboran v přebytku vzhledem k výchozí sloučenině obecného vzorce II při teplotě varu pod zpětným chladičem a případně pod inertní atmosférou. Redukce se obvykle ukončí po několika hodinách.
Dehydratační stupeň c) se snadno provede například za použití směsi kyseliny octové a kyseliny sírové při teplotě mezi okolní teplotou a teplotou varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem anebo za použití kyseliny paratoluensulfonové v organickém rozpouštědle, jakým je například benzen, toluen nebo chlorbenzen.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být rovněž připraveny kondenzací tetrahydropyridinu obecného vzorce VI
(VI) ve kterém A a R1 mají výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce VII
(VII) ve kterém R2, R3, R4, R5, Q znamená odlučitelnou n a X mají výše uvedené významy a skupinu, izolací takto získané «· · » r ···· *· · · ··· ♦ · · · « · ♦ sloučeniny obecného vzorce I a případnou transformací této sloučeniny na některou z jejích solí, některý z jejích solvátů nebo na její N-oxid.
Jako odlučitelnou skupinu Q lze například použít atom halogenu nebo každou skupinu, která je schopna kondenzace s aminem. Uvedená kondenzační reakce se provede obvyklým způsobem smíšením výchozích sloučenin obecného vzorce VI a obecného vzorce VII v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, například methanol nebo butanol, v přítomnosti báze, jakou je uhličitan alkalického kovu, při teplotě mezi okolní teplotou a teplotou varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Požadovaná sloučenina se izoluje konvenčními izolačními technikami ve formě volné báze nebo ve formě některé z jejích solí. Volná báze může být převedena na některou z jející solí pouhou solifikací v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, výhodně ethanol nebo isopropanol, ether, jako například 1,2-dimethoxyethan, ethylacetát, aceton nebo uhlovodík, jako například hexan. Volná báze může být převedena konvenčními metodami na N-oxid, například působením kyseliny 3-chlorperoxybenzoové.
Výchozí sloučeniny obecných vzorců II, III, VI a VII jsou bud’ známými sloučeninami nebo mohou být připraveny způsoby, které jsou analogické se způsoby přípravy obdobných již známých sloučenin.
Sloučeniny podle vynálezu mají zajímavé vlastnosti týkající se inhibice faktoru TNF-a.
• · ···· ·· • · »
Tyto vlastnosti jsou prokázány pomocí testu, při kterém se měří účinek molekul na syntézu faktoru TNF-α indukovanou u myši Balb/c lipopolysacharidem (LPS) Escherichia Coli (055:B5, Sigma, St Luois,Mo).
Testované produkty se podávají orálně skupinám po 5 myších samičkách Balb/c (Charles River, Francie) starých 7 až 8 týdnů. Po hodině se intravenózně podá LPS (10 pg/myš). 1,5 hodiny po tomto podání se odebere pokusným zvířatům krev. Vzorky se odstředí a plazma se oddělí a přechovává při teplotě -80 °C. Faktor TNF-α se měří za použití komerčních souprav (R s D, Abingdon, Velká Británie).
Při tomto testu se ukázalo, že reprezentativní sloučeniny podle vynálezu jsou účinné při inhibici syntézy faktoru TNF-α a to dokonce ve velmi nízkých dávkách.
autoimunitních demyelinizaci roztroušená skleróza), fibrotických onemocnění, cystické fibrózy,
V důsledku této účinnosti a nízké toxicitě mohou být sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli nebo solváty použity při léčení nemocí spojených s imunitními a zánětovými poruchami. Sloučeniny obecného vzorce 1 mohou být zejména použity pro léčení aterosklerózy, onemocnění, nemocí které způsobují neuronů (t.j. nemocí jako například astmatu, revmatoidní artritidy, pulmonární idiopatické fibrózy, glamerulonefritidy, revmatoidní spondylitidy, osteoartritidy, dny, kostní a chrupavčité resorpce, osteoporózy, Pagetovy nemoci, mnohotného myelomu, uveoretinitidy, septických endotoxinických šoků, reakce odmítnutí roubů, respiračního šoků, septikémie, roubu proti hostiteli, tísňového syndromu u dospělých osob, silikózy, asbestózy, pulmonární sarkoidózy,
Crohnovy nemoci, ulcerativní kolitidy, laterální amyotrofní sklerózy, Alzheimerovy rotroušené tuberkulózy ischemických patologií ischemie, cévní křeč, srdeční nedostatečnost, srdeční záchvat), choroby, Parkinsonovy choroby, kůže, hemodynamických šoků, (infarkt myokardu, myokardiacká angína, srdeční postischemických reperfuzních lézí, malárie, mykobakteriálních infekcí, meningítidy, lepry, virových infekcí (HIV, cytomegalovirus, virus herpes), oportunních infekcí spojených s AIDS, tuberkulózy, lupénky, atopické a kontaktní dermatózy, diabetů, kachexie, rakoviny a lézí způsobených ozářením.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich přijatelné soli a solváty se podávají parenterálně, výhodně orálně.
