HRP20050754A2 - Medicine for prevention of and treatment for arteriosclerosis and hypertension - Google Patents
Medicine for prevention of and treatment for arteriosclerosis and hypertension Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20050754A2 HRP20050754A2 HR20050754A HRP20050754A HRP20050754A2 HR P20050754 A2 HRP20050754 A2 HR P20050754A2 HR 20050754 A HR20050754 A HR 20050754A HR P20050754 A HRP20050754 A HR P20050754A HR P20050754 A2 HRP20050754 A2 HR P20050754A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- compound
- medicine
- prophylaxis
- treatment
- active ingredients
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 110
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 82
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 64
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 title claims description 28
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 title claims description 19
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 title claims description 19
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 216
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 60
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 47
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims description 47
- ZKFQEACEUNWPMT-UHFFFAOYSA-N Azelnidipine Chemical group CC(C)OC(=O)C1=C(C)NC(N)=C(C(=O)OC2CN(C2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZKFQEACEUNWPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 229950004646 azelnidipine Drugs 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 42
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 claims description 40
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 36
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 29
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 23
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 claims description 21
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 20
- UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N Olmesartan medoxomil Chemical group C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=CC=1CN1C(CCC)=NC(C(C)(C)O)=C1C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 19
- 208000034827 Neointima Diseases 0.000 claims description 16
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 15
- 238000013146 percutaneous coronary intervention Methods 0.000 claims description 13
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 12
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 claims description 12
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 claims description 9
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 9
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 8
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 claims description 8
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 claims description 8
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 claims description 8
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 8
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 8
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 claims description 8
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 8
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 8
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 8
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- SVJMLYUFVDMUHP-XIFFEERXSA-N (4S)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid O5-[3-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)propyl] ester O3-methyl ester Chemical compound C1([C@@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)OCCCN2CCC(CC2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 SVJMLYUFVDMUHP-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 5
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 5
- NSVFSAJIGAJDMR-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(phenyl)amino]ethyl 5-(5,5-dimethyl-2-oxido-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC=1NC(C)=C(C(=O)OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)C=1P1(=O)OCC(C)(C)CO1 NSVFSAJIGAJDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 5
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 5
- NCUCGYYHUFIYNU-UHFFFAOYSA-N Aranidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)=O)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O NCUCGYYHUFIYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KJEBULYHNRNJTE-DHZHZOJOSA-N Cinalong Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC\C=C\C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 KJEBULYHNRNJTE-DHZHZOJOSA-N 0.000 claims description 5
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N Nilvadipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229950007556 aranidipine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002992 barnidipine Drugs 0.000 claims description 5
- VXMOONUMYLCFJD-DHLKQENFSA-N barnidipine Chemical compound C1([C@@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)O[C@@H]2CN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VXMOONUMYLCFJD-DHLKQENFSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004916 benidipine Drugs 0.000 claims description 5
- QZVNQOLPLYWLHQ-ZEQKJWHPSA-N benidipine Chemical compound C1([C@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)O[C@H]2CN(CC=3C=CC=CC=3)CCC2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QZVNQOLPLYWLHQ-ZEQKJWHPSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003020 cilnidipine Drugs 0.000 claims description 5
- 229950003102 efonidipine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 claims description 5
- ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N lercanidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)(C)CN(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004294 lercanidipine Drugs 0.000 claims description 5
- ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N manidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003963 manidipine Drugs 0.000 claims description 5
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 claims description 5
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 claims description 5
- 229950010800 niguldipine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960005366 nilvadipine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 claims description 5
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 159
- 238000000034 method Methods 0.000 description 49
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 21
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 description 21
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 description 21
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 239000002051 C09CA08 - Olmesartan medoxomil Substances 0.000 description 11
- 229960001199 olmesartan medoxomil Drugs 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 7
- 230000008692 neointimal formation Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 101100222276 Drosophila melanogaster cuff gene Proteins 0.000 description 5
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 3
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 3
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 3
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 3
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical class CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 101710095339 Apolipoprotein E Proteins 0.000 description 2
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical class NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 description 2
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 2
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 2
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 2
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 150000001868 cobalt Chemical class 0.000 description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dimagnesium;dioxido(oxo)silane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000002301 glucosamine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 2
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 2
- 150000002815 nickel Chemical class 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- TZNOWAJJWCGILX-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl TZNOWAJJWCGILX-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1=CNC=N1 NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 description 1
- 239000000400 angiotensin II type 1 receptor blocker Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229950004398 broxuridine Drugs 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OKLAEQBUDFSNDL-UHFFFAOYSA-N calcium;1,4-dihydropyridine Chemical compound [Ca].C1C=CNC=C1 OKLAEQBUDFSNDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940127292 dihydropyridine calcium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 239000002866 dihydropyridine calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000003209 gene knockout Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000014218 negative regulation of blood vessel remodeling Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- XJKVPKYVPCWHFO-UHFFFAOYSA-N silicon;hydrate Chemical compound O.[Si] XJKVPKYVPCWHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000004026 tunica intima Anatomy 0.000 description 1
- 210000004231 tunica media Anatomy 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
Područje tehnike
Predmetni izum odnosi se na lijek za profilaksu i/ili liječenje arterioskleroze. Osim toga, predmetni izum odnosi se na lijek za profilaksu i/ili medicinsko liječenje bolesti poput primjerice hipertenzije, oboljenja srca (angina pectoris, infarkt miokarda, aritmije (uključujući iznenadnu smrt), zatajenje srca ili srčana hipertrofija, bolesti bubrega (dijabetička nefropatija, glomerulonefritis ili nefroskleroza) ili cerebrovaskularna oboljenja (cerebralni infarkt ili cerebralna hemoragija).
Stanje tehnike
Trenutačno se u kliničkoj praksi za profilaksu i liječenje hipertenzije naširoko koriste blokatori kalcijevog kanala i inhibitori sustava renin-angiotenzin. Rabe se različiti tipovi blokatora kalcijevog kanala, a između njih i derivati 1,4-dihidropiridina, primjerice amlodipin, benidipin, nitrendipin, manidipin, nikardipin, nifedipin, nizoldipin, cilnidipin, lerkanidipin, niguldipin, nimodipin, aranidipin, efonidipin, barnidipin, felodipin, nilvadipin, azelnidipin i slično, koji su dugotrajni blokatori kalcijevog kanala i u širokoj su kliničkoj uporabi kao prvi odabir među sredstvima protiv hipertenzije. Nadalje, antagonisti angiotenzin II receptora se klinički sve više koriste kao inhibitori sustava renin-angiotenzin budući da, kao prvo, antagonisti angiotenzin II receptora nemaju nuspojave poput primjerice kašlja, što je uzrok poteškoća koje stvara uporaba inhibitora enzima konverzije angiotenzina (ACE), te drugo, oni imaju zaštitne učinke na kardiovaskularni i bubrežni sustav. Međutim, krvni tlak bolesnika s hipertenzijom u mnogim slučajevima ne može se u potpunosti nadzirati samo jednim od gore navedenih lijekova.
Budući da blokatori kalcijevog kanala osim vazodilatacijskog imaju i natriuretični učinak, oni su također učinkoviti protiv hipertenzije koju uzrokuje retencija tekućina (renin-neovisna hipertenzija). S druge strane, antagonisti receptora angiotenzin II receptora posebice su učinkoviti protiv renin-ovisne hipertenzije, a osim toga imaju izvrsno zaštitno djelovanje u nekoliko različitih organa. Prema tome, očekuju se postojani i značajni antihipertenzivni učinci kombiniranom primjenom blokatora kalcijevog kanala i antagonistom receptora angiotenzina II, bez obzira na uzrok hipertenzije.
