CZ300658B6 - Tetrahydropyridinový derivát, zpusob jeho prípravy, farmaceutická kompozice tento derivát obsahující a použití tohoto derivátu pro prípravu léciv - Google Patents
Tetrahydropyridinový derivát, zpusob jeho prípravy, farmaceutická kompozice tento derivát obsahující a použití tohoto derivátu pro prípravu léciv Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300658B6 CZ300658B6 CZ20022302A CZ20022302A CZ300658B6 CZ 300658 B6 CZ300658 B6 CZ 300658B6 CZ 20022302 A CZ20022302 A CZ 20022302A CZ 20022302 A CZ20022302 A CZ 20022302A CZ 300658 B6 CZ300658 B6 CZ 300658B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- derivative
- tetrahydropyridine
- salts
- solvates
- Prior art date
Links
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical class C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 claims description 4
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 4
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 3
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010040560 shock Diseases 0.000 claims description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 claims description 2
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 claims 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 claims 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 abstract description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 p-nitrophenyl ester Chemical class 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- HOVPXJOSTYXDCM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2SC=CC2=C1 HOVPXJOSTYXDCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 7
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 6
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AKKCLCWSGUQJBE-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethyl-1-benzofuran-5-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C=C2C(C)=C(C)OC2=C1 AKKCLCWSGUQJBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N (e)-1-bromobut-2-ene Chemical compound C\C=C\CBr AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCSQVPFKWBITPJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dimethyl-1-benzofuran-5-yl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C2C(C)=C(C)OC2=CC=C1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 XCSQVPFKWBITPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVSHPVFMZDQIPN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dimethyl-1-benzofuran-6-yl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C=1C=C2C(C)=C(C)OC2=CC=1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BVSHPVFMZDQIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSFYCRUFNRBZNC-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1O LSFYCRUFNRBZNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCVUUDCGKXNEKL-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzofuran-2-yl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-pyridine Chemical compound FC(C=1C=C(C=CC1)C=1CCN(CC1)C=1OC2=C(C1)C=CC=C2)(F)F KCVUUDCGKXNEKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUHSUCWJTGBTNA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-benzofuran-5-yl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=COC4=CC=3)CC=2)=C1 PUHSUCWJTGBTNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVWMIMKZFCHZDI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-benzofuran-6-yl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4OC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 JVWMIMKZFCHZDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXHXLZGPUKXKFN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CSC4=CC=3)CC=2)=C1 GXHXLZGPUKXKFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMWQSFNGJAEBHQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,3-dimethyl-1-benzofuran-5-yl)ethyl]-4-(3-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C2C(C)=C(C)OC2=CC=C1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(F)=C1 XMWQSFNGJAEBHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUJVUNNKOUGASI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-methyl-1-benzofuran-5-yl)ethyl]-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C2C(C)=COC2=CC=C1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 UUJVUNNKOUGASI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUTBNKYATQJDLC-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzofuran-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2OC=CC2=C1 XUTBNKYATQJDLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFVHZPMQGRFPMM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzofuran-6-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2C=COC2=C1 SFVHZPMQGRFPMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPXIUMYPOKBSPX-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-6-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2C=CSC2=C1 XPXIUMYPOKBSPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUTUSKLGEHXUEA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethyl-1-benzofuran-6-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2C(C)=C(C)OC2=C1 SUTUSKLGEHXUEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZYDIOVISWMTNG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethyl-1-benzothiophen-5-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C=C2C(C)=C(C)SC2=C1 VZYDIOVISWMTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMDVAXPWGLGIGK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-1-benzofuran-5-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C=C2C(C)=COC2=C1 HMDVAXPWGLGIGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWMYNBPYHSLIR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyridine Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=N1 WPWMYNBPYHSLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXCGGDGMMFAWFK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[1-[2-(2,3-dimethyl-1-benzofuran-6-yl)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]pyridine Chemical compound C=1C=C2C(C)=C(C)OC2=CC=1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(Cl)=N1 HXCGGDGMMFAWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTVMBYHIKUWTPS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3h-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C)(C(O)=O)CC2=C1 MTVMBYHIKUWTPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- FVMDYYGIDFPZAX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(O)=C1 FVMDYYGIDFPZAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILCNYFXNNQYRJP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound FC1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=C1 ILCNYFXNNQYRJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILKPZCKFWLTEBQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C1(O)CCNCC1 ILKPZCKFWLTEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEGUNMMNONUOHR-UHFFFAOYSA-N CC=1OC2=C(C1C)C=CC(=C2)CCN2CCC(C=C2)C2=NC(=CC=C2)Cl Chemical compound CC=1OC2=C(C1C)C=CC(=C2)CCN2CCC(C=C2)C2=NC(=CC=C2)Cl PEGUNMMNONUOHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
Abstract
Vynález se týká tetrahydropyridinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R.sup.1.n. znamená H nebo atom halogenu nebo CF.sub.3.n., R.sup.2.n. a R.sup.3.n. znamenají H nebo methylovou skupinu, n a n' znamenají 0 nebo 1, hvezdicka znamená polohu pripojení, A znamená N nebo CH, X znamená S nebo O, R.sup.4.n. a R.sup.5.n. znamenají H nebo C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkylovou skupinu, a jeho solí a solvátu, jakož i zpusobu prípravy tohoto derivátu, farmaceutické kompozice tento derivát obsahující jako úcinnou látku a použití tohoto derivátu pro prípravu léciv pro lécení nemocí spojených s imunitními a zánetovými poruchami.
Description
(57) Anotace:
Vynález se týká tetrahydropyridi nového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená H nebo atom halogenu nebo CF3, R2 a R3 znamenají H nebo methylovou skupinu, n a n' znamenaj i 0 nebo 1, hvězdička znamená polohu připojení, A znamenáN nebo CH, X znamená S nebo O, R4 a R5 znamenají H nebo Cj-Cs-alkylovou skupinu, a jeho soli a solvátů, jakož i způsobů přípravy tohoto derivátu, farmaceutické kompozice tento derivát obsahující jako účinnou látku a použití tohoto derivátu pro přípravu léčiv pro léčení nemocí spojených s imunitními a zánětovými poruchami.