farmaceuticky orálně nebo
Ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu pro orální podání může být účinná látka podána v jednotkových aplikačních dávkách ve směsi s klasickými farmaceutickými nosiči zvířatům nebo lidským bytostem za účelem léčení výše uvedených chorobných stavů. Takové vhodné jednotkové aplikační formy obsahují například případně rozlomítelné tablety, želatinové tobolky, prášky, granule a orální roztoky nebo suspenze.
V případě, že se připravuje pevná kompozice ve formě tablet, potom se hlavní účinná látka smísí s farmaceutickým nosičem, jakým je například želatina, škrob, laktóza, stearát hořečnatý, talek a arabská guma. Tyto tablety mohou být buď povlečeny sacharózou nebo jinými vhodnými látkami nebo zpracovány tak, aby mělyprolongovaný nebo zpožděný účinek a aby uvolňovaly plynulým způsobem předem stanovené množství účinné látky.
Přípravek ve formě želatinových tobolek se získá smíšením účinné látky s ředidlem a zavedením získané směsi do měkkých nebo tvrdých želatinových tobolek.
Přípravek ve formě sirupu nebo elixíru může obsahovat účinnou látku v kombinaci se sladidlem, které je výhodně nekalorické, a methylparabenem a propylparabenem ve funkci antiseptik, jakož i s činidlem poskytujícím příslušnou chuť a barvivém.
Prášky nebo granule dispergovatelné ve vodě mohou obsahovat účinnou látku ve směsi s dispergačními činidly nebo smáčedly nebo se suspendačními činidly, jejichž zástupce je například polyvinylpyrrolidon, jakož i se sladidly a látkami korigujícími chuť.
Účinná látka může být formulována rovněž ve formě mikrokapslí, případně v kombinaci s jedním nebo několika nosiči nebo s jednou nebo několika přísadami.
Ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu může být účinná látka také ve formě inkluzního komplexu v cyklodextrinech, jejich etherech nebo esterech.
Množství účinné látky určené k podání bude vždy záviset na míře pokročilosti nemoci, jakož i na věku a hmotnosti pacienta. Nicméně jednotkové dávky obecně obsahují 0,001 až 100 mg, lépe 0,01 až 50 mg, přednostně 0,1 až 20 mg a výhodně 0,5 až 10 mg, účinné látky.
Dalším předmětem vynálezu je kombinovaný přípravek obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo některou z jejích farmaceuticky přijatelných solí nebo některý z jejích farmaceuticky přijatelných solvátů a alespoň jednu sloučeninu zvolenou z množiny zahrnující imunosupresní činidla, jako například interferon beta-lb;
adrenokortikotropní hormon; glukokortikoidy, jako například prednison nebo methylprednisolon; inhibitory interleukinu-1, methatrexat.
Zejména se vynález týká kombinovaného přípravku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I nebo některou z jeho farmaceuticky přijatelných solí nebo některý z jeho farmaceuticky přijatelných solvátů a alespoň jednu sloučeninu zvolenou z množiny zahrnující roquinimex (1,2-4-hydroxy-N,l-dimethyl-2-oxo-3-chinolinkarboxanilid), myloran (produkt společnosti Autoimmune obsahující bovinní myelin), antegren (monoklonální lidská protilátka společnosti Elan/Athena Neurosciences) a rekombinantní interferon β-lb.
Dalšími kombinovanými přípravky jsou přípravky tvořené sloučeninou obecného vzorce I nebo některou z jejích farmaceuticky přijatelných solí nebo některého z jejích farmaceuticky přijatelných solvátů a blokátor draslíkových kanálků, jakým je například fampridin (4-aminopyridin).