Predloženi su mnogobrojni kombinirani lijekovi koji sadržavaju blokatore kalcijevog kanala i antagonist receptora angiotenzina II (na primjer, Međunarodna objava broj 01/15674 u Službenom glasniku, Međunarodna objava broj 01/78699 u Službenom glasniku, Međunarodna objava broj 02/43807 u Službenom glasniku, Međunarodna objava broj 01/76632 u Službenom glasniku, Međunarodna objava broj 01/74390 u Službenom glasniku, japanska objava patenta (Kohyo) Broj 2002-524408, Međunarodna objava broj 92/10097 u Službenom glasniku, japanska objava patenta (Kokoku) Broj Hei 7-035372, Ujedinjeno Kraljevstvo specifikacija objave patentne prijave Broj 2268743, japanska objava patenta (Kokai) Broj Hei 6-56789, japanska objava patenta (Kokai) Broj Hei 5-155867, S.A.D. Specifikacija objave patentne prijave Broj 2001/0004640, USP 6204281 Specifikacija, japanski patent Broj 3057471, japanski patent broj 2930252, japanska objava patenta (Kohyo) broj 2002-507213, japanska objava patenta (Kohyo) broj 2001-513498, japanska objava patenta (Kohyo) broj 2000-508632, japanska objava patenta (Kokoku) broj Hei 7-91299, japanska objava patenta (Kokoku) broj Hei 7-14939, japanska objava patenta (Kokai) broj Hei 6-65207, japanska objava patenta (Kokai) broj Hei 5-213894, japanska objava patenta (Kohyo) broj 2002-518417, japanska objava patenta (Kohyo) broj 2002-506010 i japanska objava patenta (Kohyo) broj 2001-522872), te je u nekima od gore navedenih publikacija opisano kako se optimalni antihipertenzivni učinci postižu kombiniranom primjenom specifičnog blokatora kalcijevog kanala i specifičnog antagonista receptora angiotenzina II. Međutim, učinci kombinirane primjene specifičnog antagonista receptora angiotenzina II i specifičnog blokatora kalcijevog kanala iz predmetnog izuma nisu poznati.
S druge strane, obilježja patoloških promjena u ranim stadijima arterioskleroze su abnormalno zadebljanje srednjih ili velikih arterija, a patološke promjene u ranom stadiju arterioskleroze obilježava oštećenje endotela, migracija stanica vaskularnog glatkog mišića (vascular smooth muscle cells, VSMC) u tunica intima krvnih žila, proliferacija stanica vaskularnog glatkog mišića, nakupljanje lipida unutar stanica (pjenaste stanice) i slično. Osim toga, poznato je kako se pod hipertenzivnim uvjetima, koji su povezani s progresijom arterioskleroze, vaskularna citoarhitektura mijenja odgovorom na različite čimbenike opterećenja na krvne žile, te dolazi do remodeliranja krvnih žila. Remodeliranje krvnih žila upućuje na strukturne promjene u krvnim žilama koje su uzrokovane hemodinamičkim promjenama, poput promjena u kolanju krvi i napetosti stijenki krvnih žila. Osim tvari poput čimbenika rasta i citokina, smatra se kako i vazoaktivne tvari doprinose razvojnim procesima. Na primjer, poznato je kako angiotenzin II olakšava proliferaciju stanica vaskularnog glatkog mišića (Medical Clinics of Japan, Vol. 21, 1924, 1995), a također olakšava remodeliranje krvnih žila (Journal of Clinical and Experimental Medicine (IGAKU NO AYUMI), Vol. 193, 361, 2000).
Međutim, podrobnosti mehanizama napredovanja arterioskleroze od patogeneze do uznapredovale bolesti nisu u dovoljnoj mjeri pojašnjene. Osim toga, podrobnosti mehanizama remodeliranja krvožilnog sustava također su nepoznate. Iako postoje neka izvješća koja opisuju odnose između antagonista receptora angiotenzina II i remodeliranja krvožilnog sustava (Circulation, 104, 2716, 2001), učinci blokatora kalcijevog kanala na patološke promjene kod arterioskleroze i oštećenja krvožilnog sustava, kao i njihovi mehanizmi, slabo su poznati. Osim toga, slabo ili gotovo uopće nisu poznati profilaktički i terapijski učinci kombinirane primjene blokatora kalcijevog kanala i antagonista receptora angiotenzina II protiv arterioskleroze. Posebice su slabo poznati učinci blokatora kalcijevog kanala na sustav renin-angiotenzin, kao i sinergijski učinci blokatora kalcijevog kanala i antagonista receptora angiotenzina II, usprkos činjenici da su oni značajni čimbenici u terapijskim aspektima arterioskleroze.
Nadalje, budući da su perkutana koronarna intervencija (percutaneous coronary intervention, PCI), uključujući perkutanu transluminalnu koronarnu angioplastiku (percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA) i implantaciju stenta nisko invazivne, one zauzimaju središnje mjesto u sadašnjim terapijskim strategijama protiv ishemijskih oboljenja srca. Međutim, restenoza do koje dolazi unutar nekoliko mjeseci nakon operacije kod 30 – 45 % bolesnika koji se podvrgavaju navedenim kirurškim zahvatima, predstavlja velik problem. Što se tiče mehanizama restenoze nakon PCI, smanjenje promjera čitavih krvnih žila u kasnim stadijima nakon PCI (to znači remodeliranja) smatra se bitnim, osim hiperplazije i hipertrofije neointime koje uzrokuje proliferacija stanica glatkog mišića i nakupljanje vanstanične matrice, koju proizvode stanice glatkih mišića (Coronary Intervention, Vol. 1, 12; Medical Clinics of Japan, Vol. 21, 1924, 1995). U tim okolnostima, potreban je razvoj novih lijekova koji mogu učinkovito spriječiti restenozu krvnih žila nakon PCI. Bez obzira na to, dosad nije razvijen niti jedan lijek visoke učinkovitosti.
Opis izuma
Predmet ovog izuma je omogućiti lijekove za sprječavanje i/ili liječenje arterioskleroze. Konkretnije, predmet ovog izuma je omogućiti lijekove koji će spriječiti ili inhibirati proliferaciju vaskularnih glatkih mića i tvorbu neointime u krvnim žilama. Nadalje, sljedeći predmet ovog izuma je omogućiti lijekove koji učinkovito inhibiraju remodeliranje krvnih žila i sprječavaju napredovanje arterioskleroze kao i restenoze krvnih žila nakon PCI.
Nadalje, sljedeći predmet ovog izuma je omogućiti lijekove za profilaksu ili liječenje hipertenzije ili bolesti koje su uzrokovane hipertenzijom. Konkretnije, predmet ovog izuma je osigurati lijekove za profilaksu i/ili medicinsko liječenje hipertenzije, srčanih oboljenja [angina pectoris, infarkt miokarda, aritmija (uključujući iznenadnu smrt), zatajenje srca ili hipertrofiju srca], bubrežne bolesti (dijabetička nefropatija, glomerulonefritis ili nefroskleroza) ili cerebrovaskularna oboljenja (cerebralni infarkt ili cerebralna hemoragija) (posebice lijekova za sprječavanje ili liječenje hipertenzije).
Ovi izumitelji su pomno istraživali gore opisana područja i otkrili kako kombinirana primjena specifičnog blokatora kalcijevog kanala i specifičnog antagonista receptora angiotenzina II snažno sprječava proliferaciju stanica vaskularnih glatkih mišića kao i tvorbu neointime u krvnim žilama, te je otkriveno kako je inhibitorno djelovanje kombinirane primjene dvije vrste sredstava sinergijsko, a također je otkriveno kako je snažno inhibitorno djelovanje uočeno pri nižim dozama nego kada se se učinkovite doze pojedinačnih sredstava primjenjuju samostalno. Štoviše, ovi izumitelji su otkrili kako je kombinirana primjena na način kako je gore opisana neočekivano spriječila remodeliranje krvnih žila te da je lijek učinkovito inhibirao restenozu nakon PCI.
Nadalje, ovi izumitelji otkrili su kako bi se kombiniranom primjenom specifičnog blokatora kalcijevog kanala i specifičnog antagonista receptora angiotenzina II kako je opisano gore moglo postići izvrsno antihipertenzivno djelovanje. Osim toga, ovi izumitelji su otkrili kako je predmetni lijek izuzetno učinkovit u profilaksi i/ili liječenju hipertenzije, oboljenja srca [angina pectoris, infarkt miokarda, aritmija (uključujući iznenadnu smrt), zatajenje srca ili srčana hipertrofija], bubrežnih bolesti (dijabetička nefropatija, glomerulonefritis ili nefroskleroza) ili cerebrovaskularnih poremećaja (cerebralni infarkt ili cerebralna hemoragija). Sukladno tome, predmetni izum je dovršen temeljeno na gore opisanim otkrićima.
Predmetni izum omogućuje lijek za sprječavanje i/ili liječenje arterioskleroze, a uključuje sljedeće sastojke:
(A) antagonist receptora angiotenzina II koji je odabran iz skupine koja se sastoji od spoja koji ima opću formulu (I),
[image]
farmakološki prihvatljivih estera istog i farmakološki prihvatljivih soli istog; I
(B) blokator kalcijevog kanala koji je odabran iz skupine koja se sastoji derivata 1,4-dihidropiridina i farmakološki prihvatljivih soli istih kao djelatnih sastojaka.
