MXPA02003979A

MXPA02003979A - Fenil- y piridil-tetrahidro-piridinas que tiene una actividad inhibidora de tnf.

Info

Publication number: MXPA02003979A
Application number: MXPA02003979A
Authority: MX
Inventors: Umberto Guzzi
Original assignee: Sanofi Synthelabo
Priority date: 1999-10-22
Filing date: 2000-10-19
Publication date: 2003-01-28
Also published as: EP1226137A1; ME01727B; NZ518112A; ES2223594T3; TWI224097B; NO20021872L; EP1226137B8; HK1046532A1; IL149250A; RS50399B; EP1226137B1; UA72934C2; DK1226137T3; AU778306B2; PL354922A1; EE05055B1; PT1226137E; IL149250A0; HK1046532B; JP4831908B2

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula (1) en los que: X representa N o CH; R, representa un atomo de hidrogeno o de halogeno, o un grupo de CF3; R2 y R3 representan independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo metilo; n es 0 o 1; A representa un grupo de la formula (a) o (b) en el que: R4 representa un atomo de hidrogeno o de halogeno, un grupo C1-C4 alquilo, un grupo CF3, un grupo amino, mono(C1- C4)alquilamino, di(C1-C4)alquilamino; R5 representa un atomo de hidrogeno o de halogeno, un grupo (C1-C4)alcoxi, un grupo (Cl-C4)alquilo o un grupo CF3; R6 representa un atomo de hidrogeno, un grupo (C1-C4)alquilo o un grupo (C1-C4)alcoxi; y sus sales o solvatos, composiciones farmaceuticas que los contienen, un metodo para prepararlos y los intermediarios de sintesis en dicho metodo.

Description

FBNIL- Y PIRIDIL-TETRAHIDRO-PIRIDINAS QUE TIENEN UNA ACTIVIDAD I N HIBIDORA DE TNF.

CAM PO DE LA I NVENCIÓN La presente invención se refiere a fenil- y pipdil- tetrahidropipdmas originales, a composiciones farmacéuticas que las contienen, a un proceso para prepararlos y a los intermediarios de s íntesis en este proceso ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN US 5, 1 1 8, 691 y US 5,620,988 describen tetrahidropipdmas substituidas con un radical de 3-qu?nol?lalqu?lo , las cuales demuestran actividad dopaminérgica BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto q ue algunas tetrahidropipdinas substituidas con un radical de quinolinilalquilo o isoquinolilalquilo tienen una actividad poderosa con respecto a la modulación del TN F- alfa (factor de necrosis tumoral) La TN F-alfa es una cttoquina que recientemente ha generado interés como un mediador de inmunidad, de inflamación , de proliferación celular, de fibrosis , etc Este mediador se encuentra presente en abundancia en tejido sinovial inflamado y ejerce un papel importante en la patogénesis de la autommunidad (Annu Rep Med Chem , 1997 , 32 241 -250) DESC RI PCIÓN DETALLADA DE LA I NVENCIÓN Por consiguiente, de acuerdo con uno de sus aspectos, la presente invención se refiere a tetrahidropipdinas de la formula (I) (I) en el cual X representa N o CH , R Í representa un átomo de hidrogeno o de halógeno o un grupo CF3 , R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, n es 0 o 1 , A representa un g rupo de la formula (a) o (b) (a) (b) en la cual R4 representa un átomo de hidrógeno o halógeno, un g rupo (C1 -C )alquilo, un g rupo CF3, un grupo amino, un grupo mono(C1 -C )alquilamino o un grupo di(C?- C )alquilam?no; R5 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo (C?-C )alcoxi, un grupo (C1-C4)alqu?lo, o un g rupo CF3; R6 representa un átomo de hidrógeno, un g rupo (C 1 - C4)alquilo , o un grupo (d -C4)alcox? . así como también las sales o solvatos de los mismos . En la presente descripción , el término "(C 1 -C4)alquilo" denota un radical monovalente de un hidrocarburo (C C ) saturado de cadena recta o de cadena ramificada . En la presente descripción, el término "halógeno" denota un átomo seleccionado a partir de cloro, bromo, yodo y flúor Los compuestos preferidos son aquellos en los cuales n es cero. Otros compuestos preferidos son aquellos en los cuales R2 y R3 son hidrógeno. Otros compuestos preferidos son aquellos en los cuales R1 es un grupo CF3. Otros compuestos preferidos son aquellos en los cuales R1 es un átomo de fl úor Otros compuestos preferidos son aquellos en los cuales X s CH y R1 se encuentra en la posición 2 o 3 del benceno.

Otros compuestos preferidos son aquellos en los cuales X es CH y R, es un g rupo CF3. Otros compuestos preferidos son aquellos en los cuales X es un átomo de nitrógeno y la piridina se substituye en las posiciones 2 y 6. De acuerdo con la presente invención, los compuestos de la fórmula ( I) pueden existir como derivados de N-óxido. Como se indica en la fórmula anterior, los compuestos de la fórmula ( I) pueden soportar en particular el grupo N-óxido en la tetrahidropiridina o en la qumolina o la isoquinolina del grupo A, o alternativamente pueden estar presentes simultáneamente dos grupos N-óxidos. Las sales de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención comprenden tanto las sales de adición con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables tales como el hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, sulfato de hidrógeno, fosfato de dihidrógeno, citrato, maleato, tartrato, fumarato, gluconato, metanosulfonato 2-naftalenosulfonato, etc. , y las sales de adición las cuales permiten una separación o cristalización adecuada de los compuestos de la fórmula (I), tal como el picrato u oxalato, o las sales de adición con ácidos ópticamente activos, por ejemplo ácidos canforsulfónicos y ácidos mandélicos o ácidos mandéhcos substituidos Los estereoisómeros ópticamente puros, y las mezclas de isómeros de los compuestos de la fórmula (I), debido a que el carbono asimétrico, cuando R2 y R3 es un metilo y el otro es un hidrógeno, en cualquier proporción, forman parte de la presente invención. órmula (I) pueden sintetizarse por un proceso el cual implica (a) reaccionar el compuesto de la fórmula (II) en la cual X y R , se definen como se mencionó con anterioridad, con un derivado funcional del ácido de la fórmula (l l l) en la cual R2, R3, n y A se definen como se menciono con anterioridad, (b) reducir el grupo carbonilo del compuesto de la fórmula (IV) as i obtenida 1 163, ' 6 - (c) deshidratar el piperidinilo intermediario de la fórmula (V) as í obtenida: (d) aislar el compuesto de la fórmula (I) así obtenida y convirtiéndolo 10 opcionalmente en una sal o solvato del mismo o en los derivados de N- óxido del mismo La reacción en el paso (a) puede llevarse a cabo adecuadamente en un solvente orgán ico a una temperatura comprendida entre -1 0°C y la temperatura de reflujo de la mezcla de 15 reacción . Puede ser preferible llevar a cabo la reacción sin calentamiento cuando es exotérmica, tal como en el caso en el cual se utiliza el cloruro como derivado funcional del ácido de la fórmula (ll l ) . Los derivados funcionales adecuados del ácido de la 20 fórmula (l l l ) los cuales pueden utilizarse son el ácido libre , opcionalmente activado (por ejemplo con BOP = hexafluorofosfato de tri(dímetilamino)benzotriazol- l -?loxifosfonío) , un anhídrido , un anhídrido mezclado, un éster activo o un haluro acídico, preferentemente bromuro Entre los esteres activos , uno que es 25 particularmente preferido es el éster de p-nitrofenilo , pero también son adecuados los esteres de metoxifenilo, tritilo y benzihidrilo y los similares. El solvente de reacción utilizado preferentemente es un solvente halogenado tal como el cloruro de metileno, dicloroetano, 1 , 1 , 1 -tricloroetano, cloroformo y lo similar, pero también pueden utilizarse otros solventes orgánicos que son compatibles con los reactivos utilizados, por ejemplo, dioxano, tetrahidrofurano o un hidrocarburo tal como hexano. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente en presencia de un receptor protónico, por ejemplo un carbonato alcalino o una amina terciaria tal como trietilamina. La reducción en el paso (b) puede llevarse a cabo utilizando convenientemente agentes reductores adecuados tales como complejos de boranos, por ejemplo sulfuro/borano de dimetilo ([CH3]2S- BH3) , hidruros de aluminio o un complejo de hidruro de aluminio y de litio en un solvente orgánico inerte a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, de acuerdo con las técnicas habituales . La expresión "solvente orgánico inerte" significa un solvente que no interfiere con la reacción. Tales solventes son, por ejemplo, éteres , tales como éter de dietilo, tetrahidrofurano (THF) , dioxano o 1 , 2-dimetoxietano. De acuerdo con un procedimiento preferido , el proceso se realiza con el dimetilsulfuro de borano utilizado en exceso con relación al compuesto inicial (II) , a la temperatura de reflujo , opcionalmente bajo una atm sfera inerte La reducción se completa normalmente después de unas cuantas horas La deshidratación en el paso (c) se lleva a cabo fácilmente, por ejemplo, utilizando una mezcla de ácido acético/ácido sulfúrico, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiental y la temperatura de reflujo del solvente utilizado De acuerdo con un método preferido, la reacción en el paso (c) se lleva a cabo en una mezcla de ácido acético/ácido sulfúrico en una proporción de 3/1 por volumen, calentando a una temperatura de aproximadamente 100°C durante 1 -3 horas El compuesto deseado se aisla de acuerdo con las técnicas convencionales en forma de base libre o de una sal del mismo La base libre puede convertirse en una de sus sales por simple salificación en un solvente orgánico tal como un alcohol preferentemente etanol o isopropanol, un éter tal como 1 , 2- dimetoxietano, acetato etílico, acetona o un hidrocarburo tal como hexano El compuesto de la fórmula (I) obtenido se a isla de acuerdo con las técnicas habituales y se convierte opcionalmente en una sal o solvato del mismo o en los derivados de N-óxido del mism o Los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse igualmente por una reacción de condensación/reducción empezando con un compuesto de la fórmula (VI) (VI) en la cual X y Ri son como se definieron con anterioridad, con un aldehido de la fórmula (Vil): (VLT) en la cual R2, R3, n y A son como se definió anteriormente, el aislamiento del compuesto de la fórmula (I) y la conversión opcional en 5 una sal o solvato del mismo o en los derivados de N-óxido del mismo. La reacción de condensación/reducción se lleva a cabo mezclando los compuestos iniciales (VI) y (Vil) en un solvente orgánico tal como un alcohol tal como por ejemplo, metanol, en un medio acídico, en presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro 0 de sodio, de acuerdo con los métodos convencionales. Los compuestos iniciales de las fórmulas (II), (lll) y (VI) son conocidos o de otro modo pueden prepararse de manera análoga a la de los compuestos conocidos. Tales productos se describen, por ejemplo, en WO 97/01536; J. Am. Chem. Soc, 1948, 70.2843-2847, J 5 Med Chem., 1997, 40: (7):1049 Los compuestos de las fórmulas (IV) , (V) y (Vi l ) son compuestos novedosos y constituyen un aspecto adicional de la presente invención . Los compuestos de la fórmula (Vi l) pueden prepararse al calentar el derivado trifluorometilsulfonilo (conocido también como "tpflato") o una h?droxi-(?so)quinol?na adecuada con éter vin ílico de N, N-dialquiletanolamina en presencia de un catalizador de paladio y una base fuerte tal como, por ejemplo, trietilamina , y al reaccionar el intermediario así obtenido con ácido sulfúrico concentrado , de acuerdo con los procedimientos habituales Se reportan ejem plos de tal proceso en la sección experimental, Alternativamente, los compuestos de la fórmula (Vi l ) pueden prepararse al reducir los ácidos correspondientes de la fórmula (l ll ) de acuerdo con los métodos bien conocidos . Los compuestos de la fórmula (I) que soportan un grupo de N-óxido en el átomo de nitrógeno de la quinolina o de la isoq uinolina pueden prepararse a partir de los derivados de N-óxido de los compuestos de la fórmula (l l l ) o (Vi l ) . Se dan ejem plos de ta les síntesis en la sección experimental. Los compuestos de la fórmula (I ) que soportan un grupo de N-óxido en el átomo de nitrógeno de la tetrahidropiridma pueden prepararse por oxidación de los compuestos correspondientes de la fórmula (I). En este caso, el compuesto de la fórmula (I) tal co o se obtiene por las s íntesis anteriores se somete a una reacción de oxidación de acuerdo con los métodos convencionales , por eje mplo a zoico en un solvente adecu ado, y a raao de acuerdo con las? -técnicas habituales que son bien conocidas por aquellos expertos en la materia Los compuestos de la invención que tienen propiedades ventajosas con respecto a la inhibición del TNF-a. Estas propiedades se demostraron con la ayuda de una prueba dirigida a medir el efecto de las moléculas sobre la síntesis del TN F-a inducido en ratones Balb/c por lipopolisacarosa ( LPS) de Escherichia Coli (055: B5, Sigma, St. Louis , Mo) . Los productos de prueba se administran ora lmente a los grupos de 5 ratones Balb/C hem bras de 7 a 8 semanas de edad (Charles River, Francia) . Una hora después , la LPS se administra intravenosamente ( 1 0 µg/ratón) La sangre de cada animal se toma 1 5 horas después de la administración de la LPS . Las muestras se centrifugan y el plasma se recupera y congela a -80°C . El TN F-a se m ide utilizando juegos comerciales (R y D , Abingdon , RU) . En esta prueba , se encontró que los compuestos representativos de la invención son muy activos, al inhibir la síntesis de TNF-a incluso a dosis muy bajas. En virtud de esta actividad y de su baja toxicidad , los compuestos de la fórmula (I) y las sales o solvatos de los mismos pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades asociadas con padecimientos inmunológicos e inflamatorios o como analgésicos . En particular, los compuestos de la fórm ula ( I ) pueden utilizarse para tratar la aterosclerosis, enfermedades autoinmunes, enfermedades vinculadas con la desmielinización de las neuronas (tal como esclerosis múltiple), asma, artritis reumatoide, enfermedades fibróticas, fibrosis ídiopáticas pulmonares, fibrosis cística, glumerulonefritis, espondilitis reumatoide, osteoartritis, gota, reabsorción ósea y cartilaginosa, osteoporosis, mal de Paget, míeloma múltiple, uveoretinitis, shocks sépticos, septicemia, shocks endotóxicos, reacción injerto contra huésped, rechazo de injerto, síndrome de agotamiento respiratorio adulto, silicosis, asbestosis, sarcoidosis pulmonar, mal de Crohn, colitis ulcerativa, esclerosis lateral amiotrófica, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, lupus eritematoso diseminado, shocks hemodinámicos, patologías isquémicas (infarto miocardial, isquemia miocardial, vasoespasmo coronario, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, ataque cardiaco), ataques de reinfusión post-isquémicos, malaria, infecciones micobacterianas, meningitis, lepra, infecciones virales (VIH, citomegalovirus, virus del herpes), infecciones oportunistas asociadas con el SIDA, tuberculosis, psoriasis, dermatitis atópica y dermatitis de contacto, diabetes, caquexia, cáncer y daños mediados con radiación. Los compuestos de la fórmula (I) y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos se administran preferentemente por vía oral. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para uso oral, el principio activo puede administrarse en formas de administración unitarias, como una mezcla con soportes farmacéuticos convencionales , a animales y seres humanos para el tratamiento de los padecimientos anteriormente mencionados. Las formas de administración unitarias apropiadas comprenden, por ejemplo, tabletas , las cuales pueden ser hendibles , cápsulas de gel , polvos , granulos y soluciones o suspensiones orales . Cuando se forma una composición sólida en forma de tabletas, el principal ingrediente activo se mezcla con un vehículo farmacéutico tal como gelatina , almidón , lactosa , estearato de mag nesio, talco , goma arábica , o los similares. Las tabletas pueden 10 recubrirse con sacarosa u otros materiales adecuados o alternativamente pueden tratarse de m anera tal q ue tienen actividad sostenida o retrasada y de manera tal que liberan una cantidad predeterm inada de principio activo continuamente . Se obtiene una preparación en forma de cápsulas de gel al 15 mezclar el ingrediente activo con un diluyente y vertiendo la mezcla contenida en cápsulas gel suaves o duras. Una preparación en forma de jarabe o elixir puede contener el ingrediente activo junto con un endulzante, preferentemente un endulzante sin calorías, metilparabeno y propilparabeno como agentes 20 antisépticos, así como también un saborizante y un colorante adecuado. Los polvos o g ranulos díspersables en agua pueden contener el ingrediente activo como una mezcla con agentes dispersantes o humectantes , o agentes de suspensión , tales como la ¿ - polivinilpirrolidona , así como también con endulzantes o mejoradores í* ' El principio activo puede formularse también en forma de microcápsulas, opcionalmente con uno o más soportes o aditivos En las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención , el principio activo puede encontrarse también en forma d$ un complejo de inclusión en ciclodextpnas, o éteres o esteres del mismo. La cantidad de principio activo a administrarse depende, como siempre, del grado de progreso de la enfermedad , as í como también la edad y peso del paciente Sin embargo, las dosis unitarias comprenden generalmente desde 0.001 mg hasta 1 00 mg, incluso mejor desde 0.01 mg hasta 50 mg y preferentemente desde 0. 1 mg hasta 20 mg , de principio activo, ventajosamente desde 0.5 mg hasta 1 0 mg . De acuerdo con otro de sus aspectos , la presente invención se refiere a una combinación q ue comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable , y al menos un compuesto seleccionado a partir de inmuosupresores , tales como interferón beta- I b, hormona adrenocorticotrópica ; glucocorticoides tales como prednisona o metilprednisolona ; inhibidores de interleuquina- 1 . Más particularmente, la invención se refiere a una combinación que com prende un compuesto de la fórmula ( I ) , o un saf o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable , y al menos un compuesto seleccionado a partir de roq uinimex ( 1 , 2-dihidro-4-hidrox?- N, 1 -dimetil-2-oxo-3-quinolincarboxan?l?do) , milorano (producto de la (anticuerpo humano monoclonal de las compañías Elan/Atenía Neurosciences) e ínterferón recombinante beta 1-b. Otras combinaciones posibles son aquellas que consisten en un compuesto de la fórmula (I), o sales o solvatos del mismo farmacéuticamente aceptable, y un bloqueador de canal de potasio tal como, por ejemplo, fampridina (4-aminopiridina). De acuerdo con otro de sus aspectos, la invención se refiere a un método para tratar enfermedades asociadas con padecimientos inmunológicos e inflamatorios así como también en el tratamiento de dolor, en particular aterosclerosis, enfermedades autoinmunes, enfermedades vinculadas con la desmielinización de las neuronas (tales como la esclerosis múltiple), asma, artritis reumatoide, enfermedades fibróticas, fibrosis idiopáticas pulmonares, fibrosis cística, glumerulonefritis, espondilitis reumatoide, osteoartptis, gota, reabsorción ósea y cartilaginosa, osteoporosis, mal de Paget, mieloma múltiple, uveoretinitis, shocks sépticos, septicemia, shocks endotóxicos, reacción injerto contra huésped, rechazo de injerto, síndrome de agotamiento respiratorio adulto, silicosis, asbestosis, sarcoidosis pulmonar, mal de Crohn, colitis ulcerativa, esclerosis lateral amiotrófica, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, lupus eritematoso diseminado, shocks hemodinámicos, patologías isquémicas (infarto miocardial, isquemia miocardial, vasoespasmo coronario, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, ataque cardiaco), ataques de reinfusión post-isquémicos, malaria, infecciones micobacterianas, meningitis, lepra, infecciones virales (VIH, citomegalovirus, virus del herpes), infecciones oportunistas asociadas con el SIDA, tuberculosis, psoriasis, dermatitis atópica y dermatitis de contacto, diabetes, caquexia, cáncer y daños mediados con radiación, que comprenden la administración de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, sola o en combinación con otros principios activos. Los ejemplos a continuación mostrados ilustran la invención. 10 PREPARACIÓN 1 7-isoquinolilacetaldehído Se enfrían 1.5 g (00103 mol) de 7-hidroxiisoqu?nol?na y 53 ml de piridina a 0°C Se agregan 1.86 ml de anhídrido trífhco gota por 15 gota al mismo. Se agita la mezcla durante 1 hora a 0°C y después durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se vierte en una mezcla de agua/hielo y se extrae con acetato de etilo, se seca la fase orgánica y se evapora el solvente bajo presión reducida El producto crudo se purifica por cromatografía en una columna de gel 20 de sílice, eludiéndose con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo de 7/3. Se obtiene trifluorometanosulfonato de 7-hidroxiisoquinolina en forma de aceite. Se mezclan 1 65 g de este producto con 27.5 ml de dimetilformamida anhidro, 41 mg de acetato de paladio, 1 65 ml de trietilamina anhidro y 1.38 g de éter vinílico de N,N-diet?letanolam?na, 5 bajo argón. Esta mezcla se calienta a 80°C durante 36 horas. La me?Fta facultante se vierte dentro de una mezcla de agua/acetato de etilo, sVseparan las dos fases, se enjuaga la fase orgánica con agua y se seca, y el solvente se evapora bajo presión reducida El residuo se purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice, eludiéndose con una mezcla de acetato de etilo/metanol de 9/1. Se obtiene 2-[2-(7- isoquinolil(etenil)oxi)]-N,N-diet?l-1-etam?na Se tratan 1 5 g de este producto con 130 ml de agua y 13 ml de ácido sulfúrico al 96%. Esta mezcla se calienta durante 4.5 horas a 60°C y se vierte en hielo, se agrega una solución saturada de NaHCO3 acuoso a la misma y se extrae la mezcla con acetato de etilo La fase orgánica se seca y el solvente se evapora bajo presión reducida Se obtiene el compuesto principal.