Dalším předmětem vynálezu je způsob léčení nemocí spojených s imunitními a zánětovými poruchami, zejména aterosklerózy, autoimunitních onemocnění, nemocí které způsobují demyelinizaci neuronů (t.j. nemocí jako například roztroušená skleróza), astmatu, revmatoidní artritidy, fibrotických onemocnění, pulmonární idiopatické fibrózy, » t ···· ·· · · » « · » · · cystické fibrózy, glamerulonefritidy, revmatoidní spondylitidy, osteoartritidy, dny, kostní a chrupavčité resorpce, osteoporózy, Pagetovy nemoci, mnohotného myelomu, šoků, septikémie, roubu proti hostiteli, tísňového syndromu u rotroušené tuberkulózy ischemických patologií ischemie, cévní křeč, srdeční nedostatečnost, srdeční záchvat), uveoretinitidy, septických endotoxinických šoků, reakce odmítnutí roubů, respiračního dospělých osob, silikózy, asbestózy, pulmonární sarkoidózy, Crohnovy nemoci, ulcerativní kolitidy, laterální amyotrofní sklerózy, Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby, kůže, hemodynamických šoků, (infarkt myokardu, myokardiacká angína, srdeční postischemických reperfuzních lézí, malárie, mykobakteriálních infekcí, meningitidy, lepry, virových infekcí (HIV, cytomegalovirus, virus herpes), oportunních infekcí spojených s AIDS, tuberkulózy, lupénky, atopické a kontaktní dermatózy, diabetů, kachexie, rakoviny a lézí způsobených ozářením, jehož podstata spočívá v tom, že se podá sloučenina obecného vzorce I nebo některá přijatelných solí nebo některý přijatelných solvátů a to samostaně nebo v kombinaci s dalšími účinnými látkami.
z jejích farmaceuticky z jejích farmaceuticky
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilutrační funkci a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5-(2-(4-(3-Trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)benzothiofen a jeho oxalát la) 5-(2-(4-Hydroxy-4- (3-trifluormethylfenyl)piperidino)ethyl)benzothiofen
Směs 1,47 g (0,006 mol) 4-hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl )poperidinu, 30 ml methylenchloridu, 2,25 ml (0,0162 mol) triethylaminu, 1,15 g (0,006 mol) kyseliny benzothiofen-5-octové (připravené způsobem popsaným v J.Med.Chem. 1997,40 (7):1049-72) a 2,7 g (0,006 mol) BOP se míchá po dobu 3 hodin při okolní teplotě. Ke směsi se přidá ethylacetát, směs se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, potom vodou, dále roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec ještě vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Takto získaný surový produkt rozpuštěný ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu (THF) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, načež se přidá 1,1 ml roztoku BH3Me2S a 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se ochladí na teplotu 0 °C, načež se k ní po kapkách přidá 20 ml methanolu. Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut, načež se odpaří methanol a zbytek se vyjme ve směsi NH4OH a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením. Surový reakční produkt se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené ethylacetátem.
Získá se 0,9 požadovaného produktu.
lb) 5-(2-(4-(3-Trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)benzothiofen a jeho oxalát
Zahříváním 0,8 g (0,0042 mol) kyseliny paratoluensulfonové a 45 ml chlorbenzenu se oddestiluje 25 ml rozpouštědla. Připraví se Markussonova aparatura pod dusíkovou atmosférou a ke směsi se po ochlazení přidá 0,9 g (0,0022 mol) produktu z předcházejícího stupně rozpuštěného ve 25 ml chlorbenzenu. Směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, načež se směs nalije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného . Fáze se rozdělí, organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje se a zbaví rozpouštědla odpařením. Získá se požadovaná sloučenina ve formě báze a připraví se oxalátová sůl této báze pomocí roztoku isopropanolu nasyceného kyselinou oxalovou.
Teplota tání oxalátu: 195-197 °C.
