WO2004067003A1 - 動脈硬化及び高血圧症の予防及び治療のための医薬 - Google Patents

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treating
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Masatsugu Horiuchi
Masaru Iwai
Toshio Sada
Makoto Mizuno
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Definitions

  • the present invention relates to a medicament for preventing and / or treating arteriosclerosis.
  • the present invention relates to hypertension, heart disease [angina, myocardial infarction, arrhythmia (including sudden death), heart failure or cardiac hypertrophy], kidney disease (diabetic nephropathy, glomerulonephritis or renal sclerosis) or
  • the present invention relates to a medicament for preventing and / or treating cerebrovascular disease (cerebral infarction or cerebral hemorrhage).
  • calcium antagonists and inhibitors of the renin-angiotensin system are widely used in clinical practice as drugs for treating and preventing hypertension.
  • Various series of drugs are used as calcium antagonists.
  • Lenorecanidipine, nignoresipin, nimodipine, aranidipine, efonidipine, panorenidipine, felodipine, nirvadipine, and azelnidipine are long-acting calcium antagonists and are widely used clinically as first-line drugs for hypertension.
  • angiotensin II receptor antagonists have no side effects such as those found in conventional angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, and have no cardiovascular effects. Its use is expanding due to its protective effects against stomach and kidney disorders. However, these one existing drug often does not provide adequate control of the patient's blood pressure.
  • Calcium antagonists have a natriuretic effect in addition to a vasodilator effect, and are therefore effective for fluid retention (renin-independent) hypertension. Meanwhile, Angio Tensin II receptor antagonists are particularly effective for renin-dependent hypertension and also have excellent organ protective effects. Therefore, calcium antagonists and angiotensin
  • a stable and sufficient antihypertensive treatment can be expected regardless of the etiology of hypertension by the combined use of II receptor antagonists.
  • the characteristics of early lesions of atherosclerosis are characterized by pathological intimal hyperplasia in the middle or aorta, endothelial injury, migration and proliferation of vascular smooth muscle cells (VSMCs) into the intima, and lipids in the cells. It is characterized by accumulation (foam cells).
  • pathological conditions such as hypertension related to the development of arteriosclerosis, the cell structure of the blood vessel wall changes in response to various loads on the blood vessels, and remodeling of the blood vessels occurs.
  • Vascular remodeling is a change in the structure of the blood vessel that is caused by changes in hemodynamics, such as changes in blood flow and changes in blood vessel wall tension.
  • vasoactive substances as well as substances such as growth factors and cytokins, are involved in this process.
  • Angiotensin II a skin-derived vasoconstrictor
  • has a growth-promoting effect on vascular smooth muscle cells (Clinician, Vol. 21, 1924, 1995), but a substance that promotes remodeling. (Ayumi of Medicine, Vol. 193, 361, 2000).
  • PCI percutaneous coronary intervention
  • PTCA percutaneous coronary angioplasty
  • stent implantation occupies a central position in the treatment of current ischemic heart disease due to its low invasiveness.
  • the restenosis that occurs at the rate of The mechanisms of restenosis after PCI include the proliferation of smooth muscle cells and the proliferation and thickening of the neointima due to the accumulation of extracellular matrix produced by them, as well as the reduction of the total vessel diameter in the distant phase ( That is, emphasis is placed on remodeling (Coronary Intervention, Vol. 1, 12; clinician, Vol. 21, 1924, 1995). Under these circumstances, there is a need for the development of a drug that can effectively prevent vascular restenosis after PCT, but no drug that can exhibit high efficacy has yet been developed. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a medicament for preventing and / or treating arteriosclerosis. More specifically, an object of the present invention is to provide a medicament capable of suppressing vascular smooth muscle proliferation and neointimal formation. Another subject of the present invention is blood An object of the present invention is to provide a drug that can effectively suppress vascular remodeling and prevent the progression of atherosclerosis and restenosis after PCI.
  • Another object of the present invention is to provide a medicament for preventing or treating hypertension or a disease derived from hypertension. More specifically, hypertension, heart disease [angina, myocardial infarction, arrhythmia (including sudden death), heart failure or hypertrophy], kidney disease (diabetic nephropathy, glomerulonephritis or renal sclerosis) or An object of the present invention is to provide a medicament for preventing and / or treating cerebrovascular disease (cerebral infarction or cerebral hemorrhage) (particularly a medicament for preventing or treating hypertension).
  • cerebrovascular disease Cerebral infarction or cerebral hemorrhage
  • the present inventors have made intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, by combining a specific calcium antagonist and a specific angiotensin II receptor antagonist, vascular smooth muscle proliferation and They found that neointimal formation could be strongly suppressed, and that the inhibitory effect was achieved by a synergistic effect of the two, and that an excellent inhibitory effect could be obtained even at doses lower than the respective effective doses of both.
  • the present inventors have found that vascular remodeling can be significantly suppressed by the above combination, and that this drug is extremely effective in suppressing restenosis after PCI.
  • the present inventors have found that an excellent blood pressure lowering effect can be achieved by combining the above-mentioned specific angiotensin II receptor antagonist and a specific cal, shim antagonist.
  • the present inventors have found that the medical power of hypertension, heart disease [angina, myocardial infarction, arrhythmia (including sudden death), heart failure or cardiac hypertrophy], kidney disease (glycemic nephropathy, thread It has been found to be extremely effective in preventing and / or treating spherical nephritis or renal sclerosis) or cerebrovascular disease (cerebral infarction or cerebral hemorrhage). The present invention has been completed based on these findings.
  • the present invention provides a medicament for preventing and / or treating arteriosclerosis, comprising the following components:
  • an angiotensin II receptor antagonist comprising a substance selected from the group consisting of a compound represented by and a pharmacologically acceptable ester thereof, and a pharmacologically acceptable salt thereof;
  • a calcium antagonist comprising a substance selected from the group consisting of 1,4-dihydropyridine compounds and pharmacologically acceptable salts thereof
  • a medicament for suppressing the growth of vascular smooth muscle cells which comprises the above-mentioned component (A) and component (B) as active ingredients; A medicament for inhibiting, comprising the above component (A) and the component (B) as an active ingredient; and a medicament for inhibiting vascular remodeling, comprising the above component (A) And a medicament comprising the component (B) as an active ingredient.
  • These medicaments can be used, for example, as medicaments for preventing restenosis after coronary artery implantation. From this viewpoint, according to the present invention, component (A) and component (B) are used as active ingredients. And a medicament for preventing restenosis after coronary intervention.
  • a medicament for preventing and / or treating hypertension or a disease derived from hypertension which comprises the following components: (A) angiotensin II receptor selected from the group consisting of the compound represented by the above formula (I) and a pharmaceutically acceptable ester thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof; Antagonists; and
  • a calcium antagonist comprising a substance selected from the group consisting of 1,4-dihydropyridine compounds and pharmacologically acceptable salts thereof
  • Heart disease angina, myocardial infarction, arrhythmia (including sudden death), heart failure, or cardiac hypertrophy], kidney disease (such as diabetic nephropathy, glomerulonephritis, or renal sclerosis), or cerebrovascular disease
  • kidney disease such as diabetic nephropathy, glomerulonephritis, or renal sclerosis
  • cerebrovascular disease A medicament for the prevention and / or treatment of (cerebral infarction or cerebral hemorrhage) comprising the following components:
  • angiotensin selected from the group consisting of the compound represented by the above formula (I) and a pharmaceutically acceptable ester thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a calcium antagonist comprising a substance selected from the group consisting of 1,4-dihydropyridine compounds and pharmacologically acceptable salts thereof
  • the medicament is provided as a pharmaceutical composition containing both component (A) and component (B) as active ingredients.
  • the pharmaceutical composition may include one or more pharmaceutical additives.
  • the above-mentioned medicament for administering the component (A) and the component (B) simultaneously, or the component (A) and the component (B) at different times. Is done.
  • the angiotensin II receptor antagonist is (5-methyl_2-oxo_1,3-dioxolen-141-yl) methyl-41- (1-hydroxy) (1-Methylethyl) -1 2-propyl-1 1- [2, _ (1H-tetrazonole-5-inole) biphenone-4 4-inolemethinole] midazonole-5 1-potoxyloxylate (hereinafter referred to as "olmesartan.
  • the above drug; calcium antagonist is ( ⁇ ) -2-amido No 1,4-dihydro 6-methyl-1- (3-ditrophenyl) -3,5-pyridindicarboxylic acid 3- (1-diphenylmethylazetidine-3-yl) ester 5-1 ⁇ f Sopropyl ester (hereinafter sometimes referred to as “azelnidipine” in the present specification), amlodipine, benidipine, nitrendipine, manidipine, two-strength dipine, two-fezipin, nisonoresipin, sinolenidipine, lercanidipine, nignosorepin, nimazipine, naradipine, naradipine
  • the above-mentioned medicine which is a calcium antagonist selected from the group consisting of efonidipine, norrendipine, fenodidipine, and nilvadipine; and the above
  • Still another aspect of the present invention relates to a compound represented by the above formula (I) and a pharmaceutically acceptable ester thereof, and a pharmaceutically acceptable ester thereof for the production of the above-mentioned medicament.
  • an angiotensin II receptor antagonist containing a substance selected from the group consisting of salts; from the group consisting of 1,4-dihydropyridine compounds and pharmacologically acceptable salts thereof for the production of the above-mentioned medicament
  • a calcium antagonist comprising the substance of choice is provided by the present invention.
  • a method for preventing and / or treating arteriosclerosis which comprises administering a prophylactic and / or therapeutic effective amount of the above component ( ⁇ ) and component ( ⁇ ) to mammals including humans.
  • a method for inhibiting the proliferation of vascular smooth muscle cells in a living body of a mammal including a human wherein the effective amount of the above component ( ⁇ ) and the component ( ⁇ ) is a mammal including a human.
  • a method comprising the step of administering to an animal; a method for suppressing vascular remodeling in a living body of a mammal including a human, wherein the effective amount of the above component ( ⁇ ) and the component ( ⁇ ) is administered to a mammal including a human.
  • Administering a coronary artery A method for preventing restenosis after cessation, comprising:
  • a method comprising the step of administering an effective amount of (ii) to mammals including humans is provided.
  • the effective amount of each component in the combination of component ( ⁇ ⁇ ) and component ( ⁇ ) is the effective dose when component ( ⁇ ) and component ( ⁇ ) are used alone. It is an amount near or below the lower limit.
  • a method for preventing and / or treating hypertension or a disease derived from hypertension comprising the effective amount of the above component (A) and component (B) for prevention and / or Z or treatment.
  • a method comprising the step of administering to a mammal; a method of preventing or treating hypertension, comprising the step of administering an effective amount of the above components (A) and (B) to a mammal including a human.
  • a method for preventing or treating heart disease including a step of administering an effective amount of the above-mentioned components (A) and (B) to mammals including humans; a method for preventing or treating angina pectoris A method for administering an effective amount of the above-mentioned component (A) and component (B) to a mammal including a human; a method for preventing or treating myocardial infarction, wherein the above-mentioned component (A) And administering an effective amount of component (B) to mammals, including humans.
  • a method for preventing or treating arrhythmia which comprises a step of administering an effective amount of the above-mentioned component (A) and component (B) to a mammal including human; a method for preventing sudden death.
  • a method comprising administering an effective amount of the above-mentioned component (A) and component (B) to a mammal, including a human; a method for preventing or treating heart failure, wherein the above-mentioned component (A) and the component ( A method comprising the step of administering an effective amount of B) to a mammal including a human; a method for preventing or treating cardiac hypertrophy, wherein the effective amount of the above component (A) and the component (B) is a mammal including a human.
  • a method comprising the step of administering to an animal; a method of preventing or treating renal disease, the method comprising a step of administering an effective amount of the above-mentioned component (A) and component (B) to a mammal, including a human.
