PL198421B1 - Fenylo- i pirydylo-tetrahydropirydyny, sposób ich wytwarzania, syntetyczne związki pośrednie, środek farmaceutyczny i zastosowanie fenylo- i pirydylo-tetrahydropirydyn - Google Patents

Fenylo- i pirydylo-tetrahydropirydyny, sposób ich wytwarzania, syntetyczne związki pośrednie, środek farmaceutyczny i zastosowanie fenylo- i pirydylo-tetrahydropirydyn

Info

Publication number
PL198421B1
PL198421B1 PL354922A PL35492200A PL198421B1 PL 198421 B1 PL198421 B1 PL 198421B1 PL 354922 A PL354922 A PL 354922A PL 35492200 A PL35492200 A PL 35492200A PL 198421 B1 PL198421 B1 PL 198421B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
group
salts
Prior art date
Application number
PL354922A
Other languages
English (en)
Other versions
PL354922A1 (pl
Inventor
Marco Baroni
Bernard Bourrie
Rosanna Cardamone
Pierre Casellas
Umberto Guzzi
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9913206A external-priority patent/FR2800071B1/fr
Priority claimed from FR0008328A external-priority patent/FR2810984B1/fr
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of PL354922A1 publication Critical patent/PL354922A1/pl
Publication of PL198421B1 publication Critical patent/PL198421B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A43—FOOTWEAR
    • A43B—CHARACTERISTIC FEATURES OF FOOTWEAR; PARTS OF FOOTWEAR
    • A43B7/00—Footwear with health or hygienic arrangements
    • A43B7/12—Special watertight footwear
    • A43B7/125—Special watertight footwear provided with a vapour permeable member, e.g. a membrane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A43—FOOTWEAR
    • A43B—CHARACTERISTIC FEATURES OF FOOTWEAR; PARTS OF FOOTWEAR
    • A43B9/00—Footwear characterised by the assembling of the individual parts
    • A43B9/02—Footwear stitched or nailed through
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
    • B29D35/00—Producing footwear
    • B29D35/0009—Producing footwear by injection moulding; Apparatus therefor
    • B29D35/0018—Moulds
    • B29D35/0045—Sealing means for the mould cavity
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
    • B29D35/00—Producing footwear
    • B29D35/06—Producing footwear having soles or heels formed and joined on to preformed uppers using a moulding technique, e.g. by injection moulding, pressing and vulcanising
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
    • B29D35/00—Producing footwear
    • B29D35/06—Producing footwear having soles or heels formed and joined on to preformed uppers using a moulding technique, e.g. by injection moulding, pressing and vulcanising
    • B29D35/061—Producing footwear having soles or heels formed and joined on to preformed uppers using a moulding technique, e.g. by injection moulding, pressing and vulcanising by injection moulding
    • B29D35/062—Producing footwear having soles or heels formed and joined on to preformed uppers using a moulding technique, e.g. by injection moulding, pressing and vulcanising by injection moulding using means to bond the moulding material to the preformed uppers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
    • B29D35/00—Producing footwear
    • B29D35/12—Producing parts thereof, e.g. soles, heels, uppers, by a moulding technique
    • B29D35/122—Soles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
    • B29D35/00—Producing footwear
    • B29D35/12—Producing parts thereof, e.g. soles, heels, uppers, by a moulding technique
    • B29D35/128—Moulds or apparatus therefor
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
    • B29D35/00—Producing footwear
    • B29D35/12—Producing parts thereof, e.g. soles, heels, uppers, by a moulding technique
    • B29D35/14—Multilayered parts
    • B29D35/142—Soles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C45/00—Injection moulding, i.e. forcing the required volume of moulding material through a nozzle into a closed mould; Apparatus therefor
    • B29C45/14—Injection moulding, i.e. forcing the required volume of moulding material through a nozzle into a closed mould; Apparatus therefor incorporating preformed parts or layers, e.g. injection moulding around inserts or for coating articles
    • B29C45/14836—Preventing damage of inserts during injection, e.g. collapse of hollow inserts, breakage
    • B29C2045/14844—Layers protecting the insert from injected material

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)

Abstract

1. Fenylo- i pirydylo-tetrahydropirydyny o ogólnym wzorze (I w którym X oznacza CH; R 1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grup e CF 3 ; R 2 i R 3 oznaczaj a atomy wodoru; n oznacza 0 lub 1; A oznacza grup e o wzorze (a) lub (b) w którym R 4 i R 5 niezale znie oznaczaj a atom wodoru lub (C 1 -C 4 )-alkil; oraz ich sole lub solwaty. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe fenylo- i pirydylo-tetrahydropirydyny, sposób ich wytwarzania, syntetyczne związki pośrednie użyteczne w tym sposobie, zawierający je środek farmaceutyczny i zastosowanie fenylo- i pirydylo-tetrahydropirydyn.
W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5118691 i 5620988 ujawniono tetrahydropirydyny podstawione 3-chinoliloalkilem, które wykazują czynność dopaminergiczną.
Obecnie odkryto, że pewne tetrahydropirydyny podstawione chinolinyloalkilem lub izochinoliloalkilem wykazują silne działanie modulujące TNF-α (czynnik martwicy nowotworu).
TNF -α jest cytokiną, która ostatnio budziła zainteresowanie jako mediator odporności, zapalenia, proliferacji komórek, zwłóknienia, itd. Mediator ten obficie występuje w będącej w stanie zapalnym tkance maziowej i odgrywa istotną rolę w patogenezie autoimmunizacji (Annu. Rep. Med. Chem., 1997, 32: 241-250).
Zatem zgodnie z jednym z aspektów, wynalazek dotyczy fenylo- i pirydylo-tetrahydropirydyn o ogólnym wzorze (I)
w którym
X oznacza N lub CH;
R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę CF3; R2 i R3 oznaczają atom wodoru; n oznacza 0 lub 1;
A oznacza grupę o wzorze (a) lub (b)
w którym R4, R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub (CrC4)alkil; oraz ich soli i ich solwatów.
W niniejszym opisie określenie „(C1-C4)alkil” oznacza jednowartościową grupę C1-C4 węglowodorową o nasyconym, prostym lub rozgałęzionym łańcuchu.
W niniejszym opisie określenie „atom chlorowca” oznacza atom wybrany spośród atomów chloru, bromu, jodu i fluoru.
Korzystnymi związkami są te, w których n oznacza 0.
Innymi korzystnymi związkami są te, w których R1 oznacza CF3.
Innymi korzystnymi związkami są te, w których R1 oznacza atom fluoru.
Innymi korzystnymi związkami są te, w których X oznacza CH, a R1 znajduje się w pozycji 2 lub 3 pierścienia benzenowego.
Innymi korzystnymi związkami są te, w których X oznacza CH, a R1 oznacza CF3.
Innymi korzystnymi związkami są te, w których X oznacza atom azotu, a pierścień pirydyny podstawiony jest w pozycjach 2 i 6.
Zgodnie z wynalazkiem, związki o wzorze (I) mogą występować w postaci pochodnych N-tlenkowych. Jak pokazano w powyższym wzorze, związki o wzorze (I) mogą w szczególności zawierać grupę N-tlenkową w ugrupowaniu tetrahydropirydyny albo chinoliny lub izochinoliny w grupie A, albo alternatywnie mogą równocześnie być obecne dwie grupy N-tlenkowe.
Zatem innymi korzystnymi związkami są te wybrane spośród pochodnych mono-N-tlenkowych i bis-N-tlenkowych związków o wzorze (I).
PL 198 421 B1
Szczególnie korzystnymi związkami są te wybrane spośród 7-(2-(4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydro-1-pirydylo)etylo)-izochinoliny, jej pochodnych mono-N-tlenkowych i bis-N-tlenkowych oraz jej soli i ich solwatów.