Příklad 2
5-(2-(4-(3-Trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)benzofuran a jeho oxalát
2a) Kyselina benzofuran-5-octová
Smísí se 5 g (0,033 mol) kyseliny 4-hydroxyfenyloctové s 30 ml dimethylsulfoxidu (DMSO) a k získané směsi se přidá 5,7 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného. Po 10 minutách při okolní teplotě se přidá 5,16 ml (0,033 mol) bromacetalaldehyddimethylacetalu a směs se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 4 hodin. Směs se potom nalije do IN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje diethyletherem, načež se organická fáze vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla odpařením. Smísí se 7,85 g (0,029 mol) takto získaného produktu s 50 ml absolutního ethanolu a k získané směsi se přidá 1,5 mmol kyseliny p-toluensulfonové. Směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Odpaří se ethanol a zbytek se vyjme 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného až k dosažení netrální hodnoty pH, načež se organická fáze vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením. 6,57 g kyseliny polyfosforečné a 40 ml benzenu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se po 15 minutách přidá 7,06 g výše uvedeným způsobem získaného produktu rozpuštěného ve 4 ml benzenu a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Benzen se odežene, zbytek se promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec roztokem chloridu sodného. Získá se požadovaný produkt, který se přečistí mžikovou chromatogrtafií za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 9:1.
Získá se 0,93 g požadovaného produktu.
2b)
5-(2-(4-(3-Trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)benzofuran a jeho oxalát
Postupuje se stejně jako v příkladu la) a lb) , přičemž se však použije produkt ze stupně 2a) namísto kyseliny benzothiofen-5-octové a získá se požadovaná sloučenina. Teplota tání oxalátu: 189 až 191 °C.
• 4 4 · 4 ··»· *· · · «·«« 4« 4 4 4 * 4 · 4 4 4 4 4) 4
4* 444 4< 4 ♦ * 4444
Příklad 3
6-(2-(4-(3-Trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)benzofuran a jeho oxalát
3a) Kyselina benzofuran-6-octová
Postupuje se stejně jako v příkladu 2a) , přičemž se však použije kyselina 3-hydroxyfenyloctová namísto kyseliny 4-hydroxyfenyloctové a získá se požadovaná sloučenina.
3b) 6-(2-(4-(3-Trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)benzofuran a jeho oxalát
Postupuje se stejně jako v příkladu la) a lb), přičemž se však použije produkt ze stupně 3a) namísto kyseliny benzothiofen-5-octové a získá se požadovaná sloučenina. Teplota tání oxalátu: 179 až 181.
Příklad 4
2,3-Dimethyl-5-(2-(4- (3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)benzofuran a jeho oxalát
4a) Kyselina 2,3-dimethylbenzofuran-5-octová
Smísí se 5 g kyseliny 4-hydroxyfenyloctové (0,033 mol) a 100 ml bezvodého ethanolu, načež se k získané směsi přidá • · · ··>··*« *· ·« • BBB · Β · Β * Β Β ·«· ««β Β Β · « Β · Β Β Β · · Β ·« Β Β Β Β Β Β Β Β β · ·
1,6 mmol kyseliny p-toluensulfonové. Směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Ethanol se odpaří a zbytek se vyjme ethyletherem, promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného až k dosažení neutrální reakce, organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením. 6 g (0,033 mol) takto získaného produktu ve 150 ml bezvodého acetonu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Přidá se 4,45 g (0,033 mol) krotylbromidu, 9,33 g uhličitanu draselného a 480 mg jodidu sodného, načež se získaná směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Uhličitan draselný se odfiltruje, aceton se odpaří a zbytek se vyjme ethyletherem a promyje vodou. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zahřívá na teplotu 220 °C bez rozpouštědla po dobu 30 minut. 500 mg takto získaného produktu se rozpustí ve 20 ml methylenchloridu a přidá se 0,548 g jodu a 0,124 mikrolitru chloridu ciničitého. Směs se míchá po dobu 3 hodin, načež se nalije do směsi vody a ledu a získaná směs se neutralizuje 0,5N roztokem hydroxidu sodného. Organická fáze se promyje 5% vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného a potom vodou. Takto získaný produkt se společně se 150 ml methanolu a 0,43 g hydroxidu sodného zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, přidá se IN kyselina chlorovodíková až k dosažení kyselé hodnoty pH a provede se extrakce ethylacetátem. Získá se požadovaný produkt, který se přečistí mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 7:3.
4b) 2,3-Dimethyl-5-(2-(4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)benzofuran a jeho oxalát • « · »··»·« ·» »· • · · ·· · » · · · « » « » » · 9 9 9 • · · · 4 · * · 9 9 99 9 9
Postupuje se stejně jako v příkladu la) a lb) , přičemž se však použije produkt ze stupně 4a) namísto kyseliny benzothiofen-5-octové a získá se požadovaná sloučenina. Teplota tání oxalátu: 206 až 208 °C.