  • a method for preventing or treating diabetic nephropathy comprising an effective amount of the above component (A) and component (B)
  • a method for preventing or treating glomerulonephritis which comprises administering an effective amount of the above-mentioned components (A) and (B) to a mammal including a human.
  • a method for preventing or treating renal sclerosis which comprises the step of administering an effective amount of the above components (A) and (B) to mammals including humans;
  • a method for preventing or treating a disease comprising a step of administering an effective amount of the above-mentioned component (A) and component (B) to a mammal including human; a method for preventing or treating cerebral infarction.
  • a method comprising the step of administering an effective amount of the above components (A) and (B) to mammals including humans; and / or cerebral hemorrhage which comprises administering an effective amount of the above components (A) and (B) to mammals including humans.
  • FIG. 1 shows the results of suppression of DNA synthesis in vascular smooth muscle cells by administration of the calcium antagonist azel-dipine in the range of 0.1 to L.O mg / kg / day. is there.
  • FIG. 2 is a graph showing the results of neointimal formation suppressed by administration of azelnidipine, a calcium antagonist, in the range of 0.1 to 1.0 mg / kg / day.
  • Figure 3 shows the results of suppression of DNA synthesis in vascular smooth muscle cells by administration of olmesartan, an angiotensin II receptor antagonist, in the range of 0.5 to 3.0 mg / kg / day. is there.
  • FIG. 4 shows the results of suppressing neointimal formation by administration of olmesartan, an angiotensin II receptor antagonist, in the range of 0.5 to 3.0 mg / kg / day.
  • Fig. 5 shows that coadministration of 0.1 mg / kg / day of azelnidipine and 0.5 mg / kg / day of olmesartan (each of which is a dose that has no significant effect alone) results in FIG. 3 is a view showing the result of suppression of DNA synthesis.
  • FIG. 9 is a diagram showing a result in which is suppressed.
  • FIG. 7 shows the results in which the increase in DNA synthesis in cultured rat vascular smooth muscle cells stimulated by angiotensin II was suppressed in a dose-dependent manner by administration of azelnidipine.
  • FIG. 8 shows the results in which DNA synthesis in cultured vascular smooth muscle cells was significantly suppressed by the combined use of low doses of azelnidipine and olmesartan, each of which had no effect alone.
  • the medicament of the present invention is a substance selected from the group consisting of (A) a compound represented by the above formula (I) and a pharmacologically acceptable ester thereof, and a pharmacologically acceptable salt thereof. And (B) a calcium antagonist containing a substance selected from the group consisting of l, 4-dihydropyridine compounds and pharmacologically acceptable salts thereof as an active ingredient. It is characterized by including.
  • Examples of the pharmacologically acceptable salt of the compound represented by the above formula (I) include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt, and alkaline earth salts such as calcium salt and magnesium salt.
  • Metal salts such as metal salts, aluminum salts, iron salts, zinc salts, copper salts, nickel salts, cobalt salts, etc .; or ammonium salts, tert-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, gnorecosamine salts, fenylglycine alkyls Ester salt, ethylenediamine salt, N-methyldalcamine salt, guanidine salt, dimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, chloroproline salt, Professional strength salt, Jetanolamine, N-Benzyruf enethylamine, Piperazine, Te Ramechi Ru
  • the pharmacologically acceptable ester of the compound represented by the above formula (I) means a compound in which the carboxylic acid moiety of the compound represented by the above formula (I) is esterified. You.
  • the type of the pharmacologically acceptable ester is not particularly limited, and those skilled in the art can appropriately select ⁇ .
  • the ester is preferably one that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis.
  • Examples of the group that constitutes the ester include, for example, methoxymethyl, 1 1 ethoxyxetyl, 1-methyl-1 methoxethyl, 1 (isopropoxyl) ) E chill, 2 main Tokishechinore, 2 Etokishechinore, 1, 1-dimethyl-1 over main preparative Kishimechiru, ethoxymethyl, propoxymethyl, iso-propoxymethyl, butoxyethyl Kishimechiru, C one C 4 alkoxy C such as t- butoxymethyl - C 4 alkyl group, one C 4 alkoxylated, such as 2 main butoxy ethoxymethyl C - C 4 alkoxy C one C 4 alkyl group, such as Fuenokishimechiru C 6 - Ji.
  • Halogenated C i—C alkoxy C i—C 4 alkyl groups such as aryloxy C i—C alkyl groups, 2,2,2-trichloromethyl ethoxymethyl, and bis (2-chloroethoxy) methyl.
  • Arylsulfonyl C i-C 4 alkyl group formyloxymethyl, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, bivaloyloxymethyl, valeryloxymethyl, isovaleryloxymethyl, 'hexanoy Roxymethyl, 1-formyloxyxetil, 1-acetoxixil, 1-propionyloxixinole, 1-butyryloxixinole, 1-pivalo noreoxixet ⁇ ⁇ , 1-valerinolexixet ⁇ ⁇ , 1—Isoparelinorexiechi ⁇ ⁇ ⁇ , 1 Hexanolyloxiechinole, 21-Formylloxechitil, 2-Asetokisechinore, 2 _Propioniloxiechinole, 2-Butyrilo Kishechnole, 2-Pivaloyno Leo Kisechil, 2_valeryloxexetil, 2-isovaleryloxexetil
  • C 4 alkyl group cyclopentyloxycarbonyloxymethyl, 1- (cyclopentyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (cyclopentyloxycarbonyloxy) propyl, 1- (cyclopentyloxycarbonyloxy) Butyl, cyclohexyloxycarbonyloxymethyl, 1- (cyclohexyloxyl-ponyloxy) ethyl, 11- (cyclohexyloxyl-propylonyl) propyl, 11-
  • C 5 — c 6 cycloalkyloxycarbonyloxy such as (cyclohexyloxycarbonyloxy) butyl C 1 -C 4 alkyl group, (5-methyl-2-oxo-1,1,3-dioxolen-1 4 —Yl) Methyl, (5-ethyl-12-oxo-1,3-dioxolen-14_yl) methyl, (5-propyl-12-oxo-_1,3-dioxolen-41) methyl , Such as (5-Isopropyl-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-yl) methyl, (5-butyl-12-oxo-1, 3-dioxolen-14-yl) methyl 5— (C i— Alkyl) 1-2-oxo-1,3-dioxolen-14-methyl] methyl group, (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen
  • a bivaloyloxymethyl group, a phthalidyl group, or a (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-14-yl) methyl group can be used. More preferably, (5-methyl-2 _Oxo-1,4-dioxolen 41-yl) A methyl group can be used.
  • the type of the pharmacologically acceptable salt can be appropriately selected by those skilled in the art, and is particularly limited. It is not specified.
  • hydrofluorides, hydrochlorides, hydrobromides, hydrohalides such as hydroiodates; nitrates; perchlorates; sulfates; phosphates; triflate Ruo b methanesulfonate, ethanesulfonate or d-C 4 alkane sulfonates optionally substituted by a halogen such as a sulfonic acid salt; benzenesulfonyl emissions salt, .rho.
  • C one C 4 alkyl such as toluene sulfonic acid salt May be replaced by C 6 — C i.
  • Aryl sulfonates such as acetic acid, malic acid, fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate and maleate.
  • a hydrochloride, a nitrate, a sulfate, or a phosphate can be used, and particularly preferably, a hydrochloride can be used.
  • angiotensin II receptor antagonist used as the component (A) a compound represented by the above formula (I) or a pharmacologically acceptable ester thereof can be preferably used, and more preferably.
  • Use of xymethyl ester, phthalidyl ester, or (5-methyl-12-oxo-1,3-dioxolen-4-1) methyl ester Can be.
  • Examples of the substance selected from the group consisting of the compound represented by the above formula (I), a pharmaceutically acceptable ester thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof include hydrates or solvates. Things can also be used.
  • the ester compound may have one or more asymmetric carbons.
  • Stereoisomers such as optical isomers or diastereoisomers based on pure forms, or arbitrary mixtures or racemates of stereoisomers can also be used as component (A).
  • the calcium antagonist containing a 1,4-dihydropyridine compound used as the component (B) is characterized by having a 1,4-dihydropyridine partial structure or a chemically equivalent partial structure in the molecule. It is an antagonist.
  • Various drugs have been proposed as calcium antagonists including 1,4-dihydropyridine-based compounds, and are actually used clinically. Therefore, those skilled in the art can select an appropriate drug exhibiting the effects of the present invention. It is possible.
  • Examples of calcium antagonists containing 1,4-dihydropyridine compounds include, for example, azenidipine, amlodipine, benidipine, nitrendipine, manidipine, 'dicanorespin, difuedipin, nisonoresipin, sinolenidipine, lerca nizipine, nignodipine, nigudipine, nijidipine Aranidipine, efoudipine, vanorenidipine, felodipine, or ilvadipine can be used, but is not limited thereto.
  • Azelnidipine can be easily produced according to the method described in JP-A-63-253082 (US Pat. No. 4,772,596).
  • Amlodipine can be easily produced according to the method described in US Pat. No. 4,572,909 or US Pat. No. 4,879,303.
  • the kind of the pharmacologically acceptable salt of the 1,4-dihydropyridine compound is not particularly limited, and can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • a pharmacologically acceptable salt is an acid addition salt or Any of base addition salts may be used.
  • alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt, lithium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt, aluminum salt, iron salt, zinc salt, copper salt, nickel salt, Metal salts such as cobalt salts; or ammonium salts, t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, dalcosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methyldalcamine salts, guanidine salts, getylamine Salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, ⁇ , ⁇ '-dibenzylethylenediamine salt, clomouth proforce salt, proforce salt, diethanolamine salt, ⁇ -benzyl monophenethylamine salt, piperazine Salt, tetramethylammonium salt, tris (hydroxymethyl) aminome Base addition salts such as amine salts such as hydrochlor
  • a calcium antagonist containing the 1,4-dihydropyridine compound a hydrate or solvate of the above compound or a pharmacologically acceptable salt thereof may be used.
  • a calcium antagonist containing a 1,4-dihydropyridine compound may have one or more asymmetric carbons in the molecule, but a pure form of the optical isomer based on the asymmetric carbon may be used.
  • stereoisomers such as diastereoisomers, or any mixture or racemate of stereoisomers may be used as component (B).
  • Component (B) includes (Sat) -2-amino-1,4-dihydro-6-methyl-4- (3-ditrophenyl) -3,5-pyridinedicarboxylic acid 3- (1-diphenyl Methylazetidine-3-yl) ester 5-isopropylate Noreester, (R) -2-Amino-1,4-dihydro-6-methyl-41- (3-nitropheninole) -3,5-pyridinedicarboxylic acid 3- (1-diphenylmethylazetidine- 3-yl) Ester 5-isopropynoleestenole, amlodipine 'besylate' or amlodipine 'maliete are preferred.
  • the medicament of the present invention suppresses angiogenesis intimal formation and vascular smooth muscle cell proliferation by the component (A) and the component (B) acting synergistically. As a result, vascular remodeling can be suppressed. Based on the above effects, the medicament of the present invention can be used for prevention and / or treatment of arteriosclerosis, and also for prevention of restenosis after coronary intervention.
  • the component (A) and the component (B) are used alone, excellent vascular neointima formation can be obtained by combining them at a dose near or below the lower limit of the effective dose. It is characterized in that the inhibitory effect and the vascular smooth muscle cell proliferation inhibitory effect can be achieved. In particular, a combination at a low dose where no effect is observed when each component is administered alone is preferable.
  • the component (A) and the component (B) act synergistically to lower blood pressure more effectively. Wear.