Nadalje, iz jedne druge perspektive, predmetni izum omogućuje lijek za inhibiciju proliferacije stanica vaskularnih glatkih mišića, a obuhvaća spoj (A) i spoj (B) kao djelatne sastojke; lijek za inhibiciju tvorbe neointime u krvnim žilama, a obuhvaća spoj (A) i spoj (B) kao djelatne sastojke; i lijek za inhibiciju remodeliranja krvnih žila, a obuhvaća spoj (A) i spoj (B) kao djelatne sastojke. Ti lijekovi mogu se koristiti, primjerice, kao profilaktičko sredstvo za restenozu nakon perkutane koronarne intervencije.
S tog motrišta, lijek za sprječavanje restenoze nakon perkutane koronarne intervencije, a obuhvaća spoj (A) i spoj (B) omogućen je predmetnim izumom.
Nadalje, predmetni izum omogućuje lijek za sprječavanje i/ili liječenje hipertenzije ili bolesti koje uzrokuje hipertenzija, a obuhvaća sljedeće spojeve kao djelatne sastojke;
(A) antagonist receptora angiotenzina II odabran iz skupine koja se sastoji od spoja formule (I) kako je opisano gore, farmakološki prihvatljive estere istog i farmakološki prihvatljive soli istog; i
(B) blokator kalcijevog kanala odabran iz skupine koja se sastoji od derivata 1,4-dihidropiridina i farmakološki prihvatljivih soli istog; i
lijek za prevenciju i/ili liječenje srčanih oboljenja [angina pectoris, infarkt miokarda, aritmija (uključujući iznenadnu smrt), zatajenje srca, srčana hipertrofija i slično], bubrežna oboljenja (dijabetička nefropatija, glomerulonefritis, nefroskleroza i slično), ili cerebrovaskularnih poremećaja (cerebralni infarkt, cerebralna hemoragija i slično), a obuhvaća sljedeće spojeve kao djelatne sastojke;
(A) antagonist receptora angiotenzina II odabran iz skupine koja se sastoji od spoja formule (I) kako je opisano gore, farmakološki prihvatljivih estera istog i farmakološki prihvatljivih soli istog; i
(B) blokator kalcijevog kanala odabran iz skupine koja se sastoji od derivata 1,4-dihidropiridina i farmakološki prihvatljive soli istog.
Sukladno poželjnom utjelovljenju predmetnog izuma, gore opisani lijek omogućen je kao farmaceutski pripravak, a obuhvaća spoj (A) i spoj (B) kao djelatne sastojke. Taj farmaceutski pripravak može sadržavati jedan ili više ekscipijensa potrebnih za spravljanje pripravka. Sukladno sljedećem poželjnom utjelovljenju predmetnog izuma, omogućena je kod gore opisanog lijeka primjena spoja (A) i spoja (B) u isto vrijeme ili odvojeno.
Nadalje, sukladno jednom poželjnijem utjelovljenju predmetnog izuma, omogućen je lijek na gore opisani način u obliku farmaceutskog pripravka koja sadrži antagonist receptora angiotenzina II i blokator kalcijevog kanala, pri čemu je rečeni antagonist receptora angiotenzina II (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metil 4-(1-hidroksi-1-metiletil)-2-propil-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]imidazol-5-karboksilat (odsada će se u nekim dijelovima predmetnog opisa nazivati “olmesartan medoksomil”), a rečeni blokator kalcijevog kanala je bilo koji spoj odabran iz skupine blokatora kalcijevog kanala koja sadrži (±)-2-amino-1,4-dihidro-6-metil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridin-dikarboksilat-3-(1-difenilmetilazetidin-3-il)ester 5-izopropilester (odsada će se u nekim dijelovima predmetnog opisa nazivati “azelnidipin”); amlodipin, benidipin, nitrendipin, manidipin, nikardipin, nifedipin, nizoldipin, cilnidipin, lerkanidipin, niguldipin, nimodipin, aranidipin, efonidipin, barnidipin, felodipin, i nilvadipin; a poželjni blokator kalcijevog kanala je azelnidipin.
U sljedećem aspektu predmetni izum omogućuje uporabu antagonista receptora angiotenzina II odabranog iz skupine koja se sastoji od spoja formule (I) kako je opisano gore, farmakološki prihvatljivih estera istog i farmakološki prihvatljivih soli istog za proizvodnju lijeka na gore opisani način; i uporabu blokatora kalcijevog kanala odabranog iz skupine koja se sastoji od derivata 1,4-dihidropiridina i farmakološki prihvatljivih soli istog za proizvodnju lijeka na gore opisani način.
Nadalje, predmetni izum omogućuje postupke za profilaksu i/ili liječenje arterioskleroze, a obuhvaća bilo koji postupak davanja učinkovitih doza rečenog spoja (A) i rečenog spoja (B) sisavcima, uključujući ljude; postupke za inhibiciju proliferacije stanica vaskularnih glatkih mišića, a obuhvaća bilo koji postupak davanja učinkovitih doza rečenog spoja (A) i rečenog spoja (B) sisavcima, uključujući ljude; postupke za inhibiciju tvorbe neointime krvnih žila, a obuhvaća bilo koji postupak davanja učinkovitih doza rečenog spoja (A) i rečenog spoja (B) sisavcima, uključujući ljude; postupke za inhibiciju remodeliranja krvnih žila, a obuhvaća bilo koji postupak davanja učinkovitih doza rečenog spoja (A) i rečenog spoja (B) sisavcima, uključujući ljude; i postupke za inhibiciju restenoze nakon perkutane koronarne intervencije, a obuhvaća bilo koji postupak davanja učinkovitih doza rečenog spoja (A) i rečenog spoja (B) sisavcima, uključujući ljude. U predmetnom izumu učinkovita doza svakog pripravka koji sadrži spoj (A) i spoj (B) poželjno se nalazi oko najniže granice ili ispod najniže granice učinkovite doze spoja (A) ili spoja (B) kada se primjenjuju sami.
Nadalje, predmetni izum omogućuje postupke za profilaksu i/ili liječenje hipertenzije ili bolesti koje uzrokuje hipertenzija, a obuhvaća bilo koji postupak davanja učinkovitih doza rečenog spoja (A) i rečenog spoja (B) sisavcima, uključujući ljude; postupke za profilaksu ili liječenje hipertenzije, a obuhvaća bilo koji postupak davanja učinkovitih doza rečenog spoja (A) i rečenog spoja (B) sisavcima, uključujući ljude; postupke za profilaksu ili liječenje srčanih oboljenja, a obuhvaća bilo koji postupak davanja učinkovitih doza rečenog spoja (A) i rečenog spoja (B) sisavcima, uključujući ljude; postupke za profilaksu ili liječenje angine pectoris, a obuhvaća bilo koji postupak davanja učinkovitih doza rečenog spoja (A) i rečenog spoja (B) sisavcima, uključujući ljude; postupke za profilaksu ili liječenje infarkta miokarda, a obuhvaća bilo koji postupak davanja učinkovitih doza rečenog spoja (A) i rečenog spoja (B) sisavcima, uključujući ljude; postupke za profilaksu ili liječenje aritmije, a obuhvaća bilo koji postupak davanja učinkovitih doza rečenog spoja (A) i rečenog spoja (B) sisavcima, uključujući ljude; postupke za profilaksu iznenadne smrti, a obuhvaća bilo koji postupak davanja učinkovitih doza rečenog spoja (A) i rečenog spoja (B) sisavcima, uključujući ljude; postupke za profilaksu ili liječenje zatajenja srca, a obuhvaća bilo koji postupak davanja učinkovitih doza rečenog spoja (A) i rečenog spoja (B) sisavcima, uključujući ljude; postupke za profilaksu ili liječenje srčane hipertrofije, a obuhvaća bilo koji postupak davanja učinkovitih doza rečenog spoja (A) i rečenog spoja (B) sisavcima, uključujući ljude; postupke za profilaksu ili liječenje bubrežnih bolesti, a obuhvaća bilo koji postupak davanja učinkovitih doza rečenog spoja (A) i rečenog spoja (B) sisavcima, uključujući ljude; postupke za profilaksu ili liječenje dijabetičke nefropatije, a obuhvaća bilo koji postupak davanja učinkovitih doza rečenog spoja (A) i rečenog spoja (B) sisavcima, uključujući ljude; postupke za profilaksu ili liječenje of glomerulonefritisa, a obuhvaća bilo koji postupak davanja učinkovitih doza rečenog spoja (A) i rečenog spoja (B) sisavcima, uključujući ljude; postupke za profilaksu ili liječenje nefroskleroze, a obuhvaća bilo koji postupak davanja učinkovitih doza rečenog spoja (A) i rečenog spoja (B) sisavcima, uključujući ljude; postupke za profilaksu ili liječenje cerebrovaskularnih oboljenja, a obuhvaća bilo koji postupak davanja učinkovitih doza rečenog spoja (A) i rečenog spoja (B) sisavcima, uključujući ljude; postupke za profilaksu ili liječenje cerebralnog infarkta, a obuhvaća bilo koji postupak davanja učinkovitih doza rečenog spoja (A) i rečenog spoja (B) sisavcima, uključujući ljude; i/ili postupke za profilaksu ili liječenje cerebralne hemoragije, a obuhvaća bilo koji postupak davanja učinkovitih doza rečenog spoja (A) i rečenog spoja (B) sisavcima, uključujući ljude.