Příklad 5
2-Me.thyl-5- (2- (4- (3-trifluormethylfenyl) -1,2,3, 6-tetrahydropyrid-l-yl)benzofuran a jeho oxalát
5a) Kyselina 2-methylbenzofuran-5-octová
Postupuje se stejně jako v příkladu 4a) , přičemž se však použije allylbromid namísto krotylbromidu a získá se požadovaná sloučenina.
5b) 2-Methyl-5- (2- (4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3, 6-tetrahydropyrid-l-yl)benzofuran a jeho oxalát
Postupuje se stejně jako v příkladu la) a lb) , přičemž se však použije produkt ze stupně 5a) namísto kyseliny benzothiofen-5-octové a získá se požadovaná sloučenina. Teplota tání oxalátu: 161 až 163 °C.
Příklad 6
3-Methyl-5-(2- (4- (3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)benzofuran a jeho oxalát «0 «· · · · 0 « 0 * » • ·0 »0 0*0«
0 « 0 * 0 009 0
000 00· 00«
00« 00 « 0« 0000
6a) Kyselina (3-methylbenzofuran-5-yl)octová g (0,027 mol) ethyl-4-hydroxyfenylacetátu, 120 ml acetonu, 7,8 g uhličitanu draselného, 400 mg jodidu sodného a 2,19 ml chloracetonu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Uhličitan draselný se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyjme diethyletherem a promyje vodou. 3,64 g získaného produktu se smísí s 25 ml 2,2-dimethoxypropanu a k získané směsi se přidá 0,4 mmol kyseliny p-toluensulfonové. Směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu tří hodin. Přidá se ethylacetát a směs se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. 4,2 g kyseliny polyfosforečné a 24 ml benzenu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a po 15 minutách se přidá 3,66 g výše uvedeným způsobem získaného produktu rozpuštěného ve 4 ml benzenu a získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Odežene se benzen, zbytek se promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec roztokem chloridu sodného. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 9:1. Takto získaný produkt se smísí s roztokem 22 g hydroxidu draselného v 5,5 ml methanolu a získaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyjme IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje methylenchloridem. Fáze se rozdělí a organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením. Získá se požadovaná sloučenina.
6b) 3-Methyl-5-(2-(4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)benzofuran a jeho oxalát
-«· 9 + 9 9999 ·♦ «» • · · · · 9 9 · 9 9 • · * a a a a a « »a *·· a* · aa eata
Postupuje se stejně jako v příkladu la) a lb) , přičemž se však použije produkt ze stupně 6a) namísto kyseliny benzothiofen-5-octové a získá se požadovaná sloučenina. Teplota tání oxalátu: 197 až 198 °C.
Příklad 7
6-(2-(4-(3-Trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-lyl)ethyl)benzothifen a jeho oxalát
Postupuje se stejně jako v příkladu la) a lb) , přičemž se však použije kyselina benzothiofen-6-octová namísto kyseliny benzothiofen-5-octové a získá se požadovaná sloučenina.
Teplota tání oxalátu: 200 až 201 °C.
Příklad 8
2,3-Dimethyl-6- (2- (4- (3-trifluormethylfenyl)-1,2,3, 6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)benzofuran a jeho oxalát
Postupuje se stejně jako v příkladu la) a lb) , přičemž se však použije kyselina 2,3-dimethylbenzofuran-5-octová namísto kyseliny benzothiofen-5-octové a získá se požadovaná sloučenina.
Teplota tání oxalátu: 196 až 198 °C.
Příklad 9
2,3-Dimethyl-6- (2- (4- (3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)benzothiofen a jeho oxalát ·· · »· ···· ·· ·· ···· 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9»
999 99 9 99 9·99
Postupuje se stejně jako v příkladě la) a lb), přičemž se však použije kyselina 2,3-dimethylbenzothiofen-5-octová namísto kyseliny benzothiofen-5-octové a získá se požadovaná sloučenina.
Teplota tání oxalátu: 194 až 196 °C.
Příklad 10
2,3-Dimethyl-5- (2- (4- (3-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)benzofuran a jeho oxalát
10a) 2-(2,3-dimethylbenzofuran-5-yl)ethyl-methansulfonát
K suspenzi 3,06 g lithiumaluminiumhydridu ve 30 ml tetrahydrofuranu se pod dusíkovou atmosférou přidá roztok 6,3 g kyseliny 2,3-dimethylbenzofuran-5-octové ve 125 ml tetrahydrofuranu. Směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, načež se k reakční směsi přidá 100 ml vody. Sůl se odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku k získání oleje. Získaný olej se rozpustí ve 35 ml methylenchloridu, k získanému roztoku se přidá 3,5 ml triethylaminu a směs se ochladí na teplotu 0 až 5 °C. Přidá se 1,4 ml mesylchloridu a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin. Směs se promyje vodou, vysuší a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Získaný produkt se přečistí chromatograficky za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 8:2, přičemž se získá požadovaný produkt.
