JP4546726B2 - 光学活性なジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents
光学活性なジヒドロピリジン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4546726B2 JP4546726B2 JP2003423927A JP2003423927A JP4546726B2 JP 4546726 B2 JP4546726 B2 JP 4546726B2 JP 2003423927 A JP2003423927 A JP 2003423927A JP 2003423927 A JP2003423927 A JP 2003423927A JP 4546726 B2 JP4546726 B2 JP 4546726B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ester
- amino
- nitrophenyl
- dihydro
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(a)(±)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル5−イソプロピルエステルの製造
特公平3−31715号に従い、2−(3−ニトロベンジリデン)アセト酢酸 イソプロピルエステル(1.39g)とアミジノ酢酸 (1−ベンズヒドリル−3−アゼチジニル)エステル酢酸塩(1.62g)のイソプロピルアルコール溶液(80ml)に、ナトリウムメトキシド(0.27g)を加え、4時間加熱還流させた。反応液を冷却した後、不要物を除去し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、水洗した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン:酢酸エチル=3:1)に付すことにより、淡黄色の(±)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル5−イソプロピルエステル(2.17g、74%)を得た。
IRスペクトル(KBr,λmaxcm-1): 3450, 3310, 1675;
マススペクトル(CI, m/z) = 583 (M++1);
1H NMR (CDCl3)δppm : 1.08, 1.26 (6H, 2xd, J=6Hz), 2.35 (3H, s), 2.63, 3.06, 3.50, 3.62 (4H, 4xt, J=8Hz), 4.26 (1H, s), 4.9-5.0 (3H, m), 6.04 (1H, br.s), 6.11 (2H, br.s), 7.1-8.2 (14H, m).
(b)(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル5−イソプロピルエステル (R体)の製造
上記で得られた(±)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル5−イソプロピルエステル(ラセミ体)を、下記条件下で、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に付し、(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル5−イソプロピルエステル(以下、R体と省略する。)及び(S)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル5−イソプロピルエステル(以下、S体と省略する。)を、各々分離した。また、分離した各々の光学異性体は、下記分析条件で光学純度を測定した。
カラム: SUMICHIRAL OA-2000 (15μm), 5.0cmφ X 30cm
移動相: ヘキサン/1,2−ジクロロエタン/エタノール (68/29/3)(V/V/V)
流速: 40ml/min
検出器: UV(254nm)
カラム温度: 25℃
試料濃度: ラセミ体1g/(クロロホルム:移動相(3:1)(V/V)) 混合液10ml
試料注入量: 2ml
分析HPLCの条件
カラム: SUMICHIRAL OA-2000 (5μm), 4.6mmφ X 25cm
移動相: ヘキサン/1,2−ジクロロエタン/エタノール (20/10/1)(V/V/V)
流速: 1.0ml/min
検出器: UV(254nm)
カラム温度: 25℃
上記分析条件での保持時間: 9.1min
性状: 黄色結晶
融点: 118.5℃
[α]D 20: -68.4°(c=1.00, エタノール)
マススペクトル(CI,m/z): 583 (M++1), 167.
NMRスペクトル(CDCl3, δ): 1.07 (3H, d, J=5.9Hz), 1.25 (3H, d, J=5.9Hz), 2.35 (3H, s), 2.67-2.84 (1H, br), 3.13-3.27 (1H, br), 3.57-3.68 (1H, br), 3.68-3.83 (1H, br), 4.32-4.44 (1H, br), 4.86-5.12 (3H, m), 6.08-6.36 (3H, br), 7.12-7.55 (11H, m), 7.60 (1H, d, J=8.1Hz), 8.04 (1H, d, J=8.1Hz), 8.17 (1H, s).
IRスペクトル(KBr,λmaxcm-1): 3447, 3319, 1678.
(S)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル5−イソプロピルエステル (S体)
上記分析条件での保持時間: 10.8min
性状: 黄色結晶
融点: 118.9℃
[α]D 20: +68.9° (c=1.00, エタノール)
NMRスペクトル(CDCl3,δppm): 1.07 (3H, d, J=5.9Hz), 1.25 (3H, d, J=5.9Hz), 2.36 (3H, s), 2.63-2.77 (1H, br), 3.05-3.24 (1H, br), 3.52-3.64 (1H, br), 3.64-3.78 (1H, br), 4.29-4.41 (1H, br), 4.88-5.09 (3H, m), 6.04-6.29 (3H, br), 7.11-7.49 (11H, m), 7.61 (1H, d, J=7.3Hz), 8.04 (1H, d, J=8.1Hz), 8.16 (1H, s).