PREPARACIÓN 2 6-isoquinolilacetaldehído Trabajando como se describe en la Preparación 1, pero utilizando 6-hidro?isoquinol?na, se obtiene el compuesto principal PREPARACIÓN 3 7-isoquirtolilacetaldehído-N-óxido Se mezclan conjuntamente 14 ml de agua, 35 ml de ácido sulfúrico al 96% y 400 mg de 2-[2-(7-isoqu?nol?l(etenil)ox?]-N,N-d?et?l-1- etamina obtenida como el producto intermediario en la Preparación 1 Se agregan 24 ml de metanol al mismo y esta mezcla se calienta durante 5.5 horas a 65°C. La mezcla resultante se vierte en hielo, se HCO3 acuoso a la misma y se extrae la mezcla con aciwllr a'e etilo Se seca la fase orgánica y se evapora el solvente bajo presión reducida El producto se purifica por cromatografías tn una columna de gel de s ílice, eludiéndose con una 5 mezcla dé cielohexano/acetato de etilo de 1 /1 a fin de entregar 7-(2, 2- d?rnetoxtet?l)?soqu?nol?na Se disuelven 100 g de este producto en 1 5 ml de cloruro de metileno y se le agregan 1 35 mg de acido m- cloroperbenzoico (MCPBA) , seguido de agitación durante 3 horas a temperatura ambiente La mezcla se diluye con cloruro de mettleno, se 0 agrega una solución de bicarbonato de sodio acuoso al pH neutral, la mezcla resultante se extrae con cloruro de metileno , se secan los extractos orgánicos sobre sulfato de sodio y se filtran, y se evapora el solvente bajo presión reducida para entreg ar 7-(2 , 2-d? metox?et?l)- isoquino na-N-oxido Se disuelven 1 05 mg de este producto en 0 2 ml 5 de cloruro de metileno y se agregan 0 4 ml de una mezcla de acido tpfluoroacetico/agua de 1 /1 al mismo a una temperatura de 0°C La mezcla se agita a 0°C durante 2 horas y después a temperatura ambiente durante toda la noche Se agrega cloruro de metileno, la mezcla se enjuaga con una solución de bicarbonato de sodio a pH 0 ligeramente básico, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se filtra , y el solvente se evapora bajo presión reducida Se obtiene el producto principal EJE MPLO 1 6-(2-(4-(3-Trifluorometilfenil)-1 ) 2,3,6-tetrahid ropi rid-1 - il)etil)quinolina y el hidrocloruro de la misma. 1a) 1«(4-hidroxi-4-(3-trif luorometilf en il)-1 -piper idini I) -2 -(6-quinolil)-1 -etanona. Se agita durante toda la noche una mezcla de 2.8 g (0.015 mol) de ácido 6-quinolilacético, 4.2 g (0.0015 mol) de 4-hidrox -(3-trifluorometilfenil)piper?dina, 6.63 g (0.015 mol) de BOP y 5.3 ml de trietilamina en 60 ml de cloruro de metileno. Se agregan 100 ml de acetato de etilo y la mezcla se enjuaga con agua y con 1N de solución de hidróxido de sodio y se seca sobre sulfato de sodio, y el solvente se evapora. Se obtienen 5.9 g del compuesto principal. 1b) 6-{2-(4-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenil)-1-piperidinil)etil)quinolina. El producto obtenido en el Ejemplo 1a se disuelve en 70 ml de THF anhidro, se calienta hasta reflujo y se agregan al mismo 4. 05 ml (0.0427 mol) de sulfuro de dimetilo/borano en 50 ml de THF. La mezcla se agita durante 15 minutos a temperatura ambiental y después durante 30 minutos a reflujo. El solvente se evapora y se toma el residuo en una mezcla de acetato de et?lo/NH4OH diluida, se separan las dos fases y se enjuaga la fase orgánica con agua. Se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se evapora bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice, eludiéndose con una mezcla de acetato de etilo/metanol de 9/1 Se obtienen 1.95 g del producto principal p.f - 140-142°C 1c) 6-(2-(4-(3-tr if luorometilf enil )-1, 2,3, 6-tetrah id ropirid-1- il)etil)quinolina y el hidrocloruro de la misma. Se disuelven 1.1 g del producto derivado del paso anterior en 12 ml de ácido acético, se agregan 3.0 ml de ácido sulfúrico concentrado al mismo y se calienta la mezcla a 100°C durante 2 horas La mezcla resultante se vierte en hielo, se agrega NH4OH diluido y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se enjuagan con agua, se secan y se evaporan bajo presión reducida Se purifica el producto crudo por cromatografía, eludiéndose con acetato de etilo. Se obtiene el compuesto principal El hidrocloruro se prepara utilizando una solución de isopropanol saturada con ácido hidroclórico. p.f. (hidrocioruro) = 220-222°C EJEMPLO 2 7-(2-(4-(3-trif luorometilfe ni I )-1 ,2,3, 6-tetra hid ropirid-1- il)etil)quinolina y el dihidrato de dihidrocloruro de la misma. Trabajando como se describe en el Ejemplo 1, pero utilizando ácido 7-quinolilacético en lugar de ácido 6-quinolilacético, se obtienen los compuestos principales, p.f. (dihidrato de dihidrocloruro) = 216-218°C.

EJEMPLO 3 7-(2-(4-(3-trif luorometilf en il)-1 ,2, 3, 6-tetrahidropirid-1- il)etil)isoquinolina y el dihidrato de dihidrocloruro de la misma. Se mezclan conjuntamente 1 .75 g (0.0077 mol) de 4-(3- trifluorometilfenil)-1 ,2, 3,6-tetrahidropiridina, 30 ml de metanol, 1 .15 ml de ácido acético glacial y 0.73 g de acetato de etilo anhidro. La 5 mezcla se enfría a 0-5°C y se agregan 1 .14 g de 7- isoquinolilacetaldehído (como se obtiene de la preparación 1 ) a la misma, seguido de una adición cuidadosa de 1 .1 g (0.0175 mol) de cianoborohidruro de sodio. Se agita la mezcla durante 1 .5 horas a ü- 5°C y después durante toda la noche a temperatura ambiental. Se 10 agregan 7 ml de ácido hidroclórico concentrado, se agita la mezcla resultante durante 10 minutos , se evapora el solvente bajo presión reducida y el residuo se toma en una mezcla de acetato de etilo/NH4OH diluido. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se filtra, y se evapora el solvente. El residuo se purifica en una columna de gel 15 de sílice, eludiéndose con una mezcla de acetato de etilo/metanol de 9/1 . Se obtiene el compuesto principal. El hidrocloruro se prepara utilizando una solución de isopropanol saturada con ácido hidroclórico. Se obtienen 1 .1 g del producto, p.f. (dihidrato de dihidrocloruro) = 230-233°C 20 EJEMPLO 4 6-(2-(4*(3-trifluorometiifenil)-1 ,2,3,6-tetrahidropirid-1 - il)etil)isoquinolina y el dihidrato de dihidrocloruro de la misma. Trabajando como se describe en el Ejemplo 3 , pero 25 utilizando acetaldeh ído de 6-isoquinolilo (como se obtuvo de la reparac n en ugar de 7-?soquinol?facetaldehído, se obtiene los compuestos principales p f (dihidrat© de dthidrocloruro) = 222-224°C EJEMPLO 5 6-(2-(4-(3-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropirid-1-il)et?l)isoquinolina y el dihidrocloruro de la misma. Trabajando como se describe en el Ejemplo 3, pero utilizando acetaldehído de 6-?soqu?nol?lo (como se obtuvo a partir de la Preparación 2) en lugar de 7-?soqu?nol?lacetaldehído, y 4-(3- fluorofen?l)-1,2,3,6-tetrah?drop?pd?na en lugar de 4-(3- tr?fluoromet?lfen?l)-1 ,2,3,6-tetrah?drop?r?d?na, se obtienen los compuestos principales p f (dihidrocloruro) = 242-244°C EJEMPLO 6 7-(2-(4-(3-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropirid-1-il)etil)isoquinolina y el dihidrocloruro de la misma. Trabajando como se describe en el Ejemplo 3, pero utilizando 4-(3-fluorofen?l)-1 ,2,3,6-tetrah?drop?r?dma en lugar de 4-(3- tr?fluoromet?lfen?l)-1 ,2,3,6-tetrah?drop?r?d?na, se obtienen los compuestos principales p f (dihidrocloruro) = 227-229°C EJEMPLO 7 -il)etil)isoquinolina y el dihidr#él?ruro de la misma. Trabajando como se describe en el Ejemplo 3, pero utilizando acetaldehído de 4-fenil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina en lugar de 4-(3-trifluorometilfenil)-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina, se obtienen los compuestos principales, p.f. (dihidrocloruro) = 259-261°C EJEMPLO 8 6-(2-(4-(3-f uorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropirid-1-il)etíl)quinolina y el dihidrocloruro de la misma. Trabajando como se describe en el Ejemplo 1, pero utilizando 4-hidroxi-4-(3-fluorofenil)piperidina en lugar de 4-h?drox?-4- (3-trifluorometilfenil)piperidina, se obtienen los compuestos principales. p.f. (dihidrocloruro) = 216-218°C EJEMPLO 9 7-(2-{4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropirid-1-óxido-1- il)etil)quinolina y el hidroclor?ro de la misma. Se agregan 0.086 g de ácido cloroperbenzoico, a una temperatura ambiente de 0-5°C, a una solución de 0.19g (05 mmol) de 7-(2-(4-(3-trif luoro metilf en il)-1 ,2,3,6-tetrahidropirid-1-il)etil)isoquinolina a 25 ml de cloruro de metileno. La mezcla se agita a 0-5°C durante dos horas, se enjuaga con solución saturada de bicarbonato de sodio acuosa y se separan las dos fases. La fase orgánica se seca sobre el ora bajo presión reducida. El product© se purifica por cromatografía instantánea, eludiéndose con una mezcla de metanol/acetato de «tilo de 1/1 para entregar el producto principal El hidrocloruro se prepara utilizando una solución de isopropanol saturado con ácido hidroclórico. p.f. (hidrocloruro) = 166-168°C EJEMPLO 10 7-(2-{4-(3-trif luorofenil )-1,2,3,6-tetrahidropírid-1-iI)etil)isoquinslina- N-óxido y el hidrocloruro del mismo. Trabajando como se describe en el Ejemplo 3, pero utilizando 7-isoquinolilacetaldehído-N-óxido (como se obtiene a partir de la Preparación 3) en lugar del acetaldehído de 7-isoqumolilo, se obtienen los compuestos principales. p.f (hidrocloruro) = 198-201°C EJEMPLO 11 7-( 2 -{4-( 6-trif luorometil pirid -2-il )-1, 2, 3, 6 -tetra hid ropirid-1- il)etil)isoquinolina y el dihidrato de dihidrocloruro de la misma. Se mezclan conjuntamente 0.650 g (0.0028 mol) de 4-(6- trifluorometil-2-pir?dil)-1-2,3l6-tetrahidrop?ridina, 16 ml de metanol, 0693 g de acetato de sodio, 1.6 ml de ácido acético y 1 05 g de 7- isoquinolilacetaldehído (como se obtiene a partir de la Preparación 1) obtenido de acuerdo con la preparación en 16 ml de metanol. Esta mezcla se enfría a 0-5°C y después de 10 minutos, se agregan cuidadosamente a la misma 1.06 g de cianoborohidruro de sodio. La mezcla resultante se agita durante 30 minutos a 0-5°C y después toda la noche a temperatura ambiente. Se agregan 7 ml de ácido hidroclórico concentrado, se agita la mezcla durante 30 minutos, se evapora el solvente bajo presión reducida y el residuo se toma en una mezcla de éter de dietilo/NH4OH diluido a pH básico. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se filtra, y el solvente se evapora. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice, eludiéndose con una mezcla de acetato de etílo/metanol de 9/1. El compuesto principal (base) se obtiene en forma de aceite. El hidrocloruro se prepara utilizando una solución de isopropanol saturado con ácido hidroclórico. El compuesto principal se obtiene en forma de sal de dihidrato de dihidrocloruro del mismo. p.f. (dihidrato de dihidrocloruro) = 203-206°C.