• · ·
10b)2,3-Dimethyl-5-(2-(4-(3-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)benzofuran a jeho oxalát
0,65 g (2,4 mmol) produktu popsaného v předcházejícím stupni se rozpustí ve 20 ml butanolu. K získanému roztoku se přidá 0,52 (2,4 mmol
4-(3-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu a 0,34 g (2,4 mmol) uhličitanu draselného a získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se promyje vodou. Zbytek se extrahuje methylenchloridem a organická fáze se vysuší a zbaví rozpouštědla odpařením. Zbytek se přečistí na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 8:2, přičemž se získá požadovaný produkt. Oxalát se připraví pomocí acetonu nasyceného kyselinou oxalovou. Teplota tání oxalátu: 203 až 205 °C.
Příklad 11
2,3-Dimethyl-6-(2-(4-(6-chlorpyrid-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)benzofuran a jeho oxalát
11a)2-(2,3-Dimethylbenzofuran-6-yl)ethyl-methansulfonát
Postupuje se stejně jako v příkladu 10a), přičemž se však použije kyselina 2,3-dimethylbenzofuran-6-octová namísto kyseliny 2,3-dimethylbenzofuran-5-octové a získá se požadovaná sloučenina.
11b) 2, 3-Dimethy1-6-(2-(4-(6-chlorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)benzofuran a jeho oxalát
Postupuje se stejně jako v příkladu 10b), přičemž se však použije produkt z předcházejícího stupně namísto produktu získaného ve stupni 10a) a 4-(6-chlorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin se použije namísto
4-(3-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu. Získá se požadovaná sloučenina.
Teplota tání oxalátu: 199 až 200 °C.
Příklad 12
2,3-Dimethyl-6-(2-(4-(3-trífluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)benzofuran-N-oxid
K roztoku 0,2 g (0,5 mmol) 2,3-dimethyl-6-(2-(4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)benzofuranu v 25 ml methylenchloridu o teplotě 0 až 5 °C se přidá 0,086 g kyseliny 3-chlorperoxybenzoové. Směs se míchá při teplotě 0 až 5 °C po dobu 2 hodin, načež se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a fáze se rozdělí. Organická fáze se vysuší, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1, přičemž se získá požadovaný produkt.
Teplota tání: 83 až 86 °C.
• · · · • ·

Claims (11)

  1. Pť
    PATENTOVÉ NÁROKY ve kterém
    R1 znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo skupinu cf3,
  2. 2
  3. 3
    R a R znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo methylovou skupinu, n a n znamenají nezávisle jeden na druhém 0 nebo 1, * znamená polohy připojení,
    A znamená N nebo CH,
    X znamená atom síry nebo atom kyslíku,
    R a R znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, jakož i její soli a solváty.
    2. Sloučenina podle nároku 1, ve které n znamená nulu.
    . 3. Sloučenina podle nároku 1, ve které R1 je v poloze 3 benzenu.
    2 3
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, ve které R a R každý znamená atom vodíku.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, ve které R1 znamená skupinu
    4 5
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, ve kterém R a R každý znamená methylovou skupinu.
  7. 7. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačený t í m, že se
    a) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II
    HO di) funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce III •R4 (III) ve kterém R2, R3, R4, R5, n a X mají významy uvedené v nároku 1, • · · · • · * * • · · • » • · • · • · ·
    b) redukuje se karbonylová skupina sloučeniny obecného vzorce IV
    R (IV)
    c) dehydratuje se piperidinolový meziprodukt obecného vzorce V •R4 (V)
    d) izoluje se takto získaná sloučenina obecného vzorce I a případně se převede na některou z jejích solí nebo na některý z jejích solvátů nebo na její N-oxid.
  8. 8. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačený t i m, že se kondenzuje tetrahydropyridin obecného vzorce VI // i :A (VI) • · ·· • · nároku 1, se ve kterém A a R1 mají významy uvedené v sloučeninou obecného vzorce VII (VII)
    2 3 4 5 ve kterém R , R , R , R , n a X mají výše uvedené významy a Q znamená odlučitelnou skupinu, a takto získaná sloučenina obecného vzorce I se izoluje a případně převede na některou z jejích solí nebo na některý z jejích solvátu nebo na její N-oxid.
  9. 9. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo některou z jejích farmaceuticky přijatelných solí nebo některý z jejích farmaceuticky přijatelných solvátu.
  10. 10. Farmaceutická kompozice podle nároku 9, vyznačená t i m, že obsahuje 0,01 až 50 mg účinné látky.
  11. 11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo některé z jejích farmaceuticky přijatelných solí nebo některého z jejích farmaceuticky přijatelných solvátu pro přípravu léčiv určených pro léčení nemocí spojených s imunitními a zánětovými poruchami, aterosklerózy, autoimunitních onemocnění, nemocí které způsobují demyelínizaci neuronů, astmatu, revmatoidní artritidy, fibrotických onemocnění, pulmonární idiopatické fibrózy, cystické fibrózy, glamerulonefritidy, revmatoidní spondylítidy, osteoartritidy, dny, kostní a chrupavčité resorpce, osteoporózy, Pagetovy nemoci, mnohotného myelomu, uveoretinitidy, septických šoků, septikémie, endotoxinických šoků, reakce roubu proti hostiteli, odmítnuti roubů, respiračního tísňového syndromu u dospělých osob, silikózy, asbestózy, pulmonární sarkoidózy, Crohnovy nemoci, ulcerativní kolitidy, laterální amyotrofní sklerózy, Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby, rotroušené tuberkulózy kůže, hemodynamických šoků, ischemických patologií, postischemických reperfuzních lézí, malárie, mykobakteriálních infekcí, meningítidy, lepry, virových infekcí, oportunních infekcí spojených s AIDS, tuberkulózy, lupénky, atopické a kontaktní dermatózy, diabetů, kachexie, rakoviny a lézí způsobených ozářením.
    Zastupuje:
CZ20022302A 2000-01-06 2000-12-29 Tetrahydropyridinový derivát, zpusob jeho prípravy, farmaceutická kompozice tento derivát obsahující a použití tohoto derivátu pro prípravu léciv CZ300658B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0000113A FR2803593B1 (fr) 2000-01-06 2000-01-06 Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20022302A3 true CZ20022302A3 (cs) 2002-10-16
CZ300658B6 CZ300658B6 (cs) 2009-07-08

Family

ID=8845654

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022302A CZ300658B6 (cs) 2000-01-06 2000-12-29 Tetrahydropyridinový derivát, zpusob jeho prípravy, farmaceutická kompozice tento derivát obsahující a použití tohoto derivátu pro prípravu léciv

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6689797B2 (cs)
EP (1) EP1248785B1 (cs)
JP (1) JP2004501861A (cs)
KR (1) KR100755103B1 (cs)
CN (1) CN1200939C (cs)
AT (1) ATE297918T1 (cs)
AU (1) AU782650B2 (cs)
BR (1) BR0016921A (cs)
CA (1) CA2395969C (cs)
CZ (1) CZ300658B6 (cs)
DE (1) DE60020885T2 (cs)
EA (1) EA004858B1 (cs)
EE (1) EE04814B1 (cs)
FR (1) FR2803593B1 (cs)
HK (1) HK1050532A1 (cs)
HU (1) HU224815B1 (cs)
IL (1) IL150605A0 (cs)
IS (1) IS2472B (cs)
ME (1) MEP21808A (cs)
MX (1) MXPA02006709A (cs)
NO (1) NO322598B1 (cs)
NZ (1) NZ519723A (cs)
PL (1) PL202761B1 (cs)
RS (1) RS50432B (cs)
SK (1) SK285557B6 (cs)
UA (1) UA72017C2 (cs)
WO (1) WO2001049684A1 (cs)
ZA (1) ZA200205223B (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MEP25108A (en) * 1999-10-22 2011-12-20 Phenyl- and pyridyl-tetrahydro-pyridines having tnf inhibiting activity
FR2831166B1 (fr) * 2001-10-18 2004-02-27 Sanofi Synthelabo Aralkyl-tetrahydro-pyridines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2832405B1 (fr) * 2001-11-19 2004-12-10 Sanofi Synthelabo Tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles azotes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
