JP5181674B2 - 光学活性なジヒドロピリジン誘導体の酸付加塩 - Google Patents
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Description
(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステルの特定の酸付加塩を有効成分として含有する医薬組成物、好適には、高血圧症、心疾患、動脈硬化症、または、腎障害の治療もしくは予防のための医薬組成物、より好適には、高血圧症、または、心疾患の治療もしくは予防のための医薬組成物、最も好適には、高血圧症の治療もしくは予防のための医薬組成物;
(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステルの特定の酸付加塩の薬理学的有効量を温血動物(好適には、ヒト)に投与することによる疾患、好適には、高血圧症、心疾患、動脈硬化症、または、腎障害、より好適には、高血圧症、または、心疾患、最も好適には、高血圧症の治療もしくは予防のための方法;および、
(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステルの特定の酸付加塩の製造方法
に関する。
(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステルの特定の酸付加塩を有効成分として含有する医薬組成物、好適には、高血圧症、心疾患、動脈硬化症、または、腎障害(以下において、高血圧症に起因する心疾患、動脈硬化症、または、腎障害を含む)の治療もしくは予防のための医薬組成物、より好適には、高血圧症、または、心疾患の治療もしくは予防のための医薬組成物、最も好適には、高血圧症の治療もしくは予防のための医薬組成物;
(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステルの特定の酸付加塩の薬理学的有効量を温血動物(好適には、ヒト)に投与することによる疾患、好適には、高血圧症、心疾患、動脈硬化症、または、腎障害、より好適には、高血圧症または心疾患、最も好適には、高血圧症の治療もしくは予防のための方法;および、
(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステルの特定の酸付加塩の製造方法
を提供する。
本発明は、一つの観点からは、
(1)(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステルの塩酸塩または臭化水素酸塩、
(2)(1)において、(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステルの塩酸塩、
(3)(2)において、(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステルの二塩酸塩、
(4)(3)において、(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステルの二塩酸塩の水和物、
(5)(4)において、(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステルの二塩酸塩の二水和物、
(6)(3)において、(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステルの二塩酸塩の結晶、
(7)(4)において、(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステルの二塩酸塩の水和物の結晶、
(8)(5)において、(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステルの二塩酸塩の二水和物の結晶、
(9)(6)乃至(8)のいずれかにおいて、銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折図において、面間隔が17、7.1、4.9、4.3、3.9、および、3.5オングストロームに主要なピークを示す結晶、
(10)(1)において、(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステルの臭化水素酸塩、
(11)(10)において、(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステルの二臭化水素酸塩、
(12)(11)において、(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステルの二臭化水素酸塩の水和物、
(13)(12)において、(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステルの二臭化水素酸塩の二水和物、
(14)(11)において、(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステルの二臭化水素酸塩の結晶、