Kratak opis slika
Slika 1 prikazuje rezultate inhibicije sinteze DNA u stanicama vaskularnih glatkih mišića putem blokatora kalcijevog kanala, azelnidipina, u rasponu doze od 0,1 do 1,0 mg/kg/danu.
Slika 2 prikazuje rezultate inhibicije tvorbe neointime u krvnim žilama putem blokatora kalcijevog kanala, azelnidipina, u rasponu doze od 0,1 do 1,0 mg/kg/danu.
Slika 3 prikazuje rezultate inhibicije sinteze DNA u stanicama vaskularnih glatkih mišića putem antagonista receptora angiotenzina II, olmesartana, u rasponu doze 0,5 do 3,0 mg/kg/danu.
Slika 4 prikazuje rezultate inhibicije tvorbe neointime u krvnim žilama putem antagonista receptora angiotenzina II, olmesartana, u rasponu doze od 0,5 do 3,0 mg/kg/danu.
Slika 5 prikazuje rezultate inhibicije sinteze DNA u stanicama vaskularnih glatkih mišića putem simultane primjene azelnidipina i olmesartana u dozama od 0,1 mg/kg/danu, odnosno 0,5 mg/kg/danu (u kojim dozama niti jedan lijek sam za sebe ne uzrokuje nikakve značajne učinke).
Slika 6 prikazuje rezultate inhibicije tvorbe neointime u krvnim žilama simultanom primjenom azelnidipina i olmesartana u rasponu doza od 0,1 mg/kg/danu, odnosno 0,5 mg/kg/danu (u kojim dozama niti jedan lijek sam za sebe ne uzrokuje nikakve značajne učinke).
Slika 7 prikazuje rezultate inhibicije potencijacije sinteze DNA u uzgojenim stanicama vaskularnih glatkih mišića štakora nakon poticanja receptora angiotenzina II putem azelnidipina na način ovisan o koncentraciji.
Slika 8 prikazuje prikazuje rezultate značajne inhibicije sinteze DNA u uzgojenim stanicama vaskularnih glatkih mišića štakora ko-administracijom azelnidipina i olmesartana pri niskim koncentracijama, u kojim koncentracijama niti jedan lijek sam za sebe ne uzrokuje nikakve značajne učinke.
Najbolji način za izvedbu predmetnog izuma
Lijekovi sukladno predmetnom izumu karakterizirani su time da sadrže (A) antagonist receptora angiotenzina II odabran iz skupine koja se sastoji od spoja formule (I) kako je opisano gore, farmakološki prihvatljivih estera istog i farmakološki prihvatljivih soli istog; i (B) blokator kalcijevog kanala odabran iz skupine koja se sastoji od derivata 1,4-dihidropiridina i farmakološki prihvatljivih soli istog kao djelatne sastojke.
Spoj formule (I) kako je opisano gore, [4-(1-hidroksi-1-metiletil)-2-propil-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]imidazol-5-karboksilna kiselina] poznat je spoj i lako se dobiva, primjerice, postupcima koji su opisani u japanskoj objavi patenta (Kokai) broj Hei 5-78328 (USP 5,616,599 Specifikacija) i slično. Farmakološki prihvatljive soli spoja formule (I) kako je opisano gore nisu specifično ograničene i iste može odabrati osoba s prosječnim poznavanjem struke. Kao farmakološki prihvatljive soli spoja formule (I) kako je opisano gore, takove soli su, primjerice, soli alkalnih metala, poput primjerice natrijeve soli, kalijeve soli ili litijeve soli; sol zemnoalkalijskih metala, poput primjerice kalcijeve sol ili magnezijeve soli; metalne soli, poput primjerice aluminijeve soli, željezne soli, cinkove soli, bakarne soli, nikalne soli ili kobaltne soli; soli amina, poput primjerice amonijeve soli, soli t-oktilamina, soli dibenzilamina, soli morfolina, soli glukozamina, soli fenilglicin alkil estera, soli etilendiamina, soli N-metilglukamina, soli gvanidina, soli dietilamina, soli trietilamina, soli dicikloheksilamina, soli N,N’-dibenzil diamina, soli kloroprokaina, soli prokaina, soli dietanolamina, soli N-benzil-fenetilamina, soli piperazina, soli tetrametilamonija ili soli tris(hidroksimetil)aminometana, ali nije na njih ograničena. Poželjno se koriste soli alkalnih metala, a posebice je poželjna uporaba soli natrija.
Farmakološki prihvatljivi esteri spoja formule (I) obuhvaćaju spoj formule (I) kod kojeg je karboksilna skupina esterificirana. Farmakološki prihvatljivi esteri nisu posebno ograničeni i iste može odabrati osoba s prosječnim poznavanjem struke. Kod navedenih estera, poželjno je cijepanje takvih estera putem bioloških procesa, poput primjerice hidrolize in vivo. Skupina koja sadrži navedene estere (skupina koja je prikazana kao R kada su esteri istih izraženi kao –COOR) može biti, primjerice, skupina C1-C4 alkoksi C1-C4 alkil, primjerice metoksietil, 1-etoksietil, 1-metil-1-metoksietil, 1-(izopropoksi)etil, 2-metoksietil, 2-etoksietil, 1,1-dimetil-1-metoksimetil, etoksimetil, propoksimetil, izopropoksimetil, butoksimetil ili t-butoksimetil; skupina C1-C4 alkoksilirana C1-C4 alkoksi C1-C4 alkil, poput primjerice 2-metoksietoksimetila; skupina C6-C10 ariloksi C1-C4 alkil, poput primjerice fenoksimetila; halogenirana skupina C1-C4 alkoksi C1-C4 alkil, poput primjerice 2,2,2-trikloretoksimetila ili bis(2-kloretoksi)metila; skupina C1-C4 alkoksikarbonil C1-C4 alkil, poput primjerice metoksikarbonilmetila; skupina cijano C1-C4 alkil, poput primjerice cijanometila ili 2-cijanoetila; skupina C1-C4 alkiltiometil, poput primjerice metiltiometila ili etiltiometila; skupina C6-C10 ariltiometil, poput primjerice feniltiometila ili naftiltiometila; skupina C1-C4 alkilsulfonil C1-C4 niži alkil, koja po izboru može biti supstituirana s atomom (atomima) halogena, poput primjerice 2-metansulfoniletila ili 2-trifluorometansulfoniletila; skupina C6-C10 arilsulfonil C1-C4 alkil, poput primjerice 2-benzensulfoniletila ili 2-toluensulfoniletila; skupina C1-C7 alifatni aciloksi C1-C4 alkil, primjerice formiloksimetil, acetoksimetil, propioniloksimetil, butiriloksimetil, pivaloiloksimetil, valeriloksimetil, izovaleriloksimetil, heksanoiloksimetil,
1-formiloksietil, 1-acetoksietil, 1-propioniloksietil, 1-butiriloksietil, 1-pivaloiloksietil,
1-valeriloksietil, 1-izovaleriloksietil, 1-heksanoiloksietil, 2-formiloksietil,
2-acetoksietil, 2-propioniloksietil, 2-butiriloksietil, 2-pivaloiloksietil,
2-valeriloksietil, 2-izovaleriloksietil, 2-heksanoiloksietil, 1-formiloksipropil,
1-acetoksipropil, 1-propioniloksipropil, 1-butiriloksipropil, 1-pivaloiloksipropil,
1-valeriloksipropil, 1-izovaleriloksipropil, 1-heksanoiloksipropil, 1-acetoksibutil,
1-propioniloksibutil, 1-butiriloksibutil, 1-pivaloiloksibutil, 1-acetoksipentil,
1-propioniloksipentil, 1-butiriloksipentil, 1-pivaloiloksipentil ili 1-pivaloiloksiheksil; skupina C5-C6 cikloalkilkarboniloksi C1-C4 alkil, primjerice
ciklopentilkarboniloksimetil,
cikloheksilkarboniloksimetil, 1-ciklopentilkarboniloksietil,
1-cikloheksilkarboniloksietil, 1-ciklopentilkarboniloksipropil,
1-cikloheksilkarboniloksipropil, 1-ciklopentilkarboniloksibutil ili
1-cikloheksilkarboniloksibutil; skupina C6-C10 arilkarboniloksi C1-C4 alkil, poput primjerice benzoiloksimetila; skupina C1-C6 alkoksikarboniloksi C1-C4 alkil, primjerice metoksikarboniloksimetil, 1-(metoksikarboniloksi)etil,
1-(metoksikarboniloksi)propil, 1-(metoksikarboniloksi)butil,
1-(metoksikarboniloksi)pentil, 1-(metoksikarboniloksi)heksil, etoksikarboniloksimetil, 1-(etoksikarboniloksi)etil, 1-(etoksikarboniloksi)propil,
1-(etoksikarboniloksi)butil, 1-(etoksikarboniloksi)pentil, 1-(etoksikarboniloksi)heksil, propoksikarboniloksimetil, 1-(propoksikarboniloksi)etil,
1-(propoksikarboniloksi)propil, 1-(propoksikarboniloksi)butil, izopropoksikarboniloksimetil, 1-(izopropoksikarboniloksi)etil,
1-(izopropoksikarboniloksi)butil, butoksikarboniloksimetil,
1-(butoksikarboniloksi)etil, 1-(butoksikarboniloksi)propil,
1-(butoksikarboniloksi)butil, izobutoksikarboniloksimetil,
1-(izobutoksikarboniloksi)etil, 1-(izobutoksikarboniloksi)propil,
1-(izobutoksikarboniloksi)butil, t-butoksikarboniloksimetil, 1-(t-butoksikarboniloksi)etil, pentiloksikarboniloksimetil, 1-(pentiloksikarboniloksi)etil, 1-(pentiloksikarboniloksi)propil, heksiloksikarboniloksimetil,
1-(heksiloksikarboniloksi)etil ili 1-(heksiloksikarboniloksi)propil; skupina C5-C6 cikloalkiloksikarboniloksi C1-C4 alkil, primjerice
ciklopentiloksikarboniloksimetil, 1-(ciklopentiloksikarboniloksi)etil,
1-(ciklopentiloksikarboniloksi)propil, 1-(ciklopentiloksikarboniloksi)butil,
cikloheksiloksikarboniloksimetil, 1-(cikloheksiloksikarboniloksi)etil,
1-(cikloheksiloksikarboniloksi)propil ili 1-(cikloheksiloksikarboniloksi)butil; skupina [5-(C1-C4 alkil)-2-okso-1,3-dioksolen-4-il]metil, primjerice (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metil, (5-etil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metil, (5-propil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metil, (5-izopropil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metil ili (5-butil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metil; skupina [5-(fenil, koja po izboru može biti supstituirana s C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi ili atomom (ima) halogena)-2-okso-1,3-dioksolen-4-il]metil, primjerice (5-fenil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metil, [5-(4-metilfenil)-2-okso-1,3-dioksolen-4-il]metil, [5-(4-metoksifenil)-2-okso-1,3-dioksolen-4-il]metil, [5-(4-fluorofenil)-2-okso-1,3-dioksolen-4-il]metil ili [5-(4-klorofenil)-2-okso-1,3-dioksolen-4-il]metil; ili ftalidilna skupina, koja po izboru može biti supstituirana s C1-C4 alkil ili C1-C4 alkoksi skupinom(ama), primjerice ftalidil, dimetilftalidil ili dimetoksiftalidil, poželjno je pivaloiloksimetilna skupina, ftalidilna skupina ili (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metilna skupina, i još poželjnije (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metilna skupina.
U slučaju da esteri spoja formule (I) koji je opisan gore tvore farmakološki prihvatljive soli, te farmakološki prihvatljive soli može odabrati osoba prosječnog poznavanja struke i one nisu naročito ograničene. Takove soli mogu biti, primjerice, sol hidrohalogene kiseline, poput primjerice hidrofluorida, hidroklorid, hidrobromid ili hidrojodid; nitrat; perklorat; sulfat; fosfat; sol C1-C4 alkansulfonske kiseline, koja po izboru može biti supstituirana s atomom(ima) halogena, poput primjerice metansulfonata, trifluorometansulfonata ili etansulfonata; sol C6-C10 arilsulfonske kiseline, koja po izboru može biti supstituirana s C1-C4 alkilnom skupinom(ama), poput primjerice benzensulfonata ili p-toluensulfonata; sol C1-C6 alifatske kiseline, poput primjerice acetata, malata, fumarata, sukcinata, citrata, tartrata, oksalata ili maleata; ili sol amino kiseline, poput primjerice soli glicina, soli lizina, soli arginina, soli ornitina, soli glutaminske kiseline ili soli aspartinske kiseline, poželjno je da to bude hidroklorid, nitrat, sulfat ili fosfat, a posebice je poželjno hidroklorid.
Antagonist receptora angiotenzina II, koji se koristi kao spoj (A), poželjno je spoj formule (I) kako je opisano gore ili farmakološki prihvatljiv ester istog, poželjnije farmakološki prihvatljiv ester rečenog spoja formule (I), i nadalje, još poželjnije, pivaloiloksimetil ester, ftalidil ester ili (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metil ester spoja formule (I). Najpoželjnija je uporaba (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metil 4-(1-hidroksi-1-metiletil)-2-propil-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]imidazol-5-karboksilata.
Kao spoj odabran iz skupine koja se sastoji od spoja formule (I) kako je opisano gore, mogu se koristiti i farmakološki prihvatljivi esteri istog i farmakološki prihvatljive soli istog, njihovi hidrati ili solvati. U slučaju kada se rabe farmakološki prihvatljivi esteri spoja formule (I), neki esterificirani spojevi mogu imati jedan ili više asimetričnih ugljika, a kao spoj (A) mogu se koristiti i optički izomeri koji su pročišćeni na temelju spomenutih ugljika ili stereoizomeri, primjerice dijastereoizomeri ili bilo koja smjesa rečenih stereoizomera ili racemata.
Blokator kalcijevog kanala uključujući derivate 1,4-dihidropiridina, koji se koristi kao spoj (B), blokator je kalcijevog kanala kojeg karakterizira nazočnost u molekuli 1,4-dihidropiridinske skupine ili kemijski ekvivalentne strukturne skupine skupini 1,4-dihidropiridin. Navode se mnogi lijekovi kao blokatori kalcijevih kanala, uključujući derivate 1,4-dihidropiridina i koriste se klinički, a osoba s prosječnim poznavanjem struke može odabrati bilo koje prikladne spojeve koji posjeduju učinke sukladno predmetnom izumu. Kao 1,4-dihidropiridinski blokatori kalcijevog kanala, mogu se koristiti primjerice, azelnidipin, amlodipin, benidipin, nitrendipin, manidipin, nikardipin, nifedipin, nizoldipin, cilnidipin, lerkanidipinin, niguldipin, nimodipin, aranidipin, efonidipin, barnidipinin, felodipin ili nilvadipin, ali opseg predmetnog izuma ne treba se ograničavati na navedene blokatore kalcijevog kanala. Osim toga, azelnidipin se može lako proizvesti sukladno postupcima koji su opisani u japanskoj objavi patenta (Kokai) broj Sho 63-253082 (USP 4,772,596 Specifikacija) i slično. Nadalje, amlodipin se može lako proizvesti sukladno postupcima koji su opisani u USP 4,572,909 Specifikaciji ili USP 4,879,303 Specifikaciji.
Budući da farmakološki prihvatljive soli derivata 1,4-dihidropiridina nisu specifično ograničene, bilo koje soli istih može odabrati i osoba s prosječnim poznavanjem struke. Farmakološki prihvatljive soli mogu biti adicijske soli kiselina ili adicijske soli lužina. Ove soli mogu biti, primjerice, sol alkalijskog metala, poput primjerice natrijeve soli, kalijeve soli ili litijeve soli; sol zemnoalkalnih metala, poput primjerice, kalcijeve soli ili magnezijeve soli; metalna sol, poput primjerice aluminijeve soli, željezna sol, cinkova sol, bakrena sol, niklova sol ili kobaltna sol; ili adicijska sol lužina, poput primjerice aminske soli, primjerice amonijeva sol, t-oktilaminska sol, dibenzilaminska sol, morfolinska sol, glukozaminska sol, sol fenilglicin alkil estera, etilendiaminska sol, N-metilglukaminska sol, gvanidinska sol, dietilaminska sol, trietilaminska sol, dicikloheksilaminska sol, N,N’-dibenziletilendiaminska sol, kloroprokainska sol, prokainska sol, dietanolaminska sol, N-benzilfenetilaminska sol, piperazinska sol, tetrametilamonijeva sol ili tris(hidroksimetil)aminometanska sol; ili adicijska sol kiseline, primjerice, hidrohalid poput hidrofluorida, hidroklorida, hidrobromida ili hidrojodida; nitrat; perklorat; sulfat; fosfat; C1-C4 alkansulfonat, koji po izboru može biti supstituiran s atomom(ima) halogena, primjerice metansulfonat, trifluorometansulfonat ili etansulfonat; C6-C10 arilsulfonat, koji po izboru može biti supstituiran s C1-C4 alkilnom skupinom(ama), poput primjerice benzensulfonata ili p-toluensulfonata; sol C1-C6 alifatske kiseline, primjerice acetat, malat, fumarat, sukcinat, citrat, tartrat, oksalat ili maleat; ili sol amino kiseline, primjerice sol glicina, sol lizina, sol arginina, sol ornitina, sol glutaminske kiseline ili sol aspartinske kiseline, ali opseg predmetnog izuma ne treba biti ograničen na gore opisane soli.
Kao blokatori kalcijevog kanala uključujući derivate 1,4-dihidropiridina, mogu se koristiti hidrati ili solvati gore opisanih spojeva te farmakološki prihvatljive soli istih. Osim toga, neki blokatori kalcijevog kanala uključujući derivate 1,4-dihidropiridina, sadrže u svojim molekulama jedan ili više asimetričnih ugljika. U tim slučajevima, kao spoj (B) također se mogu koristiti optički izomeri pročišćeni na asimetrične ugljike ili stereoizomeri poput dijastereoizomera, ili bilo koja smjesa stereoizomera ili racemati. Kao spoj (B), poželjni su 3-(1-difenilmetilazetidin-3-il) ester 5-izopropil ester (±)-2-amino-1,4-dihidro-6-metil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridin-dikarboksilne kiseline, 3-(1-difenilmetilazetidin-3-il) ester 5-izopropil ester (R)-2-amino-1,4-dihidro-6-metil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridinedikarboksilne kiseline, amlodipin bezilat ili amlodipin maleat.
Kao što je konkretno prikazano u Testnim Primjerima predmetne Specifikacije, lijek sukladno predmetnom izumu koji se sastoji od spoja (A) i spoja (B) djeluje sinergijski i inhibira tvorbu neointime krvnih žila i proliferaciju stanica vaskularnih glatkih mišića, što rezultira inhibicijom remodeliranja krvnih žila. Temeljem gore opisanih načina djelovanja, lijekovi sukladno predmetnom izumu mogu se, osim u profilaksi i/ili liječenju arterioskleroze, rabiti u profilaksi restenoze nakon perkutane koronarne intervencije.
Lijek sukladno predmetnom izumu odlikuje se izvrsnim inhibitorskim učincima na tvorbu neointime krvnih žila i proliferaciju stanica vaskularnih glatkih mišića zbog kombinirane primjene spoja (A) i spoja (B) u njihovim najnižim graničnim dozama ili niže od najniže granične doze za svaku komponentu kada se primjenjuje sama. Posebice je poželjna ko-administracija spoja (A) i spoja (B) u niskim dozama pri kojima kod pojedinačne primjene nema učinaka.
Kao što je konkretno prikazano u Testnim Primjerima predmetne Specifikacije, lijek sukladno predmetnom izumu snižava krvni tlak učinkovitije sinergijskim djelovanjem spoja (A) i spoja (B). Temeljem gore opisanih načina djelovanja, lijekovi sukladno predmetnom izumu mogu se koristiti u profilaksi i/ili liječenju hipertenzije, srčanih oboljenja (angina pectoris, infarkt miokarda, aritmija (uključujući iznenadnu smrt), zatajenje srca, srčana hipertrofija i slično), bubrežne bolesti (dijabetička nefropatija, glomerulonefritis, nefroskleroza i slično) ili cerebrovaskularni poremećaji (cerebralni infarkt, cerebralna hemoragija i slično), a poželjno je za liječenje. Lijek sukladno predmetnom izumu koji sadrži antagonist receptora angiotenzina II i blokator kalcijevog kanala pokazuje bolje učinke kod kombinirane primjene antagonista receptora angiotenzina II i blokatora kalcijevog kanala nego kada se bilo koje od navedenih sredstava primjenjuje samo.
Lijek sukladno predmetnom izumu može se pripraviti kao farmaceutski pripravak (tzv. “kombinirani lijek”), a obuhvaća spoj (A) i spoj (B) kao djelatne sastojke. Na primjer, svaki djelatni saastojak može se pomiješati i pripraviti kao fizički jedinstvena formulacija. Osim toga, spoj (A) i spoj (B) mogu se pripraviti odvojeno kao neovisna formulacija i mogu se koristiti kao lijek koji uključuje svaki od načina formulacije. Potonji lijek može se koristiti kao lijek za primjenu spoja (A) i spoja (B) u isto vrijeme ili odvojeno u određenim intervalima.
Primjena spoja (A) i spoja (B) “u isto vrijeme” koja je opisana u predmetnoj Specifikaciji uključuje primjenu spoja (A) i spoja (B) otprilike u isto vrijeme i nije ograničena na točno isto vrijeme. Nema ograničenja glede oblika doziranja za primjenu u isto vrijeme; na primjer, predmetni izum uključuje opciju da se bilo koja komponenta primjenjuje peroralno, a druga komponenta se primjenjuje drugom rutom. Međutim, poželjna je priprava sukladno predmetnom izumu u obliku jednog farmaceutskog pripravka i uzimanje obje komponente istodobno.
Neovisna primjena spoja (A) i spoja (B) “u određenim intervalima” kako je opisana u predmetnoj Specifikaciji znači da se spoj (A) i spoja (B) koji su opisani u predmetnom izumu uzimaju odvojeno u različita vremena. Način primjene kod odvojene primjene u određenim intervalima nema nikakva ograničenja. Na primjer, isti uključuje opciju da se prvo daje antagonist receptora angiotenzina II i potom, nakon određenog intervala, blokator kalcijevog kanala, ili se prvo daje blokator kalcijevog kanala i potom, nakon određenog intervala, antagonist receptora angiotenzina II, ali oblik doziranja nema nikakvih ograničenja.
Predmetni lijek se proizvodi već poznatim postupcima u prikladnom obliku za doziranja, poput primjerice tableta, kapsula, zrnaca, prašaka ili sirupa za peroralnu primjenu, ili injekcija ili supozitorija za parenteralnu primjenu, uporabom farmakološki prihvatljivih i prikladnih dodatnih sredstava, poput primjerice ekscipijensa, lubrikanata, vezivnih sredstava, raspršivača, sredstava za sprječavanje emulzifikacije, stabilizatora, aroma, razrjeđivača i slično, osim spoja (A) i spoja (B), koji su djelatni sastojci. Budući da su spoj (A) i spoj (B) koji su sadržani u lijeku sukladno predmetnom izumu spojevi koji su općenito namijenjeni peroralnoj primjeni, lijek sukladno predmetnom izumu se poželjno primjenjuje peroralno.
Kao "ekscipijensi" mogu se navesti primjerice, organski ekscipijensi, koji uključuju šećerne derivate, poput primjerice laktoze, saharoze, glukoze, manitola ili sorbitola; škrobne derivate, poput primjerice, kukuruznog škroba, krumpirevog škroba, α-škroba ili dekstrina; celulozne derivate, poput primjerice kristalne celuloze; gum arabiku; dekstran; ili pululan; te anorganske ekscipijense, koji uključuju silikatne derivate, poput primjerice lagane bezvodne silicijeve kiseline, sintetičkog aluminijevog silikata, kalcijevog silikata ili magnezijevog aluminometasilikata; fosfata, poput primjerice kalcijevog hidrogenfosfata; karbonata, poput primjerice kalcijevog karbonata; ili sulfata, poput primjerice kalcijevog sulfata.
Kao "lubrikanti", mogu se navesti, primjerice stearinska kiselina; metalne soli stearinske kiseline, poput primjerice kalcijevog stearata i magnezijevog stearata; milovka; koloidna silika; voskovi, poput primjerice pčelinjeg voska i spermaceti; borna kiselina; adipinska kiselina; sulfati, poput primjerice natrijevog sulfata; glikol; fumarna kiselina; natrijev benzoat; DL-leucin; laurilsulfati, poput primjerice natrijevog lauril sulfata ili magnezijevog lauril sulfata; silikati, primjerice silicij anhidrid i silicij hidrat; ili gore opisani derivati škroba.
Kao "vezivna sredstva", mogu se na primjer navesti hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, polivinilpirolidon, makrogol ili ekscipijensi slični gore opisanim ekscipijensima.
Kao "raspršivači", mogu se na primjer navesti celulozni derivati, poput primjerice nisko-supstituirane hidroksipropilceluloze, karboksimetilceluloze, kalcij karboksimetilceluloze ili interno umrežena natrijeva karboksimetilceluloza; te kemijski preinačeni derivati škroba/celuloze, poput primjerice karboksimetilškroba ili natrijevog karboksimetilškroba.
Kao "sredstava za sprječavanje emulzifikacije ", mogu se na primjer navesti kolidna glina, poput bentonita ili veeguma; hidroksidi metala, poput primjerice magnezijevog hidroksida ili aluminijevog hidroksida; anionski surfaktanti, poput primjerice natrijevog lauril sulfata ili kalcijevog stearata; kationski surfaktanti, poput primjerice benzalkonij klorida; ili neionski surfaktanti, poput primjerice polioksietilenalkiletera, polioksietilen sorbitan estera masne kiseline ili saharoznih estera masnih kiselina.
Kao "stabilizatori", mogu se na primjer navesti p-hidroksibenzoat esteri, poput primjerice metilparabena ili propilparabena; alkoholi, poput primjerice klorbutanola, benzilnog alkohol ili feniletilnog alkohola; benzalkonij klorid; fenoli, poput primjerice fenola ili kresola; timerosal; dehidrooctena kiselina; ili sorbinska kiselina.
Kao "arome", mogu se na primjer navesti sladila, poput primjerice saharin natrija ili aspartama; kiselinska sredstva, poput limunske kiseline, jabučne kiseline ili vinske kiselina; ili arome, poput mentola, limuna ili naranče.
Kao "razrjeđivači", mogu se na navesti uobičajeni razrjeđivači, na primjer, laktoza, manitol, glukoza, saharoza, kalcijev sulfat, kalcijev fosfat, hidroksipropilceluloza, mikrokristalna celuloza, voda, etanol, polietilenglikol, propilenglikol, glicerol, škrob, polivinilpirolidon, magnezijev aluminometasilikat ili smjesa navedenih spojeva.
Doze antagonista receptora angiotenzina II i blokatora kalcijevog kanala, koji su djelatni sastojci, i njihov omjer pri doziranju može se odabrati na prikladan način ovisno o različitim čimbenicim, poput primjerice načina djelovanja lijekova i simptomima, dobi i tjelesnoj težini bolesnika. Iako doziranje varira ovisno o simptomima, dobi i tomu slično, u slučaju peroralne primjene, može se davati 0,1 mg (poželjno 0,5 mg) kao donja granica i 1000 mg (poželjno 500 mg) kao gornja granica po pojedinačnom doziranju za odraslog čovjeka, te jedan do šest puta na dan ovisno o simptomima bolesnika, u isto vrijeme ili odvojeno u određenim intervalima. U slučaju parenteralne primjene, može se davati 0,01 mg (poželjno 0,05 mg) kao donja granica i 100 mg (poželjno 50 mg) kao gornja granica po pojedinačnom doziranju za odraslog čovjeka, te jedan do šest puta na dan ovisno o simptomima bolesnika, u isto vrijeme ili odvojeno u određenim intervalima. Na primjer, omjer doza spoja (A) i spoja (B) može biti u rasponu od 1:10000 do 10000:1 u težinskim omjerima, a poželjno je u rasponu od 1:1000 do 1000:1, a poželjnije u rasponu od 1:100 do 100:1.
Kada se lijek sukladno predmetnom izumu koristi u profilaksi i/ili liječenju arterioskleroze, općenito je poželjno da se koncentracija u krvi spoja (A) i spoja (B) nakon primjene primjereno prilagodi tako da bude oko najniže granice ili ispod najniže granice spoja (A) ili spoja (B) kada se primjenjuju sami.
Kada se lijek sukladno predmetnom izumu koristi u profilaksi i/ili liječenju hipertenzije, doziranje antagonista receptora angiotenzina II može se prepisati u nižim dozama od onih doza koje se koriste za antagonist receptora angiotenzina II kada se antagonist receptora angiotenzina II koristi sam kao hipotenzivno sredstvo, što je i njegova izvorna namjena, te se doziranje antagonista receptora angiotenzina II može enormno smanjiti, zato što se izvrsno antihipertenzivno djelovanje može postići kombiniranom primjenom antagonista receptora angiotenzina II s blokatorom kalcijevog kanala.
Primjeri
Predmetni izum će se podrobnije objasniti pomoću dolje opisanih Primjera i Testnih primjera, ali se opseg predmetnog izuma ne trena smatrati ograničenim na navedene primjere. U Testnim primjerima, “olmesartan medoksomil” se pojednostavljeno naziva “olmesartan”.
Testni primjer 1: Inhibitorni učinci protiv arterioskleroze
(A) Tvari i postupci
(1) Model vaskularne ozljede induciran manšetom
Korišteni su C57BL/6 miševi stari 10 tjedana. U dijelu ove studije također su korišteni AT1a receptor gene knock out (AT1aKO) miševi. Upalna vaskularna oštećenja inducirana su kod miševa tako što se polietilenska cijev, koja je uzdužno prerezana kako bi se rastvorila, labavo postavi oko femoralne arterije miševa. U oštećenoj arterija zabilježena su sljedeća zapažanja. Korisnost ovog modela vaskularnog oštećenja u svrhu analize remodeliranja krvnih žila već je objavljena (Physiol. Genomics., 2, pp. 13 - 30, 2000; Circulation, 104, pp. 2716 – 2721, 2001; Circulation, 106, pp. 847 - 853, 2002).
(2) Tvorba neointime u krvnim žilama i sinteza DNA
Odsječak oštećene arterije obložen parafinom pripravljen je 14 dana nakon postavljanja manšete, izvede se bojanje Elastica van Gieson i odredi se površina poprečnog presjeka neointime i tunica media krvnih žila pomoću programa za analizu slika. Radi kvantifikacije sinteze DNA, bromodeoksiuridin (BrdU) se uštrca u miševe 7 dana nakon postavljanja manšete, te se izračuna BrdU indeks na temelju uključivanja u jezgre stanica.
(3) Olmesartan, blokator AT1 receptora, injektira se intraperitonealno putem osmotske pumpe u wild-type miševe, te se ispita ovisnost o dozi olmesartana, kako je opisano u (2). Peroralna primjena azelnidipina na wild-type miševe počinje nakon postavljanja manšete, te se ispita ovisnost o dozi azelnidipina, kako je opisano u (2).
(4) Olmesartan i azelnidipin se simultano primjenjuju na wild-type miševe, te se učinci ko-administracije olmesartana i azelnidipina usporede s onima kod primjene bilo samog olmesartana bilo samog azelnidipina, kako je opisano u (2). Učinci olmesartana i azelnidipina se ispitaju pri učinkovitim dozama bilo samog olmesartana, bilo samog azelnidipina, te pri dozama koje su nedovoljne za dobivanje značajnih učinaka bilo samog olmesartana, bilo samog azelnidipina, kako bi se utvrdio sinergijski učinak ta dva sredstva.
(5) Uporabom uzgojenih stanica vaskularnih glatkih mišića štakora, ispitani su učinci ko-tretmana olmesartanom i azelnidipinom na olakšavanje sinteze DNA nakon stimulacije angiotenzinom II (određuje se uključivanjem [3H]timidina).