EJEMPLO 12 6-(2-(4-(6-trifluorometilpirid-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropirid-1- il)etil)isoquinolina y el dihidrocloruro de la misma. Trabajando como se describe en el Ejemplo 11, pero utilizando 6-isoquinolilacetaldehído en lugar de 7- isoquinolilacetaldehído, se obtienen los compuestos principales p.f. (dihidrocloruro) = 190-195°C.

EJEMPLO 13 7-(2-(4.(6-cloropirid-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 il)etil)isoquinolina y el dihidrocloruro de la misma. Trabajando como se describe en el Ejemplo 11, pero utilizando 4-<ß-cloro-2-piridil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina en lugar de 4- (6-trifluorometil-2-piridil)-1 ,2,3,6-tetrah?drop?ridina, se obtienen los compuestos principales. p.f. (dihidrocloruro) = 110-112°C.

EJEMPLO 14 7-( 2-(4-(3-trif luorometilf eni l-2-il)-1 ,2,3 ,6-tetrah id ropirid-1 -i l)etil)- 1,3-dimetilisoquinolina y el dihidrocloruro de la misma. Trabajando como se describe en el Ejemplo 3, pero utilizando 1,3-dimetil-7-isoquinolilacetaldehído, se obtienen los compuestos principales. p.f. (dihidrocloruro) = 209°C EJEMPLO 15 7-(2-(4-(3-trif luorometilf enil)-1, 2, 3, 6-tetrah id ropirid-1-il )etil)-1, 3- dietilisoquinolina y el dihidrocloruro de la misma. Trabajando como se describe en el Ejemplo 3, pero utilizando 1 ,3-dietil-7-isoquinolilacetaldehído, se obtienen los compuestos principales. p.f (dihidrocloruro) = 192°C.

EJEMPLO 16 7-(2-{4-(4-trifluorometilfenil)-1 ,2,3, 6-tetrah id ropirid-1- il)etil)isoquinolina y el dioxolato de la misma. Trabajando como se describe en el Ejemplo 3, pero utilizando 4-(4-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropirIdina en lugar de 4-(3-trifluorometilfenil)-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina, se obtienen los compuestos principales, p.f. (dioxolato) = 138-140°C.

EJEMPLO 17 7-(2-(4-(2-trif luorometilf enil )-1, 2, 3,6-tetrahidropirid-1- il)etil)isoquinolina y el dihidrocloruro de la misma. Trabajando como se describe en el Ejemplo 3, pero utilizando 4-(6-cloro-2-piridil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina en lugar de 4- (3-trifluorometilfenil)-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina, se obtienen los compuestos principales. p.f. (dihidrocloruro) = 158-160°C.

EJEMPLO 18 7-(2-(4-(3-f luorof enil)-1,2,3,6-tetrahidropirid-1-il)etil)qu inol ina y el hidrocloruro de la misma. Trabajando como se describe en el Ejemplo 1, pero utilizando 4-(3-fluorofenil)-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina en lugar de 4-(3- trifluorometilfenil)-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina, y ácido 7-quinol?lacét?co en lugar de ácido 6-qu?nolilacético, se obtienen los compuestos principales. p.f. (dihidrocloruro) = 132°C.

EJEMPLO 19 7-(2-(4-(6-trifluorometil-piridil-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropirid-1- il)etil)quinolina y el dihidrocloruro de la misma. Trabajando como se describe en el Ejemplo 3, pero utilizando 4-(6-trifluorometil-2-pir?dil)-1 ,2,3,6-tetrahidropir?dina en lugar de 4-(3-trifluorometilfenil)-1 ,2,3,6-tetrahidropir?dína, y 7- quinolilacetaldehído en lugar de 7-isoquinolilacetaldehído, se obtienen los compuestos principales, p f. (dihidrocloruro) = 135-136°C EJEMPLO 20 N-óxido de 7-(2-(4-(6-trifluorometil-pír¡dil-2-il)-1,2,3,6- tetrahidropirid-1-il)etil)quinolina. Trabajando como se describe en el Ejemplo 3, pero utilizando 4-(6-trifluorometil-pirid-2-il)-1 ,2,3,6-tetrahidropir?dina en lugar de 4-(3-trifluoromet?lfenil)-1 ,2,3,6-tetrahidrop?r?d?na, y 7- isoquinolilacetaldehído-N-óxido (como se obtiene a partir de la Preparación 3) en lugar de 7-isoquinolilacetaldehído, se obtienen los compuestos principales.

EJEMPLO 21-26 Trabajando como se describe en los ejemplos anteriores, se preparan los siguientes compuestos' -(2-(4-(3-trif luorometilfenil)- 1,2, 3 ,6-tetrahidropirid-1-il)etil)-3- 7-(2-(4-(3-tr?fluoromet?lfen?l)- 1,2,3, 6-tetrah?drop?rid-1-?l)et?l)-1- rnetilisoqumolina, 7-(2-(4-{3-tr?fluoromet?lfen?l)- 1,2,3, 6-tetrah?drop?pd-1-?l)et?l)-3- etilisoqumolina p f (dihidrocloruro) = 230°C; 7-(2-(4-(3-tr?fluoromet?lfen?l)- 1,2,3, 6-tetrah?drop?r?d-1-?l)et?l)-1- etilisoqumolma, 7-(2-(4-(3-tr?fluoromet?lfen?l)- 1,2,3, 6-tetrah?drop?r?d-1-?l)ettl)-3- metoxnsoquinolina, 7-(2-(4-(3-tr?fluoromet?lfen?l)-1,2,3,6-tetrah?drop?r?d-1-?l)et?l)-2- metilquinolina p f (dihidrocloruro) = 221°C

Claims

REIVINDICACIONES El compuesto de la fórmula (I) (I) caracterizado porque X representa N o CH, Ri representa un átomo de hidrogeno o de halógeno o un grupo CF3, R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrogeno o un grupo metilo, n es 0 o 1 , A representa un grupo de la formula (a) o (b) 1 (a) (b) en la cual R< representa un átomo de hidrógeno o halógeno, un , un grupo CF3, un grupo amino, mono(C1-C4)alqu?lamino o di(C?-C4)alquilam?no, Rs representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo (C?-C4)alcox¡, un grupo (C1-C4)alquilo, o un grupo CF3; R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo (Ci- C4)alquilo, o un grupo (d-C4)alcoxi. así como también las sales o solvatos de los mismos. 2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque n es cero. 3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R2 y R3 son hidrógeno 4. Compuesto según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Ri es un grupo CF3 5. Compuesto según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R^ es un átomo de flúor. 6. Compuesto según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque X es CH y R, se encuentra en la posición 3 del benceno. 7. Compuesto según la reivindicación 1 a 3, caracterízado porque X es CH y R, se encuentra en la posición 2 del benceno. 8. Compuesto según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque X es un átomo de nitrógeno y la piridina se substituye en las posiciones 2 y 6. skl.& JÍMmim.^lli las reivindicaciones 1 a 8, JÍ caracterizado porque se selecciona de entre los derivados de mono-N- óxido y oiQ-N-óxido del mismo 10 Compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado 5 porque se selecciona de entre 7-(2-(4-(3-tr?fluoromet?lfen?l)- 1 ,2,3,6- tetrah?dro-p?r?d-1 -?l)et?l)?soqu?nol?na, los depvados de mono-N-oxido y bis-N-óxido del mismo y las sales y solvatos del mismo 1 1 Proceso para preparar el compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque se lleva a cabo una reacción de 10 condensación/reducción en un compuesto de la formula (VI ) 15 (VI) en la cual X y Ri son como se definieron con anterioridad, con un aldehido de la formula (Vi l) (VD) en la cual R2, R3, n y A son como se definió en la reivindicación 1 y el compuesto de la formula (I) se aisla y opcionalmente se convierte en 25 una sal o solvato del mismo o en un N-oxido del mismo <¡ .;aÉáÉhas*< - 33 12 Proceso para preparar el compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque (a) se hace reaccionar el compuesto de la fórmula (II) 10 en la cual X y Ri se definen como se mencionó en la reivindicación 1 , se reacciona con un derivado funcional del ácido de la fórmula (l l l), en la cual R2, R3, n y A son como se definió en la reivindicación 1 , (b) se reduce el grupo carbonilo del compuesto de la 20 fórmula (IV) así obtenida. 25 (c) se deshidrata el pipepdinol intermediario de la fórmula (V) así obtenida: (d) se aisla el compuesto de la fórmula (I) así obtenida y se convierte opcionalmente en una sal o solvato del mismo o en los derivados de N-óxido del mismo. 13, Compuesto de la fórmula (V): (V) X representa N o CH; R1 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo CF3; R2 y 3 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; n es 0 o 1 ; A representa un grupo de la fórmula (a) o (b) (a) 0>) 15 en la cual R4 representa un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo (d-C4)alquilo, un grupo CF3, un grupo amino, mono(C?-C4)alquilam¡no di(C?-C4)alquilamino; R5 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo (d-C4)alcox¡, un grupo (d-C4)alquilo, o un grupo CF3; R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo (C1- C4)alquilo, o un grupo (d-C4)alcoxi; así como las sales o aßivatos del mismo 14 Compuesto de la fórmula (IV) caracterizado porque X representa N o CH ; R<¡ representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo CF3, R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, n es 0 o 1 , A representa un grupo de la fórmula (a) o (b) 1 (a) (b) en la cual R representa un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo (d-C4)alqu?lo un grupo CF3, un grupo amino, mono(d-C4)alqu?lam?no o d?(C?-C4)alqu?lam?no, R5 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un 5 grupo (d-C4)alcox?, un grupo (d-C4)alqu?lo, o un grupo CF3, R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo (Ci- C4)alqu?lo, o un grupo (d-C4)alcox?, así como las sales o solvatos del mismo 10 15 Composición farmacéutica que contiene, como principio activo, un compuesto de la fórmula (I), según las reivindicaciones 1 a 10, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable 16 Composición según la reivindicación 15, 15 caracterizada porque contiene desde 0001 mg a 100 mg de principio activo 17 Uso de un compuesto de la fórmula (I) según las reivindicaciones 1 a 10, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para la preparación de productos 20 medicinales analgésicos, y/o los cuales se destinan para el tratamiento de enfermedades asociadas con padecimientos inmunológicos e inflamatorios RESUM EN La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) en los que X representa N o CH , R, representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo de CF3, R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, n es 0 o 1 , A representa un grupo de la fórmula (a) o (b) en el que R4 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo C?-C4 alquilo, un grupo CF3, un grupo ammo, mono(C?-C4)alqu?lam?no, d?(C? -C4)alqu?lam?no, Rs representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo (d -C )alcox?, un grupo (C? -d)alqu?lo o un grupo CF3, R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo (C1 -C4)alqu?lo o un grupo (C1-C4)alcox?, y sus sales o solvatos, composiciones farmacéuticas que los contienen, un método para prepararlos y los intermediarios de síntesis en dicho * método °2 /3W