(15)(12)において、(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステルの二臭化水素酸塩の水和物の結晶、
(16)(13)において、(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステルの二臭化水素酸塩の二水和物の結晶、または、
(17)(14)乃至(16)のいずれかにおいて、銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折図において、面間隔が17、4.0、3.9、3.5、および、3.2オングストロームに主要なピークを示す結晶
を提供する。
本発明において、(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステルは、以下の構造式(I-1)を有する化合物である。
(i)3個の塩基性基がプロトン化された化合物(I)(1モル)と1個のプロトンが解離した酸(3モル)から形成される塩;
(ii)2個の塩基性基がプロトン化された化合物(I)(1モル)と1個のプロトンが解離した酸(2モル)から形成される塩、および、プロトンが解離していない酸(1モル)から形成される付加体;ならびに、
(iii)1個の塩基性基がプロトン化された化合物(I)(1モル)と1個のプロトンが解離した酸(1モル)から形成される塩、および、プロトンが解離していない酸(2モル)から形成される付加体
を包含し、好適には、上記(i)に示される塩、または、上記(ii)に示される付加体であり、最も好適には、上記(ii)に示される付加体である。
(工程1)化合物(I)を不活性溶媒または含水不活性溶媒に溶解して、当該溶液中に酸または酸の水溶液もしくは不活性溶媒溶液を滴下する;
(工程2)一定温度条件下(好適には、室温条件下)にて一定時間撹拌する;および、
(工程3)生成した固体を濾取して乾燥する。
また必要に応じて、工程2の前または後に、以下の工程からなる群より選択される1以上の工程を行ってもよい:
(工程4−1)種結晶を加える;
(工程4−2)溶媒を一部留去する;
(工程4−3)貧溶媒(酸付加塩を溶解しない不活性溶媒)を加える;および、
(工程4−4)超音波刺激もしくは反応容器の表面の擦過等の機械的刺激を与えることにより結晶の析出を開始もしくは促進させる。
工程1および2においては、水が存在すること、または、酸の水和物を用いることが好適である。また、工程1においては、化合物(I)の不活性溶媒溶液中に酸の水溶液を滴下することが好適である。
(実施例1)(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステル 二塩酸塩 二水和物
(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステル8.74g(15.0mmol)の酢酸エチル240ml溶液に、25℃で、36wt%塩酸2.57ml(30.0mmol)を30分間で滴下した。滴下終了後、反応溶液を更に30分間撹拌した。生成した粗結晶を濾取した後、酢酸エチル15mlで洗浄し、50℃で2時間減圧下にて乾燥して、標記の化合物9.20g(89%)を白色粉末として得た。
1H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):0.99(d;J=6Hz,3H), 1.19(dd;J=6Hz,3Hz,3H), 2.29(s,3H), 4.03-4.27(m,4H), 4.73-4.90(m,2H), 4.93-5.31(m,1H), 5.68-6.00(m,1H), 6.94(brs,2H), 7.33-7.74(m,12H), 7.92-8.03(m,2H), 9.18-9.30(m,1H), 12.53-12.81(m,1H)。
(実施例2)(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステル 二臭化水素酸塩 二水和物
(2A)[反応溶媒:アセトン]
(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステル2.91g(5.00mmol)のアセトン7ml溶液に、25℃で、47wt%臭化水素酸1.16ml(10.0mmol)を30分間で滴下した。滴下終了後、反応溶液を更に30分間撹拌した。生成した粗結晶を濾取した後、アセトン7mlで洗浄し、60℃で2時間減圧下にて乾燥して、標記の化合物2.68g(69%)を白色粉末として得た。
1H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):0.99(d;J=6Hz,3H), 1.19(d;J=6Hz,3H), 2.29(s,3H), 4.01-4.38(m,4H), 4.75-4.89(m,2H), 4.96-5.23(m,1H), 5.78-6.08(m,1H), 6.85(brs,2H), 7.36-7.70(m,12H), 7.93-8.04(m,2H), 8.99(brs,1H), 11.16-11.61(m,1H)。
(2B)[反応溶媒:2−プロパノール]
(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステル2.91g(5.00mmol)の2−プロパノール30ml溶液に、25℃で、47wt%臭化水素酸1.16ml(10.0mmol)を30分間で滴下した。滴下終了後、反応溶液を更に30分間撹拌した。生成した粗結晶を濾取した後、2−プロパノール10mlで洗浄し、60℃で2時間減圧下にて乾燥して、標記の化合物2.68g(69%)を白色粉末として得た。
(2C)[反応溶媒:酢酸エチル]
(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステル5.83g(10.0mmol)の酢酸エチル160ml溶液に、30℃で、47wt%臭化水素酸2.31ml(20.0mmol)を30分間で滴下した。滴下終了後、反応溶液を更に30分間撹拌した。生成した粗結晶を濾取した後、酢酸エチル30mlで洗浄し、50℃で2時間減圧下にて乾燥して、標記の化合物6.98g(89%)を白色粉末として得た。
(比較例1)(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステル 二硫酸塩 二水和物
(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステル874mg(1.50mmol)の酢酸エチル6ml溶液に、25℃で、硫酸水溶液[濃硫酸0.176ml(3.30mmol)/水0.178ml(9.90mmol)]を30分間で滴下した。滴下終了後、反応溶液を更に30分間撹拌した。生成した粗結晶を濾取した後、酢酸エチル2mlで洗浄し、50℃で2時間減圧下にて乾燥して、標記の化合物861mg(70%)を白色粉末として得た。
1H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):1.00(d;J=6Hz,3H), 1.19(d;J=6Hz,3H), 2.28(s,3H), 4.03-4.43(m,4H), 4.73-4.89(m,2H), 4.96-5.18(m,1H), 5.74-6.00(m,1H), 6.83(brs,2H), 7.36-7.66(m,12H), 7.93-8.04(m,2H), 8.93(brs,1H), 10.96-11.40(m,1H)。
(比較例2)(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステル 一硫酸塩
(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステル3.96g(6.80mmol)のtert−ブチルメチルエーテル12ml溶液に、25℃で、濃硫酸0.50ml(9.38mmol)を30分間で滴下した。滴下終了後、反応溶液を更に2時間撹拌した。生成した粗結晶を濾取した後、tert−ブチルメチルエーテル2mlで洗浄し、45℃で2時間減圧下にて乾燥して、標記の化合物3.06g(66%)を白色粉末として得た。
1H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):1.00(d;J=6Hz,3H), 1.18(d;J=6Hz,3H), 2.28(s,3H), 4.01-4.41(m,4H), 4.75-4.90(m,2H), 4.95-5.18(m,1H), 5.66-5.95(m,1H), 6.82(brs,2H), 7.36-7.66(m,12H), 7.92-8.04(m,2H), 8.89(brs,1H), 10.93-11.35(m,1H)。
(比較例3)(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステル 二メタンスルホン酸塩
(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステル4.66g(8.00mmol)の酢酸エチル64ml溶液に、25℃で、メタンスルホン酸1.04ml(16.0mmol)を30分間で滴下した。滴下終了後、反応溶液を更に75分間撹拌した。生成した粗結晶を濾取した後、酢酸エチル25mlで洗浄し、60℃で4時間減圧下にて乾燥して、標記の化合物6.03g(97%)を白色粉末として得た。
1H−NMRスペクトル(DMSO-d6,δppm):1.00(d;J=6Hz,3H), 1.18(d;J=6Hz,3H), 2.28(s,3H), 2.37(s,6H), 4.03-4.41(m,4H), 4.75-4.89(m,2H), 4.97-5.16(m,1H), 5.73-5.99(m,1H), 6.83(brs,2H), 7.37-7.66(m,12H), 7.94-8.03(m,2H), 8.94(brs,1H), 10.96-11.42(m,1H)。
(比較例4)(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステル[化合物(I)]
特開2004−217635号公報(米国特許出願公開第2005/0272715号明細書)の実施例1に記載された方法にしたがい標記化合物を得た。
(試験例1)熱的安定性試験
試験化合物をガラス瓶に入れ、下記(1)および(2)の条件下にて静置して、一定時間経過後に試験化合物中の有効成分[化合物(I)]の残存率を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。
(2):非密閉状態、40℃、湿度75%。
移動層:アセトニトリル/22mMリン酸二水素カリウム緩衝液/メタノール=455 / 350 / 195 (V/V/V)(リン酸でpH5.5に調整)
流量:1ml/min
カラム温度:40℃
検出波長:220 nm
残存率(%)は下記の式で算出した。
上記の(1)および(2)の条件下における結果をそれぞれ表1および2に示す。
[表1][条件(1)]
________________________________
試験化合物 化合物(I)の残存率(%)
番号 時間: 0 1週 1月 3月
 ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄
実施例1 99.4 96.6 95.3 92.0
実施例2A 99.8 99.8 99.7 99.7
実施例2C 99.1 95.0 94.2 94.5
________________________________
比較例1 99.3 68.0 0.4
比較例2 93.1 25.0 24.3
比較例3 99.3 93.2 90.0 84.1
________________________________
表1の結果より、アモルファス状の固体である比較例2の化合物は安定性が非常に低く、比較例1の化合物は、結晶状の固体であるにもかかわらず安定性が非常に低かった。また、比較例3の化合物は、結晶状の固体であるにもかかわらず安定性は高くなかった。それに比較して、本発明の実施例1および2(2Aおよび2C)の化合物は、結晶状の固体であり、且つ優れた安定性を示した。
[表2][条件(2)]
________________________________
試験化合物 化合物(I)の残存率(%)
番号 時間: 0 1週 1月 3月
 ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄
実施例1 99.4 97.8 96.0 94.1
実施例2A 99.8 99.7 99.6 99.4
実施例2C 99.1 95.5 92.1 90.6
________________________________
比較例1 99.3 96.8 84.4
比較例2 93.1 8.9
比較例3 99.3 0.1 0.0
________________________________
表2の結果より、アモルファス状の固体である比較例2の化合物は安定性が非常に低く、比較例3の化合物は、結晶状の固体であるにもかかわらず安定性が非常に低かった。また、比較例1の化合物は、結晶状の固体であるにもかかわらず安定性は高くなかった。それに比較して、本発明の実施例1および2(2Aおよび2C)の化合物は、結晶状の固体であり、且つ優れた安定性を示した。
(試験例2)イヌにおける吸収性試験
(1)方法
試験化合物の投与30分前、投与直前、および、投与30分後にラニチジン(2.5mg/kg)を絶食した雄性ビーグル犬(体重:約10kg,n=6)の後足大腿部に筋肉注射して、胃内pHを中性に調整した。試験化合物は0.5%メチルセルロース溶液に懸濁させて10mg/kgの用量で経口投与した。投与0.5、1、2、3、4、6、8および24時間後に、ヘパリン処理した注射筒を用いて前腕正中皮静脈より約3ml採血した。採取した血液を遠心分離して血漿を得て、試験化合物の濃度測定の時まで−20℃で冷凍保存した。融解した血漿100μlに内部標準液[化合物(Ia)のd3体のメタノール溶液,5ng/ml]300μlを加えて混和し、遠心分離した。上清をフィルターにて濾過した後に流出液をLC/MS/MSにて分析した。
[MS/MS]
システム:API3000 LC/MS/MS System(Applied Biosystems)
イオン源:TurboIonSpray
ターボヒーターガス:Air,425 ℃,7 l/min
ネブライザーガス:Air,40 psi,0.92 l/min
カーテンガス:N2,0.95 l/min
オリフィス電圧:化合物(Ia) 101 V
化合物(Ia)のd3体 96 V
イオンスプレー電圧: 5000 V
コリジョンガス:N2
コリジョンエネルギー:化合物(Ia) 33 V
化合物(Ia)のd3体 37 V
測定モード:positive/MRM
モニターイオン:化合物(Ia) m/z 583 → 167
化合物(Ia)のd3体 m/z 586 → 167
[HPLC]
システム:LC-10Avp(島津製作所製)
カラム:L-column ODS 1.5mm I.D.×150 mm(化学物質評価研究機構製)
移動相:アセトニトリル/水/1M酢酸アンモニウム水溶液/ぎ酸 (60/40/0.1/0.05)
流速:0.2 ml/min
カラム温度: 40 ℃
注入量:2 μl
(2)結果
試験化合物として実施例1、実施例2(2C)および比較例4の化合物を用いて上記方法にしたがって得られた結果より、薬物吸収性の指標となる薬物速度論的パラメーターである血漿中濃度−時間曲線下面積(AUC0-24h)および最高血漿中濃度(Cmax)を算出した。結果を表3に示す。
[表3]
____________________________
試験化合物番号 AUC0-24h[ng・h/ml] Cmax[ng/ml]
 ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄ ̄
実施例1 1660 168
実施例2C 1929 230
____________________________
比較例4 1497 161
____________________________
本発明の化合物[特に、実施例2の化合物]は、フリー体である比較例4の化合物[化合物(I)]に比較して優れたバイオアベイラビリティーおよび血中濃度(AUC0-24hおよびCmax)を示した。
(試験例3)ラット大脳皮質膜画分を用いたカルシウムチャンネル受容体結合試験
L型カルシウムチャネルのソースとしてラット大脳皮質膜画分を、またL型カルシウムチャネルのリガンドとして3H-(+)-イスラジピンを用いた。トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩酸塩(Tris-HCl;50 mM、pH 7.4)緩衝液中で膜画分(5.0 mg蛋白/ml)、3H-(+)-イスラジピン(0.5 nM)および試験化合物を室温で60分間反応させ、膜画分に結合した3H-(+)-イスラジピンを液体シンチレーションカウンターで測定した。測定されたカウントから非標識のニトレンジピン存在下でのカウント(非特異的結合量)を引き、特異的結合量を算出した。各試験化合物について、特異的結合の濃度と結合阻害率の関係をlogit-logモデルにあてはめ、IC50値(特異的結合の50%阻害濃度;nM)およびKi値(解離定数;nM)を算出した。
(試験例4)高血圧ラットにおける血圧降下作用試験
雄性高血圧自然発症ラットを用い、無麻酔下で試験化合物を経口投与し、5分ごとに24時間にわたり、テレメトリー法で血圧を測定した。試験化合物は0.5%メチルセルロース溶液に懸濁してラットに投与した。各測定時点における血圧の降下率より、投与時から投与24時間後までの面積を台形法で算出して、血圧降下率面積値(%・hr)を求めた。
(製剤例1)カプセル剤
実施例化合物(10.0mg)、乳糖(168.7mg)、トウモロコシデンプン(70.0mg)、および、ステアリン酸マグネシウム(1.3mg)(計250mg)の粉末を混合して、60メッシュのふるいに通した後、この粉末を2号ゼラチンカプセルに入れてカプセル剤とする。
(製剤例2)錠剤
実施例化合物(10.0mg)、乳糖(149.0mg)、トウモロコシデンプン(40.0mg)、および、ステアリン酸マグネシウム(1.0mg)(計200mg)の粉末を混合し、打錠機により打錠して1錠200mgの錠剤とする。
Claims (11)
- (R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステルの二塩酸塩の二水和物または二臭化水素酸塩の二水和物。
- 請求項1において、(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステルの二塩酸塩の二水和物。
- 請求項2において、(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステルの二塩酸塩の二水和物の結晶。
- 請求項3において、銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折図において、面間隔が17、7.1、4.9、4.3、3.9、および、3.5オングストロームに主要なピークを示す結晶。
- 請求項1において、(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステルの二臭化水素酸塩の二水和物。
- 請求項5において、(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステルの二臭化水素酸塩の二水和物の結晶。
- 請求項6において、銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折図において、面間隔が17、4.0、3.9、3.5、および、3.2オングストロームに主要なピークを示す結晶。
- 請求項1乃至7のいずれかに記載された塩化合物を有効成分として含有する高血圧症、心疾患、動脈硬化症、または、腎障害の治療もしくは予防のための医薬組成物。
- 請求項8において、高血圧症の治療もしくは予防のための医薬組成物。
- 高血圧症、心疾患、動脈硬化症、または、腎障害の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造のための請求項1乃至7のいずれかに記載された塩化合物の使用。
- 請求項10において、高血圧症の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造のための使用。
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