IRスペクトル(KBr,λmaxcm-1): 3446, 3320, 1678.
(試験例1) ブタ心筋ミクロソームを用いた受容体結合実験
L型カルシウムチャネルのソースとしてブタ心臓ミクロソームを、またL型カルシウムチャネルのリガンドとして3H−ニトレンジピンを用いた。HEPES(50 mM、pH 7.4)緩衝液中でミクロソーム(0.2 mg蛋白/ml)、3H−ニトレンジピン(0.1 nM)および被験薬物(ラセミ体、R体又はS体)を室温で30分間反応させ、ミクロソーム膜画分に結合した3H−ニトレンジピンを液体シンチレーションカウンターで測定した。10 μMの非標識ニトレンジピン存在下でのカウント(非特異的結合量)を引き、特異的結合量を求めた。各被験薬物について、特異的結合の濃度−阻害率の関係をロジスティック曲線に近似させ、IC50(特異的的結合の50%阻害濃度)を求めた。別にScatchardプロットから求めたニトレンジピンのKd(解離定数)を用い、
Ki = IC50 / (1 + [L] / Kd) ( [L]は3H−ニトレンジピンの濃度)
の式から各被験薬物のKi(阻害定数)を求めた。結果(2回の実験の平均値)を表1に示す。
(表1)
化合物 IC50(nM) Ki (nM)
ラセミ体 3.1 2.1
R体 1.3 0.88
S体 700 460
R体のL型カルシウムチャネルの阻害活性は、S体に比べ約500倍強力であり、またラセミ体に比べても2倍以上強力であることが見出された。
(試験例2)高血圧ラットにおける降圧作用
25〜29週齢の雄性高血圧自然発症ラットの股動脈の血圧測定用、股静脈に薬物投与用のカニューレを挿入し、麻酔下で化合物を静脈内投与し、120分間にわたり経時的に血圧を測定した。
(表2)
化合物 ラセミ体 R体
投与量 20μg/kg 10μg/kg
(例数) (4) (5)
血圧変化(mmHg)
0分 0±0 0±0
10分 -21±2 -17±4
30分 -35±4 -28±5
60分 -42±6 -43±7
90分 -45±6 -45±7
120分 -48±7 -47±6
平均値±標準誤差
(表3)
化合物 R体 R体 S体
投与量 3μg/kg 10μg/kg 1000μg/kg
(例数) (3) (3) (3)
血圧変化(mmHg)
0分 0±0 0±0 0±0
10分 -3±3 -23±5 -5±1
30分 -14±3 -36±6 -18±6
60分 -28±3 -49±11 -29±10
90分 -34±5 -54±8 -36±7
120分 -34±10 -61±6 -35±4
平均値±標準誤差
上記より、R体は、ラセミ体に比べ約2倍強力な、またS体に比べて約300倍強力な降圧活性を示すことが見出された。
(製剤例1)
カプセル剤
R体 50.0 mg
乳糖 128.7
トウモロコシデンプン 70.0
ステアリン酸マグネシウム 1.3
250 mg
上記処方の粉末を混合し、60メッシュのふるいを通した後、この粉末を250mgの3号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
(製剤例2)
錠剤
R体 50.0 mg
乳糖 124.0
トウモロコシデンプン 25.0
ステアリン酸マグネシウム 1.0
200 mg
上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、1錠200mgの錠剤とする。 この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
Claims (8)
- (R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステル又はその薬理上許容し得る塩。
- (R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステル。
- (R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステル又はその薬理上許容し得る塩を含有する医薬。
- 高血圧症、心疾患、動脈硬化症又は腎障害の治療若しくは予防のための請求項3に記載された医薬。
- 高血圧症の治療若しくは予防のための請求項3に記載された医薬。
- 118.5℃の融点を示す固体形態を有する(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステル。
- 118.5℃の融点を示す固体形態を有する(R)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸 3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル 5−イソプロピルエステルを含有する医薬。
- 高血圧症の治療若しくは予防のための請求項7に記載された医薬。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2003423927A JP4546726B2 (ja) | 2002-12-24 | 2003-12-22 | 光学活性なジヒドロピリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002371901 | 2002-12-24 | ||
JP2003423927A JP4546726B2 (ja) | 2002-12-24 | 2003-12-22 | 光学活性なジヒドロピリジン誘導体 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004217635A JP2004217635A (ja) | 2004-08-05 |
JP2004217635A5 JP2004217635A5 (ja) | 2006-12-21 |
JP4546726B2 true JP4546726B2 (ja) | 2010-09-15 |
Family
ID=32910997
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003423927A Expired - Fee Related JP4546726B2 (ja) | 2002-12-24 | 2003-12-22 | 光学活性なジヒドロピリジン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP4546726B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200736245A (en) | 2005-11-29 | 2007-10-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives |
JP2008290988A (ja) * | 2007-05-28 | 2008-12-04 | Ube Ind Ltd | 光学活性なジヒドロピリジン誘導体の酸付加塩を含有する医薬 |
JP5637710B2 (ja) * | 2010-03-24 | 2014-12-10 | 株式会社トクヤマ | {2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル5−イソプロピルエステル}の製造方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63253082A (ja) * | 1986-10-09 | 1988-10-20 | Sankyo Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体 |