Sole związków o wzorze (I) zgodnie z wynalazkiem obejmują zarówno sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi jak i organicznymi, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, diwodorofosforan, cytrynian, maleinian, winian, fumaran, glukonian, metanosulfonian, 2-naftalenosulfonian, itp. oraz sole addycyjne umożliwiające odpowiednie rozdzielanie lub krystalizację związków o wzorze (I), takie jak pikrynian lub szczawian, albo sole addycyjne z optycznie czynnymi kwasami, np. kwasami kamforosulfonowymi i kwasem migdałowym albo podstawionymi kwasami migdałowymi.
Zgodnie z innym z jego aspektów, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania określonych powyżej związków o ogólnym wzorze (I), który charakteryzuje się tym, że (a) związek o wzorze (II)
w którym X i R1 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z funkcyjną pochodną kwasu o wzorze (III)
w którym R2, R3, n i A mają wyżej podane znaczenie, w obecności rozpuszczalnika organicznego i ewentualnie akceptora protonu;
(b) redukuje się grupę karbonylową w tak otrzymanym związku o wzorze (IV)
z użyciem środka redukującego, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym;
(c) odwadnia się tak otrzymany pośredni piperydynol o wzorze (V)
z użyciem mieszaniny kwas octowy/kwas siarkowy;
(d) tak otrzymany związek o wzorze (I) wyodrębnia się i ewentualnie przeprowadza w jego sól lub ich solwat albo ich pochodne N-tlenkowe.
Reakcję w etapie (a) można dogodnie prowadzić w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze od -10°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin.
PL 198 421 B1
Może być korzystne prowadzenie reakcji bez ogrzewania, jeżeli jest ona egzotermiczna, tak jak w przypadku, w którym jako funkcyjną pochodną kwasu o wzorze (III) stosuje się jego chlorek.
Odpowiednimi funkcyjnymi pochodnymi kwasu o wzorze (III), które można stosować, są wolny kwas ewentualnie zaktywowany (np. z użyciem BOP = heksafluorofosforanu tris(dimetyloamino)benzotriazol-1-iloksyfosfoniowego), bezwodnik, mieszany bezwodnik, aktywny ester lub halogenek kwasowy, korzystnie bromek. Szczególnie korzystnym aktywnym estrem jest ester p-nitrofenylowy, ale odpowiednie są również estry metoksyfenylowy, tritylowy i benzhydrylowy itp.
Jako rozpuszczalnik w reakcji korzystnie stosuje się chlorowcowany rozpuszczalnik, taki jak chlorek metylenu, dichloroetan, 1,1,1-trichloroetan, chloroform itp., jednak można również stosować inne rozpuszczalniki organiczne, które są zgodne ze stosowanymi reagentami, np. dioksan, tetrahydrofuran lub węglowodór, taki jak heksan.
Reakcję można dogodnie prowadzić w obecności akceptora protonu, np. węglanu alkalicznego lub trzeciorzędowej aminy, takiej jak trietyloamina.
Redukcję w etapie (b) można dogodnie prowadzić z użyciem odpowiednich środków redukujących, takich jak kompleksy boranu, np. siarczek dimetylu/boran ([CH3]2S-BH3), wodorki glinu lub kompleksowy wodorek litowo-glinowy w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin, zgodnie ze znanymi sposobami.
Określenie „obojętny rozpuszczalnik organiczny” oznacza rozpuszczalnik, który nie zakłóca przebiegu reakcji. Takimi rozpuszczalnikami są np. etery, takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran (THF), dioksan lub 1,2-dimetoksyetan.
Zgodnie z jednym z korzystnych sposobów, reakcję prowadzi się z użyciem siarczku dimetylu/boranu, użytym w nadmiarze w stosunku do związku wyjściowego (II), w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, ewentualnie w atmosferze gazu obojętnego. Reakcja redukcji zwykle jest zakończona po kilku godzinach.
Etap odwadniania (c) łatwo prowadzi się np. z użyciem mieszaniny kwas octowy/kwas siarkowy, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin stosowanego rozpuszczalnika.
Zgodnie z korzystnym sposobem, reakcję w etapie (c) prowadzi się w mieszaninie kwas octowy/kwas siarkowy w stosunku objętościowym 3/1, drogą ogrzewania w temperaturze około 100°C przez 1-3 godziny.
Żądany związek wyodrębnia się znanymi sposobami w postaci wolnej zasady lub jej soli. Wolną zasadę można przeprowadzić w jedną z jej soli drogą prostego przeprowadzenia w sól w rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol, korzystnie etanol lub izopropanol, eter, taki jak 1,2-dimetoksyetan, octan etylu, aceton lub węglowodór, taki jak heksan.
Otrzymany związek o wzorze (I) wyodrębnia się znanymi sposobami i ewentualnie przeprowadza w jego sól lub solwat lub ich pochodne N-tlenkowe.
Zgodnie z innym z jego aspektów, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania określonych powyżej związków o ogólnym wzorze (I), który charakteryzuje się tym, że prowadzi się reakcję sprzęgania/redukcji, stosując związek o wzorze (VI) w którym X i R1 mają wyżej podane znaczenie, i aldehyd o wzorze (VII) R, R, (VII) (VI)
PL 198 421 B1 w którym R2, R3, n i A mają wyżej podane znaczenie, w obecności rozpuszczalnika organicznego i w środowisku kwaśnym, oraz w obecności środka redukującego, i związek o wzorze (I) wyodrębnia się i ewentualnie przeprowadza w jego sól lub ich solwat albo ich pochodne N-tlenkowe.
Reakcję sprzęgania/redukcji prowadzi się drogą zmieszania związków wyjściowych (VI) i (VII) w rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol, taki jak np. metanol, w środowisku kwaśnym, w obecności środka redukującego, takiego jak cyjanoborowodorek sodu, znanymi sposobami.
Związki wyjściowe o wzorach (II), (III) i (VI) są znane, albo można je wytworzyć w sposób analogiczny do sposobu wytwarzania znanych związków. Takie sposoby opisano np. w publikacji WO 97/01536; J. Am. Chem. Soc., 1948, 70: 2843-2847; J. Med. Chem., 1997, 40 (7):1049.
Zgodnie z innym z jego aspektów, wynalazek dotyczy nowych związków pośrednich o ogólnym wzorze (V)
w którym X oznacza N lub CH; R·, oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę CF3; R2 i R3 oznaczają atomy wodoru; n oznacza 0 lub 1; A oznacza grupę o wzorze (a) lub (b)
w którym R4, R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub (C4-C4)-alkil; oraz ich soli lub solwatów.
Ponadto, zgodnie z innym z jego aspektów, wynalazek dotyczy nowych związków pośrednich o ogólnym wzorze (IV)
w którym X oznacza N lub CH; R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub CF3; R2 i R3 oznaczają atomy wodoru; n oznacza 0 lub 1; A oznacza grupę o wzorze (a) lub (b)
w którym R4, R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub (C4-C4)-alkil; oraz ich soli lub solwatów.
PL 198 421 B1
Związki o wzorze (VII) można wytworzyć drogą ogrzewania pochodnej trifluorometylosulfonylowej (znanej również jako „triflan”) odpowiedniej hydroksy(izo)chinoliny z eterem winylowym N,N-dialkiloetanoloaminy w obecności katalizatora palladowego i mocnej zasady, takiej jak np. trietyloamina, a następnie reakcji tak otrzymanego związku pośredniego ze stężonym kwasem siarkowym, zgodnie ze znanymi sposobami. Przykłady takich sposobów podano w części doświadczalnej. Alternatywnie, związki o wzorze (VII) można wytworzyć drogą redukcji odpowiednich kwasów o wzorze (III) zgodnie z dobrze znanymi sposobami.
Związki o wzorze (I), zawierające grupę N-tlenkową przy atomie azotu pierścienia chinoliny lub izochinoliny, można wytworzyć z N-tlenkowych pochodnych związków o wzorze (III) lub (VII). Przykłady takich sposobów podano w części doświadczalnej.
Związki o wzorze (I), zawierające grupę N-tlenkową przy atomie azotu pierścienia tetrahydropirydyny, można wytworzyć drogą utlenienia odpowiednich związków o wzorze (I). W tym przypadku związek o wzorze (I) otrzymany drogą powyższej syntezy poddaje się reakcji utleniania, zgodnie ze znanymi sposobami, np. reakcji z kwasem m-chloronadbenzoesowym w odpowiednim rozpuszczalniku i wyodrębnia się produkt zwykłymi sposobami dobrze znanymi fachowcom.
Ponadto zgodnie z innym z jego aspektów, wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną oraz farmaceutyczny nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określony powyżej związek o ogólnym wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ich solwat.
Korzystnie środek według wynalazku zawiera 0,001 - 100 mg substancji czynnej.
Ponadto zgodnie z innym z jego aspektów, wynalazek dotyczy zastosowania określonego powyżej związku o ogólnym wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub ich solwatu do wytwarzania przeciwbólowych produktów medycznych i/lub takich, które są przeznaczone do leczenia chorób związanych z zaburzeniami immunologicznymi i zapalnymi.
Związki według wynalazku mają korzystne właściwości w odniesieniu do hamowania TNF-α.
Te właściwości wykazano w próbie mającej na celu określenie wpływu cząsteczek na syntezę TNF -α wywoływaną u myszy Balb/c przez lipopolisacharyd (LPS) z Escherichia Coli (055:B5, Sigma, St. Louis, Mo).
Badane produkty podawano doustnie 5 grupom 7-8 tygodniowych samic myszy Balb/c (Charles River, France). W 1 godzinę później podano dożylnie LPS (10 ąg/mysz). W 1,5 godziny po podaniu LPS pobrano krew od każdego zwierzęcia. Próbki odwirowano i osocze zebrano, po czym zamrożono w -80°C. TNF-α oznaczono z użyciem zestawów dostępnych w handlu (R i D. Abingdon, UK).
W tej próbie reprezentatywne związki według wynalazku okazały się bardzo aktywne, hamując syntezę TNF-α nawet w bardzo małych dawkach.
Ze względu na tę aktywność i ich małą toksyczność, związki o wzorze (I) i ich sole lub solwaty mogą być stosowane do leczenia chorób związanych z zaburzeniami immunologicznymi i zapalnymi lub jako środki przeciwbólowe. W szczególności związki o wzorze (I) mogą być stosowane do leczenia chorób, takich jak miażdżyca tętnic, choroby autoimmunizacyjne, choroby powodujące demielinację komórek nerwowych (takie jak stwardnienie rozsiane), astma, reumatoidalne zapalenie stawów, choroby przebiegające ze zwłóknieniem, samoistne zwłóknienie płuc, mukowiscydoza, zapalenie kłębuszków nerkowych, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie kości i stawów, dna, resorpcja kości i chrząstek, osteoporoza, choroba Pageta, szpiczak mnogi, zapalenie siatkówki i błony naczyniowej oka, wstrząs septyczny, posocznica, wstrząs endotoksyczny, reakcja przeszczepu przeciw gospodarzowi, odrzucenie przeszczepu, zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, pylica krzemowa, pylica azbestowa, sarkoidoza płucna, choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, stwardnienie zanikowe boczne, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, toczeń rumieniowaty układowy, wstrząs hemodynamiczny, patologie wynikające z niedokrwienia (zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, skurcz naczyń wieńcowych, dusznica bolesna, niewydolność serca, atak serca), ataki związane z reinfuzją po niedokrwieniu, malaria, zakażenia prądkami, zapalenie opon, trąd, infekcje wirusowe (HIV, wirusem cytomegalii, wirusem opryszczki), zakażenia wirusem oportunistycznym związane z AIDS, gruźlica, łuszczyca, atopowe zapalenia skóry i kontaktowe zapalenia skóry, cukrzyca, charłactwo, rak i uszkodzenia spowodowane promieniowaniem.
Związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty korzystnie podaje się doustnie.
W środkach farmaceutycznych według wynalazku do podawania doustnego, substancję czynną można podawać w jednostkowych postaciach dawkowanych, w mieszaninie ze zwykłymi nośnikami
PL 198 421 B1 farmaceutycznymi, zwierzętom i ludziom, w celu leczenia powyższych dolegliwości. Odpowiednimi jednostkowymi postaciami dawkowanymi są np. tabletki, które mogą być dzielone, kapsułki żelatynowe, proszki, granulaty i roztwory do podawania doustnego lub zawiesiny.
W przypadku wytwarzania stałych środków w postaci tabletek, główną substancję czynną miesza się z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką, taką jak żelatyna, skrobia, laktoza, stearynian magnezu, talk, guma arabska itp. Tabletki można powlekać sacharozą lub innymi odpowiednimi substancjami, względnie można je poddać obróbce dla otrzymania tabletek o przedłużonym lub opóźnionym uwalnianiu, albo o ciągłym uwalnianiu określonej ilości substancji czynnej.
Preparat w postaci kapsułek żelatynowych wytwarza się przez zmieszanie substancji czynnej z rozcieńczalnikiem i umieszczenie tak otrzymanej mieszaniny w miękkich lub twardych kapsułkach żelatynowych.
Środek w postaci syropu lub eliksiru może zawierać substancję czynną wraz ze środkiem słodzącym, korzystnie bezkalorycznym, metyloparabenem lub propyloparabenem stosowanym jako środek antyseptyczny, a także substancją polepszającą smak i zapach i odpowiednim środkiem barwiącym.
Proszki i granulaty dyspergowalne w wodzie mogą zawierać substancję czynną w postaci mieszaniny ze środkami dyspergującymi, zwilżającymi lub suspendującymi, takimi jak poliwinylopirolidon, jak również wraz ze środkami słodzącymi i środkami polepszającymi walory smakowo-zapachowe.
Substancję czynną można również formułować w postać mikrokapsułek, ewentualnie wraz z jednym lub większą liczbą nośników lub dodatków.
W środkach farmaceutycznych według wynalazku, substancja czynna może być w postaci kompleksu inkluzyjnego w cyklodekstrynach lub ich eterach albo estrach.
Podawane ilości substancji czynnej zależą, jak zawsze, od stopnia postępu choroby, jak również wieku i masy ciała pacjenta. Niemniej jednak, jednostka dawkowana zawiera zazwyczaj 0,001 - 100 mg, jeszcze lepiej 0,01 - 50 mg i korzystnie 0,1 - 20 mg substancji czynnej, a jeszcze korzystniej 0,5 - 10 mg.
Związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ich solwat można łączyć z co najmniej jednym związkiem wybranym spośród środków immunosupresyjnych, takich jak interferon beta-1b; hormonu adrenokortykotropowego; glukokortykoidów, takich jak prednison lub metyloprednisolon; inhibitorów interleukiny-1.
Bardziej szczegółowo, możliwymi połączeniami są te, które składają się ze związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub ich solwatu i co najmniej jednego związku wybranego spośród rokwinimeksu (1,2-dihydro-4-hydroksy-N,1-dimetylo-2-okso-3-chinolinokarboksyanilidu), myloranu (produktu firmy Autoimmune zawierającego mielinę wołową), antegrenu (ludzkiego przeciwciała monoklonalnego z firmy Elan/Athena Neurosciences) i rekombinantu interferonu beta-1b.
Innymi możliwymi połączeniami są te, które składają się ze związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub ich solwatu i blokera kanału potasowego, takie go jak np. famprydyna (4-aminopirydyna).
Związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ich solwat, sam/sama albo w połączeniu z innymi substancjami czynnymi, może/mogą być stosowane do leczenia chorób związanych z zaburzeniami immunologicznymi i zapalnymi, jak również do leczenia bólu, w szczególności chorób, takich jak miażdżyca tętnic, choroby autoimmunizacyjne, choroby powodujące demielinację komórek nerwowych (takie jak stwardnienie rozsiane), astma, reumatoidalne zapalenie stawów, choroby przebiegające ze zwłóknieniem, samoistne zwłóknienie płuc, mukowiscydoza, zapalenie kłębuszków nerkowych, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie kości i stawów, dna, resorpcja kości i chrząstek, osteoporoza, choroba Pageta, szpiczak mnogi, zapalenie siatkówki i błony naczyniowej oka, wstrząs septyczny, posocznica, wstrząs endotoksyczny, reakcja przeszczepu przeciw gospodarzowi, odrzucenie przeszczepu, zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, pylica krzemowa, pylica azbestowa, sarkoidoza płucna, choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, stwardnienie zanikowe boczne, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, toczeń rumieniowaty układowy, wstrząs hemodynamiczny, patologie wynikające z niedokrwienia (zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, skurcz naczyń wieńcowych, dusznica bolesna, niewydolność serca, atak serca), ataki związane z reinfuzją po niedokrwieniu, malaria, zakażenia prądkami, zapalenie opon, trąd, infekcje wirusowe (HIV, wirusem cytomegalii, wirusem opryszczki), zakażenia wirusem oportunistycznym związane z AIDS, gruźlica, łuszczyca, atopowe zapalenia skóry i kontaktowe zapalenia skóry, cukrzyca, charłactwo, rak i uszkodzenia spowodowane promieniowaniem.
PL 198 421 B1
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
Przepis 1
7-Izochinoliloacetaldehyd
Porcję 1,5 g (0,0103 mola) 7-hydroksyizochinoliny i 5,3 ml pirydyny ochłodzono do 0°C. Do mieszaniny wkroplono 1,86 ml bezwodnika trifluorometanosulfonowego. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 0°C, a następnie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Otrzymaną mieszaninę wlano do mieszaniny wody z lodem i całość wyekstrahowano octanem etylu, fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 7/3 cykloheksan/octan etylu. Otrzymano trifluorometanosulfonian 7-hydroksyizochinoliny w postaci oleju. W atmosferze argonu zmieszano 1,65 g tego produktu z 27,5 ml bezwodnego dimetyloformamidu, 41 mg octanu palladu, 1,65 ml bezwodnej trietyloaminy i 1,38 g eteru winylowego N,N-dietyloetanoloaminy. Mieszaninę tą ogrzewano w temperaturze 80°C przez 36 godzin. Otrzymaną mieszaninę wlano do mieszaniny woda/octan etylu, dwie fazy rozdzielono, fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 9/1 octan etylu/metanol. Otrzymano 2-[2-(7-izochinolilo(etenylo)oksy)]-N,N-dietylo-1-etanoaminę. Ten produkt (1,5 g) poddano działaniu 130 ml wody i 13 ml 96% kwasu siarkowego. Tę mieszaninę ogrzewano przez 4,5 godziny w temperaturze 60°C i wylano na lód, do całości dodano nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano związek tytułowy.
Przepis 2
6-Izochinoliloacetaldehyd
Zgodnie ze sposobem opisanym w przepisie 1, ale z użyciem 6-hydroksyizochinoliny, otrzymano związek tytułowy.
Przepis 3
N-Tlenek 7-izochinoliloacetaldehydu
Zmieszano razem 14 ml wody, 3,5 ml 96% kwasu siarkowego i 400 mg 2-[2-(7-izochinolilo(etenylo)oksy)]-N,N-dietylo-1-etanominy otrzymanej jako związek pośredni zgodnie z przepisem 1. Do mieszaniny dodano 24 ml metanolu i tę mieszaninę ogrzewano przez 5,5 godziny w temperaturze 65°C. Otrzymaną mieszaninę wylano na lód, do całości dodano nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 1/1 cykloheksan/octan etylu i otrzymano 7-(2,2-dimetoksyetylo)izochinolinę. Ten produkt (100 mg) rozpuszczono w 15 ml chlorku metylenu i do roztworu dodano 135 mg kwasu m-chloronadbenzoesowego (MCPBA), a następnie całość mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu, dodano wodnego roztworu wodorowęglanu sodu do osiągnięcia obojętnego pH, otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano chlorkiem metylenu, ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano N-tlenek 7-(2,2-dimetoksyetylo)izochinoliny. Ten produkt (105 mg) rozpuszczono w 0,2 ml chlorku metylenu i do roztworu dodano 0,4 ml mieszaniny 1/1 kwas trifluorooctowy/woda w temperaturze 0°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny, a następnie w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano chlorku metylenu, mieszaninę przemyto roztworem wodorowęglanu sodu do osiągnięcia słabo zasadowego pH, fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano produkt tytułowy.
P r z y k ł a d 1
6-(2-(4-(3-Trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)chinolina i jej chlorowodorek la) 1-(4-Hydroksy-4-(3-trifluorometylofenylo)-1-piperydylo)-2-(6-chinolilo)-1-etanon
Mieszaninę 2,8 g (0,015 mola) kwasu 6-chinolilooctowego, 4,2 g (0,0015 mola) 4-hydroksy-4-(3-trifluorometylofenylo)piperydyny, 6,63 g (0,015 mola) BOP i 5,3 ml trietyloaminy w 60 ml chlorku metylenu mieszano przez noc. Dodano 100 ml octanu etylu, mieszaninę przemyto wodą, 1N roztworem wodorotlenku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 5,9 g związku tytułowego.
lb) 6-(2-(4-Hydroksy-4-(3-trifluorometylofenylo)-1-piperydylo)etylo)chinolina
PL 198 421 B1
Produkt otrzymany w przykładzie 1a rozpuszczono w 70 ml bezwodnego THF, roztwór ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i dodano 4,05 ml (0,0427 mola) siarczku dimetylu/boranu w 50 ml THF. Mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej, a następnie przez 30 minut w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozprowadzono w mieszaninie octan etylu/rozcieńczony roztwór NH4OH, dwie fazy rozdzielono i fazę organiczną przemyto wodą. Wysuszono ją nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 9/1 octan etylu/metanol. Otrzymano 1,95 g produktu tytułowego, t.t. = 140-142°C.
1c) 6-(2--4--3-Trifluorometylofenylo))-,2,3,6--etrahydropiryd---ylo)etylo)chinollna i jej chlorowodorek
Produkt (1,1 g) z powyższego etapu rozpuszczono w 12 ml kwasu octowego, do roztworu dodano 3,0 ml stężonego kwasu siarkowego i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 100°C przez 2 godziny. Otrzymaną mieszaninę wylano na lód, dodano rozcieńczonego roztworu NH4OH i tę mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemyto wodą, wysuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii, z elucją octanem etylu. Otrzymano związek tytułowy. Chlorowodorek wytworzono z użyciem roztworu izopropanolu nasyconego kwasem chlorowodorowym.
t.t. (chlorowodorek) = 220-222°C.
P r z y k ł a d 2
7-(2-(4-(3-Trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)chinolina i dihydrat jej dichlorowodorku
Zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1, ale z użyciem kwasu 7-chinolilooctowego zamiast kwasu 6-chinolilooctowego, otrzymano związki tytułowe.
t.t. (dihydrat dichlorowodorku) = 216-218°C.