  • the medicament of the present invention may be used for hypertension, heart disease [angina, myocardial infarction, arrhythmia (including sudden death), heart failure, or cardiac hypertrophy], kidney disease (diabetic nephropathy) , Glomerulonephritis, or renal sclerosis) or cerebrovascular disease (such as cerebral infarction or bleeding), and can be preferably used for treatment.
  • heart disease angina, myocardial infarction, arrhythmia (including sudden death), heart failure, or cardiac hypertrophy
  • kidney disease diabetic nephropathy
  • Glomerulonephritis Glomerulonephritis
  • renal sclerosis or cerebrovascular disease (such as cerebral infarction or bleeding)
  • cerebrovascular disease such as cerebral infarction or bleeding
  • the medicament of the present invention can also be prepared as a pharmaceutical composition (in the form of a so-called “mixture”) containing both the above components (A) and (B) as active ingredients.
  • both active ingredients can be mixed and physically prepared in a single unit dosage form.
  • the above components (A) and (B) are prepared as separate unit dosage forms. It can also be prepared and provided as a medicament containing a combination of these administration forms. The latter medicament can be used as a medicament for administering the above components (A) and (B) simultaneously or at different times.
  • the term "simultaneous administration" of the components (A) and (B) means that both components are administered at substantially the same time, and is interpreted as being limited to a mode in which strictly simultaneous administration is performed. should not be done.
  • the dosage form for simultaneous administration is not particularly limited, and includes, for example, a form in which one component is orally administered and the other component is administered parenterally, but both components are formed as a single composition. It is preferably prepared and administered.
  • administration of components (A) and (B) “separately at intervals” means that both components are administered separately at different times.
  • the dosage form for separate administration with a delay there is no particular limitation on the dosage form for separate administration with a delay, and for example, a form in which an angiotensin II receptor antagonist is administered first, and then a calcium antagonist is administered after a predetermined time has elapsed, or Examples include a form in which a calcium antagonist is first administered, and then an angiotensin II receptor antagonist is administered after a predetermined time has elapsed, but is not limited to these embodiments.
  • the medicament of the present invention may contain, as necessary, an appropriate pharmacologically acceptable excipient, a lubricant, a binder, a disintegrant, in addition to the above-mentioned components (A) and (B) as active ingredients.
  • Pharmaceuticals suitable for oral administration such as tablets, capsules, granules, powders, or syrups, which are manufactured according to known methods using additives such as emulsifiers, stabilizers, flavoring agents, diluents, etc.
  • it can be prepared and administered as a drug suitable for parenteral administration such as injection or suppository. Since the components (A) and (B) contained in the medicament of the present invention are generally orally administered drugs, it is desirable to administer the medicament of the present invention orally.
  • Excipients include, for example, lactose, sucrose, glucose, sugar derivatives such as mannitol or sorbitol; corn starch, potato starch, ⁇ -starch derivatives such as starch or dextrin; cells such as crystalline cellulose. Loin derivatives; gum arabic; dextran; or organic excipients such as pullulan; or light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate or Inorganic excipients such as silicate derivatives such as magnesium metasilicate aluminate; phosphates such as calcium hydrogen phosphate; carbonates such as calcium carbonate; or sulfates such as calcium sulfate. .
  • lubricants examples include stearic acid; stearic acid metal salts such as calcium stearate or magnesium stearate; talc; colloidal silica; waxes such as beeswax or gay; boric acid; adipic acid; Sulfates such as sodium sulfate; dalicol; fumaric acid; sodium benzoate;
  • lauryl sulfates such as sodium lauryl sulfate or magnesium lauryl sulfate
  • silicic acids such as silicic anhydride or silicic acid hydrate; or the above-mentioned starch derivatives.
  • binder examples include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylpyrmethylcellulose, polybutylpyrrolidone, macrogol, and the same compounds as the excipients.
  • cellulose derivatives such as low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethinoresenorelose, canolepoxmethinoresenolerose kanoresum or internally cross-linked carboxymethylcellulose sodium; Crosslinked polypyrrolidone; or chemically modified starches such as carboxymethyl starch or sodium carboxymethyl starch. Cellulose.
  • Emsifiers include, for example, colloidal clays such as bentonite or veegum; metal hydroxides such as magnesium hydroxide or aluminum hydroxide; anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate or calcium stearate; Cationic surfactants such as benzalkonium chloride; or non-ionic surfactants such as polyoxyethylene anolyalkyl ether, polyoxyethylene sonolebitan fatty acid ester or sucrose fatty acid ester.
  • colloidal clays such as bentonite or veegum
  • metal hydroxides such as magnesium hydroxide or aluminum hydroxide
  • anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate or calcium stearate
  • Cationic surfactants such as benzalkonium chloride
  • non-ionic surfactants such as polyoxyethylene anolyalkyl ether, polyoxyethylene sonolebitan fatty acid ester or sucrose fatty acid ester.
  • stabilizers include methylparaben and propylparaben.
  • Parahydroxybenzoic acid esters alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol or phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenolic compounds such as phenol or cresol; thimerosal; dehydroacetic acid; or Sorbic acid can be mentioned.
  • sweeteners such as saccharin sodium or aspartame
  • acidulants such as citric acid, malic acid or tartaric acid
  • flavorings such as menthol, lemon or orange.
  • diostyrene examples include ratatose, mannitol, glucose, sucrose, calcium sulfate, canolesum phosphate, hydroxypropinoresenololose, microcrystalline 1-cellose, water, ethanolanol, polyethylene glycolone, and propylene glycol.
  • diluents such as riconolle, glycerol, starch, polyvinylinolepyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate or a mixture thereof.
  • the dosage and administration ratio of the active ingredients, angiotensin II receptor antagonist and calcium antagonist can be appropriately selected depending on various conditions such as the activity of each drug, the symptoms, age, and weight of the patient.
  • the dosage varies depending on symptoms, age, etc., but in the case of oral administration, the lower limit is 0.1 mg (preferably 0.5 mg) and the upper limit is 100 mg (preferably 500 mg) parenterally.
  • the lower limit of O. Olmg (preferably 0.05 mg) and the upper limit of lOOmg (preferably 50 mg) per dose should be 1 to 6 times daily for adults, depending on the symptoms, or at the same time. They can be administered separately at intervals.
  • the dose ratio of component (A) to component (B) is in the range of 1: 10000 to 10000: 1 by weight, preferably in the range of 1: 1000 to 1000: 1. Preferably, it can be in the range of 1: 100 to 100: 1.
  • the blood concentrations of the component (A) and the component (B) after administration are each independently effective. It is desirable to appropriately adjust the concentration to be near or below the lower limit of the blood concentration.
  • the capacity of the tensin ⁇ receptor antagonist can be set lower than the usual dose as an antihypertensive drug, which is the primary use, and is generally administered due to the excellent effect of the combination with the calcium antagonist The amount can be greatly reduced.
  • ATla receptor gene deficient mice were used.
  • a polyethylene tube was placed in a forcep around the femoral artery of the mouse to induce inflammatory vascular injury.
  • the following items were examined in this injured blood vessel.
  • the usefulness of this model for vascular remodeling analysis has already been reported (Physiol. Genomics., 2, pp. 13-30, 2000; Circulation, 104, pp. 2716-2721, 2001; Circulation, 106, pp. 847-853, 2002).
  • a paraffin section of the injured blood vessel 14 days after cuff placement was prepared, stained with Elastica van Gieson, and the cross-sectional area of the neointima and media was measured using image analysis software.
  • BrdU was administered to mice on day 7 of cuff placement, and the uptake index into the cell nuclei was calculated.
  • Olmesartan an ATI receptor blocker
  • azelnidipine was administered intraperitoneally to wild-type mice using an osmotic minipump, and the above-mentioned (2) was measured to examine the dose dependence of olmesartan.
  • the above-mentioned (2) was measured, and the dose dependence of the azeln-dipine effect was examined.
  • a 12-week-old male apolipoprotein E (ApoE) knockout mouse was treated with a control group (0.5% carboxymethylcellulose (CMC) aqueous solution), olmesartan medoxomil (3 mg / kg), azelnidipine (3 mg / kg).
  • CMC carboxymethylcellulose
  • olmesartan medoxomil 3 mg / kg
  • azelnidipine 3 mg / kg
  • kg administration group, divided into Orumesaru short-time Dokisomiru (3m g / kg) / Azerunijipin (3 mg / kg) 4 group combination group (each group 15 patients) was orally administered 24 weeks drug. In each group, at the start of drug administration
  • the powder of the above formulation is mixed and compressed with a tableting machine to make a tablet of 350 mg / tablet. These tablets can be sugar-coated if necessary.
  • the medicament of the present invention is useful as a medicament for preventing and / or treating arteriosclerosis and hypertension.

Description

明 細 書 動脈硬化及び高血圧症の予防及び治療のための医薬 技術分野
本発明は動脈硬化の予防及び/又は治療のための医薬に関するものである。 また、 本発明は、 高血圧症、 心臓疾患 [狭心症、 心筋梗塞、 不整脈 （突然死を 含む）、 心不全若しくは心肥大]、 腎臓疾患 （糖尿病性腎症、 糸球体腎炎若しくは 腎硬化症） 又は脳血管性疾患 （脳梗塞若しくは脳出血） の予防及び/又は治療の ための医薬に関するものである。 背景技術
現在、 カルシウム拮抗剤及ぴレニン 'アンジォテンシン系の抑制薬は、 臨床に おいて高血圧の治療や予防のための医薬として広く用いられている。 カルシウム 拮抗剤としては種々の系列の薬剤が用いられているが、なかでも 1，4-ジヒドロピ リジン系化合物であるアムロジピン、ベニジピン、二トレンジピン、マ-ジピン、 二カルジピン、 二フエジピン、 二ソルジピン、 シノレニジピン、 レノレカニジピン、 ニグノレジピン、 ニモジピン、 ァラニジピン、 エホニジピン、 パノレニジピン、 フエ ロジピン、 二ルバジピン、 及びァゼルニジピンなどは持続性のカルシウム拮抗剤 であり、 高血圧症の第一選択薬として臨床で汎用されている。 また、 レニン 'ァ ンジォテンシン系の抑制薬としては、アンジォテンシン II受容体拮抗剤が、従来 のアンジォテンシン変換酵素 （ACE) 阻害剤にみられる晐などの副作用がなく、 ま た、 心血管や腎臓の障害に対し保護効果を示すことから使用が拡大している。 し かし、 これら既存の 1種類の薬剤では、 患者の血圧を十分にコントロールできな い場合も多い。 ，
カルシウム拮抗剤は、 血管拡張作用に加え、 ナトリウム利尿作用も有すること から、 体液貯留性 （レニン非依存性） の高血圧にも有効である。 一方、 アンジォ テンシン II受容体拮抗剤は、 レニン依存性の高血圧に特に有効であり、 また、優 れた臓器保護効果を有している。 従って、 カルシウム拮抗剤とアンジォテンシン
II受容体拮抗剤の併用により、高血圧の病因によらず安定かつ十分な降圧治療が 期待できる。
カルシウム拮抗剤及びアンジォテンシン II 受容体拮抗剤を組み合わせた医薬 が種々提案されており （例えば、国際公開第 01/15674号パンフレット、 国際公開 第 01/78699号パンフレッ ト、 国際公開第 02/43807号パンフレット、 国際公開第 01/76632号パンフレツト、国際公開第 01/74390号パンフレツト、特表 2002-524408 号公報、 国際公開第 92/10097号パンフレッ ト、 特公平 7- 035372号公報、 英国特 許出願公開 2268743号明細書、 特開平 6-56789号公報、 特開平 5-155867号公報、 米国特許出願公開第 2001/0004640号明細書、米国特許第 6204281号明細書、特許 第 3057471 号公報、 特許第 2930252 号公報、 特表 2002-507213 号公報、 特表 2001-513498号公報、 特表 2000-508632号公報、 特公平 7-91299号公報、 特公平 7-14939号公報、特開平 6- 65207号公報、特開平 5-213894号公報、特表 2002-518417 号公報、特表 2002-506010号公報、及ぴ特表 2001 - 522872号公報）、 これらのうち のいくつかの刊行物には、 両者の組み合わせにより、 いっそう望ましい降圧作用 が達成されることが開示されている。 しかしながら、 本発明の特定のアンジォテ ンシン II 受容体拮抗剤と特定のカルシウム拮抗剤とを併用した例については知 られていない。 '
一方、 動脈硬化の初期病変の特徴は、 中又は大動脈における病的な内膜肥厚で あり、 内皮傷害、 血管平滑筋細胞 (VSMC)の内膜への遊走と増殖、 及ぴ細胞内への 脂質蓄積 （泡沫細胞） などにより特徴付けられる。 また、 動脈硬化の進展にかか わる高血圧などの病態では、 血管にかかる種々の負荷に反応して血管壁の細胞構 築が変化し、 血管のリモデリングが生じることが知られている。 血管リモデリン グとは、 血流量変化や血管壁の張力の変化などの血行動態変化に対してもたらさ れる血管の構造上の変化のことである。 この過程には、 成長因子やサイト力イン などの物質のほか、 血管作動物質も関与することが示唆されている。 例えば、 内 皮由来血管収縮因子であるアンジォテンシン II は血管平滑筋細胞に対して増殖 促進作用を有するが （臨床医， Vol. 21， 1924, 1995) , リモデリングに対して促 進的に作用する物質であることが知られている （医学のあゆみ、 Vol. 193， 361, 2000)。
もっとも、 動脈硬化の発生から進展のメカニズムについては未だ十分に解明さ れておらず、 血管リモデリングのメカニズムについても不明な点が多い。 アンジ ォテンシン Π 受容体拮抗剤と血管リモデリングとの関連については報告がある が （Circulation, 104, 2716, 2001)、 カルシウム拮抗剤が動脈硬化性病変や血管 傷害に与える影響やメカニズムに関してはほとんど解明されておらず、 カルシゥ ム拮抗剤とアンジォテンシン Π 受容体拮抗剤との み合わせによる動脈硬化の 予防及び治療効果についてはほとんど報告がない。 特に、 カルシウム拮抗剤の作 用とレニン一アンジォテンシン系との関わりゃ両薬剤の効果の相乗性については、 治療面でも重要な問題であるにもかかわらず未だ不明な点が多い。
また、 経皮的冠動脈形成術 （PTCA) ゃステント植え込み術をはじめとする冠動 脈インターペンション （PCI) は、その低侵襲性ゆえに現在の虚血性心疾患の治療 において中心的地位を占めているが、 術後数ケ月以内に 30〜45°/。の割合で生じる 再狭窄が問題となっている。 PCI 後の再狭窄の機序としては、 平滑筋細胞群の増 殖とそれらの産生する細胞外基質の蓄積による新生内膜の増生や肥厚に加えて、 遠隔期の全血管径の縮小（すなわちリモデリング）が重要視されている（Coronary Intervention, Vol. 1， 12； 臨床医， Vol. 21， 1924, 1995)。 このような状況下 にあって PCT後の血管再狭窄を効果的に予防できる医薬の開発が求められている が、 いまだ高い有効性を発揮できる薬剤は開発されていない。 発明の開示
本発明の課題は、 動脈硬化の予防及び/又は治療のための医薬を提供すること にある。 より具体的には、 血管平滑筋増殖及び新生内膜形成を抑制することがで きる医薬を提供することが本発明の課題である。 また、 本発明の別の課題は、 血 管リモデリングを有効に抑制でき、 動脈硬化の進展や PCI後の再狭窄を予防する ことができる医薬を提供することにある。
また、 本発明の別の課題は、 高血圧症又は高血圧症に由来する疾患の予防又は 治療のための医薬を提供することにある。 より具体的には、 高血圧症、 心臓疾患 [狭心症、 心筋梗塞、 不整脈 （突然死を含む）、 心不全若しくは心肥大]、 腎臓疾患 (糖尿病性腎症、糸球体腎炎若しくは腎硬化症）又は脳血管性疾患（脳梗塞若しく は脳出血） の予防及び Z又は治療のための医薬 （特に、 高血圧症の予防又は治療 のための医薬） を提供することにある。
本発明者らは上記の課題を解決すベく鋭意研究を行つた結果、 特定のカルシゥ ム拮抗剤と特定のアンジォテンシン II 受容体拮抗剤とを組み合わせることによ り、 血管平滑筋増殖及び新生内膜形成を強力に抑制することができること、 及び その抑制作用が両者の相乗的作用により達成されており、 両者のそれぞれの有効 用量を下回る用量においても優れた抑制効果が得られることを見出した。さらに、 本発明者らは、 上記の組み合わせにより血管リモデリングを顕著に抑制すること ができ、 この医薬が PCI後の再狭窄の抑制に極めて有効であることを見出した。 さらに、本発明者らは、上記の特定のアンジォテンシン II受容体拮抗剤と特定 のカル,シゥム拮抗剤とを組み合わせることにより、 優れた血圧降下作用が達成で きることを見出した。 また、本発明者らは、.この医薬力 高血圧症、心臓疾患 [狭 心症、心筋梗塞、不整脈（突然死を含む）、心不全若しくは心肥大]、 腎臓疾患（糖 尿病性腎症、 糸球体腎炎若しくは腎硬化症） 又は脳血管性疾患 （脳梗塞若しくは 脳出血） の予防及び/又は治療に極めて有効であることを見出した。 本発明は、 これらの知見を基にして完成されたものである。
すなわち、 本発明は、 動脈硬化の予防及び/又は治療のための医薬であって、 下記の成分：
(A)下記の式（I) ：
Figure imgf000007_0001
で表される化合物及び薬理学的に許容されるそのエステル、 並びに薬理学的に許 容されるそれらの塩からなる群から選ばれる物質を含むアンジォテンシン II 受 容体拮抗剤；及び
(B) 1， 4 -ジヒドロピリジン系化合物及び薬理学的に許容されるその塩からなる群 から選ばれる物質を含むカルシゥム拮抗剤
を有効成分として含む医薬を提供するものである。
また、 本発明の別の観点からは、 血管平滑筋細胞の増殖抑制のための医薬であ つて、 上記の成分 (A)及び成分 (B)を有効成分として含む医薬；血管新生内膜形成 の抑制のための医薬であって、 上記の成分 (A)及ぴ成分 (B)を有効成分として含む 医薬；及ぴ、血管リモデリングの抑制のための医薬であって、上記の成分 (A)及び 成分 (B)を有効成分として含む医薬が提供される。 これらの医薬は、例えば、冠動 脈ィンターペンション後の再狭窄の予防のための医薬として用いることができる, この観点からは、 本発明により、 成分 (A)及び成分 (B)を有効成分として含む冠動 脈ィンターべンション後の再狭窄の予防のための医薬が提供される。
さらに、 本発明により、 高血圧症又は高血圧症に由来する疾患の予防及び/又 は治療のための医薬であって、 下記の成分： (A)上記の式（I)で表される化合物及び薬理学的に許容されるそのエステル、 並ぴ に薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれるアンジォテンシン II受容体拮抗剤；及び
(B) 1， 4 -ジヒドロピリジン系化合物及び薬理学的に許容されるその塩からなる群 から選ばれる物質を含むカルシウム拮抗剤
を有効成分として含有する医薬；並びに
心臓疾患 [狭心症、心筋梗塞、不整脈（突然死を含む）、心不全、又は心肥大など]、 腎臓疾患（糖尿病性腎症、糸球体腎炎、又は腎硬化症など）、又は脳血管性疾患（脳 梗塞又は脳出血など）の予防及び 又は治療のための医薬であって、下記の成分：
(A)上記の式（I)で表される化合物及び薬理学的に許容されるそのエステル、 並び に薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれるアンジォテンシン
II受容体拮抗剤；及び
(B) 1, 4 -ジヒ ドロピリジン系化合物及び薬理学的に許容されるその塩からなる群 から選ばれる物質を含むカルシウム拮抗剤
を有効成分として含有する医薬
が提供される。
上記の各発明の好ましい態様によれば、 上記医薬は成分 (A)及び成分 (B)の両者 を有効成分として含む医薬組成物として提供される。 この医薬組成物は、 1種又 は 2種以上の製剤用添加物を含んでいてもよい。 上記の各発明の別の好ましい態 様によれば、 成分 (A)及び成分 (B)を同時に、 又は成分 (A)及ぴ成分 (B)を時間を変 えて投与するための上記医薬が提供される。
また、上記の各発明のさらに好ましい態様によれば、アンジォテンシン II受容 体拮抗剤が （5—メチル _ 2—ォキソ _ 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル) メチ ル 4一（ 1ーヒドロキシ一 1ーメチルェチル）一 2—プロピル一 1— [ 2， _ ( 1 H—テトラゾーノレ _ 5—ィノレ） ビフエ二ノレ一 4一イノレメチノレ] イ ミダゾーノレ一 5 一力ルポキシレート （以下、本明細書において 「オルメサルタン.メ ドキソミル」 と呼ぶ場合がある。 ） である上記の医薬；カルシウム拮抗剤が、 （±)—2—アミ ノー 1 , 4—ジヒ ドロー 6—メチル一 4ー（3—二トロフエニル） - 3 , 5—ピリジ ンジカルボン酸 3— ( 1—ジフヱニルメチルァゼチジン一 3—ィル） エステル 5一^ f ソプロピルエステル （以下、 本明細書において 「ァゼルニジピン」 と呼ぶ 場合がある。） 、 アムロジピン、 ベニジピン、 ニトレンジピン、 マニジピン、 二力 ジピン、 二フエジピン、 ニソノレジピン、 シノレニジピン、 レルカニジピン、 ニグ ノレジピン、 ニモジピン、 ァラニジピン、 エホニジピン、 ノ レニジピン、 フエロジ ピン、 及ぴニルバジピンからなる群から選ばれるカルシゥム拮抗剤である上記の 医薬；及びカルシウム拮抗剤がァゼルニジピンである上記の医薬が提供される。 本発明のさらに別の観点^らは、上記の医薬の製造のための上記式（I)で表され る化合物及び薬理学的に許容されるそのエステル、 並びに薬理学的に許容される それらの塩からなる群から選ばれる物質を含むアンジォテンシン II 受容体拮抗 剤の使用；上記の医薬の製造のための 1, 4-ジヒドロピリジン系化合物及び薬理学 的に許容されるその塩からなる群から選ばれる物質を含むカルシウム拮抗剤の使 用が本発明により提供される。
また、 本発明により、 動脈硬化の予防及び Ζ又は治療方法であって、 上記の成 分 (Α)及び成分 (Β)の予防及び/又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与す る工程を含む方法； ヒトを含む哺乳類動物の生体内において血管平滑筋細胞の増 殖を抑制する方法であって、 上記の成分 (Α)及び成分 (Β)の有効量をヒトを含む哺 乳類動物に投与する工程を含む方法； ヒトを含む哺乳類動物の生体内において血 管新生内膜形成を抑制する方法であって、 上記の成分 (Α)及び成分 (Β)の有効量を ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法； ヒトを含む哺乳類動物の生体 内において血管リモデリングを抑制する方法であって、 上記の成分 (Α)及び成分 (Β)の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；及び、冠動脈ィ ンターべンション後の再狭窄を予防する方法であって、 上記の成分 (Α)及び成分
(Β)の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。好 ましくは、 上記の各発明において、 成分 (Α)及び成分 (Β)の組み合わせにおける各 成分の有効量は、 成分 (Α)及び成分 (Β)をそれぞれ単独で用いた場合の有効用量の 下限付近又はそれを下回る量である。
また、 本発明により、 高血圧症又は高血圧症に由来する疾患の予防及び/又は 治療方法であって、 上記の成分 (A)及び成分 (B)の予防及び Z又は治療有効量をヒ トを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；高血圧症を予防又は治療する方 法であって、 上記の成分 (A)及び成分 (B)の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与 する工程を含む方法；心臓疾患を予防又は治療する方法であって、上記の成分 (A) 及び成分 (B)の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法;狭心症 を予防又は治療する方法であって、 上記の成分 (A)及び成分 (B)の有効量をヒトを 含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；心筋梗塞を予防又は治療する方法で あって、 上記の成分 (A)及び成分 (B)の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する 工程を含む方法；不整脈を予防又は治療する方法であって、上記の成分 (A)及び成 分 (B)の有効量をヒ トを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法;突然死を予防 する方法であって、 上記の成分 (A)及び成分 (B)の有効量をヒトを含む哺乳類動物 に投与する工程を含む方法；心不全を予防又は治療する方法であって、 上記の成 分 (A)及び成分 (B)の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法； 心肥大を予防又は治療する方法であって、 上記の成分 (A)及び成分 (B)の有効量を ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；腎臓疾患を予防又は治療する 方法であって、 上記の成分 (A)及び成分 (B)の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投 与する工程を含む方法；糖尿病性腎症を予防又は治療する方法であって、 上記の 成分 (A)及ぴ成分 (B)の有効量をヒ トを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方 法；糸球体腎炎を予防又は治療する方法であって、 上記の成分 (A)及び成分 (B)の 有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；腎硬化症を予防又は 治療する方法であって、 上記の成分 (A)及び成分 (B)の有効量をヒトを含む哺乳類 動物に投与する工程を含む方法;脳血管性疾患を予防又は治療する方法であって、 上記の成分 (A)及び成分 (B)の有効量をヒ トを含む哺乳類動物に投与する工程を含 む方法；脳梗塞を予防又は治療する方法であって、 上記の成分 (A)及び成分 (B)の 有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；及び/又は、 脳出血 を予防又は治療する方法であって、 上記の成分 (A)及び成分 (B)の有効量をヒトを 含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。 図面の簡単な説明
第 1図は、 0. 1〜； L. O mg/kg/dayの範囲でカルシウム拮抗剤であるァゼル -ジピ ン投与により血管平滑筋細胞の DNA合成が抑制された結果を示した図である。 第 2図は、 0. 1〜； 1. 0 mg/kg/dayの範囲でカルシウム拮抗剤であるァゼルニジピ ン投与により新生内膜形成が抑制された結果を示した図である。
第 3図は、 0. 5〜3. 0 mg/kg/dayの範囲でアンジォテンシン II受容体拮抗剤で あるオルメサルタン投与により血管平滑筋細胞の DNA合成が抑制された結果を示 した図である。
第 4図は、 0. 5〜3. 0 mg/kg/dayの範囲でアンジォテンシン II受容体拮抗剤で あるオルメサルタン投与により新生内膜形成が抑制された結果を示した図である。 第 5図は、 ァゼルニジピン 0. 1 mg/kg/dayとオルメサルタン 0. 5 mg/kg/day (そ れぞれ単独では有意な効果を示さない用量である） の同時投与により血管平滑筋 細胞の DNA合成が抑制された結果を示した図である。
第 6図は、 ァゼルニジピン 0. 1 mg/kg/dayとオルメサルタン 0. 5 mg/kg/day (そ れぞれ単独では有意な効果を示さない用量である） の同時投与により新生内膜形 成が抑制された結果を示した図である。
第 7図は、ラット培養血管平滑筋細胞でのアンジォテンシン II刺激による DNA 合成亢進がァゼルニジピン投与により用量依存的に抑制された結果を示した図で める。
第 8図は、 それぞれ単独では効果の認められない低用量のァゼルニジピンとォ ルメサルタンとの併用により培養血管平滑筋細胞における DNA合成が有意に抑制 された結果を示した図である。 発明を実施するための最良の形態
本発明の医薬は、 （A)上記の式 (I)で表される化合物及ぴ薬理学的に許容される そのエステル、 並びに薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれる 物質を含むアンジォテンシン II受容体拮抗剤；及び (B) l，4-ジヒ ドロピリジン系 化合物及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選ばれる物質を含むカル シゥム拮抗剤を有効成分として含むことを特徴としている。
上記の式（I)で表される化合物〔4」 （1ーヒドロキシー 1ーメチルェチル） 一 2 _プロピル一 1一 [ 2， 一 （1 H—テトラゾール一 5—ィル） ビフエ二ルー 4 —ィルメチル] イミダゾ一ルー 5 _カルボン酸〕 は公知であり、 例えば、 特開平 5— 7 8 3 2 8号公報 （米国特許第 5， 6 1 6 , 5 9 9号明細書） 等に記載され た方法により容易に入手可能である。上記の式（I)で表される化合物の薬理学的に 許容される塩の種類は特に限定されず、 当業者が適宜選択可能である。 上記の式 (I)で表される化合物の薬理学的に許容される塩としては、例えば、ナトリゥム塩、 カリウム塩、 リチウム塩のようなアルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム 塩のようなアルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、 鉄塩、 亜鉛塩、 銅塩、 ニッケ ル塩、 コバルト塩等の金属塩；又はアンモニゥム塩、 tーォクチルァミン塩、 ジ ベンジルァミン塩、 モルホリン塩、 グノレコサミン塩、 フエ二ルグリシンアルキル エステル塩、 エチレンジァミン塩、 N—メチルダルカミン塩、 グァ-ジン塩、 ジ ェチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 N, N ' - ジベンジルエチレンジァミン塩、 クロ口プロ力イン塩、 プロ力イン塩、 ジェタノ ールァミン塩、 N—べンジルーフエネチルァミン塩、 ピぺラジン塩、 テトラメチ ルアンモニゥム塩、 トリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタン塩のようなァミン 塩などを挙げることができるが、 これらに限定されることはない。 好適には、 ァ ルカリ金属塩を用いることができ、 特に好適には、 ナトリウム塩を用いることが できる。
上記の式（I)で表される化合物の薬理学的に許容されるエステルは、 上記の式 (I)で表される化合物のカルボン酸部分がエステル化された化合物を意味してい る。 薬理学的に許容されるエステルの種類は特に限定されず、 当業者が適：±選択 可能である。 該エステルは生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し 得るものであることが好ましい。 該エステルを構成する基 (該エステルを一 C O 〇Rで表した場合に Rで表される基） としては、 例えば、 メ トキシメチル、 1一 エトキシェチル、 1ーメチルー 1ーメ トキシェチル、 1一 （イソプロポキシ） ェ チル、 2—メ トキシェチノレ、 2—エトキシェチノレ、 1， 1—ジメチルー 1ーメ ト キシメチル、 エトキシメチル、 プロポキシメチル、 イソプロポキシメチル、 ブト キシメチル、 t—ブトキシメチルのような C 一 C 4アルコキシ C — C 4アルキル 基、 2—メ トキシエトキシメチルのような 一 C 4アルコキシ化 C — C 4アルコ キシ C 一 C 4アルキル基、 フエノキシメチルのような C 6—じ 。ァリールォキシ C i— C アルキル基、 2， 2 , 2—トリクロ口エトキシメチル、 ビス （2—クロ ロェトキシ）メチルのようなハロゲン化 C i— C アルコキシ C i— C 4アルキル基. メ トキシカルボニルメチルのような C 一 C 4アルコキシカルボ二ル。 一。4ァ ノレキル基、シァノメチル、 2—シァノエチルのようなシァノ C — C 4アルキル基、 メチルチオメチル、 ェチルチオメチルのよう ¾ C J - C 4アルキルチオメチル基、 フエ二ルチオメチル、 ナフチルチオメチルのような C 6— C 1 0ァリールチオメチ ル基、 2—メタンスルホ -ルェチル、 2—トリフノレオロメタンスルホニノレエチル のようなハロゲンで置換されてもよい C — C 4アルキルスルホニル C i一 C 4低 級アルキル基、 2—ベンゼンスルホ-ルェチノレ、 2—トルエンスルホニルェチル のような C 6— C 。ァリ一ルスルホニル C i一 C 4アルキル基、 ホルミルォキシメ チル、 ァセトキシメチル、 プロピオニルォキシメチル、 ブチリルォキシメチル、 ビバロイルォキシメチル、 バレリルォキシメチル、 ィソバレリルォキシメチル、 ' へキサノィルォキシメチル、 1一ホルミルォキシェチル、 1ーァセトキシェチル、 1—プロピオ二ルォキシェチノレ、 1—ブチリルォキシェチノレ、 1ーピバロ ノレオ キシェチ Λ^、 1一バレリノレオキシェチ Λ^、 1—イソパレリノレォキシェチ Λ^、 1一 へキサノィルォキシェチノレ、 2一ホルミルォキシェチル、 2ーァセトキシェチノレ、 2 _プロピオ二ルォキシェチノレ、 2—ブチリルォキシェチノレ、 2—ピバロイノレオ キシェチル、 2 _バレリルォキシェチル、 2—イソバレリルォキシェチル、 2— へキサノイノレオキシェチル、 1 ""ホノレミノレオキシプロピノレ、 1ーァセトキシプロ ピル、 1一プロピオニルォキシプロピル、 1一プチリルォキシプロピル、 1ーピ バロイノレオキシプロピル、 1ーバレリルォキシプロピル、 1—ィソバレリノレ才キ シプロピル、 1一へキサノィルォキシプロピル、 1ーァセトキシブチル、 1ープ 口ピオニノレオキシブチ Λ<\ 1一プチリノレォキシブチル、 1一ピバロイノレオキシブ チル、 1ーァセトキシペンチル、 1一プロピオニルォキシペンチル、 1ーブチリ ノレォキシペンチノレ、 1—ピバロィルォキシペンチル、 1―ピバロイルォキシへキ シルのような 一 C 7脂肪族ァシルォキシ 一 c 4アルキル基、シクロペンチル カルボニルォキシメチル、 シクロへキシルカルボ二ルォキシメチノレ、 1ーシクロ ペンチノレカノレポニノレオキシェチル、 1—シク口へキシノレ力ゾレボニノレオキシェチノレ、 1—シク口ペンチノレカノレポニノレオキシプロピル、 1ーシク口へキシノレカノレポ二ノレ ォキシプロピノレ、 1—シク口ペンチルカノレポニノレオキシブチノレ、 1—シクロへキ シルカルボニルォキシブチルのような C 5— C 6シク口アルキルカルボ二ルォキ シ。1一 C 4アルキル基、 ベンゾィルォキシメチルのような C e— C i。ァリール力 ルポ二ルォキシ^一 C 4アルキル基、メ トキシカルボニルォキシメチル、 1— (メ トキシカルポニルォキシ）ェチル、 1一 （メ トキシカルポ-ルォキシ）プロピノレ、 1一 （メ トキシカルボニルォキシ） ブチル、 1一 （メ トキシカルポニルォキシ） ペンチル、 1— (メ トキシカルボニルォキシ) へキシル、 ェトキシカルボニノレ才 キシメチル、 1一 （エトキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 - (エトキシカルポ ニノレオキシ） プロピ Λ 1— (エトキシカノレボニノレオキシ） ブチ^/、 1一 （エト キシカノレポニルォキシ）ペンチル、 1一 （ェトキシカルボニルォキシ)へキシノレ、 プロポキシカルボニノレオキシメチノレ、 1 - (プロポキシカルボニルォキシ) ェチ ル、 1— (プロポキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 _ (プロポキシカノレポ二 ルォキシ） ブチル、 イソプロポキシ力ルポニルォキシメチル、 1一 （イソプロボ キシカルポニルォキシ） ェチル、 1一 （イソプロポキシカルボニルォキシ） プチ ル、 ブトキシカルポニルォキシメチル、 1— (ブトキシカルポニルォキシ） ェチ ル、 1— (ブトキシカルボニルォキ.シ） プロピル、 1一 （ブトキシカルポニルォ キシ） ブチル、 イソプトキシカルポニルォキシメチル、 1一 （イソブトキシカル ポニルォキシ） ェチル、 1一 （イソブトキシカルポニルォキシ） プロピル、 1一
(ィソブトキシカルポニルォキシ）ブチル、t一ブトキシカルポエルォキシメチル、
1 - (t一ブトキシカルポニルォキシ） ェチル、ペンチルォキシカルボニルォキシ メチル、 1 - (ペンチノレォキシカノレポニノレオキシ） ェチノレ、 1― (ペンチノレォキ シカルボニノレオキシ） プロピル、 へキシルォキシカノレボニノレオキシメチル、 1一 (へキシルォキシ力ルポニルォキシ） ェチル、 1 - (へキシノレオキシカルポニノレオ キシ）プロピルのような C i— C eアルコキシカルボ-ルォキシ。 C 4アルキル 基、 シクロペンチルォキシカルポニルォキシメチル、 1 - (シク口ペンチルォキ シカルポニルォキシ） ェチル、 1一 (シク口ペンチルォキシカルボニルォキシ) プロピル、 1一 （シクロペンチルォキシカルポニルォキシ） ブチル、 シクロへキ シルォキシカルボニルォキシメチル、 1― (シク口へキシルォキシ力ルポニルォ キシ） ェチル、 1一 （シクロへキシルォキシ力ルポニルォキシ） プロピル、 1一
(シク口へキシルォキシカルボニルォキシ) ブチルのような c 5— c 6シクロアル キルォキシカルボニルォキシ C 1一 C 4アルキル基、 ( 5—メチルー 2一ォキソ一 1， 3 _ジォキソレン一 4—ィル） メチル、 （5 _ェチル一 2—ォキソ一 1 , 3 一ジォキソレン一 4 _ィル） メチル、 （5—プロピル一 2 _ォキソ _ 1， 3—ジ ォキソレン一 4一ィル） メチル、 （5—イソプロピル一 2 _ォキソ一 1， 3—ジ ォキソレン一 4一ィル） メチル、 （5—ブチル一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソ レン一 4—ィル）メチルのような [ 5— ( C i—
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アルキル) 一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4 _ィル] メチル基， （ 5 _フエ二ルー 2—ォキソ一 1， 3 一ジォキソレン一 4—ィル） メチル、 [ 5— （4一メチルフエニル） 一2—ォキ ソ一 1， 3 _ジォキソレン一 4一ィル] メチル、 [ 5 _ ( 4—メ トキシフエニル） — 2—ォキソ一 1， 3 _ジォキソレン一 4一ィル] メチル、 [ 5— （4一フルォ 口フエニル） _ 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル] メチル、 [ 5— ( 4一クロ口フエ二ノレ） 一 2 _ォキソ _ 1， 3—ジォキソレン一 4—ィノレ] メチノレ のような [ 5— （C 一 C 4アルキル、 C i— C アルコキシ若しくはハロゲンで置 換されてもよいフエニル） ー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル] メ チル基又はフタリジル、 ジメチルフタリジル、 ジメ トキシフタリジルのような C 一 C 4アルキル若しくは C i一 C 4アルコキシで置換されてもよいフタリジル基 などを挙げることができる。 好適には、 ビバロイルォキシメチル基、 フタリジル 基、 又は ( 5—メチルー 2—ォキソー 1， 3一ジォキソレン一4 _ィル) メチル 基を用いることができ、 さらに好適には （5—メチルー 2 _ォキソ一 1 , 3—ジ ォキソレン一 4一ィル） メチル基を用いることができる。
上記の式（I)で表される化合物のエステルが薬理学的に許容される塩を形成す る場合、 薬理学的に許容される塩の種類は当業者に適宜選択可能であり、 特に限 定されることはない。 例えば、 弗化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素'酸塩、 沃化水素 酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩；過塩素酸塩；硫酸塩；燐酸塩；メタ ンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩のよう なハロゲンで置換されてもよい d— C 4アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホ ン酸塩、 ρ—トルエンスルホン酸塩のような C 一 C 4アルキルで置換されてもよ い C 6— C i。ァリールスルホン酸塩；酢酸、 りんご酸、 フマール酸塩、 コハク酸 塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 蓚酸塩、 マレイン酸塩のような。 一 C 6脂肪酸塩； 又はグリシン塩、 リジン塩、 アルギニン塩、 オル二チン塩、 グルタミン酸塩、 ァ スパラギン酸塩のようなアミノ酸塩などを挙げることができる。 好適には、 塩酸 塩、 硝酸塩、 硫酸塩、 又は燐酸塩を用いることができ、 特に好適には、 塩酸塩を 用いることができる。
成分 (A)として用いられるアンジォテンシン II受容体拮抗剤として、好適には、 上記式（I)で表される化合物又は薬理学的に許容されるそのエステルを用いるこ とができ、 より好ましくは、上記式（I)で表される化合物の薬理学的に許容される そのエステルを用いることができ、更により好適には、上記式（I)で表される化合 物のピバロィルォキシメチルエステル、 フタリジルエステル、 又は （5—メチル 一 2—ォキソー 1， 3一ジォキソレンー4一^ fル) メチルエステルを用いること ができる。 最も好ましくは、 （5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン 一 4一ィル） メチル 4一 （1ーヒ ドロキシ _ 1ーメチルェチル） 一 2—プロピル — 1一 [ 2 ' - ( 1 H—テトラゾ一ノレ一 5—ィノレ） ビフエ二ルー 4一イノレメチノレ] ィミダゾ一ルー 5—力ルポキシレートを用いることできる。
上記式（I)で表される化合物及ぴ薬理学的に許容されるそのエステル、並びに薬 理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれる物質としては、 水和物又 は溶媒和物を用いることもできる。上記式（I)で表される化合物の薬理学的に許容 されるそのエステルを用いる場合には、 該エステル化合物が 1又は 2以上の不斉 炭素を有することがあるが、 該不斉炭素に基づく純粋な形態の光学異性体又はジ ァステレオ異性体などの立体異性体、 あるいは立体異性体の任意の混合物又はラ セミ体などを成分 (A)として用いることもできる。 ― 成分 (B)として用いられる 1, 4-ジヒドロピリジン系化合物を含むカルシウム拮 抗剤は、分子内に 1，4 -ジヒドロピリジン部分構造又はそれと化学的に等価な部分 構造を有することを特徴とするカルシウム拮抗剤である。 1，4 -ジヒドロピリジン 系化合物を含むカルシウム拮抗剤として種々の薬剤が提案されており、 実際に臨 床で使用されているので、 当業者は本発明の効果を奏する適宜の薬剤を選択する ことが可能である。 1，4 -ジヒドロピリジン系化合物を含むカルシウム拮抗剤とし て、 例えば、 ァゼ ニジピン、 アムロジピン、 ベニジピン、 ニトレンジピン、 マ ニジピン、'二カノレジピン、 二フエジピン、 ニソノレジピン、 シノレニジピン、 レルカ ニジピン、 ニグノレジピン、 ニ乇ジピン、 ァラニジピン、 エホュジピン、 バノレニジ ピン、 フエロジピン、 又は二ルバジピンなどを用いることができるが、 これらに 限定されることはない。 なお、 ァゼルニジピンは特開昭 63-253082号公報 （米国 特許第 4, 772, 596号明細書） 等に記載の方法に従い、 容易に製造することができ る。 また、 アムロジピンは米国特許第 4，572，909 号明細書又は米国特許第 4, 879, 303号明細書に記載の方法に従い容易に製造することができる。
1，4 -ジヒドロピリジン系化合物の薬理学的に許容される塩の種類は特に限定さ れず、 当業者が適宜選択可能である。 薬理学的に許容される塩は、 酸付加塩又は 塩基付加塩のいずれであってもよい。 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 リチ ゥム塩のようなアルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩のようなアル力 リ土類金属塩、 アルミニウム塩、 鉄塩、 亜鉛塩、 銅塩、 ニッケル塩、 コバルト塩 等の金属塩；又はアンモ-ゥム塩、 t-ォクチルァミン塩、 ジベンジルァミン塩、 モルホリン塩、 ダルコサミン塩、 フエニルグリシンアルキルエステル塩、 ェチレ ンジァミン塩、 N—メチルダルカミン塩、 グァニジン塩、 ジェチルァミン塩、 ト リエチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 Ν，Ν' -ジベンジルエチレンジアミ ン塩、 クロ口プロ力イン塩、 プロ力イン塩、 ジエタノールアミン塩、 Ν -べンジル 一フエネチルァミン塩、 ピぺラジン塩、テトラメチルアンモニゥム塩、 トリス （ヒ ドロキシメチル） ァミノメタン塩のようなアミン塩などの塩基付加塩； あるいは 弗化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸 塩；硝酸塩；過塩素酸塩；硫酸塩；燐酸塩； メタンスルホン酸塩、 トリフルォロ メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩のようなハロゲンで置換されてもよい 一 C 4アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、 p-トルエンスルホン酸 塩のような C i一 C 4アルキルで置換されてもよい C e— C 。ァリールスルホン酸 塩；酢酸、 りんご酸、 フマール酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 蓚酸 塩、 マレイン酸塩のような Cエー C 6脂肪酸塩；又はグリシン塩、 リジン塩、 アル ギニン塩、 オル二チン塩、 グルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸 塩などを挙げることができるが、 これらに限定されることはない。
1, 4 -ジヒ ドロピリジン系化合物を含むカルシウム拮抗剤としては、 上記の化合 物又は薬理学的に許容されるその塩の水和物又は溶媒和物を用 、てもよい。また、 1，4-ジヒ ドロピリジン系化合物を含むカルシウム拮抗剤は、 分子内に 1又は 2個 以上の不斉炭素を有する場合があるが、 該不斉炭素に基づく純粋な形態の光学異 性体又はジァステレオ異性体などの立体異性体、 あるいは立体異性体の任意の混 合物又はラセミ体などを成分 (B)として用いることもできる。 成分 (B)としては、 (土） - 2-ァミノ- 1, 4-ジヒ ドロ- 6 -メチル- 4- (3 -二トロフエニル） - 3, 5 -ピリジンジ カルボン酸 3- (1 -ジフエ-ルメチルァゼチジン- 3-ィル） エステル 5-イソプロピ ノレエステル、 （R) - 2-ァミノ— 1, 4—ジヒ ドロ— 6—メチルー 4一（3—ニトロフエ二ノレ）— 3， 5 - ピリジンジカルボン酸 3- (1-ジフエ二ルメチルァゼチジン- 3-ィル） エステル 5- イソプロピノレエステノレ、 アムロジピン 'べシレート、 又はアムロジピン'マリエ一 トが好ましい。
本発明の医薬は、本明細書の実施例に具体的に示すように、成分 (A)及び成分 (B) が相乗的に作用することにより血管新生内膜形成及び血管平滑筋細胞増殖を抑制 し、 その結果として血管リモデリングを抑制することができる。 上記の作用に基 づいて、 本発明の医薬は、 動脈硬化症の予防及び/又は治療のほか、 冠動脈イン ターべンション後の再狭窄の予防に用いることもできる。
本発明の医薬では、 成分 (A)及び成分 (B)をそれぞれ単独で用いた場合の有効用 量の下限付近又はそれ以下の用量で組み合わせることによつても、 優れた血管新 生内膜形成抑制効果及び血管平滑筋細胞増殖抑制効果を達成できるという特徴が ある。 特に、 それぞれの成分の単独投与では効果が認められない低用量での組み 合わせが好ましい。
また、 明細書の実施例に具体的に示すように、本発明の医薬では、成分 (A)及び 成分 (B)が相乗的に作用することにより、より効果的に血圧を降下させることがで きる。 上記の作用に基づいて、 本発明の医薬は、 高血圧症、 心臓疾患 [狭心症、 心筋梗塞、 不整脈 （突然死を含む）、 心不全、 又は心肥大など]、 腎臓疾患 （糖尿 病性腎症、 糸球体腎炎、 又は腎硬化症など） 又は脳血管性疾患 （脳梗塞又は脳出 血など） の予防及び/又は治療、 好ましくは治療に用いることができる。 本発明 の医薬では、アンジォテンシン II受容体拮抗剤及びカルシウム拮抗剤が組み合わ せて使用されることにより、 それぞれ単独で投与された場合に比べて優れた効果 を示す。 ，
本発明の医薬としては、 上記の成分 (A)及び (B)の両者を有効成分として含む医 薬組成物 （いわゆる 「合剤」 の形態である） として調製することもできる。 例え ば、 両者の有効成分を混合して物理的に 1個の単位投与形態として調製すること ができる。 また、 上記の成分 (A)及び (B)をそれぞれ別々の単位投与形態として調 製しておき、 それらの投与形態の組み合わせを含む医薬として提供することもで きる。 後者の医薬は、 上記の成分 (A)及び (B)を同時に、 又は時間を変えて投与す るための医薬として用いることができる。
本明細書において、 成分 (A)及ぴ (B)を 「同時に」 投与するとは、 両者の成分を ほぼ同じ時間に投与することを意味しており、 厳密に同時に投与する態様に限定 して解釈してはならない。 同時に投与するための投与形態は特に限定されず、 例 えば、 一方の成分を経口投与し、 他方の成分を非経口投与する形態なども包含さ れるが、 両者の成分を単一の組成物として調製して投与することが好ましい。 · 本発明に於いて、 成分 (A)及び (B)を 「時間を置いて別々に」 投与するとは、 両 者の成分を異なった時間に別々に投与することを意味している。 時間をおいて 別々に投与するための投与形態は特に限定されず、 例えば、 最初にアンジォテン シン II受容体拮抗剤を投与し、次いで、所定の時間の経過後にカルシウム拮抗剤 を投与する形態、 あるいは最初にカルシウム拮抗剤を投与し、 次いで、 所定の時 間の経過後にアンジォテンシン II 受容体拮抗剤を投与する形態などが包含され るが、 これらの態様に限定されることはない。
本発明の医薬は、 有効成分である上記成分 (A)及び (B)のほか、 必要に応じて適 宜の薬理学的に許容される賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壌剤、 乳化剤、 安定剤、 矯味矯臭剤、 希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法に従い製造される、 錠剤、 力 プセル剤、 顆粒剤、 散剤、 若しくはシロップ剤等の経口投与に適した医薬、 又は 注射剤若しくは坐剤等の非経口投与に適した医薬として調製して投与することが できる。 本発明の医薬に含まれる成分 (A)及び (B)は、 一般的には経口的に投与さ れる薬剤であることから、 本発明の医薬は、 経口的に投与することが望ましい。
「賦形剤」 としては、 例えば、 乳糖、 白糖、 葡萄糖、 マンニトール若しくはソ ルビトールのような糖誘導体； トウモロコシデンプン、 パレイショデンプン、 α —澱粉若しくはデキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセル ロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又はプルランのような有機系賦形 剤；あるいは、 軽質無水珪酸、 合成珪酸アルミニウム、 珪酸カルシウム若しくは メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムの ような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；又は、 硫酸カルシウムのような 硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。
「滑沢剤」 としては、 例えば、 ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム若しく はステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩； タルク ； コロイドシ リカ ； ビーズワックス若しくはゲイ蠟のようなワックス類；硼酸；アジピン酸； 硫酸ナトリゥムのような硫酸塩； ダリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；
D , L一口イシン； ラウリル硫酸ナトリゥム若しくはラウリル硫酸マグネシウム のようなラウリル硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類；又は、 上記澱粉誘導体を挙げることができる。
「結合剤」 としては、 例えば、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプ 口ピルメチルセルロース、 ポリ ビュルピロリ ドン、 マクロゴール、 又は、 前記賦 形剤と同様の化合物を挙げることができる。
「崩壊剤」 としては、 例えば、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース、 カル ポキシメチノレセノレロース、 カノレポキシメチノレセノレロースカノレシゥム若しくは内部 架橋カルボキシメチルセルロースナトリゥムのようなセルロース誘導体；架橋ポ リビエルピロリ ドン；又は、 カルボキシメチルスターチ若しくはカルボキシメチ ルスターチナトリウムのような化学修飾されたデンプン .セルロース類を挙げる ことができる。
「乳化剤」 としては、 例えば、 ベントナイ ト若しくはビーガムのようなコロイ ド性粘土；水酸化マグネシゥム若しくは水酸化アルミニゥムのような金属水酸化 物； ラウリル硫酸ナトリゥム若しくはステアリン酸カルシウムのような陰イオン 界面活性剤；塩化ベンザルコニゥムのような陽イオン界面活性剤；又は、 ポリオ キシエチレンァノレキルエーテル、 ポリオキシエチレンソノレビタン脂肪酸エステル 若しくはショ糖脂肪酸エステルのような非ィオン界面活性剤を挙げることができ る。
「安定剤」 としては、 例えば、 メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのよ うなパラヒドロキシ安息香酸エステル類； クロロブタノール、 ベンジルアルコー ノレ若しくはフヱニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニ ゥム； フエノール若しくはクレゾールのようなフエノーノレ類；チメ口サール；デ ヒドロ酢酸；又は、 ソルビン酸を挙げることができる。
「矯味矯臭剤」 としては、 例えば、 サッカリンナトリウム若しくはァスパルテ ームのような甘味料；クェン酸、リンゴ酸若しくは酒石酸のような酸味料；又は、 メントール、 レモン若しくはオレンジのような香料を挙げることができる。
「希釈剤」 としては、 例えば、 ラタトース、 マンニトール、 グルコース、 スク ロース、 硫酸カルシウム、 リン酸カノレシゥム、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 微結晶 1生セ ロース、 水、 エタノーノレ、 ポリエチレングリコーノレ、 プロピレング リコーノレ、 グリセロール、 デンプン、 ポリビニノレピロリ ドン、 メタケイ酸アルミ ン酸マグネシウム又はこれらの混合物のような、 通常、 希釈剤として用いられる ものを挙げることができる。
有効成分であるアンジォテンシン II 受容体拮抗剤とカルシウム拮抗剤との投 与量と投与比率は、 個々の薬剤の活性、 患者の症状、 年齢、 体重等の種々の条件 により適宜選択し得る。 その投与量は症状、 年齢等により異なるが、 経口投与の 場合には、 各々、 1回当たり下限 0. lmg (好適には 0. 5mg)、 上限 lOOOmg (好適 には 500mg) を、 非経口的投与の場合には、 1回当たり下限 O. Olmg (好適には 0. 05mg)、 上限 lOOmg (好適には 50mg) を、 成人に対して 1日当たり 1ないし 6 回程度、 症状に応じて同時に又は時間を置いて別々に投与することができる。 例 えば、 成分 (A)と成分 (B)との投与量比率は、 重量比で 1 ： 10000 ないし 10000 ： 1 の範囲内、 好適には 1 ： 1000ないし 1000 ： 1の範囲内であり、 さらに好適に は 1 : 100ないし 100 : 1の範囲內とすることができる。
本発明の医薬を動脈硬化の予防及ぴ z又は治療のために用いる場合には、 一般 的には、 投与後の成分 (A)及び成分 (B)の血中濃度が、 それぞれ単独での有効血中 濃度の下限付近又はそれを下回る濃度となるように適宜調整することが望ましい。 本発明の医薬を高血圧の予防及び/又は治療のために用いる場合には、 アンジ 才テンシン Π受容体拮抗剤の容量は、本来的な用途である降圧剤としての通常の 用量よりも低く設定することができ、 カルシウム拮抗剤との併用による優れた効 果により一般的には投与量を大幅に下げることができる。 実施例
以下、 本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、 本発明の範囲は下記 の実施例により限定されることはない。 実施例中、 オルメサルタン ·メ ドキソミ ノレを単に 「オノレメサルタン」 と呼ぶ。 例 1 ：動脈硬化抑制作用
(Α)材料及び方法
(1)力： 7血管損傷モデル
動物は 10週齢の C57BL/6マウスを使用した。 一部の実験においては ATla受容 体遺伝子欠損（ATlaKO)マウスを使用した。 マウスの大腿動脈周囲にポリエチレン チューブを力フ状に留置し、炎症性血管傷害を誘発した。この傷害血管において、 以下の項目について検討した。 なお、 血管リモデリング解析へのこのモデルの有 用性に関してはすでに報告がある（Physiol. Genomics. , 2， pp. 13-30, 2000； Circulation, 104, pp. 2716-2721, 2001； Circulation, 106, pp. 847-853, 2002)。
(2)新生内膜形成と DNA合成
カフ留置 14日後の傷害血管のパラフィン切片を作成し、 Elastica van Gieson 染色を行い、 新生内膜および中膜の断面積を画像解析ソフトにより計測した。 血 管平滑筋細胞の DNA合成の定量化は、 カフ留置 7日目のマウスに BrdUを投与し、 その細胞核への取り込み指数を算出した。
(3)野生型マウスに ATI 受容体ブロッカーであるオルメサルタンを浸透圧ミニポ ンプを用いて腹腔内に投与して上記（2)の測定を行い、オルメサルタンの用量依存 性を検討した。 野生型マウスに、 カフ留置術時よりァゼルニジピンを経口投与し たのち、上記（2)の測定を行い、ァゼル-ジピン効果の用量依存性について検討し た。
(4)野生型マウスに、オルメサルタンとァゼルニジピンの両者を同時に投与して上 記（2)の測定を行い、併用投与の効果を単独投与の場合を比較検討した。オルメサ ルタンとァゼルニジピンはそれぞれ単独投与でも有効な用量での検討と、 相乗効 果をより明らかに観察するため、 単独投与では効果のない用量どおしでの併用効 果を観察した。
(5)ラット培養血管平滑筋細胞を用い、 アンジォテンシン II刺激に'よる DNA合成 亢進 （[¾}チミジン取り込みにて測定） に及ぼすオルメサルタンとァゼルニジピ ンの併用効果を検討した。 .
(B)結果
(1)野生型マウスに力フ血管傷害を惹起させた場合において、 血管平滑筋細胞の DNA合成増加と増強新生内膜形成とが認められた。この変化は 0. 1〜1. 0 mg/kg/day の範囲でァゼルニジピン投与により血圧に影響することなく用量依存的に抑制さ れた （第 1図及び第 2図）。 また、オルメサルタンも血圧に影響を与えない用量で ある 0. 5〜3. 0 mg/kg/dayの範囲で用量依存性の抑制作用を示した（第 3図及び第 4図）。 野生型マウスに、 ァゼルニジピン 0. 1 mg/kg/day とオルメサルタン 0. 5 mg/kg/day (それぞれ単独では有意な効果を示さない用量である）を同時に投与す ると、 力フ傷害血管における血管平滑筋細胞の DNA合成増強及び新生内膜形成が 有意に抑制された （第 5図及ぴ第 6図）。 この結果により、 ァゼルニジピンとオル メサルタンの併用により両者が相乗的に作用し、 血管平滑筋細胞の増殖を抑制す るとともに血管リモデリングを改善することがイン ·ビポの実験で示された。
(2)上記の相乗作用をィン*ビトロの実験において検討した。第 7図に示すように、 ラット培養血管平滑筋細胞でのアンジォテンシン II刺激による DNA合成亢進は、 ァゼルニジピン投与により用量依存的に抑制された。 単独では効果の認められな い低用量のァゼルニジピンと、 単独では効果の認められない低用量のオルメサル タンとを併用すると、 培養血管平滑筋細胞における DNA合成が有意に抑制された (第 8図)。 例 2 ：降圧作用 .
56匹の 20週齢雄性 SHR [Spontaneously hypertensive rat、 SPFグレード、 生 産元：株式会社星野試験動物飼育所：高血圧自然発症ラット〕 に、 血圧測定用テ レメ トリー送信機 （TA11PA_C40、 DATA SCIENCES. Inc. ) の埋め込み手術を実施し た。 手術からの回復を待ち、 24週齢から血圧のモニターを開始し、 いずれの動物 にも、 0. 5%カルボキシメチルセルロース Na (CMC-Na) 水溶液 （2ml/kg) を 7 日 間連日 （ 1日 1回） 経口ゾンデで経口投与した。 0. 5%CMC-Na水溶液投与から 5 日及び 6日目の測定値を基準に血圧が均一になるように 7群 （各群 8匹） に動物 を分け （群構成を表 1に示す）、 25週齢から、 0. 5%CMC- Na水溶液 （2ml/kg： コン ト口ール群）もしくは被験物質を 0. 5%CMC-Na水溶液に縣濁した液（2ml/kg)を、 14日間連日 （1日 1回） 経口投与し、 血圧の推移を観察した。 群 6及び群 7の血 圧の変化を表 2に示す （表中の数値は平均値土標準偏差を示す）。 オルメサルタ ン 'メ ドキソミルとァゼルニジピンの併用群で、 優れた降圧作用が確認された。 表 1
群 1 コント口ール群（0. 5%CMC-Na水溶液）
群 2 オルメサルタン · メ ドキソミル（0. 2 mg/kg)
群 3 オルメサルタン . メ ドキソミル（1. 0 mg/kg)
群 4 ァゼル二ジピン（2. 0 mg/kg)
群 5 ァゼルニジピン（5. 0 mg/kg)
群 6 オルメサルタン'メ ドキソミル（0. 2 mg/kg) +ァゼルニジピン（2. 0 mg/kg) 群 7 オルメサルタン'メ ドキソミル（1. 0 mg/kg) +ァゼルニジピン（5. 0 mg/kg) 表 2
被験化合物 n 血圧 (mmHg)
1曰目 2曰目 5曰目 13曰目 コン ト口一ノレ群 8 169. 2±23. 8 167. 0±20. 6 170. 4±21. 1 173. 0±21. 2 群 6 . 8 150. 3± 11. 7 144. 5 ±9. 8 147. 2土 10. 1 145. 9±8. 8 群 7 8 124. 2土 13. 2 122. 3±8. 4 127. 8±9. 0 125. 9± 10. 0 例 3 ：降圧作用
12週齢の雄性アポリポプロテイン E (ApoE) ノックアウトマウスを、 コント口 ール群 （0. 5%カルポキシメチルセルロース (CMC) 水溶液投与）、 オルメサルタン メ ドキソミル （3mg/kg) 投与群、 ァゼルニジピン （3mg/kg) 投与群、 オルメサル タンメ ドキソミル （3mg/kg) /ァゼルニジピン （3mg/kg) 併用群の 4群 （各群 15 例） にわけ、 24週間薬物を経口投与した。 またいずれの群にも、 薬物投与開始時
(12週齢）から高脂肪食（0. 15%コレステロール、 15%無塩バター含有）を与えた。 薬物投与 23週めの投薬 21-24時間後に、ラット ·マウス用無加温型非観血式血圧 計 （MODEL MK-2000、 室町機械株式会社） を用いて収縮期血圧を測定した。 結果を 表 3に示す （表中の数値は平均値土標準誤差を示す)。
¾ 3
投与群 収縮期血圧 （MlHg)
コント口ール群 129±3
オルメサルタンメ ドキソミル投与群 121土 4
ァゼルニジピン投与群 127±4
オノレメサノレタンメ ドキソミノレ 112±3
+ァゼルニジピン併用群 上記結果のように、 オルメサルタンメドキソミル/ァゼルニジピン併用群では、 単独投与群ではみられないような顕著な降圧作用（ 0. 0063 ;ダネットの多重比較 検定） が認められ、単独投与群に比べその効果は相乗的であった （ 0. 0065 ; 2元 配置分散分析)。 製剤例 1 ·
錠剤 （合剤）
オルメサルタン .メ ドキソミノレ 10. 0 mg
ァゼルニジピン 10. 0 mg
乳糖 278. 0 mg
トウモロコシデンプン 50. 0 mg
ステアリン酸マグネシウム 2. 0 mg
上記処方の粉末を混合し、 打凝機により打錠して、 1錠 350 mgの錠剤とする。 この錠剤は必要に応じて、 糖衣を施すことができる。 産業上の利用可能性
本発明の医薬は、 動脈硬化及び高血圧症の予防及び/又は治療のための医薬と して有用である。

Claims

請求 の 範 囲
1 . 動脈硬化の予防及び/又は治療のための医薬であって、 下記の成分： (A)下記の式 (I) ：
Figure imgf000028_0001
で表される化合物及び薬理学的に許容されるそのエステル、 並びに薬理学的に許 容されるそれらの塩からなる群から選ばれる物質を含むアンジォテンシン II 受 容体拮抗剤；及び
(B) 1， 4 -ジヒドロピリジン系化合物及び薬理学的に許容されるその塩からなる群 から選ばれる物質を含むカルシウム拮抗剤
を有効成分として含む医薬。
2 . 血管平滑筋細胞の増殖抑制のための医薬であって、 請求の範囲第 1項に記載 の成分 (A)及び成分 (B)を有効成分として含む医薬。
3 . 血管新生内膜形成の抑制のための医薬であって、 請求の範囲第 1項に記載の 成分 (A)及び成分 (B)を有効成分として含む医薬。
4 . 血管リモデリングの抑制のための医薬であって、 請求の範囲第 1項に記載の 成分 (A)及び成分 (B)を有効成分として含む医薬。
5 . 冠動脈インターペンション後の再狭窄の予防のための医薬であって、 請求項 の範囲第 1項に記載の成分 (A)及び成分 (B)を有効成分として含む医薬。
6 . 高血圧症又は高血圧症に由来する疾患の予防及ぴ Z又は治療のための医薬で あって、 請求の範囲第 1項に記載の成分 (A)及び成分 (B)を有効成分として含み、 成分 (A)及び成分 (B)を同時に又は時間を置いて別々に投与するための医薬。
7 . 高血圧症の予防及び 又は治療のための医薬であって、 請求の範囲第 1項に 記載の成分 (A)及び成分 (B)を有効成分として含む医薬。
8 . 心臓疾患の予防及び Z又は治療のための医薬であって、 請求の範囲第 1項に 記載の成分 (A)及び成分 (B)を有効成分として含む医薬。
9 . 狭心症の予防及び/又は治療のための医薬であって、 請求の範囲第 1項に記 載の成分 (A)及び成分 (B)を有効成分として含む医薬。
1 0 . 心筋梗塞の予防及び/又は治療のための医薬であって、 請求の範囲第 1項 に記載の成分 (A)及び成分 (B)を有効成分として含む医薬。
1 1 . 不整脈の予防及び/又は治療のための医薬であって、 請求の範囲第 1項に 記載の成分 (A)及び成分 (B)を有効成分として含む医薬。
1 2 . 突然死の予防のための医薬であって、 請求の範囲第 1項に記載の成分 (A) 及び成分 (B)を有効成分として含む医薬。
1 3 . 心不全の予防及び Z又は治療のための医薬であって、 請求の範囲第 1項に 記載の成分 (A)及び成分 (B)を有効成分として含む医薬。
1 4 . 心肥大の予防及ぴノ又は治療のための医薬であって、 請求の範囲第 1項に 記載の成分 (A)及び成分 (B)を有効成分として含む医薬。
1 5 . 腎臓疾患の予防及び/又は治療のための医薬であって、 請求の範囲第 1項 に記載の成分 (A)及び成分 (B)を有効成分として含む医薬。
1 6 . 糖尿病性腎症の予防及び/又は治療のための医薬であって、 請求の範囲第 1項に記載の成分 (A)及び成分 (B)を有効成分として含む医薬。
1 7 . 糸球体腎炎の予防及び/又は治療のための医薬であって、 請求の範囲第 1 項に記載の成分 (A)及び成分 (B)を有効成分として含む医薬。
1 8 . 腎硬化症の予防及ぴ Z又は治療のための医薬であって、 請求の範囲第 1項 に記載の成分 (A)及び成分 (B)を有効成分として含む医薬。
1 9 . 脳血管性疾患の予防及び 又は治療のための医薬であって、 請求の範囲第 1項に記載の成分 (A)及び成分 (B)を有効成分として含む医薬。
2 0 . 脳梗塞の予防及び/又は治療のための医薬であって、 請求の範囲第 1項に 記載の成分 (A)及び成分 (B)を有効成分として含む医華。
2 1 . 脳出血の予防及ぴ Z又は治療のための医薬であって、 請求の範囲第 1項に 記載の成分 (A)及び成分 (B)を有効成分として含む医薬。
2 2 . 成分 (A)及び成分 (B)の両者を有効成分として含む医薬組成物の形態の請求 の範囲第 1項ないし第 2 1項のいずれか 1項に記載の医薬。
2 3 . 成分 (A)及び成分 (B)を同時に、 又は成分 (A)及び成分 (B)を時間を変えて投 与するための請求の範囲第 1項ないし第 2 1項のレ、ずれか 1項に記載の医薬。
2 4 . 了ンジォテンシン II受容体拮抗剤が （ 5—メチル一 2—ォキソ一 1， 3 - ジォキソレン一 4 fル） メチル 4一 （1ーヒ ドロキシ一 1ーメチルェチル） 一 2—プロピル一 1— [ 2， 一 （1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル） ビフエ二ル一 4 —ィルメチル] ィミダゾ一ルー 5—カルポキシレートである請求の範囲第 1項な いし第 2 1項のいずれか 1項に記載の医薬。
2 5 . カルシウム拮抗剤が、 ァゼルニジピン、 アムロジピン、 ベニジピン、 ニト レンジピン、 マニジピン、 二カルジピン、 二フエジピン、 ュソノレジピン、 シノレニ ジピン、 レ カニジピン、 ニグノレジピン、 ニモジピン、 ァラニジピン、 エホニジ ピン、 バルニジピン、 フエロジピン、 及び二ルバジピンからなる群から選ばれる カルシウム拮抗剤である請求の範囲第 1項ないし第 2 1項のいずれか 1項に記載 の医薬。
2 6 . カルシウム拮抗剤がァゼルニジピンである請求の範囲第 1項ないし第 2 1 項のいずれか 1項に記載の医薬。
2 7 . アンジォテンシン II受容体拮抗剤が、 （5—メチルー 2 _ォキソ一 1， 3 一ジォキソレン一 4ーィノレ） メチノレ 4— ( 1ーヒ ドロキシ一 1ーメチノレエチノレ） 一 2—プロピル一 1— [ 2 ' — （1 H—テトラゾールー 5—ィル） ビフエ二ルー 4一ィルメチル] イミダゾールー 5—カルボキシレートであり、 カルシウム拮抗 剤がァゼルニジピンである、 請求の範囲第 1項ないし第 2 1項のいずれか 1項に 記載の医薬。
PCT/JP2004/000861 2003-01-31 2004-01-29 動脈硬化及び高血圧症の予防及び治療のための医薬 WO2004067003A1 (ja)

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