JPH11116570A (ja) * | 1997-10-14 | 1999-04-27 | Ube Ind Ltd | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
JP2001354565A (ja) * | 2000-04-11 | 2001-12-25 | Sankyo Co Ltd | カルシウムブロッカーを含有する安定化された薬剤組成物 |
WO2002023677A1 (de) * | 2000-09-13 | 2002-03-21 | Robert Bosch Gmbh | Anschlussstift, hülse und elektrisch leitende verbindung |
-
2003
- 2003-12-22 JP JP2003423927A patent/JP4546726B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63253082A (ja) * | 1986-10-09 | 1988-10-20 | Sankyo Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体 |
JPH11116570A (ja) * | 1997-10-14 | 1999-04-27 | Ube Ind Ltd | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
JP2001354565A (ja) * | 2000-04-11 | 2001-12-25 | Sankyo Co Ltd | カルシウムブロッカーを含有する安定化された薬剤組成物 |
WO2002023677A1 (de) * | 2000-09-13 | 2002-03-21 | Robert Bosch Gmbh | Anschlussstift, hülse und elektrisch leitende verbindung |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2004217635A (ja) | 2004-08-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2064192B1 (en) | Compounds and methods for inhibiting the interaction of bcl proteins with binding partners | |
AU2005311672B2 (en) | Use of atazanavir for improving the pharmacokinetics of drugs metabolized by UGT1A1 | |
EP1853232B1 (en) | Stable crystalline form of bifeprunox mesylate, dosage forms thereof adn methods for using them | |
JP2020500931A (ja) | セピプテリンの多形 | |
US7795281B2 (en) | Optically active dihydropyridine derivative | |
WO2004067003A1 (ja) | 動脈硬化及び高血圧症の予防及び治療のための医薬 | |
EP1309556B1 (en) | Amlodipine fumarate | |
JP5181674B2 (ja) | 光学活性なジヒドロピリジン誘導体の酸付加塩 | |
JP4546726B2 (ja) | 光学活性なジヒドロピリジン誘導体 | |
US7964604B2 (en) | Bifeprunox mesylate maintenance dose compositions and methods for using the same | |
JP2002255814A (ja) | アスピリンを含有する医薬組成物 | |
AU2006287543A1 (en) | Pharmaceutical dosage forms and compositions comprising lecoztan | |
JP5181675B2 (ja) | ジヒドロピリジン誘導体の酸付加塩 | |
JP2008290988A (ja) | 光学活性なジヒドロピリジン誘導体の酸付加塩を含有する医薬 | |
JP2720549B2 (ja) | 9―アミノアセチルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体 | |
AU2001100435A4 (en) | Amlodipine fumarate | |
US8604054B2 (en) | Triglyceride-lowering agent and hyperinsulinism-ameliorating agent |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20050802 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20050802 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050819 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20050802 |
|
A072 | Dismissal of procedure |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A073 Effective date: 20060309 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061107 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061107 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100310 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20100311 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20100317 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20100317 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100420 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100617 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100702 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130709 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313117 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |