ES2223594T3 - Fenil- y piridil-tetrahidro-piridinas con una actividad inhibidora de fnt. - Google Patents

Fenil- y piridil-tetrahidro-piridinas con una actividad inhibidora de fnt.

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ES2223594T3
ES2223594T3 ES00969646T ES00969646T ES2223594T3 ES 2223594 T3 ES2223594 T3 ES 2223594T3 ES 00969646 T ES00969646 T ES 00969646T ES 00969646 T ES00969646 T ES 00969646T ES 2223594 T3 ES2223594 T3 ES 2223594T3
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hydrogen
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atom
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Bernard Bourrie
Rosanna Cardamone
Pierre Casellas
Umberto Guzzi
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Sanofi Aventis France
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Abstract

Compuesto de fórmula [I]:**(Fórmula)** en la que: X representa N o CH; R1 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo CF3; R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; n es 0 o 1; A representa un grupo de fórmula (a) o (b) **(Fórmula)** donde R4 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo (C1-C4)alquilo, un grupo CF3, un grupo amino, mono (C1-C4)alquilamino, di(C1-C4)alquilamino; R5 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo (C1-C4)alcoxi, un grupo (C1-C4)alquilo o un grupo CF3; R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo (C1-C4)alquilo o un grupo (C1-C4)alcoxi; así como sus sales o solvatos.

Description

Fenil- y piridil-tetrahidro-piridinas con una actividad inhibidora de FNT.
La presente invención se refiere a nuevas fenil- y piridil-tetrahidro-piridinas, los compuestos farmacéuticos que las contienen, un procedimiento para su preparación y los intermediarios de síntesis en dicho procedimiento.
US 5 118 691 y US 5 620 988 describen las tetrahidro-piridinas substituidas por un radical quinolinil-3-alquilo, que presentan una actividad dopaminérgica.
Actualmente se ha descubierto que algunas tetrahidro-piridinas, substituidas por un radical quinolinil-3-alquilo o isoquinolil-alquilo, poseen una poderosa actividad en cuanto a la modulación del TNF-alfa (en inglés, Tumeur Necrosis Factor, o Factor de necrosis tumoral).
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1999), 96 (22), 12855-12859 describe un derivado de la 2-Naftaleniletil-Tetrahidropiridina y su utilización como inhibidor del TNF-alfa.
El TNF-alfa es una citoquina que recientemente ha suscitado interés en tanto que mediador de la inmunidad, de la inflamación, de la proliferación celular, de la fibrosis, etc. Dicho mediador está presente en abundancia en el tejido sinovial inflamado y ejerce un papel importante en la patogénesis de la autoinmunidad (Annu. Rep. Med. Chem., 1997, 32:241-250).
Así, la presente invención concierne, según uno de sus aspectos, a las tetrahidro-piridinas de fórmula (I):
1
en la que:
X
representa N o CH;
R_{1}
representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo CF_{3};
R_{2} y R_{3}
representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
n
es 0 o 1;
A
representa un grupo de fórmula (a) o (b)
2
donde
R_{4}
representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, un grupo CF_{3}, un grupo amino, mono (C_{1}-C_{4})alquilamino, di(C_{1}-C_{4})alquilamino;
R_{5}
representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo (C_{1}-C_{4})alcoxi, un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo o un grupo CF_{3};
R_{6}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo o un grupo (C_{1}-C_{4})alcoxi;
así como sus sales o solvatos.
En la presente descripción, el término "(C_{1}-C_{4})alquilo" designa un radical monovalente de un hidrocarburo en C_{1}-C_{4} saturado en cadena derecha o ramificada.
En la presente descripción, el término "halógeno" designa un átomo elegido entre el cloro, el bromo, el yodo y el flúor.
Los compuestos preferidos son aquellos en los que n es cero.
Otros compuestos preferidos son aquellos en los que R_{2} y R_{3} son el hidrógeno.
Otros compuestos preferidos son aquellos en los que R_{1} es un grupo CF_{3}.
Otros compuestos preferidos son aquellos en los que R_{1} es un átomo de flúor.
Otros compuestos preferidos son aquellos en los que X es CH y R_{1} está en la posición 2 o 3 del benceno.
Otros compuestos preferidos son aquellos en los que X es CH y R_{1} es un grupo CF_{3}.
Otros compuestos preferidos son aquellos en los que X es un átomo de nitrógeno y la piridina es substituida en las posiciones 2, 6.
Según la presente invención, los compuestos de fórmula (I) pueden existir como derivados N-óxidos. Como se indica en la fórmula precedente, los compuestos de fórmula (I) pueden llevar sobre todo el grupo N-óxido sobre la tetrahidro-piridina o bien sobre la quinoleina o la isoquinoleina del grupo A, o incluso dos grupos N-óxidos pueden estar presentes simultáneamente.
Las sales de los compuestos de fórmula (I) según el presente invento comprenden tanto las sales de adición con ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables, como el clorhidrato, el bromhidrato, el sulfato, el hidrógeno sulfato, el dihidrógeno fosfato, el citrato, el maleato, el tartrato, el fumarato, el gluconato, el metanosulfonato, el 2-naftalenosulfonato, etc., como las sales de adición que permiten una separación o una cristalización conveniente de los compuestos de fórmula (I), como el picrato, el oxalato o las sales de adición con ácidos ópticamente activos, por ejemplo, los ácidos canforsulfónicos y los ácidos mandélicos o mandélicos substituidos.
Los estereoisómeros ópticamente puros, así como las mezclas de isómeros de los compuestos de fórmula (I), debidos al carbono asimétrico, cuando uno de R_{2} y R_{3} es un metilo y el otro un hidrógeno, en la proporción que sea, forman parte de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden sintetizar mediante un procedimiento que prevé:
(a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II):
3
en la que X y R_{1} son definidos como se ha hecho anteriormente, con un derivado funcional del ácido de fórmula (III):
4
en la que R_{2}, R_{3}, n y A son según se los ha definido más arriba.
(b) reducir el grupo carbonilo del compuesto de fórmula (IV) así obtenido:
5
(c) deshidratar el piperidinol intermediario de fórmula (V) así obtenido:
6
(d) aislar el compuesto de fórmula (I) así obtenido, y eventualmente transformarlo en una de sus sales o solvatos o dentro de sus derivados N-óxido.
La reacción de la etapa (a) se puede ejecutar de manera conveniente en un solvente orgánico a una temperatura comprendida entre -10ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla reactiva.
Puede que sea preferible realizar la reacción en frío cuando es exotérmica, como en el caso en el que se utiliza el cloruro en tanto que derivado funcional del ácido de fórmula (III).
Como derivado funcional apropiado del ácido de fórmula (III), se puede utilizar el ácido libre, eventualmente activado (por ejemplo con el BOP= tri(dimetilamino)benzotriazol-1-iloxifosfonio hexafluorofosfato), un anhidro, un anhidro mixto, un éster activo o un halogenuro de ácido, preferentemente el bromuro. Entre los ésteres activos, el éster de p-nitrofenilo es especialmente preferido, pero los ésteres de metoxifenilo, de tritilo, de bencidrilo y similares también son convenientes.
Como solvente de reacción, se utiliza preferentemente un solvente halogenado como el cloruro de metileno, el dicloroetano, el 1,1,1-tricloroetano, el cloroformo y similares, pero también se pueden emplear otros solventes orgánicos compatibles con los reactivos empleados, por ejemplo el dioxano, el tetrahidrofurano o un hidrocarburo como el hexano.
La reacción se puede ejecutar de forma conveniente en presencia de un aceptor de protones, por ejemplo de un carbonato alcalino o de una amina terciaria como la trietilamina.
La reducción de la etapa (b) se puede ejecutar de forma conveniente mediante agentes de reducción apropiados, como los complejos de borano, por ejemplo el dimetilsulfuro de borano ([CH_{3}]_{2}S-BH_{3}), los hidruros de aluminio o un hidruro complejo de litio y de aluminio en un solvente orgánico inerte a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla reactiva, según las técnicas usuales.
Por "solvente orgánico inerte" se entiende un solvente que no interfiera con la reacción. Son solventes de este tipo por ejemplo los éteres, como el éter dietílico, el tetrahidrofurano (THF), el dioxano o el 1,2-dimetoxietano.
Según un modo operativo preferido, se opera con el dimetilsulfuro de borano utilizado en exceso con relación al compuesto (II) de partida, a la temperatura de reflujo eventualmente bajo atmósfera inerte. Normalmente la reducción termina después de algunas horas.
La deshidratación de la etapa (c) se realiza fácilmente utilizando, por ejemplo, una mezcla de ácido acético/ácido sulfúrico, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente utilizado.
Según un método preferente, la reacción de la etapa (c) se efectúa en una mezcla de ácido acético/ácido sulfúrico en una proporción volumétrica de 3/1, calentando a una temperatura de 100ºC aproximadamente durante 1-3 horas.
Se aísla el compuesto deseado según las técnicas convencionales en forma de base libre o de una de sus sales. La base libre puede ser transformada en una de sus sales mediante simple salificación en un solvente orgánico como un alcohol, preferentemente etanol o isopropanol, un éter como el 1,2-dimetoxietano, el acetato de etilo, o la acetona, o en un hidrocarburo como el hexano.
El compuesto de fórmula (I) obtenido se aísla según las técnicas usuales y eventualmente se lo transforma en una de sus sales o solventes o en sus derivados N-óxido.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden preparar mediante una reacción de condensación/reducción a partir de un compuesto de fórmula (VI):
7
en la que X y R_{1} son según se los ha definido más arriba, con un aldehído de fórmula (VII):
8
en la que R_{2}, R_{3}, n y A son según se los ha definido anteriormente, aislamiento del compuesto de fórmula (I) y transformación eventual en una de sus sales o solvatos o en sus derivados N-óxidos.
La reacción de condensación/reducción se efectúa mezclando los compuestos de partida (VI) y (VII) en un solvente orgánico como un alcohol como por ejemplo el metanol, en medio ácido, en presencia de un agente de reducción como el ciano-borohidruro de sodio, según los métodos convencionales.
Los compuestos de partida de fórmula (II), (III) y (VI) son conocidos o bien se los puede preparar de forma análoga a los compuestos conocidos. Tales productos han sido descritos, por ejemplo, en WO 9701536; J. Am. Chem. Soc., 1948, 70:2843-2847; J. Med. Chem., 1997, 40 (7):1049.
Los compuestos de fórmula (IV) y (V) son compuestos nuevos y constituyen un aspecto ulterior de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (VII) se pueden preparar calentando el trifluorometilsulfonilo derivado (también llamado "triflato") de una hidroxi-(iso)quinoleina apropiada con N,N-dialquiletanolamina éter vinílico en presencia de un catalizador de paladio y de una base fuerte como, por ejemplo, la trietilamina, y haciendo reaccionar el intermediario así obtenido con el ácido sulfúrico concentrado, según los procedimientos usuales. Se describen ejemplos de dicho procedimiento en la parte experimental. Alternativamente, los compuestos de fórmula (VII) se pueden preparar por reducción de los ácidos correspondientes de fórmula (III), según métodos bien conocidos.
Los compuestos de fórmula (I) que llevan un grupo N-óxido sobre el átomo de nitrógeno de la quinoleina o de la isoquinoleina se pueden preparar a partir de los derivados N-óxido de los compuestos de fórmula (III) o (VII). Se describen ejemplos de dichas síntesis en la parte experimental.
Los compuestos de fórmula (I) que llevan un grupo N-óxido sobre el átomo de nitrógeno de la tetrahidro-piridina se pueden preparar por oxidación del compuesto de fórmula (I) correspondiente. En tal caso, el compuesto de fórmula (I), tal como se lo ha obtenido por las síntesis mencionadas precedentemente, es sometido a una reacción de oxigenación según los métodos convencionales, por ejemplo a una reacción con ácido m-cloro-perbenzoico en un solvente adecuado y aislado según las técnicas usuales bien conocidas por los profesionales del oficio. Los compuestos de la invención poseen propiedades interesantes con respecto a la inhibición del TNF-\alpha.
Dichas propiedades han sido puestas en evidencia con la ayuda de una prueba para medir el efecto de moléculas sobre la síntesis del TNF-\alpha inducida en el ratón Balb/c por el lipopolisacárido (LPS) de Escherichia Coli (0,55; B5, Sigma, St Louis, Mo).
Los productos a someter a prueba se administran por vía oral a grupos de 5 ratones Balb/c hembra (Charles River, Francia) de 7 a 8 semanas de edad. Una hora después, se administra el LPS por vía intravenosa (10 \mug/ratón). Se extrae la sangre de cada animal 1,5 horas después de la administración del LPS. Se centrifugan las muestras, se recupera el plasma y se lo congela a -80ºC. El TNF-\alpha se mide con la ayuda de kits comerciales (R y D, Abingdon, UK).
En esta prueba, los compuestos representativos de la invención se han mostrado muy activos, inhibiendo la síntesis de TNF-\alpha incluso con dosis muy pequeñas.
Gracias a dicha actividad y a su poca toxicidad, los compuestos de fórmula (I) y sus sales y solventes se pueden utilizar para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con trastornos inmunitarios e inflamatorios, o como analgésicos. Principalmente, los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar para tratar para tratar la arteriosclerosis, las enfermedades autoinmunológicas, las enfermedades que implican la desmielinización de las neuronas (como la esclerosis en placas, el asma, la artritis reumatoide, las enfermedades fibróticas, la fibrosis idiopática pulmonar, la fibrosis quística, la glomerulonefritis, la espondilitis reumatoide, la osteoartritis, la gota, la resorción ósea y cartilaginosa, la osteoporosis, la enfermedad de Paget, el mieloma múltiple, la uveo-retinitis, los choques sépticos, la septicemia, los choques endotoxínicos, la reacción del injerto contra el huésped, el rechazo de injertos, el síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, la silicosis, la asbestosis, la sarcoidosis pulmonar, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, el lupus eritematoso diseminado, los choques hemodinámicos, las patologías isquémicas (infarto de miocardio, isquemia miocárdica, vasoespasmo coronario, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, ataque cardiaco), los ataques postisquémicos de reperfusión, la malaria, las infecciones microbacterianas, la meningitis, la lepra, las infecciones virales (VIH, citomegalovirus, virus del Herpes), las infecciones oportunistas relacionadas con el SIDA, la tuberculosis, la soriasis, la dermatosis atópica y de contacto, la diabetes, la caquexia, el cáncer, los daños relacionados con las radiaciones.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales y solventes farmacéuticamente aceptables se administran preferentemente por vía oral.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención por vía oral, el principio activo se puede administrar a los animales y a los seres humanos, bajo formas unitarias de administración, mezclado con soportes farmacéuticos clásicos, para el tratamiento de las afecciones anteriormente mencionadas. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden, por ejemplo, los comprimidos eventualmente separables, las cápsulas, los polvos, los gránulos y las soluciones o suspensiones orales.
Cuando se prepara un compuesto sólido en forma de comprimidos, se mezcla el ingrediente activo principal con un vehículo farmacéutico como la gelatina, el almidón, la lactosa, el estearato de magnesio, el talco, la goma arábiga o análogos. Se pueden envolver los comprimidos en sacarosa u otras materias apropiadas, o tratarlos de manera que tengan una actividad prolongada o retardada y que liberen de forma continua una cantidad predeterminada del principio activo.
Se obtiene una preparación en cápsulas mezclando el ingrediente activo con un diluyente y vertiendo la mezcla obtenida en cápsulas blandas o duras.
Una preparación en forma de jarabe o de elixir puede contener el ingrediente activo junto con un edulcorante, preferentemente acalórico, metilparabén y propilparabén como antisépticos, así como un agente saporífico y un colorante apropiado.
Los polvos o los gránulos dispersibles en agua pueden contener el ingrediente activo mezclado con agentes de dispersión o con agentes humectantes, o con agentes de puesta en suspensión, como la polivinilpirrolidona, así como con edulcorantes o correctores del sabor.
El principio activo también se puede formular en forma de microcápsulas, eventualmente con uno o más soportes o aditivos.
En las composiciones farmacéuticas según la presente invención, el principio activo también puede estar en forma de complejo de inclusión en las ciclodextrinas, sus éteres o sus ésteres.
La cantidad de principio activo a administrar depende, como siempre, del grado de desarrollo de la enfermedad, así como de la edad y el peso del paciente. Sin embargo, las dosis unitarias por lo general comprenden de 0,001 a 100 mg, mejor de 0,01 a 50 mg, y preferentemente de 0,1 a 20 mg de principio activo, siendo lo óptimo de 0,5 a 10 mg.
Según otro de sus aspectos, la presente invención concierne a una asociación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y por lo menos un compuesto elegido entre los agentes inmunosupresores, como el interferón beta-1b; la hormona adenocorticótropa; los glucocorticoides como la prednisona o la metilprednisolona; y los inhibidores de la interleucina-1.
Más específicamente, la invención concierne a una asociación que comprende un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables y por lo menos un compuesto elegido entre el roquinimex (1,2-dihidro-4-hidroxi-N,1-dimetil-2-oxo-3-quinolinacarboxanilida), el myloran (producto de la casa Autoimmune que contiene mielina bovina), el antegrén (anticuerpo humano monoclonal de las empresas Elan/Athena Neurosciences) y el interferón beta-lb recombinado.
Otras asociaciones posibles son las constituidas por un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables y un bloqueador de los canales potásicos, como por ejemplo la fampridina (4-aminopiridina).
Según otro de sus aspectos, la invención concierne a un método de tratamiento de las enfermedades relacionadas con los problemas inmunitarios e inflamatorios, así como con el tratamiento del dolor, principalmente la arteriosclerosis, las enfermedades autoinmunológicas, las enfermedades que implican la desmielinización de las neuronas (como la esclerosis en placas), el asma, la artritis reumatoide, las enfermedades fibróticas, la fibrosis idiopática pulmonar, la fibrosis quística, la glomerulonefritis, la espondilitis reumatoide, la osteoartritis, la gota, la resorción ósea y cartilaginosa, la osteoporosis, la enfermedad de Paget, el mieloma múltiple, la uveo-retinitis, los choques sépticos, la septicemia, los choques endotoxínicos, la reacción del injerto contra el huésped, el rechazo de injertos, el síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, la silicosis, la asbestosis, la sarcoidosis pulmonar, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, el lupus eritematoso diseminado, los choques hemodinámicos, las patologías isquémicas (infarto de miocardio, isquemia miocárdica, el vasoespasmo coronario, la angina de pecho, la insuficiencia cardiaca, el ataque cardiaco), los ataques postisquémicos de reperfusión, la malaria, las infecciones microbacterianas, la meningitis, la lepra, las infecciones virales (VIH, citomegalovirus, virus del herpes), las infecciones oportunistas relacionadas con el SIDA, la tuberculosis, la soriasis, la dermatosis atópica y de contacto, la diabetes, la caquexia, el cáncer, y los daños relacionados con las radiaciones, y comprenden la administración de un compuesto de fórmula (I) o de una de sus sales o solventes farmacéuticamente aceptables, sólo o en asociación con otros principios activos.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención.
Preparación 1
7-isoquinolil-acetaldehida
Se enfrían a 0ºC 1,5 g (0,0103 mol) de 7-hidroxi-isoquinoleina y 5,3 ml de piridina. Se añaden, gota a gota, 1,86 ml de anhídrido tríflico. Se agita durante 1 hora a 0ºC y después 2 horas a temperatura ambiente. Se vierte en una mezcla agua/hielo, se extrae con acetato de etilo, se seca la fase orgánica y se evapora el solvente a presión reducida. Se purifica el bruto por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo = 7/3. Se obtiene la 7-hidroxi-isoquinoleina trifluorometanosulfonato en forma de aceite. Se mezclan bajo argón 1,65 g de este producto con 27,5 ml de dimetilformamida anhidro, 41 mg de acetato de paladio, 1,65 ml de trietilamina anhidro, 1,38 g de N,N-dietiletanolamina éter vinílico. Se calienta a 80ºC durante 38 horas. Se vierte en una mezcla agua/acetato de etilo, se separan las dos fases, se lava la fase orgánica con agua, se seca y se evapora el solvente a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla acetato de etilo/metanol = 9/1. Se obtiene la 2-[-(7-iso-quinolil)etenil)oxil)]-N,N-dietil-1-etanamina. Se tratan 1,5 g de este producto con 130 ml de agua y 13 ml de ácido sulfúrico al 98%. Se calienta durante 4,5 horas a 60ºC, se vierte en el hielo, se añade una solución acuosa saturada en NaHCO_{3} y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica y se evapora el solvente a presión reducida. Se obtiene el compuesto del título.
Preparación 2
6-isoquinolil-acetaldehida
Se procede como se describe en la Preparación 1, pero utilizando la 6-hidroxi-isoquinoleina se obtiene el compuesto del título.
Preparación 3
7-isoquinolil-acetaldehida-N-óxido
Se mezclan 14 ml de agua, 3,5 ml de ácido sulfúrico al 96% y 400 mg de 2-[2-(7-isoquinolil)etenil)oxil)]-N,N-dietil-1-etanamina obtenida como producto intermediario en la Preparación 1. Se añaden 24 ml de metanol y se calienta durante 5,5 horas a 65ºC. Se vierte en el hielo, se añade una solución acuosa saturada en NaHCO_{3} y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica y se evapora el solvente a presión reducida. Se purifica el producto por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo = 1/1, obteniendo la 7-(2,2-dimetoxietil)isoquinoleina. Se disuelven 100 mg de dicho producto en 15 ml cloruro de metileno y se añaden 135 mg de ácido m-cloro-perbenzonzoico (MCPBA) y se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. Se diluye con cloruro de metileno, se añade una solución acuosa de b carbonato de sodio hasta pH neutro, se extrae con cloruro de metileno, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora el solvente a presión reducida, y se obtiene la 7-(2,2-dimetoxi-etil)isoquinoleina-N-óxido. Se disuelven 105 mg de dicho producto en 0,2 ml de cloruro de metileno y se le añaden a la temperatura de 0ºC, 0,4 ml de una mezcla 1/1 de ácido trifluoro-acético/agua. Se agita a 0ºC durante 2 horas y después a la temperatura ambiente durante una noche. Se le añade cloruro de metileno, se lava con una solución de bicarbonato de sodio hasta pH ligeramente básico, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora el solvente a presión reducida. Se obtiene el producto del título.
Ejemplo 1 6-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropirid-1-il)etil)quinoleina y su clorhidrato 1a) 1-(4-hidroxi-4-(3-trifluorometil-fenil)-1-piperidinil)-2-(5-quinoleinil)-1-etanona
Se agita durante una noche una mezcla de 2,8 g (0,015 mol) de ácido 5-quinolilacético, 4,2 g (0,0015 mol) de 4-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)piperidina, 6,63 g (0,015 mol) de B.O.P., 5,3 ml de trietilamina en 60 ml de cloruro de metileno. Se añaden 100 ml de acetato de etilo, se lava con agua y con una solución 1N de hidróxido de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora el solvente. Se obtienen 5,9 g del compuesto del título.
1b) 6-(2-(4-hidroxi-4-(3-trifluorometil-fenil)-1-piperidinil)etil)quinoleina
Se disuelve en 70 ml de THF anhidro el producto obtenido por el ejemplo la, se calienta a reflujo y se añaden 4,05 ml (0,0427 mol) de dimetilsulfuro de borano en 50 ml de THF. Se añade durante 15 minutos a temperatura ambiente y después, 30 minutos a reflujo. Se evapora el solvente, se retoma el residuo en la mezcla acetato de etilo/NH_{4}OH diluido, se separan las dos fases y se lava la fase orgánica con agua. Se seca sobre sulfato de sodio y se evapora el solvente a presión reducida. Se purifica el bruto por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla acetato de etilo/metanol = 9/1. Se obtienen 1,95 g del producto del título.
P.f. 140-142ºC.
1c) 6-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropirid-1-il)etil)quinoleina y su clorhidrato
Se disuelven 1,1 g del producto de la etapa precedente en 12 ml de ácido acético, se le añaden 3,0 ml de ácido sulfúrico concentrado y se calienta a 100ºC durante 2 horas. Se vierte en cubitos, se añade NH_{4}OH diluido y se extrae con acetato de etilo. Se lava con agua, se seca y se evapora a presión reducida. Se purifica el bruto por cromatografía eluyendo con acetato de etilo. Se obtiene el compuesto del título. Se prepara el clorhidrato con ayuda de una solución de isopropanol saturado en ácido clorhídrico.
P.f. (clorhidrato) 220-222ºC
Ejemplo 2 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil)quinoleina y su diclorhidrato deshidratado
Se procede como se describe en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 7-quinolilacético en lugar del ácido 5-quinolilacético y se obtienen los compuestos del título.
P.f. (diclorhidrato deshidratado) 216-218ºC
Ejemplo 3 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil)isoquinoleina y su diclorhidrato deshidratado
Se mezclan 1,75 g (0,0077 mol) de 4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina, 30 ml de metanol, 1,15 ml de ácido acético glacial, y 0,73 g de acetato de etilo anhidro. Se enfría hasta 0-5ºC y se le añaden 1,14 g de 7-isoquinolilacetaldehida (como se la ha obtenido por la Preparación 1) y con precaución 1,1 g (0,0175 mol) de cianoborohidruro de sodio. Se agita durante 1,5 horas a 0-5ºC y luego una noche a temperatura ambiente. Se añaden 7 ml de ácido clorhídrico concentrado, se agita durante 10 minutos, se evapora el solvente a presión reducida, y se retoma el residuo con una mezcla de acetato de etilo/NH_{4}OH diluida. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora el solvente. Se purifica el residuo sobre columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla acetato de etilo/metanol = 9/1. Se obtiene el compuesto del título. Se prepara el clorhidrato con la ayuda de una solución de isopropanol saturada en ácido clorhídrico. Se obtienen 1,1 g del producto.
P.f. (diclorohidrato deshidratado) 230-233ºC.
Ejemplo 4 6-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil)isoquinoleina y su diclorhidrato deshidratado
Se procede como se describe en el ejemplo 3 pero utilizando la 6-isoquinolil acetaldehida (como se la ha obtenido por la Preparación 2) en lugar de la 7-isoquinolil acetaldehida y se obtienen los compuestos del título.
P.f. (diclorhidrato deshidratado) 222-224ºC.
Ejemplo 5 6-(2-(4-(3-fluoro-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil) isoquinoleina y su diclorhidrato
Se procede como se describe en el ejemplo 3 pero utilizando la 6-isoquinolil acetaldehida (como se la ha obtenido por la Preparación 2) en lugar de la 7-isoquinolil acetaldehida y la 4-(3-fluoro-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina en lugar de la 4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina, y se obtienen los compuestos del título.
P.f. (diclorhidrato) 242-244ºC.
Ejemplo 6 7-(2-(4-(3-fluoro-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil) isoquinoleina y su diclorhidrato
Se procede como se describe en el ejemplo 3 pero utilizando la 4-(3-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina en lugar de la 4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina y se obtienen los compuestos del título.
P.f. (diclorhidrato) 227-229ºC.
Ejemplo 7 7-(2-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil) isoquinoleina y su diclorhidrato
Se procede como se describe en el ejemplo 3 pero utilizando la 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridina en lugar de la 4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina y se obtienen los compuestos del título.
P.f. (diclorhidrato) 259-261ºC.
Ejemplo 8 6-(2-(4-(3-fluoro-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil) isoquinoleina y su diclorhidrato
Se procede como se describe en el ejemplo 1 pero utilizando la 4-hidroxi-4-(3-fluoro-fenil)pipericina en lugar de la 4-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)piridina y se obtienen los compuestos del título.
P.f. (diclorhidrato) 216-218ºC.
Ejemplo 9 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-oxido-1-il)etil)isoquinoleina y su clorhidrato
A una solución de 0,19 g (0,5 mmol) de 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil)isoquinoleina en 25 ml de cloruro de metileno a la temperatura de 0-5ºC se le añaden 0,085 g de ácido m-cloroperbenzoico. Se deja en agitación a 0-5ºC durante dos horas, se lava con una solución acuosa saturada en b carbonato de sodio y se separan las dos fases. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora a presión reducida. Se purifica por cromatografía flash eluyendo con una mezcla de metanol/acetato de etilo = 1/1 y se obtiene el producto del título. Se prepara el clorhidrato con la ayuda de una solución de isopropanol saturada en ácido clorhídrico.
P.f. (clorhidrato) 166-168ºC.
Ejemplo 10 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil)isoquinoleina-N-óxido y su clorhidrato
Se procede como se describe en el ejemplo 3 pero utilizando la 7-isoquinolil-acetaldehida-N-óxido (como se la ha obtenido por la Preparación 3) en lugar de la 7-isoquinolil-acetaldehida y se obtienen los compuestos del
título.
P.f. (clorhidrato) 198-201ºC.
Ejemplo 11 7-(2-(4-(6-trifluorometil-pirid-2-il)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil)isoquinoleina y su diclorhidrato deshidratado
Se mezclan 0,650 g (0,0028 mol) de 4-(6-trifluorometil-pirid-2-il)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina, 15 ml de metanol, 0,693 g de acetato de sodio, 1,6 ml de ácido acético y 1,05 g de 7-i.soquinolil acetaldehida (como se la ha obtenido por la Preparación 1), obtenido según la preparación, en 16 ml de metanol. Se enfría hasta 0,5ºC y después de 10 minutos, se añaden 1,06 g de cianoborohidruro de sodio, con precaución. Se agita durante 30 minutos a 0-5ºC y se deja una noche a temperatura ambiente. Se añaden 7 ml de ácido clorhídrico concentrado, se agita durante 30 minutos, se evapora el solvente a presión reducida y se retoma el residuo con una mezcla éter dietílico/NH_{4}OH diluida hasta pH básico. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora el solvente. Se purifica el residuo por cromatografía flash sobre columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/metanol = 9/1. Se obtiene el compuesto del título (base) en forma de aceite. Se prepara el clorhidrato con ayuda de una solución de isopropanol saturada en ácido clorhídrico. Se obtiene el compuesto del título en forma de su sal de diclorhidrato deshidratada.
P.f. (diclorhidrato deshidratado) 203-206ºC.
Ejemplo 12 6-(2-(4-(6-trifluorometil-pirid-2-il)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil)isoquinoleina y su diclorhidrato
Se procede como se describe en el ejemplo 11, pero utilizando la 6-isoquinolil-acetaldehida en lugar de la 7-isoquinolil-acetaldehida y se obtienen los compuestos del título.
P.f. (diclorhidrato) 190-195ºC.
Ejemplo 13 7-(2-(4-(6-cloro-pirid-2-il)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil) isoquinoleina y su diclorhidrato
Se procede como se describe en el ejemplo 11, pero utilizando la 4-(6-cloro-pirid-2-il)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina en lugar de la 4-(6-trifluorometil-pirid-2-il)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina y se obtienen los compuestos del título.
P.f. (diclorhidrato) 110-112ºC.
Ejemplo 14 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil)-1,3-dimetil-isoquinoleina y su diclorhidrato
Se procede como se describe en el ejemplo 3, pero utilizando la 1,3-dimetil-7-isoquinolilacetaldehida, y se obtienen los compuestos del título.
P.f. (diclorhidrato) 209ºC.
Ejemplo 15 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil)-1,3-dietil-isoquinoleina y su diclorhidrato
Se procede como se describe en el ejemplo 3, pero utilizando la 1,3-dietil-7-isoquinolilacetaldehida, y se obtienen los compuestos del título.
P.f. (diclorhidrato) 192ºC.
Ejemplo 16 7-(2-(4-(4-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil)-1,3-dietil-isoquinoleina y su dioxalato
Se procede como se describe en el ejemplo 3, pero utilizando la 4-(4-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina en lugar de la 4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina y se obtienen los compuestos del título.
P.f. (dioxalato) 138-140ºC.
Ejemplo 17 7-(2-(4-(2-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil)isoquinoleina y su diclorhidrato
Se procede como se describe en el ejemplo 3, pero utilizando la 4-(2-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina en lugar de la 4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina y se obtienen los compuestos del título.
P.f. (clorhidrato) 158-160ºC.
Ejemplo 18 7-(2-(4-(3-fluoro-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil)quinoleina y su clorhidrato
Se procede como se describe en el ejemplo 1, pero utilizando la 4-(3-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina en lugar de la 4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina y el ácido 7-quinolilacético en lugar del ácido 6-quinolilacético y se obtienen los compuestos del título.
P.f. (clorhidrato) 132ºC.
Ejemplo 19 7-(2-(4-(6-trifluorometil-pirid-2-il)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil)quinoleina y su diclorhidrato
Se procede como se describe en el ejemplo 3, pero utilizando la 4-(6-trifluorometil-pirid-2-il)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina en lugar de la 4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina y la 7-quinolilacétaldehida en lugar de la 7-isoquinolilacetaldehida y se obtienen los compuestos del título.
P.f. (diclorhidrato) 133-136ºC.
Ejemplo 20 7-(2-(4-(6-trifluorometil-pirid-2-il)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil)isoquinoleina N-óxido
Se procede como se describe en el ejemplo 3, pero utilizando la 4-(6-trifluorometil-pirid-2-il)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina en lugar de la 4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina y la 7-quinolil-acetaldehida en lugar de la 7-isoquinolil-acetaldehida-N-óxido (como se la ha obtenido por la Preparación 3) en lugar de la 7-isoquinolil-acetaldehida y se obtienen los compuestos del título.
Ejemplo 21-26
Procediendo como se describe en los ejemplos precedentes, se preparan los compuestos siguientes:
la 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)-3-metil-isoquinoleina;
la 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)-1-metil-isoquinoleina;
la 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)-3-etil-isoquinoleina P.f. (diclorohidrato) 230ºC;
la 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)-1-etil-isoquinoleina;
la 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil)-3-metoxi-isoquinoleina;
la 7-(2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil)-2-metil-quinoleina; P.f. (diclorohidrato) 221ºC;

Claims (17)

1. Compuesto de fórmula [I]:
9
en la que:
X
representa N o CH;
R_{1}
representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo CF_{3};
R_{2} y R_{3}
representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
n
es 0 o 1;
A
representa un grupo de fórmula (a) o (b)
10
donde
R_{4}
representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, un grupo CF_{3}, un grupo amino, mono (C_{1}-C_{4})alquilamino, di(C_{1}-C_{4})alquilamino;
R_{5}
representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo (C_{1}-C_{4})alcoxi, un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo o un grupo CF_{3};
R_{6}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo o un grupo (C_{1}-C_{4})alcoxi;
así como sus sales o solvatos.
2. Compuesto según la reivindicación 1, donde n es cero.
3. Compuesto según las reivindicaciones 1 o 2, donde R_{2} y R_{3} son el hidrógeno.
4. Compuesto según las reivindicaciones de 1 a 3, donde R_{1} es un grupo CF_{3}.
5. Compuesto según las reivindicaciones de 1 a 3, donde R_{1} es un átomo de flúor.
6. Compuesto según las reivindicaciones de 1 a 3, donde X es CH y R_{1} está en la posición 3 del benceno.
7. Compuesto según las reivindicaciones de 1 a 3, donde X es CH y R_{1} está en la posición 2 del benceno.
8. Compuesto según las reivindicaciones de 1 a 3, donde X es un átomo de nitrógeno y la piridina es substituida en las posiciones 2,6.
9. Compuesto según las reivindicaciones de 1 a 8, elegido entre sus derivados mono-N-óxido y sus bis-N-óxido.
10. Compuesto según la reivindicación 1 elegido entre la 7-(2-(4-3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-pirid-1-il)etil isoquinoleina, sus derivados mono-N-óxido, bis-N-óxido, sus sales y solventes.
11. Procedimiento para la preparación del compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque se efectúa una reacción de condensación/reducción de un compuesto de fórmula (VI):
11
en la que X y R_{1} son según se los ha definido en la reivindicación 1, con un aldehido de fórmula (VII):
12
en la que R_{2}, R_{3}, n y A son según se los ha definido en la reivindicación 1, el aislamiento del compuesto de fórmula (I) y la transformación eventual en una de sus sales o solventes o sus N-óxidos.
12. Procedimiento para la preparación del compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque
(a)
se hace reaccionar el compuesto de fórmula (II):
13
en la que X y R_{1} son según se los ha definido en la reivindicación 1, con un derivado funcional del ácido de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
14
en la que R_{2}, R_{3}, n y A son según se los ha definido en la reivindicación 1,
b)
se reduce el grupo carbonilo del compuesto de fórmula (IV) así obtenido:
15
c)
se deshidrata el piperidinil intermediario de fórmula (V) así obtenido:
16
d)
se aísla el compuesto de fórmula (I) así obtenido y, eventualmente, se lo transforma en una de sus sales o solvatos o en sus derivados N-óxido:
13. Compuesto de fórmula (V)
17
en la que
X
representa N o CH;
R_{1}
representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo CF_{3};
R_{2} y R_{3}
representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
n
es 0 o 1;
A
representa un grupo de fórmula (a) o (b)
18
donde
R_{4}
representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, un grupo CF_{3}, un grupo amino, mono (C_{1}-C_{4})alquilamino, di(C_{1}-C_{4})alquilamino;
R_{5}
representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo (C_{1}-C_{4})alcoxi, un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo o un grupo CF_{3};
R_{6}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo o un grupo (C_{1}-C_{4})alcoxi;
así como sus sales o solvatos.
14. Compuesto de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
X
representa N o CH;
R_{1}
representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo CF_{3};
R_{2} y R_{3}
representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
n
es 0 o 1;
A
representa un grupo de fórmula (a) o (b)
20
donde
R_{4}
representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo, un grupo CF_{3}, un grupo amino, mono (C_{1}-C_{4})alquilamino, di(C_{1}-C_{4})alquilamino;
R_{5}
representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo (C_{1}-C_{4})alcoxi, un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo o un grupo CF_{3};
R_{6}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo (C_{1}-C_{4})alquilo o un grupo (C_{1}-C_{4})alcoxi;
así como sus sales o solvatos.
15. Composición farmacéutica que contiene en tanto que principio activo un compuesto de fórmula (I) según las reivindicaciones 1 a 10 o una de sus sales o solventes farmacéuticamente aceptables.
16. Composición según la reivindicación 15, caracterizada porque contiene de 0,001 a 100 mg de principio activo.
17. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según las reivindicaciones 1 a 10 o de una de sus sales o solventes farmacéuticamente aceptables para la preparación de medicamentos analgésicos y/o destinados al tratamiento de las enfermedades relacionadas con los trastornos inmunitarios e inflamatorios.
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