UA77526C2 (en) 2002-06-07 2006-12-15 Sanofi Aventis Substituted derivatives of 1-piperazineacylpiperidine, a method for the preparation thereof and their use in therapy
FR2862968B1 (fr) * 2003-12-01 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de 4-[(arylmethyl)aminomethyl]piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2862967B1 (fr) * 2003-12-01 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
UA100684C2 (uk) * 2007-03-15 2013-01-25 Новартіс Аг Похідні бензилу та піридинілу як модулятори сигнального шляху hedgehog
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
FR2953836B1 (fr) 2009-12-14 2012-03-16 Sanofi Aventis Nouveaux derives (heterocycle-tetrahydro-pyridine)-(piperazinyl)-1-alcanone et (heterocycle-dihydro-pyrrolidine)-(piperazinyl)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75
US11129746B2 (en) 2010-06-23 2021-09-28 Dental Choice Holdings Llc Method and oral appliance for improving air intake and reducing bruxism
EP2606894A1 (en) 2011-12-20 2013-06-26 Sanofi Novel therapeutic use of p75 receptor antagonists
CA3085388A1 (en) 2017-12-12 2019-06-20 Queen's University At Kingston Compounds and methods for inhibiting cyp26 enzymes

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2060816C3 (de) 1970-12-10 1980-09-04 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 4-Phenylpiperidinderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen enthaltend diese Verbindungen
US5273977A (en) * 1990-11-05 1993-12-28 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents
PT100441A (pt) * 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
FR2736053B1 (fr) * 1995-06-28 1997-09-19 Sanofi Sa Nouvelles 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines
GB9604036D0 (en) * 1996-02-26 1996-04-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2751645B1 (fr) * 1996-07-29 1998-12-24 Sanofi Sa Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales
DE19826841A1 (de) * 1998-06-16 1999-12-23 Merck Patent Gmbh Arylalkanoylpyridazine

Also Published As

Publication number Publication date
CA2395969A1 (en) 2002-07-03
EP1248785B1 (fr) 2005-06-15
NZ519723A (en) 2005-08-26
PL202761B1 (pl) 2009-07-31
IS6452A (is) 2002-06-28
BR0016921A (pt) 2002-10-15
CZ300658B6 (cs) 2009-07-08
DE60020885D1 (de) 2005-07-21
RS50432B (sr) 2009-12-31
JP2004501861A (ja) 2004-01-22
KR100755103B1 (ko) 2007-09-04
YU51302A (sh) 2005-06-10
FR2803593A1 (fr) 2001-07-13
AU782650B2 (en) 2005-08-18
HUP0204394A3 (en) 2005-04-28
MEP21808A (en) 2010-06-10
US6689797B2 (en) 2004-02-10
CA2395969C (en) 2009-05-19
US20030083347A1 (en) 2003-05-01
IS2472B (is) 2008-12-15
MXPA02006709A (es) 2002-10-23
ZA200205223B (en) 2004-01-26
EE200200382A (et) 2003-12-15
KR20020063291A (ko) 2002-08-01
CN1433412A (zh) 2003-07-30
HK1050532A1 (en) 2003-06-27
EP1248785A1 (fr) 2002-10-16
EE04814B1 (et) 2007-04-16
DE60020885T2 (de) 2006-05-11
WO2001049684A1 (fr) 2001-07-12
EA200200611A1 (ru) 2002-12-26
NO20023251D0 (no) 2002-07-04
PL357082A1 (en) 2004-07-12
FR2803593B1 (fr) 2002-02-15
NO20023251L (no) 2002-09-06
ATE297918T1 (de) 2005-07-15
NO322598B1 (no) 2006-10-30
IL150605A0 (en) 2003-02-12
SK285557B6 (sk) 2007-03-01
EA004858B1 (ru) 2004-08-26
HU224815B1 (en) 2006-02-28
AU3031101A (en) 2001-07-16
SK9622002A3 (en) 2003-03-04
HUP0204394A2 (en) 2003-05-28
CN1200939C (zh) 2005-05-11
UA72017C2 (en) 2005-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20022302A3 (cs) Nové tetrahydropyridiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto tetrahydropyridiny obsahující
JP4831908B2 (ja) Ｔｎｆ阻害活性を有するフェニル−およびピリジル−テトラヒドロピリジン類
JP4324381B2 (ja) Ｔｎｆ活性を有するフェニル−およびピリジル−ピペリジン類

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20111229