P r z y k ł a d 3
7-(2-(4-(3-Trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)izochinolina i dihydrat jej dichlorowodorku
Zmieszano razem 1,75 g (0,0077 mola) 4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, 30 ml metanolu, 1,15 ml lodowatego kwasu octowego i 0,73 g bezwodnego octanu etylu. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0-5°C i dodano 1,14 g 7-izochinoliloacetaldehydu (otrzymanego sposobem według przepisu 1), a następnie ostrożnie dodano 1,1 g (0,0175 mola) cyjanoborowodorku sodu. Mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze 0-5°C, a następnie przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano 7 ml stężonego kwasu chlorowodorowego, otrzymaną mieszaninę mieszano przez 10 minut, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozprowadzono w mieszaninie octan etylu/rozcieńczony roztwór NH4OH. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 9/1 octan etylu/metanol. Otrzymano związek tytułowy. Chlorowodorek wytworzono z użyciem roztworu izopropanolu nasyconego kwasem chlorowodorowym. Otrzymano 1,1 g produktu.
t.t. (dihydrat dichlorowodorku) = 230-233°C.
P r z y k ł a d 4
6-(2-(4-(3-Trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)izochinolina i dihydrat jej dichlorowodorku
Zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 3, ale z użyciem 6-izochinoliloacetaldehydu (otrzymanego w przepisie 2) zamiast 7-izochinoliloacetaldehydu, otrzymano związki tytułowe.
t.t. (dihydrat dichlorowodorku) = 222-224°C.
P r z y k ł a d 5
6- (2-(4-(3-Fluorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)izochinolina i jej dichlorowodorek
Zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 3, ale z użyciem 6-izochinoliloacetaldehydu (otrzymanego w przepisie 2) zamiast 7-izochinoliloacetaldehydu i 4-(3-fluorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny zamiast 4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, otrzymano związki tytułowe.
t.t. (dichlorowodorek) = 242-244°C.
P r z y k ł a d 6
7- (2-(4-(3-Fluorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)izochinolina i jej dichlorowodorek
PL 198 421 B1
Zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 3, ale z użyciem 4-(3-fluorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny zamiast 4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, otrzymano związki tytułowe.
t.t. (dichlorowodorek) = 227-229°C.
P r z y k ł a d 7
7-(2-(4-Fenylo-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)izochinolina i jej dichlorowodorek
Zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 3, ale z użyciem 4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny zamiast 4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, otrzymano związki tytułowe. t.t. (dichlorowodorek) = 259-261°C.
P r z y k ł a d 8
6- (2-(4-(3-Fluorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)chinolina i jej dichlorowodorek Zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1, ale z użyciem 4-hydroksy-4-(3-fluorofenylo)piperydyny zamiast 4-hydroksy-4-(3-trifluorometylofenylo)piperydyny, otrzymano związki tytułowe. t.t. (dichlorowodorek) = 216-218°C.
P r z y k ł ad 9
7- (2-(4-(3-Trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-oksydo-1-ylo)etylo)izochinolina i jej chlorowodorek
Do roztworu 0,19 g (0,5 mmola) 7-(2-(4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)izochinoliny w 25 ml chlorku metylenu dodano, w temperaturze 0-5°C, 0,086 g kwasu m-chloronadbenzoesowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0-5°C przez 2 godziny, przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i dwie fazy rozdzielono. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, z elucją mieszaniną 1/1 metanol/octan etylu i otrzymano produkt tytułowy. Chlorowodorek wytworzono z użyciem roztworu izopropanolu nasyconego kwasem chlorowodorowym.
t.t. (chlorowodorek) = 166-168°C.
P r z y k ł a d 10
N-Tlenek 7-(2-(4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)izochinoliny i jej chlorowodorek
Zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 3, ale z użyciem N-tlenku 7-izochinoliloacetaldehydu (otrzymanego w przepisie 3) zamiast 7-izochinoliloacetaldehydu, otrzymano związki tytułowe.
t.t. (chlorowodorek) = 198-201°C.
P r z y k ł a d 11
7-(2-(4-(6-Trifluorometylopiryd-2-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)izochinolina i dihydrat jej dichlorowodorku
Zmieszano razem 0,650 g (0,0028 mola) 4-(6-trifluorometylo-2-pirydylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, ml metanolu, 0,693 g octanu sodu, 1,6 ml kwasu octowego, 1,05 g 7-izochinoliloacetaldehydu (otrzymanego w przepisie 1) otrzymanego zgodnie z przepisem w 16 ml metanolu. Mieszaninę tę ochłodzono do temperatury 0-5°C i po 10 minutach ostrożnie dodano 1,06 g cyjanoborowodorku sodu. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze 0-5°C, a następnie przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano 7 ml stężonego kwasu chlorowodorowego, mieszaninę mieszano przez 30 minut, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztworzono w mieszaninie eter dietylowy/rozcieńczony roztwór NH4OH do osiągnięcia zasadowego pH. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 9/1 octan etylu/metanol. Związek tytułowy (zasadę) otrzymano w postaci oleju. Chlorowodorek wytworzono z użyciem roztworu izopropanolu nasyconego kwasem chlorowodorowym. Otrzymano związek tytułowy w postaci dihydratu jego dichlorowodorku.
t.t. (dihydrat dichlorowodorku) = 203-206°C.
P r z y k ł a d 12
6-(2-(4-(6-Trifluorometylopiryd-2-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)izochinolina i jej dichlorowodorek
Zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 11, ale z użyciem 6-izochinoliloacetaldehydu zamiast 7-izochinoliloacetaldehydu, otrzymano związki tytułowe.
t.t. (dichlorowodorek) = 190-195°C.
PL 198 421 B1
P r z y k ł a d 13
7-(2-(4-(6-Chloropiryd-2-ylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)izochinolina i jej dichlorowodorek
Zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 11, ale z użyciem 4-(6-chloro-2-pirydylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny zamiast 4-(6-trifluorometylo-2-pirydylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, otrzymano związki tytułowe.
t.t. (dichlorowodorek) = 110-112°C.
P r z y k ł a d 14
7-(2-(4-(3-Trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)-1,3-dimetyloizochinolina i jej dichlorowodorek
Zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 3, ale z użyciem 1,3-dimetylo-7-izochinoliloacetaldehydu, otrzymano związki tytułowe.
t.t. (dichlorowodorek) = 209°C.
P r z y k ł a d 15
7-(2-(4-(3-Trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)-1,3-dietyloizochinolina i jej dichlorowodorek
Zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 3, ale z użyciem 1,3-dietylo-7-izochinoliloacetaldehydu, otrzymano związki tytułowe.
t.t. (dichlorowodorek) = 192°C.
P r z y k ł a d 16
7-(2-(4-(4-Trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)izochinolina i jej dioksolan
Zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 3, ale z użyciem 4-(4-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny zamiast 4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, otrzymano związki tytułowe.
t.t. (dioksolan) = 138-140°C.
P r z y k ł a d 17
7-(2-(4-(2-Trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)izochinolina i jej dichlorowodorek
Zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 3, ale z użyciem 4-(2-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny zamiast 4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny, otrzymano związki tytułowe.
t.t. (dichlorowodorek) = 158-160°C.
P r z y k ł a d 18
7-(2-(4-(3-Fluorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)chinolina i jej chlorowodorek
Zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1, ale z użyciem 4-(3-fluorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny zamiast 4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny i kwasu 7-chinolilooctowego zamiast kwasu 6-chinolilooctowego, otrzymano związki tytułowe.
t.t. (chlorowodorek) = 132°C.
P r z y k ł a d 19
7-(2-(4-(2-Trifluorometylo-2-pirydylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)chinolina i jej dichlorowodorek
Zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 3, ale z użyciem 4-(6-trifluorometylo-2-pirydylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny zamiast 4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny i 7-chinoliloacetaldehydu zamiast 7-izochinoliloacetaldehydu, otrzymano związki tytułowe.
t.t. (dichlorowodorek) = 135-136°C.
P r z y k ł a d 20
N-Tlenek 7-(2-(4-(2-trifluorometylo-2-pirydylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)izochinoliny
Zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 3, ale z użyciem 4-(6-trifluorometylo-2-pirydylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny zamiast 4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny i N-tlenku 7-izochinoliloacetaldehydu (otrzymanego w przepisie 3) zamiast 7-izochinoliloacetaldehydu, otrzymano związki tytułowe.
P r z y k ł a d y 21-26
Zgodnie ze sposobami opisanymi w powyższych przykładach wytworzono następujące związki:
7-(2-(4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)-3-metyloizochinolinę;
7-(2-(4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)-1-metyloizochinolinę;
7-(2-(4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)-3-etyloizochinolinę. t.t. (dichlorowodorek) = 230°C;
PL 198 421 B1
7-(2-(4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)-1-etyloizochinolinę;
7-(2-(4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)-3-metoksyizochinolinę;
7-(2-(4-(3-trifluorometylofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo)etylo)-2-metylochinolinę.
t.t. (dichlorowodorek) 221°C.

Claims (43)

1. Fenylo- i p irydylo-tetrahydropirydynyo ogólnymwzorze(l ) w którym
X oznacza CH;
R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę CF3; R2 i R3 oznaczają atomy wodoru; n oznacza 0 lub 1;
A oznacza grupę o wzorze (a) lub (b) w którym R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru lub (C1-C4)-alkil; oraz ich sole lub solwaty.
2. Związek według zastrz. 1, w którym n oznacza 0.
3. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza CF3.
4. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom fluoru.
5. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym X oznacza CH, a R1 znajduje się w pozycji 3 pierścienia benzenowego.
6. Zwizzen wznługgastrz. 1 a Ibo o , w którym X oonao^iaCH, aRi z najdujee ięw p oo^yji^p iese ścienia benzenowego.
7. ZwiązeT we^dłL^c) zzstrz. 1, w^tirć^r^^ spoźrźó 7-(2-(4-(3--rifluotometylc0enalot-1,2,3,6--errahydro-1-pirydylo)etylo)-izochinoliny, jej soli i ich solwatów.
8. Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze (I) określonych w zastrz. 1, znamienny tym, że (a) związek o wzorze (II) w którym X i R1 mają znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji z funkcyjną pochodną kwasu o wzorze (III) w którym R2, R3, n i A mają znaczenie podane w zastrz. 1, w obecności rozpuszczalnika organicznego i ewentualnie akceptora protonu;
PL 198 421 B1 (b) redukuje się grupę karbonylową w tak otrzymanym związku o wzorze (IV) z użyciem środka redukującego, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym;
(c) odwadnia się tak otrzymany pośredni piperydynol o wzorze (V) z użyciem mieszaniny kwas octowy/kwas siarkowy;
(d) tak otrzymany związek o wzorze (I) wyodrębnia się i ewentualnie przeprowadza w jego sól lub ich solwat.
9. Sppsóówytwarzzniazwiązków o ooginym wzzrzz (l( określonychw zastrz.1, znamienny tym, że prowadzi się reakcję sprzęgania/redukcji, stosując związek o wzorze (VI) w którym X i R, mają znaczenie podane w zastrz. 1, i aldehyd o wzorze (VII) w którym R2, R3, n i A mają znaczenie podane w zastrz. 1, w obecności rozpuszczalnika organicznego i w środowisku kwaśnym, oraz w obecności środka redukującego, i związek o wzorze (I) wyodrębnia się i ewentualnie przeprowadza w jego sól lub ich solwat.
10. Związki pośrednie o ogólnym wzorze (V) w którym
X oznacza CH;
Ri oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę CF3;
PL 198 421 B1
R2 i R3 oznaczają atomy wodoru; n oznacza 0 lub 1;
A oznacza grupę o wzorze (a) lub (b) w którym R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru lub (C1-C4)-alkil; oraz ich sole lub solwaty.
11. Zwiąąki ppśreedieo o oginym wzzrzz ( I (IV w którym
X oznacza CH;
R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub CF3; R2 i R3 oznaczają atomy wodoru; n oznacza 0 lub 1;
A oznacza grupę o wzorze (a) lub (b) w którym R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru lub (C1-C4)-alkil; oraz ich sole lub solwaty.
12. Śroodk farmaacutyycky zzwierającc ssbstancję ccznny oraa farmaacutyycky nyśriki znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze (I) określony w zastrz. 1 - 7 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ich solwat.
13. Środek według zastrz. 12, naamieaay tym, że zawiera 0,001 - 100 mg substancji czynnej.
14. Zwntośowzniezwiącku oooglnym wzzrzz( I( ośreklośyeg w zza^l 1 7 luu jeegrajmaacktycznie dopuszczalnej soli lub ich solwatu do wytwarzania przeciwbólowych produktów medycznych i/lub takich, które są przeznaczone do leczenia chorób związanych z zaburzeniami immunologicznymi i zapalnymi.
15. Fenylo- i pirydylo-tetrahydropirydyny o ogólnym wzorze (I) w którym
X oznacza N;
R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę CF3; R2 i R3 oznaczają atomy wodoru; n oznacza 0 lub 1;
PL 198 421 B1
A oznacza grupę o wzorze (a) lub (b) w którym R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru lub (C-i-C^-alkil; oraz ich sole lub solwaty.
16. Związek według zastrz. 15, w którym n oznacza 0.
17. Związek według zastrz. 15, w którym R1 oznacza CF3.
18. Związek według zastrz. 15, w którym R1 oznacza atom fluoru.
19. Związek według zastrz. 15 albo 16, w którym X oznacza N, a pierścień pirydyny jest podstawiony w pozycjach 2 i 6.
20. Związek weddig g astrz. 1 5 a Ibo 1 6, a Ibo1 7,a Ibo1 8,a Ibo 1 9, wybranys sośródd ochhddych mono-N-tlenkowych i bis-N-tlenkowych.
21. Spośódwetweszesiazwiązeów o odólnym wee1ze(l( ośreklośych w z esrrz.1 1,2namienny tym, że (a) związek o wzorze (II) w którym X i R1 mają znaczenie podane w zastrz. 15, poddaje się reakcji z funkcyjną pochodną kwasu o wzorze (III) w którym R2, R3, n i A mają znaczenie podane w zastrz. 15, w obecności rozpuszczalnika organicznego i ewentualnie akceptora protonu;
(b) redukuje się grupę karbonylową w tak otrzymanym związku o wzorze (IV) z użyciem środka redukującego, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym;
(c) odweSnias lę taSoO·zymasyb ośrednip iporydynylo weerze(V) z użyciem mieszaniny kwas octowy/kwas siarkowy;
PL 198 421 B1 (d) tak otrzymanyzwiązeko wzorze(I) wy°drębma sięi ewentualnieprzeprowadzaw jego sól lub ich ódlwnt nlbw ich pochodne N-tlnykrwn.
22. Sppwób wwmwdrekiazwiązOkw o owólnym wzerzekI) odkeklowymCw zentrz.1 5,znamienny tym, żn prdwddei tię reakcję óprybOdyid/rpdukcji, ótotując ewiąenk w wedren (VI) w ktbrym X i R5 mają yydcynyin podnyn w enótre. 55, i nldnh°d w wedren (VII) w ktbr°m R2, R3, t i A mają yyncynyin podatn w enótre. 55, w obnctości rdypaóycynlyikn drgnyicyynod i w środowitka kwnśy°m, orne w obnctości śrwdkn rndakającnod, i ewiąenk w wedren (I) w°wdrbbyin tię i nwnytanlyin prenprdwadea w jnoo óbl lab ich ódlwnt nlbo ich pochodyn N-tlntkown.
23. Zwiąeki pośrndyin o oobly°m wedren (V) w ktbr°m
X oeyncen N;
R5 oeyncen ntom wodora, ntom chlorowcn lab grapę CF3; R2 i R3 oeyncenją ntom° wodora; y oeyncen 0 lab 5;
A oeyncen grapę o wedren (n) lab (b) w ktbr°m R4 i R5 yinenlnżyin oeyncenją ntom wodora lab (Ci-CAnlkil; orne ich toln lab ódlwnt°.
24. Związek p ο0γθΡζΙθοο οΟΙι7°ι wzerzejI V) w ktbr°m X oeyncen N;
PL 198 421 B1
R-ι oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub CF3; R2 i R3 oznaczają atomy wodoru; n oznacza 0 lub 1;
A oznacza grupę o wzorze (a) lub (b) w którym R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru lub (C1-C4)-alkil; oraz ich sole lub solwaty.
25. Śroode farmaacutyycny zzawerającc ssbstancjęccynną oraa farmaacutyycny nośnik, z namienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze (I) określony w zastrz. 15 - 20 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ich solwat.
26. Środek według zastrz. 25, nnamienny tym, że zawiera 0,001 - 100 mg substancji czynnej.
27. Zantośowaniezwiącyu o ooglnym wzm^z ( l(ośreUlośceg w zza^z. 15-22 I uu j ąegfarmar ceutycznie dopuszczalnej soli lub ich solwatu do wytwarzania przeciwbólowych produktów medycznych i/lub takich, które są przeznaczone do leczenia chorób związanych z zaburzeniami immunologicznymi i zapalnymi.
28. Fenylo- i pirydylo-tetrahydropirydyny o ogólnym wzorze (I) w którym
X oznacza N lub CH;
R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę CF3; R2 i R3 oznaczają atomy wodoru; n oznacza 0 lub 1;
A oznacza grupę o wzorze (a) lub (b)
R4, R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub (C1-C4)-alkil; oraz ich sole lub solwaty; z wyjątkiem związków o ogólnym wzorze (I) w którym
X oznacza CH;
R1, R2, R3 i n mają wyżej podane znaczenie;
PL 198 421 B1
A oznacza grupę o wzorze (a) lub (b) w którym R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie; oraz ich soli lub solwatów oraz z wyjątkiem związków o ogólnym wzorze (I) w którym
X oznacza N;
Ri, R2. R3 i n mają wyżej podane znaczenie; A oznacza grupę o wzorze (a) lub (b) w którym R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie; oraz ich soli lub solwatów.
29. Związek według zastrz. 28, w którym n oznacza 0.
30. Związek według zastrz. 28, w którym R1 oznacza CF3.
31. Związek według zastrz. 28, w którym R1 oznacza atom fluoru.
32. Związek według zastrz.22albo 22,w któryrn X oznaczaCC, a R-ι znajddjes ięw pozycji 3 pierścienia benzenowego.
33. Związak wedługzasrrz.22albo 22,w kutym X oznaczaCC, a znajddjes ięw pozacji 2 pierścienia benzenowego.
34. Związak według zasrrz.22albo 22, w któr/rn X oznaczaN, a piekśśiekpiryCycaj ekrpoZł stawiony w pozycjach 2 i 6.
35. Związakwedług 22 albb 22, albb 33, albb 31, albb 32, albb 33, albb 33, weCrasa spośród ich pochodnych mono-N-tlenkowych i bis-N-tlenkowych.
36. Związak według zasrrz.22,v\eCrasa ssoZród7-(2-(4-(3-1rifiugrometylofekalo)-1,2,3,6-tetras hydro-1-pirydylo)etylo)izochinoliny w postaci jej pochodnych mono-N-tlenkowych i bis-N-tlenkowych oraz soli i solwatów tych pochodnych.
37. Spozóbwetweszasiazwiąznów o ozólnam wearza( l( oZteklozacZ w zasrrz.22, z namienny tym, że (a) związek o wzorze (II) w którym X i Ri mają znaczenie podane w zastrz. 28, poddaje się reakcji z funkcyjną pochodną kwasu o wzorze (III)
PL 198 421 B1 w którym R2, R3, n i A mają znaczenie podane w zastrz. 28, w obecności rozpuszczalnika organicznego i ewentualnie akceptora protonu;
(b) redukuje się grupę karbonylową w tak otrzymanym związku o wzorze (IV) z użyciem środka redukującego, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym; (c) odwadnia się tak otrzymany pośredni piperydynol o wzorze (V) użyciem mieszaniny kwas octowy/kwas siarkowy;
(d) tak otrzymany związek o wzorze (I) wyodrębnia się i ewentualnie przeprowadza w jego sól lub ich solwat albo ich pochodne N-tlenkowe.
38. Sposóó wytwarzaniazwiązków o ogglnnm wzoore( l( określonyccw zastrz.22, z namienny tym, że prowadzi się reakcję sprzęgania/redukcji, stosując związek o wzorze (VI) w którym X i Ri mają znaczenie podane w zastrz. 28, i aldehyd o wzorze (VII) /Λ3
Η
0=C /A η (VII) w którym R2, R3, n i A mają znaczenie podane w zastrz. 28, w obecności rozpuszczalnika organicznego i w środowisku kwaśnym, oraz w obecności środka redukującego, i związek o wzorze (I) wyodrębnia się i ewentualnie przeprowadza w jego sól lub ich solwat lub ich pochodne N-tlenkowe.
39. Związki pośrednie o ogólnym wzorze (V) w którym
X oznacza N lub CH;
PL 198 421 B1
Ri oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę CF3; R2 i R3 oznaczają atomy wodoru; n oznacza 0 lub 1;
A oznacza grupę o wzorze (a) lub (b) w którym
R4, R5 i Re niezależnie oznaczają atom wodoru lub (C1-C4)-alkil; oraz ich sole lub solwaty; z wyjątkiem związków o ogólnym wzorze (V) w którym
X oznacza CH;
Ri, R2, R3 i n mają wyżej podane znaczenie; A oznacza grupę o wzorze (a) lub (b) w którym R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie; oraz ich soli lub solwatów; oraz z wyjątkiem związków o ogólnym wzorze (V) w którym
X oznacza N;
Ri, R2, R3 i n mają wyżej podane znaczenie; A oznacza grupę o wzorze (a) lub (b) w którym
PL 198 421 B1
R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie; oraz ich soli lub solwatów.
40. Zwiąązi ppóreedieeo oólnym wzorze(I V) w którym
X oznacza N lub CH;
Ri oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub CF3; R2 i R3 oznaczają atomy wodoru; n oznacza 0 lub 1;
A oznacza grupę o wzorze (a) lub (b) w którym R4, R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub (Ci-C4)-alkil; oraz ich sole lub solwaty; z wyjątkiem związków o ogólnym wzorze (IV) w którym
X oznacza CH;
Ri, R2, R3 i n mają wyżej podane znaczenie; A oznacza grupę o wzorze (a) lub (b) w którym R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie; oraz ich soli lub solwatów; oraz z wyjątkiem związków o ogólnym wzorze (IV) w którym
PL 198 421 B1
X oznacza N;
Ri, R2, R3 i n mają wyżej podane znaczenie; A oznacza grupę o wzorze (a) lub (b) w którym R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie; oraz ich soli lub solwatów.
41. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz farmaceutyczny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze (I) określony w zastrz. 28 - 36 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ich solwat.
42. Środek według zastrz. 41, znamienny tym, że zawiera 0,001 - 100 mg substancji czynnej.
43. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze (I) określonego w zastrz. 28 - 36 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub ich solwatu do wytwarzania przeciwbólowych produktów medycznych i/lub takich, które są przeznaczone do leczenia chorób związanych z zaburzeniami immunologicznymi i zapalnymi .
PL354922A 1999-10-22 2000-10-19 Fenylo- i pirydylo-tetrahydropirydyny, sposób ich wytwarzania, syntetyczne związki pośrednie, środek farmaceutyczny i zastosowanie fenylo- i pirydylo-tetrahydropirydyn PL198421B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9913206A FR2800071B1 (fr) 1999-10-22 1999-10-22 Tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR0008328A FR2810984B1 (fr) 2000-06-28 2000-06-28 Pyridyl-tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
PCT/FR2000/002910 WO2001029026A1 (fr) 1999-10-22 2000-10-19 Phenyl- et pyridyl-tetrahydro-pyridines possedant une activite inhibitrice de fnt

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL354922A1 PL354922A1 (pl) 2004-03-22
PL198421B1 true PL198421B1 (pl) 2008-06-30

Family

ID=26212500

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL354922A PL198421B1 (pl) 1999-10-22 2000-10-19 Fenylo- i pirydylo-tetrahydropirydyny, sposób ich wytwarzania, syntetyczne związki pośrednie, środek farmaceutyczny i zastosowanie fenylo- i pirydylo-tetrahydropirydyn

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6509351B1 (pl)
EP (1) EP1226137B8 (pl)
JP (1) JP4831908B2 (pl)
KR (1) KR100755115B1 (pl)
CN (1) CN1158276C (pl)
AR (1) AR026188A1 (pl)
AT (1) ATE271554T1 (pl)
AU (1) AU778306B2 (pl)
BG (1) BG65564B1 (pl)
BR (1) BR0014871A (pl)
CA (1) CA2386417C (pl)
CZ (1) CZ301566B6 (pl)
DE (1) DE60012355T2 (pl)
DK (1) DK1226137T3 (pl)
EA (1) EA004508B1 (pl)
EE (1) EE05055B1 (pl)
ES (1) ES2223594T3 (pl)
HK (1) HK1046532B (pl)
HR (1) HRP20020347B1 (pl)
HU (1) HUP0204444A3 (pl)
IL (2) IL149250A0 (pl)
IS (1) IS2308B (pl)
ME (1) MEP25108A (pl)
MX (1) MXPA02003979A (pl)
NO (1) NO322596B1 (pl)
NZ (1) NZ518112A (pl)
PL (1) PL198421B1 (pl)
PT (1) PT1226137E (pl)
RS (1) RS50399B (pl)
SI (1) SI1226137T1 (pl)
SK (1) SK287098B6 (pl)
TR (1) TR200201075T2 (pl)
TW (1) TWI224097B (pl)
UA (1) UA72934C2 (pl)
WO (1) WO2001029026A1 (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2823748B1 (fr) * 2001-04-20 2004-02-20 Sanofi Synthelabo Tetrahydropyridyl-alkyl-benzodiazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2831166B1 (fr) * 2001-10-18 2004-02-27 Sanofi Synthelabo Aralkyl-tetrahydro-pyridines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2832405B1 (fr) * 2001-11-19 2004-12-10 Sanofi Synthelabo Tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles azotes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2840896B1 (fr) * 2002-06-18 2005-04-08 Sanofi Synthelabo Phenyl-et pyridyl-piperazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP1657240A4 (en) 2003-08-18 2009-04-08 Fujifilm Finechemicals Co Ltd PYRIDYLTETRAHYDROPYRIDINE, PYRIDYLPIPERIDINE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
FR2883285B1 (fr) * 2005-03-17 2007-05-18 Sanofi Aventis Sa Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl) -1,2,3,6-tetrahudro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3991061A (en) 1975-07-16 1976-11-09 G. D. Searle & Co. Azanaphthaleneacetic acid derivatives
US4704390A (en) * 1986-02-13 1987-11-03 Warner-Lambert Company Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
US5118691A (en) 1990-09-20 1992-06-02 Warner-Lambert Co. Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents
US5045550A (en) * 1990-09-20 1991-09-03 Warner-Lambert Co. Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents
US5273977A (en) * 1990-11-05 1993-12-28 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents
CA2250943A1 (en) * 1996-04-12 1997-10-23 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyrimidine derivatives
US5776939A (en) 1997-06-12 1998-07-07 Eli Lilly And Company Drug resistance and multidrug resistance modulators
US6281216B1 (en) * 1998-02-09 2001-08-28 Duphar International Research B.V. 2-aminoquinoline derivatives having d4-agonistic activity
FR2803593B1 (fr) * 2000-01-06 2002-02-15 Sanofi Synthelabo Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
EP1226137A1 (fr) 2002-07-31
ME01727B (me) 2010-05-07
NZ518112A (en) 2003-11-28
ES2223594T3 (es) 2005-03-01
TWI224097B (en) 2004-11-21
NO20021872L (no) 2002-06-21
EP1226137B8 (fr) 2004-12-15
HK1046532A1 (en) 2003-01-17
IL149250A (en) 2007-08-19
RS50399B (sr) 2009-12-31
EP1226137B1 (fr) 2004-07-21
UA72934C2 (uk) 2005-05-16
DK1226137T3 (da) 2004-11-22
AU778306B2 (en) 2004-11-25
PL354922A1 (pl) 2004-03-22
EE05055B1 (et) 2008-08-15
PT1226137E (pt) 2004-11-30
IL149250A0 (en) 2002-11-10
HK1046532B (zh) 2005-03-18
JP4831908B2 (ja) 2011-12-07
MEP25108A (en) 2011-12-20
SK5282002A3 (en) 2002-08-06
DE60012355D1 (de) 2004-08-26
AR026188A1 (es) 2003-01-29
EA200200352A1 (ru) 2002-10-31
BR0014871A (pt) 2002-06-11
CA2386417C (en) 2010-09-28
EE200200210A (et) 2003-06-16
CZ20021382A3 (cs) 2002-07-17
HUP0204444A2 (en) 2003-05-28
AU7931300A (en) 2001-04-30
ATE271554T1 (de) 2004-08-15
BG65564B1 (bg) 2008-12-30
JP2003512370A (ja) 2003-04-02
KR20020040904A (ko) 2002-05-30
SK287098B6 (sk) 2009-12-07
YU28902A (sh) 2004-11-25
BG106613A (en) 2003-02-28
CN1391570A (zh) 2003-01-15
IS2308B (is) 2007-10-15
NO322596B1 (no) 2006-10-30
CZ301566B6 (cs) 2010-04-21
HRP20020347A2 (en) 2003-08-31
TR200201075T2 (tr) 2002-11-21
DE60012355T2 (de) 2005-12-22
KR100755115B1 (ko) 2007-09-04
SI1226137T1 (en) 2005-02-28
MXPA02003979A (es) 2003-01-28
NO20021872D0 (no) 2002-04-19
CA2386417A1 (en) 2001-04-26
WO2001029026A1 (fr) 2001-04-26
IS6336A (is) 2002-04-09
CN1158276C (zh) 2004-07-21
US6509351B1 (en) 2003-01-21
HUP0204444A3 (en) 2004-07-28
HRP20020347B1 (en) 2010-10-31
EA004508B1 (ru) 2004-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20080097117A1 (en) Aralkyltetrahydropyridines, Their Preparation and Pharmaceutical Compositions Containing Them
AU782650B2 (en) Novel tetrahydropyridines, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
PL198421B1 (pl) Fenylo- i pirydylo-tetrahydropirydyny, sposób ich wytwarzania, syntetyczne związki pośrednie, środek farmaceutyczny i zastosowanie fenylo- i pirydylo-tetrahydropirydyn
US7326720B2 (en) Phenyl- and pyridylpiperidines with TNF activity
CA2464721C (en) Nitrogenous (tetrahydropyridyl) (alkyl) heterocycles with tnf activity
JP2005533790A (ja) Ｔｎｆ調整作用を有するフェニル−およびピリジル−ジアザ複素環
ZA200203037B (en) Phenyl- and pyridyl-tetrahydro-pyridines having TNF inhibiting activity.