Tetrahydropyridinový derivát, způsob jeho přípravy, farmaceutická kompozice tento derivát obsahující a použití tohoto derivátu pro přípravu léčiv
Oblast techniky
Vynález se týká tetrahydropyrid inového derivátu, způsobů jeho přípravy, farmaceutické kompozice, která tento derivát obsahuje jako účinnou látku a použití tohoto derivátu pro přípravu léčiv.
Dosavadní stav techniky
V patentovém dokumentu WO92/07831 jsou popsány tetrahydropyrid iny substituované benzofuran-6-yl-al kýlovou skupinou nesoucí v alkyl o vém řetězci trojnou vazbu a mající dopaminer15 gní účinnost.
Nyní bylo zjištěno, že některé tetrahydropyrid iny substituované benzofuryl-al kýlovou nebo benzothienyl-alkylovou skupinou mají výraznou účinnost na modulaci faktoru TNF-alfa (Tumour Necrosis Factor).
Faktor TNF-alfa je cytokinem, který v nedávné době vyvolal zájem jako mediátor imunity, zánětu, buněčné proliferace, fibrózy, atd.. Hladina tohoto mediátoru je výrazně zvýšena v zánětem zasažené synoviální tkáni a tento mediátor plní důležitou úlohu při patogenezi autoimunity (Annu. Rep. Med. Chem., 1997,32:241-250).
Podstata vynálezu
R! znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo skupinu CF3,
R a R znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo methylovou skupinu, n a n' znamenají nezávisle jeden na druhém 0 nebo 1, * znamená polohy připojení,
A znamená N nebo CH,
X znamená atom síry nebo atom kyslíku,
R4 a R5 znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
- 1 CZ 300658 B6 jakož i jeho soli a solváty.
Výhodný je tetrahydropyridinový derivát obecného vzorce I, ve kterém n znamená nulu.
Výhodný je tetrahydropyridinový derivát obecného vzorce I, ve kterém R' je v poloze 3 benzenu.
Výhodný je tetrahydropyridinový derivát obecného vzorce I, ve kterém R2 a R3 každý znamená atom vodíku.
Výhodný je tetrahydropyridinový derivát obecného vzorce I, ve kterém Rl znamená skupinu CF3.
Výhodný je tetrahydropyridinový derivát obecného vzorce I, ve kterém R4 a R5 každý znamená methylovou skupinu.
Předmětem vynálezu jc rovněž způsob přípravy výše definovaného tetrahydropyrid i nového derivátu obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se
a) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II
HO
ve kterém A a R1 mají významy uvedené výše, s funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce
III ve kterém R2, vzorce IV
ve kterém Rl, R2, R3, R4, R5, A, n a X mají významy uvedené výše, (IV),
-2CZ 300658 B6
b) redukuje se karbony lová skupina sloučeniny obecného vzorce IV za vzniku piperid i notového meziproduktu obecného vzorce V
ve kterém R1, R2, R3, R4, R5, A,naX mají uvedené výše,
c) dehydratuje se piperidinolový meziprodukt obecného vzorce V za vzniku tetrahydropyridinový derivátu obecného vzorce I,
d) izoluje se takto získaný tetrahydropyridinový derivát obecného vzorce I a případně se převe10 de na některou z jeho solí nebo na některý z jeho solvátů nebo na jeho N—oxid.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy výše definovaného tetrahydropyridi nového derivátu obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se kondenzuje tetrahydropyridin obecného vzorce VI
Ve kterém R2, R3, R4, R5, a X mají výše uvedené významy a Q znamená odlučitelnou skupinu, a takto získaný tetrahydropyridinový derivát obecného vzorce I se izoluje a případně převede na některou z jeho solí nebo na jeho solvátů nebo na některý z jeho Noxid.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že jako účinnou látku obsahuje tetrahydropyridinový derivát výše definovaného obecného vzorce I nebo některou z jeho farmaceuticky přijatelných solí nebo některý z jeho farmaceuticky přijatelných solvátů.
Výhodně farmaceutická kompozice podle vynálezu obsahuje 0,01 až 50 mg výše definované účinné látky.
Předmětem vynálezu je rovněž použití tetrahydropyridi nového derivátu výše definovaného obecného vzorce I nebo ně které z jeho farmaceuticky přijatelných solí nebo některého z jeho farmaceuticky přijatelných solvátů pro přípravu léčiv určených pro
-3CZ 300658 B6 léčení nemocí spojených s imunitními a zánětovými poruchami, aterosklerózy, autoimunitních onemocnění, nemocí, které způsobují demyelinizaci neuronů, astmatu, revmatoidní artritidy, fibrotických onemocnění, pulmonární idiopatické fibrózy, cystické fibrózy, glamerulonefritidy, revmatoidní spondylitidy, osteoartritidy, dny, kostní a chrupavčité resorpce, osteoporózy, Page5 tovy nemoci, mnohotného myelomu, uveoretinitidy, septických šoků, septikémie, endotoxinických šoků, reakce štěpů proti hostiteli, odmítnutí štěpů, respiračního tísňového syndromu u dospělých osob, silikózy, asbestózy, pulmonární sarkoidózy, Crohnovy nemoci, ulcerativní kolitidy, laterální amyotrofní sklerózy, Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby, roztroušené tuberkulózy kůže, hemodynamických šoků, ischemických patologií, postischemických reperfuzních lézí, malárie, mykobakteriálních infekcí, meningitidy, lepry, virových infekcí, oportunních infekcí spojených s AIDS, tuberkulózy, lupénky, a topické a kontaktní dermatózy, diabetů, kachexie, rakoviny a lézí způsobených ozářením.
Pod pojmem „alkylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů“ je zde třeba rozumět jedno15 valenční uhlovodíkovou skupinu s nasyceným přímým nebo rozvětveným řetězcem.
Pod pojmem „atom halogenu“ je zde třeba rozumět atom zvolený z množiny zahrnující atom chloru, atom bromu, atom jodu a atom fluoru.
Soli sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I zahrnují jak adiční soli s farmaceuticky přijatelnými minerálními nebo organickými kyselinami, jakými jsou například hydrochloríd, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, citrát, maleát, tartrát, fumarát, glukonát, methansulfonát a 2-naftalen sulfonát, tak i adiění soli, které umožňují separaci nebo vhodnou krystalizací sloučenin obecného vzorce I, jakými jsou například pikrát, oxalát nebo adiční soli s opticky aktivními kyselinami, jakými jsou například kyseliny kamforsulfonové, kyseliny mandlové nebo substituované kyseliny mandlové.
Součást vynálezu tvoří i opticky čisté stereoizomery, jakož i směsi s libovolným poměrem izomerů sloučenin obecného vzorce I existující v důsledku asymetrického uhlíku v případě, kdy jeden z R2 a R3 znamená methylovou skupinu a druhý z uvedených obecných substituentů znamená atom vodíku.
Jako vhodný funkční derivát kyseliny obecného vzorce 111 lze použít volnou kyselinu, která je případně aktivována (například tri(dimethylamino)benzotriazol-l-yloxyfosfoniumhexafluorfos35 fátem [BOPJ), anhydrid, směsný anhydrid, aktivní ester nebo halogenid kyseliny, výhodně bromid kyseliny. Z aktivních esterů je obzvláště výhodný p-nitrofeny lester, i když methoxyfenyl ester, tritylester, benzhydry lester a obdobné estery jsou rovněž vhodné.
Reakční stupeň a) může být vhodně proveden v organickém rozpouštědle pří teplotě mezi -10 °C a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Může být výhodné provést uvedenou reakci za chladu v případě, že tato reakce je exotermní, jako je tomu v případě, kdy se jako funkční derivát kyseliny obecného vzorce 111 použije chlorid.
Jako reakční rozpouštědlo se výhodně pouze halogenované rozpouštědlo, jakým je methylenchlorid, dichlorethan, 1,1,1-trichlorethan, chloroform a obdobná halogenovaná rozpouštědla, i když mohou být rovněž použita jiná organická rozpouštědla slučitelná s použitými reakěními složkami, jako například dioxan, tetrahydrofuran nebo uhlovodík, jakým je například hexan.
Uvedená reakce může být vhodně provedena v přítomnosti činidla vázajícího protony, jakým je například uhličitan alkalického kovu nebo terciární amin, jakým je například triethylamin.
Redukční stupeň b) může být vhodně proveden obvyklými technikami za použití příslušných redukčních činidel, jakými jsou dimethylsulfuriumboran ([CH3]2S-BH3), aluminiumhydridy,
-4CZ 300658 B6 nebo ltthiumaluminiumhydrid, v inertním organickém rozpouštědle při teplotě mezí 0 °C a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Pod pojmem „inertní organické rozpouštědlo“ se zde rozumí rozpouštědlo, které nevstupuje do interakce s danou reakcí. Takovými rozpouštědly jsou například ethery, jako například diethylether, tetrahydrofuran (THF), dioxan nebo 1,2-dimethoxyethan.
Při výhodné formě provedení se použije dimethylsulfuriumboran v přebytku vzhledem k výchozí sloučenině obecného vzorce II při teplotě varu pod zpětným chladičem a případně pod inertní io atmosférou. Redukce se obvykle ukončí po několika hodinách.
Dehydratační stupeň c) se snadno provede například za použití směsi kyseliny octové a kyseliny sírové pří teplotě mezi okolní teplotou a teplotou varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem anebo za použití kyseliny paratoluensulfonové v organickém rozpouštědle, jakým je napří15 klad benzen, toluen nebo chlorbenzen.
Jako odluěitelnou skupinu Q lze například použít atom halogenu nebo každou skupinu, která je schopna kondenzace s aminem. Uvedená kondenzační reakce se provede obvyklým způsobem smíšením výchozích sloučenin obecného vzorce VI a obecného vzorce VII v organickém roz20 pouštědle, jakým je alkohol, například methanol nebo butanol, v přítomnosti báze, jakou je uhličitan alkalického kovu, při teplotě mezi okolní teplotou a teplotou varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Požadovaná sloučenina se izoluje konvenčními izolačními technikami ve formě volné báze nebo ve formě některé z jejích solí. Volná báze může být převedena na některou z jejích solí pouhou solifikací v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, výhodně ethanol nebo isopropanol, ether, jako například 1,2-dimethoxyethan, ethylacetát, aceton nebo uhlovodík, jako například hexan. Volná báze může být převedena konvenčními metodami na N-oxid, například působením kyseliny 3 -chlorperoxy benzoové.
Výchozí sloučeniny obecných vzorců II, III, VI a VII jsou buď známými sloučeninami, nebo mohou být připraveny způsoby, které jsou analogické se způsoby přípravy obdobných již známých sloučenin.
Sloučeniny podle vynálezu mají zajímavé vlastnosti týkající se inhibiee faktoru TNF-a.
Tyto vlastnosti jsou prokázány pomocí testu, pří kterém se měří účinek molekul na syntézu faktoru TNF-α indukovanou u myši Balb/c lipopolysacharidem (LPS) Escherichia Coli (055 :B5, Sigma, St Luois, Mo).
Testované produkty se podávají orálně skupinám po 5 myších samičkách Balb/c (Charles River, Francie) starých 7 až 8 týdnů. Po hodině se intravenózně podá LPS (10 pg/myš). 1,5 hodiny po tomto podání se odebere pokusným zvířatům krev. Vzorky se odstředí a plazma se oddělí a přechovává při teplotě -80 °C. Faktor TNF-α se měří za použití komerčních souprav (R s D,
Abingdon, Velká Británie).
Při tomto testu se ukázalo, že reprezentativní sloučeniny podle vynálezu jsou účinné při inhibici syntézy faktoru TNF-α, a to do konce ve velmi nízkých dávkách.
V důsledku této účinnosti a nízké toxicitě mohou být sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli nebo solváty použity při léčení nemocí spojených s imunitními a zánětovými poruchami.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty se podávají orálně nebo parenterálnč, výhodně orálně.
-5 CZ 300658 B6
Ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu pro orální podání může být účinná látka podána v jednotkových aplikačních dávkách ve směsi s klasickými farmaceutickými nosiči zvířatům nebo lidským bytostem za účelem léčení výše uvedených chorobných stavů. Takové vhodné jednotkové aplikační formy obsahují například případně rozlomitelné tablety, želatinové tobolky, prášky, granule a orální roztoky nebo suspenze.
V případě, že se připravuje pevná kompozice ve formě tablet, potom se hlavní účinná látka smísí s farmaceutickým nosičem, jakým je například želatina, škrob, laktóza, stearát hořečnatý, talek a arabská guma. Tyto tablety mohou být bud’ povlečeny sacharózou, nebo jinými vhodnými lát10 kami nebo zpracovány tak, aby měly prolongovaný nebo zpožděný účinek a aby uvolňovaly plynulým způsobem předem stanovené množství účinné látky.
Přípravek ve formě želatinových tobolek se získá smíšením účinné látky s ředidlem a zavedením získané směsi do měkkých nebo tvrdých želatinových tobolek.
Přípravek ve formě sirupu nebo elixíru může obsahovat účinnou látku v kombinaci se sladidlem, které je výhodně nekalorické, a methylparabenem a propylparabenem ve funkci antiseptik, jakož i s činidlem poskytujícím příslušnou chuť a barvivém.
Prášky nebo granule dispergovatelné ve vodě mohou obsahovat účinnou látku ve směsi s dispergačními činidly nebo smáčedly nebo se suspendačními činidly, jejichž zástupce je například polyvinylpyrrolidon, jakož i se sladidly a látkami korigujícími chuť.
Účinná látka může být formulována rovněž ve formě mikrokapsli, případně v kombinaci s jedním nebo několika nosiči nebo s jednou nebo několika přísadami.
Ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu může být účinná látka také ve formě inkluzního komplexu v cyklodextrinech, jejich etherech nebo esterech.
Množství účinné látky určené k podání bude vždy záviset na míře pokročilosti nemoci, jakož i na věku a hmotnosti pacienta. Nicméně jednotkové dávky obecně obsahují 0,001 až 100 mg, lépe 0,01 až 50 mg, přednostně 0,1 až 20 mg a výhodně 0,5 až 10 mg, účinné látky.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomoci konkrétních příkladů jeho prove35 dění, přičemž tyto příklady mají pouze ilutrační funkci a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5-( 2-(4-( 3 -Tri fl u ormethy 1 feny 1)-1,2,3,6-tet rahyd ro py r i d-1 -y 1 )ethy 1 )benzoth i ofe n a j e h o o xa 1 át la) 5-(2-(4-1-Jydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)piperidÍno)ethyl)benzothiofen
Smčs, 1,47 g (0,006 mol) 4-hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)piperidinu, 30 ml methylenchloridu, 2,25 ml (0,0162 mol) triethylaminu, 1,15 g (0,006 mol) kyseliny benzothiofen-5-octové (připravené způsobem popsaným v J. Med. Chem. 1997, 40(7) .1 049-72) a 2,7 g (0,006 mol) BOP se míchá po dobu 3 hodin při okolní teplotě. Ke směsi se přidá ethylaeetát, směs se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, potom vodou, dále roztokem hydrogenuhliěitanu sodného a nakonec ještě vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Takto získaný surový produkt rozpuštěný ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu (THF) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, načež se přidá 1,1 ml roztoku BH3Me2S
-6CZ 300658 B6 a 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se ochladí na teplotu 0 °C, načež se k ní po kapkách přidá 20 ml methanolu. Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut, načež se odpaří methanol a zbytek se vyjme ve směsi NH4OH a ethylaeetátu v objemovém poměru 1:1. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfíltruje a zbaví rozpouštědla odpařením. Surový reakění produkt se přečistí chromatograflcký na sloupci silikagelu za použití eluění soustavy tvořené ethylacetátem.
Získá se 0,9 g požadovaného produktu.
io lb) 5-(2-(4-(3-Trifluonnethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)benzothiofen a jeho oxalát
Zahříváním 0,8 g (0,0042 mol) kyseliny paratoluensulfonové a 45 ml chlorbenzenu se oddestiluje 25 ml rozpouštědla. Připraví se Markussonova aparatura pod dusíkovou atmosférou a ke směsi se po ochlazení přidá 0,9 g (0,0022 mol) produktu z předcházejícího stupně rozpuštěného ve 25 ml chlorbenzenu. Směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, načež se směs nalije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Fáze se rozdělí, organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfíltruje se a zbaví rozpouštědla odpařením. Získá se požadovaná sloučenina ve formě báze a připraví se oxalátová sůl této báze pomocí roztoku isopropanolu nasyceného kyselinou oxalovou.
Teplota tání oxalátu: 195 až 197 °C.
Příklad 2
5-(2-(4-(3-Trifluormethyl feny 1)-1,2,3,6—tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)benzofuran a jeho oxalát
2a) Kyselina benzofuran-5-octová
Smísí se 5 g (0,033 mol) kyseliny 4-hydroxy fenyl octové s30ml dimethylsulfoxidu (DMSO) a k získané směsi se přidá 5,7 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného. Po 10 minutách při okolní teplotě se přidá 5,16 ml (0,033 mol) bromacetalaldehyddimethylacetalu a směs se zahřívá na teplotu 1 10 °C po dobu 4 hodin. Směs se potom nalije do IN kyseliny chlorovodíkové a extra35 huje diethyletherem, načež se organická fáze vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla odpařením. Smísí se 7,85 g (0,029 mol) takto získaného produktu s 50 ml absolutního ethanolu a k získané směsí se přidá 1,5 mmol kyseliny p-toluen sulfonové. Směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Odpaří se ethanol a zbytek se vyjme 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného až k dosažení neutrální hodnoty pH, načež se organická fáze vysuší nad síranem sodným, zfíltruje a zbaví rozpouštědla odpařením. 6,57 g kyseliny polyfosforečné a 40 ml benzenu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se po 15 minutách přidá 7,06 g výše uvedeným způsobem získaného produktu rozpuštěného ve 4 ml benzenu a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Benzen se odstraní, zbytek se promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec roztokem chloridu sodného. Získá se požadovaný produkt, který se přečistí mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylaeetátu v objemovém poměru 9:1.
Získá se 0,93 g požadovaného produktu.
2b) 5-(2-(4-( 3-Trifluormethyl fenyl )-1,2,3,6-tetrahyd ropy r i d-l-yl)ethyl)benzofuran a jeho oxalát
Postupuje se stejně jako v příkladu la) a lb), přičemž se však použije produkt ze stupně 2a) namísto kyseliny benzothiofen-5-octové a získá se požadovaná sloučenina.
-7CZ 300658 B6
Teplota tání oxalátu: 189 až 191 °C.
Příklad 3
6--(2--(4- { 3-Tr illuormethvlfeny 1)-1.2.3.6 -tetrahydropyrid 1-yl)ethyl)benzofuran a jeho oxalát
3a) Kyselina benzofuran-6- octová io Postupuje se stejně jako v příkladu 2a), přičemž se však použije kyselina 3-hydroxyfenyl octová namísto kyseliny 4-hydroxyfenyloctové a získá se požadovaná sloučenina.
3b) 6-(2-(443-Trifluormethylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)benzofuran a jeho oxalát
Postupuje se stejně jako v příkladu la) a lb), přičemž se však použije produkt ze stupně 3a) namísto kyseliny benzothiofen-5-octové a získá se požadovaná sloučenina.
Teplota tání oxalátu: 179 až 181 °C.
Příklad 4
2,3-Dimethyl 5 (2 (4-(3-tritTuormethylťenyl)-l,2.3,6—tctrahydropvrid- l yl)ethyl)benzofuran a jeho oxalát
4a) Kyselina 2,3-dimethylbenzofuran-5-octová
Smísí se 5 g kyseliny 4-hydroxyfenyloctové (0,033 mol) a 100 ml bezvodého ethanolu, načež se k získané směsi přidá 1,6 mmol kyseliny p-toluensulfonové. Směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Ethanol se odpaří a zbytek se vyjme ethyl etherem, promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného až k dosažení neutrální reakce, organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením. 6g(0,033 mol) takto získaného produktu ve 150 ml bezvodého acetonu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Přidá se 4,45 g (0,033 mol) krotylbromidu, 9,33 g uhličitanu draselného a 480 mg jodidu sodného, načež se získaná směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Uhličitan draselný se odfiltruje, aceton se odpaří a zbytek se vyjme ethyl etherem a promyje vodou. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zahřívá na teplotu 220 °C bez rozpouštědla po dobu 30 minut. 500 mg takto získaného produktu se rozpustí ve 20 ml methylenchlorídu a přidá se 0,548 g jodu a
0,124 mikrolitru chloridu cíničitého. Směs se míchá po dobu 3 hodin, načež se nalije do směsi vody a ledu a získaná směs se neutralizuje 0,5N roztokem hydroxidu sodného. Organická fáze se promyje 5% vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného a potom vodou. Takto získaný produkt se společně s 150 ml methanolu a 0,43 g hydroxidu sodného zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, přidá se IN kyselina chlorovodí45 ková až k dosažení kyselé hodnoty pH a provede se extrakce ethylacetátem. Získá se požadovaný produkt, který se přečistí mžikovou chromatografií za použití e luč ní soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 7:3.
4b) 2,3-Dimethyl-5-(2-(4-(3-trifluormethyIfeny 1)-1,2,3,ó tetrahydropyrid- 1-yl)ethyl)benzo50 furan a jeho oxalát
Postupuje se stejně jako v příkladu la) a lb), přičemž se však použije produkt ze stupně 4a) namísto kyseliny benzothiofen-5-octové a získá se požadovaná sloučenina.
Teplota tání oxalátu: 206 až 208 °C.
-8 CZ 300658 B6
Příklad 5
2- Methy l-5{2-(4-(3-trifluormcthy lfeny 1)1,2,3,6—tetrahydropyrid-1-yl)benzoťuran a jeho oxalát
5a) Kyselina 2-m ethyl benzofuranSoc to vá
Postupuje se stejně jako v příkladu 4a), přičemž se však použije allylbromid namísto krotylío bromidu a získá se požadovaná sloučenina.
5b) 2-Methyl-5-(2-(4-(3-trifluormethyl fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)benzofuran a jeho oxalát
Postupuje se stejně jako v příkladu la) a lb), přičemž se však použije produkt ze stupně 5a) namísto kyseliny benzothiofen-5-octové a získá se požadovaná sloučenina.
Teplota tání oxalátu: 161 až 163 °C.
Příklad 6
3- Methy 1-5—(2—(4—(3—trif!uormethylfeny 1)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)benzofuran a jeho oxalát
6a) Kyselina (3-methylbenzofuran-5-yl)octová
5g (0,027 mol) ethy 1 4 hydroxyfěnylacetátu, 120 ml acetonu, 7,8 g uhličitanu draselného, 400 mg jodidu sodného a 2,19 ml chloracetonu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Uhličitan draselný se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyjme diethyletherem a promyje vodou. 3,64 g získaného produktu se smísí s 25 mi 2,2-dimethoxypropanu a k získané směsi se přidá 0,4 mmol kyseliny p-toluensulfonové. Směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu tří hodin. Přidá se ethylaeetát a směs se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. 4,2 g kyseliny polyfosforečné a 24 ml benzenu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a po 15 minutách se přidá 3,66 g výše uvedeným způsobem získaného produktu rozpuštěného ve 4 ml benzenu a získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Odežene se benzen, zbytek se promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec roztokem chloridu sodného. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 9:1. Takto získaný produkt se smísí s roztokem 22 g hydroxidu draselného v 5,5 ml methanolu a získaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyjme IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje methylenchloridem. Fáze se rozdělí a organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením. Získá se požadovaná sloučenina.
6b) 3-Methyl-5-(2-(4-(3-trifluormethylfenyl)“l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)benzofuran a jeho oxalát
Postupuje se stejně jako v příkladu la) a lb), přičemž se však použije produkt ze stupně 6a) namísto kyseliny benzothiofen-5-octové a získá se požadovaná sloučenina.
Teplota tání oxalátu: 197 až 198°C.
-9CZ 300658 B6
Příklad 7
6-(2-(4-( 3 -Tri fluormethyl feny 1)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)benzothifen a jeho oxalát
Postupuje se stejně jako v příkladu la) a lb), přičemž se vsak použije kyselina benzothiofen-6— octová namísto kyseliny benzothiofen-5-octové a získá se požadovaná sloučenina.
Teplota tání oxalátu: 200 až 201 °C.
Příklad 8
2,3-Dimethyl-6-(2-{4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)benzofuran a jeho oxalát
Postupuje se stejně jako v příkladu la) a lb), přičemž se však použije kyselina 2,3-dimethylbenzofuran-5-octová namísto kyseliny benzothiofen-5-octové a získá se požadovaná sloučenina.
Teplota tání oxalátu: 196 až 198 °C.
Příklad 9
2,3--Dimethy 1—6—<2--(4--(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridl-yl)ethyl)benzothiofen a jeho oxalát
Postupuje se stejně jako v příkladě la) a lb), přičemž se však použije kyselina 2,3-dimethylbenzothiofen-5-octová namísto kyseliny benzothiofen-5-octové a získá se požadovaná sloučenina.
Teplota tání oxalátu: 194 až 196 °C.
Příklad 10
2.3 -Dirnethyl 5 (2-(4-(3-fluoríčnyl)-l.2,3,6 tetrahydropyrid l yl)ethyl)benzoťiiran a jeho oxalát
10a) 2-(2,3-dimethylbenzofuran-5-y1)ethyl-methansulfonát
K suspenzi 3,06 g lithiumaluminiumhydridu ve 30 ml tetrahydrofuranu se pod dusíkovou atmosférou přidá roztok 6,3 g kyseliny 2,3-dimethylbenzofuran-5-octové ve 125 ml tetrahydrofuranu. Směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, načež se k reakční smčsi přidá 100 ml vody. Sůl se odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku k získání oleje. Získaný olej se rozpustí vc 35 ml rnethyienehloridu, k získanému roztoku se přidá 3,5 ml triethylaminu a směs se ochladí na teplotu 0 až 5 °C. Přidá se 1,4 ml mesylchloridu a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin. Směs se promyje vodou, vysuší a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Získaný produkt se přečistí chromatografícky za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 8:2, přičemž se získá požadovaný produkt.
- 10CZ 300658 B6
10b) 2,3-Dímethyl-5-(2-(4-(3-fluorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)benzofuran a jeho oxalát
0,65 g (2,4 mmol) produktu popsaného v předcházejícím stupni se rozpustí ve 20 ml butanolu.
K získanému roztoku se přidá 0,52 g (2,4 mmol 4-(3-fluorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu a 0,34 g (2,4 mmol) uhličitanu draselného a získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se promyje vodou. Zbytek se extrahuje methyienehloridem a organická fáze se vysuší a zbaví rozpouštědla odpařením. Zbytek se přečistí na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylaeetátu v objemovém poměru 8:2, přičemž se získá požadovaný produkt. Oxalát se připraví pomocí acetonu nasyceného kyselinou oxalovou.
Teplota tání oxalátu: 203 až 205 °C.
Příklad 11
2,3-Dimethyl-6-(2-(4-(6-chlorpyrid-2-y])-l,2,3,4-tetrahydropyrid“l“y])ethyl)benzofuran a jeho oxalát la) 2-(2,3-Di methy lbenzofuran-6—yl)ethyl-methansulfonát
Postupuje se stejně jako v příkladu 10a), přičemž se však použije kyselina 2,3-dimethylbenzofuran-6-octová namísto kyseliny 2,3-dimethylbenzofuran-5-octové a získá se požadovaná slou25 čenína.
lb) 2,3 Dímethyl 6 (2 (4 (6 -chlorpyrid--2- yI)-l.2,3.6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)benzofuran ajeho oxalát
Postupuje se stejně jako v příkladu 10b), přičemž se však použije produkt z předcházejícího stupně namísto produktu získaného ve stupni 10a) a 4-(6-chlorpyrid-2-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu se použije namísto 4—(3—fl uorfeny 1)-1,2,3,6—tetrahydropyridinu. Získá se požadovaná sloučenina.
Teplota tání oxalátu: 199 až 200 °C.
Příklad 12
2,3-0imethyl-6-(2-(4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)benzofuranN-oxid
K roztoku 0,2 g (0,5 mmol) 2,3-dimethyl-6-(2-(4-(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethyl)benzofuranu v 25 ml methylenchloridu o teplotě 0 až 5 °C se přidá 0,086 g kyseliny 3-chlorperoxybenzoové. Směs se míchá při teplotě 0 až 5 °C po dobu 2 hodin, načež se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a fáze se rozdělí. Organická fáze se vysuší, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a ethylaeetátu v objemovém poměru 1:1, přičemž se získá požadovaný produkt.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY ve kterém10 R1 znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo skupinu CF3,R2 a R3 znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo methylovou skupinu, n a n' znamenají nezávisle jeden na druhém 0 nebo 1, * znamená polohy připojení,A znamená N nebo CH,20 X znamená atom síry nebo atom kyslíku,R4 a R5 znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,25 jakož i jeho soli a solváty.
- 2. Tetrahydropyridinový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém n znamená nulu.
- 3. Tetrahydropyridinový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R1 je v poloze 3 30 benzenu.
- 4. Tetrahydropyridinový derivát podle nároku 1 obecného vzorce 1, ve kterém R2 a R3 každý znamená atom vodíku.35
- 5. Tetrahydropyridinový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená skupinu CF3.
- 6. Tetrahydropyridinový derivát podle nároku 1 obecného vzorce 1, ve kterém R4 a Rs každý znamená methylovou skupinu.- 12CZ 300658 B6
- 7. Způsob přípravy tetrahydropyrid i nového derivátu podle nároku 1 obecného vzorce I ajeho solí a solvátů, vyznačený tím, že sea) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce IIHO ve kterém R2, R3, R4, R5, naX mají významy uvedené v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R1, R2, R3, R4, R5, A, n a X mají významy uvedené v nároku 1, (IV)Zb) redukuje se karbonylová skupina sloučeniny obecného vzorce IV za vzniku piperidinolové15 ho meziproduktu obecného vzorce V,c) dehydratuje se piperidinolový meziprodukt obecného vzorce V za vzniku tetrahydropyridi20 nového derivátu obecného vzorce I,d) izoluje se takto získaný tetrahydropyridinový derivát obecného vzorce I a případně se převede na některou z jeho solí nebo na některý z jeho solvátů nebo na jeho N-oxid.-13 CZ 300658 B6
- 8. Způsob přípravy tetrahydropyridinového derivátu podle nároku 1 obecného vzorce I a jeho solí a solvátů, vyznačený tím, že se kondenzuje tetrahydropyridin obecného vzorce VI ve kterém R2, R3, R4, R5, n a X mají výše uvedené významy a Q znamená odlučitelnou skupinu, a takto získaný tetrahydropyridinový derivát obecného vzorce I se izoluje a případně převede na některou z jeho solí nebo na některý z jeho solvátů nebo na jeho N-oxid.
- 9. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje tetrahydropyridinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo některou z jeho farmaceuticky přijatelných solí nebo některý z jeho farmaceuticky přijatelných solvátů.
- 10. Farmaceutická kompozice podle nároku 9, vyznačená tím, že obsahuje 0,01 až 50 mg účinné látky.
- 11. Použití tetrahydropyridinový derivátu obecného vzorce 1 podle nároku 1 nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí nebo některého z jeho farmaceuticky přijatelných solvátů pro přípravu léčiv určených pro léčení nemocí spojených s imunitními a zánětovými poruchami, aterosklerózy, autoimunitních onemocnění, nemocí, které způsobují demyelinizaci neuronů, astmatu, revmatoídní artritidy, fíbrotických onemocnění, pulmonální idiopatické fibrózy, cystické fibrózy, glomerulonefritidy, revmatoídní spondylitidy, osteoartritidy, dny, kostní a chrupavčité resorpee, osteoporózy, Pagetovy nemoci, mnohotného myelomu, uveoretinitidy, septických šoků, septikémie, endotoxinických šoků, reakce štěpů proti hostiteli, odmítnutí štěpů, respiračního tísňového syndromu u dospělých osob, silikózy, asbestózy, pulmonální sarkoidózy, Crohnovy nemoci, uleerativní kolitidy, laterální amyotrofní sklerózy, Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby, roztroušené tuberkulózy kůže, hemodynamických šoků, íschemických patologií, postischemických reperfuzních lézí, malárie, mykobakteriálních infekcí, meningitidy, lepry, virových infekcí, oportunních infekcí spojených s AIDS, tuberkulózy, lupénky, atopickč a kontaktní dermatózy, diabetů, kachexie, rakoviny a lézí způsobených ozářením.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0000113A FR2803593B1 (fr) | 2000-01-06 | 2000-01-06 | Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022302A3 CZ20022302A3 (cs) | 2002-10-16 |
| CZ300658B6 true CZ300658B6 (cs) | 2009-07-08 |
Family
ID=8845654
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022302A CZ300658B6 (cs) | 2000-01-06 | 2000-12-29 | Tetrahydropyridinový derivát, zpusob jeho prípravy, farmaceutická kompozice tento derivát obsahující a použití tohoto derivátu pro prípravu léciv |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6689797B2 (cs) |
| EP (1) | EP1248785B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004501861A (cs) |
| KR (1) | KR100755103B1 (cs) |
| CN (1) | CN1200939C (cs) |
| AT (1) | ATE297918T1 (cs) |
| AU (1) | AU782650B2 (cs) |
| BR (1) | BR0016921A (cs) |
| CA (1) | CA2395969C (cs) |
| CZ (1) | CZ300658B6 (cs) |
| DE (1) | DE60020885T2 (cs) |
| EA (1) | EA004858B1 (cs) |
| EE (1) | EE04814B1 (cs) |
| FR (1) | FR2803593B1 (cs) |
| HU (1) | HU224815B1 (cs) |
| IL (1) | IL150605A0 (cs) |
| IS (1) | IS2472B (cs) |
| ME (1) | MEP21808A (cs) |
| MX (1) | MXPA02006709A (cs) |
| NO (1) | NO322598B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ519723A (cs) |
| PL (1) | PL202761B1 (cs) |
| RS (1) | RS50432B (cs) |
| SK (1) | SK285557B6 (cs) |
| UA (1) | UA72017C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001049684A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200205223B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2386417C (en) * | 1999-10-22 | 2010-09-28 | Sanofi-Synthelabo | Phenyl- and pyridyl-tetrahydropyridines having tnf-inhibiting activity |
| FR2831166B1 (fr) * | 2001-10-18 | 2004-02-27 | Sanofi Synthelabo | Aralkyl-tetrahydro-pyridines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2832405B1 (fr) * | 2001-11-19 | 2004-12-10 | Sanofi Synthelabo | Tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles azotes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| UA77526C2 (en) * | 2002-06-07 | 2006-12-15 | Sanofi Aventis | Substituted derivatives of 1-piperazineacylpiperidine, a method for the preparation thereof and their use in therapy |
| FR2862968B1 (fr) * | 2003-12-01 | 2006-08-04 | Sanofi Synthelabo | Derives de 4-[(arylmethyl)aminomethyl]piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2862967B1 (fr) * | 2003-12-01 | 2006-08-04 | Sanofi Synthelabo | Derives de (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| SG182205A1 (en) * | 2007-03-15 | 2012-07-30 | Novartis Ag | Organic compounds and their uses |
| US20100041663A1 (en) | 2008-07-18 | 2010-02-18 | Novartis Ag | Organic Compounds as Smo Inhibitors |
| FR2953836B1 (fr) | 2009-12-14 | 2012-03-16 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives (heterocycle-tetrahydro-pyridine)-(piperazinyl)-1-alcanone et (heterocycle-dihydro-pyrrolidine)-(piperazinyl)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75 |
| US11129746B2 (en) | 2010-06-23 | 2021-09-28 | Dental Choice Holdings Llc | Method and oral appliance for improving air intake and reducing bruxism |
| EP2606894A1 (en) | 2011-12-20 | 2013-06-26 | Sanofi | Novel therapeutic use of p75 receptor antagonists |
| WO2019113693A1 (en) * | 2017-12-12 | 2019-06-20 | Queen's University At Kingston | Compounds and methods for inhibiting cyp26 enzymes |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3821234A (en) * | 1970-12-10 | 1974-06-28 | Merck Patent Gmbh | 1-pyrazoly-alkyl-4-phenyl-3,4-dehydropiperidines |
| WO1992019594A1 (en) * | 1991-05-02 | 1992-11-12 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrrolidinones |
| WO1997001536A1 (fr) * | 1995-06-28 | 1997-01-16 | Sanofi | 4-aryl-1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines ayant une activite neurotrophique et neuroprotectrice |
| GB2310376A (en) * | 1996-02-26 | 1997-08-27 | Merck Sharp & Dohme | Tetrahydropyridine derivatives as dopamine receptor subtype ligands |
| DE19826841A1 (de) * | 1998-06-16 | 1999-12-23 | Merck Patent Gmbh | Arylalkanoylpyridazine |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5273977A (en) * | 1990-11-05 | 1993-12-28 | Warner-Lambert Company | Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents |
| FR2751645B1 (fr) * | 1996-07-29 | 1998-12-24 | Sanofi Sa | Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales |
-
2000
- 2000-01-06 FR FR0000113A patent/FR2803593B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-29 AU AU30311/01A patent/AU782650B2/en not_active Ceased
- 2000-12-29 RS YUP-513/02A patent/RS50432B/sr unknown
- 2000-12-29 NZ NZ519723A patent/NZ519723A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-29 CN CNB008187592A patent/CN1200939C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-29 EP EP00990851A patent/EP1248785B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-29 EE EEP200200382A patent/EE04814B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-29 UA UA2002065297A patent/UA72017C2/uk unknown
- 2000-12-29 EA EA200200611A patent/EA004858B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-29 ME MEP-218/08A patent/MEP21808A/xx unknown
- 2000-12-29 BR BR0016921-8A patent/BR0016921A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-29 MX MXPA02006709A patent/MXPA02006709A/es active IP Right Grant
- 2000-12-29 KR KR1020027008638A patent/KR100755103B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-29 DE DE60020885T patent/DE60020885T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-29 CZ CZ20022302A patent/CZ300658B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-29 CA CA002395969A patent/CA2395969C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-29 HU HU0204394A patent/HU224815B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-12-29 SK SK962-2002A patent/SK285557B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-12-29 JP JP2001550224A patent/JP2004501861A/ja active Pending
- 2000-12-29 US US10/169,528 patent/US6689797B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-29 WO PCT/FR2000/003741 patent/WO2001049684A1/fr active IP Right Grant
- 2000-12-29 PL PL357082A patent/PL202761B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-12-29 IL IL15060500A patent/IL150605A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-29 AT AT00990851T patent/ATE297918T1/de not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-28 ZA ZA200205223A patent/ZA200205223B/en unknown
- 2002-06-28 IS IS6452A patent/IS2472B/is unknown
- 2002-07-04 NO NO20023251A patent/NO322598B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3821234A (en) * | 1970-12-10 | 1974-06-28 | Merck Patent Gmbh | 1-pyrazoly-alkyl-4-phenyl-3,4-dehydropiperidines |
| WO1992019594A1 (en) * | 1991-05-02 | 1992-11-12 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrrolidinones |
| WO1997001536A1 (fr) * | 1995-06-28 | 1997-01-16 | Sanofi | 4-aryl-1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines ayant une activite neurotrophique et neuroprotectrice |
| GB2310376A (en) * | 1996-02-26 | 1997-08-27 | Merck Sharp & Dohme | Tetrahydropyridine derivatives as dopamine receptor subtype ligands |
| DE19826841A1 (de) * | 1998-06-16 | 1999-12-23 | Merck Patent Gmbh | Arylalkanoylpyridazine |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ300658B6 (cs) | Tetrahydropyridinový derivát, zpusob jeho prípravy, farmaceutická kompozice tento derivát obsahující a použití tohoto derivátu pro prípravu léciv | |
| IL160820A (en) | Aralkyl-tetrahydro-pyridines, their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| JP4831908B2 (ja) | Ｔｎｆ阻害活性を有するフェニル−およびピリジル−テトラヒドロピリジン類 | |
| JP4324381B2 (ja) | Ｔｎｆ活性を有するフェニル−およびピリジル−ピペリジン類 | |
| HK1050532B (en) | Novel tetrahydropyridines, preparation method and pharmaceutical compositions containing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20111229 |