(B) Rezultati
(1) U modelu vaskularnog oštećenja induciranog manšetom na wild-type miševima, sinteza DNA stanica vaskularnih glatkih mišića se povećava i tvorba neointime u krvnim žilama se pojačava. Te promjene se inhibiraju putem azelnidipina na doza-ovisan način u rasponu doze od 0,1 do 1,0 mg/kg/danu, bez ikakvog učinka na krvni tlak (Slika 1 i Slika 2). Osim toga, olmesartan pokazuje slične inhibitorne učinke na doza-ovisan način u rasponu doze od 0,5 do 3,0 mg/kg/danu, bez ikakvog učinka na krvni tlak (Slika 3 i Slika 4). Kad se u isto vrijeme daje 0,1 mg/kg/danu azelnidipina i 0,5 mg/kg/danu olmesartana (niti jedan od navedenih lijekova nije pri navedenim dozama postigao nikakav značajan učinak), povećanje sinteze DNA u stanicama vaskularnih glatkih mišića i pojačavanje tvorbe neointime u krvnim žilama znatno su suprimirani (Slika 5 i Slika 6). Tim rezultatima jasno je pokazano in vivo kako ko-administracija azelnidipina i olmesartana djeluje sinergijski, inhibira proliferaciju stanica vaskularnih glatkih mišića i poboljšava remodeliranje krvnih žila.
(2) Sinergijsko djelovanje azelnidipina i olmesartana kako je opisano gore ispitano je u in vitro studiji. Kako prikazuje Slika 7, olakšavanje sinteze DNA u uzgojenim stanicama vaskularnih glatkih mišića štakora nakon stimulacije angiotenzinom II suprimirano je primjenom azelnidipina na koncentracija-ovisan način. Kad su niske doze azelnidipina i olmesartana, nedovoljne za postizanje bilo kakvog učinka kad se ti lijekovi daju sami, ko-administrirane, sinteza DNA u uzgojenim stanicama vakularnih glatkih mišića štakora znatno je suprimirana (Slika 8).
Testni primjer 2: Antihipertenzivno djelovanje
Kirurški zahvati izvedeni su na 56 spontano hipertenzivnih štakora (SHRs, SPF grade, uzgajivač: Hoshino Laboratory Animals) starih 20 tjedana kako bi se ugradili odašiljači za bilježenje njihova krvnog tlaka. Nakon oporavka od kirurškog zahvata, nadziran im je krvni tlak počevši od starosti od 24 tjedna. Kanulom za doziranje daje se peroralno 0,5 %-tna otopina karboksimetilceluloza natrija (CMC-Na) (2 ml/kg) tijekom 7 uzastopnih dana (jednom na dan). Životinje se podijele u 7 skupina (8 štakora po skupini) s homogenim krvnim tlakom u svakoj skupini temeljeno na njihovom krvnom tlaku kako je utvrđeno 5. i 6. dana od početka nadziranja krvnog tlaka (sastav svake skupine opisan je u Tablici 1). Potom se od 25. tjedna starosti 14 dana uzastopno daje bilo 0,5 %-tna otopina CMC-Na (2 ml/kg: kontrolna skupina) ili otopina testnog lijeka (2 ml/kg) u kojoj je testna tvar bila suspendirana u 0,5 %-tnoj otopini CMC-Na (jedanput dnevno) i promatraju se promjene u krvnom tlaku. Promjene u krvnom tlaku skupine 6 i skupine 7 prikazane su u Tablici 2. (Vrijednosti u tablicama predstavljaju prosjek ± S.D.). Uočeni su odlični antihipertenzivni učinci kod životinja u skupini gdje je ko-administriran olmesartan plus azelnidipin.
Tablica 1.
Skupina 1 Kontrolna skupina (0,5 %-tna otopina CMC-Na)
Skupina 2 Olmesartan medoksomil (0,2 mg/kg)
Skupina 3 Olmesartan medoksomil (1,0 mg/kg)
Skupina 4 Azelnidipin (2,0 mg/kg)
Skupina 5 Azelnidipin (5,0 mg/kg)
Skupina 6 Olmesartan medoksomil (0,2 mg/kg) + azelnidipin (2,0 mg/kg)
Skupina 7 Olmesartan medoksomil (1,0 mg/kg) + azelnidipin (5,0 mg/kg)
Tablica 2
[image]
Testni primjer 3: Antihipertenzivni učinci
Mužjaci apolipoprotein E (ApoE) knock out miševa starih 12 tjedana razdijeljeni su u 4 skupine (15 miševa po skupini) na sljedeći način: kontrolna skupina (skupina kojoj se daje 0,5 %-tna otopina karboksimetilceluloze (CMC)), skupina kojoj se daje olmesartan medoksomil (3 mg/kg), skupina kojoj se daje azelnidipin (3 mg/kg) i skupina kojoj se daje olmesartan medoksomil (3 mg/kg) plus azelnidipin (3 mg/kg). Testna tvar, kao i vehikul (0,5 %-tna otopina CMC) daje se životinjama peroralno tijekom 24 uzastopna tjedna. Svim miševima u svim skupinama daje se hrana s visokim udjelom masti (sadrži 0,15 % holesterola i 15 % nesoljenog putra) nakon početka primjene testnog sredstva (u dobi od 12 tjedana). Sistolički krvni tlak svih miševa mjeri se napravom za nadzor krvnog tlaka bez predgrijevanja (BP MONITOR FOR RATS & MICE, Model MK-2000, Muromachi Kikai Co., Ltd.) na 21 – 24 sata nakon davanja lijeka u 23. tjednu. Rezultati su prikazani u Tablici 3 (vrijednosti u tablica označavaju prosjek ± S.E.).
Tablica 3
[image]
Kao što gornji rezultati pokazuju, uočeni su značajni hipotenzivni učinci (p = 0,0063; Dunnettov test višestruke usporedbe) u skupini u kojoj se ko-administriraju olmesartan medoksomil i azelnidipin, u dozama s kojim niti jedan od lijekova sam za sebe ne postiže nikakve značajne učinke, a učinci koji su postignuti ko-administracijom olmesartan medoksomila i azelnidipina su bili sinergijski (p = 0,0065; dvosmjerna analiza varijanse).
(Primjer priprave)
Tablete (Kombinirani lijek)
Olmesartan medoksomil 10,0 mg
Azelnidipin 10,0 mg
Laktoza 278,0 mg
Kukuruzni škrob 50,0 mg
Magnezijev stearat 2,0 mg
Prašci iz navedenog recepta se pomiješaju i priprave tablete pomoću naprave za izradu tableta koje sadrže 350 mg smjese. Tablete mogu biti obložene šećerom kada je to potrebno.
Industrijska primjenjivost
Lijek sukladno predmetnom izumu je koristan kao profilaktičko i/ili terapijsko sredstvo protiv arterioskleroze i hipertenzije.
Claims (57)
1. Lijek za prevenciju i/ili liječenje arterioskleroze, naznačen time, da ima sljedeći sastav:
(A) antagonist receptora angiotenzina II koji je odabran iz skupine koja se sastoji od spoja opće formule (I), farmakološki prihvatljivih estera istih i farmakološki prihvatljivih soli istih; i
[image]
(B) blokator kalcijevog kanala koji je odabran iz skupine koja se sastoji od derivata 1,4-dihidropiridina i farmakološki prihvatljivih soli istih kao djelatnih sastojaka.
2. Lijek za inhibiranje proliferacije stanica vaskularnih glatkih mišića, naznačen time, da sadrži spoj (A) i spoj (B) kako je određeno u Patenom zahjevu 1 kao djelatne sastojke.
3. Lijek za inhibiranje tvorbe neointime krvnih žila, naznačen time, da sadrži spoj (A) i spoj (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 1 kao djelatne sastojke.
4. Lijek za inhibiranje remodeliranja krvnih žila, naznačen time, da sadrži spoj (A) i spoj (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 1 kao djelatne sastojke.
5. Lijek za prevenciju restenoze nakon perkutane koronarne intervencije, naznačen time, da sadrži spoj (A) i spoj (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 1 kao djelatne sastojke.
6. Lijek za profilaksu i/ili liječenje hipertenzije ili oboljenja koje uzrokuje hipertenzija koji sadrži spoj (A) i spoj (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 1 kao djelatne sastojke, naznačen time, da je lijek prikladan za primjenu spoja (A) i spoja (B) u isto vrijeme ili odvojeno u određenim intervalima.
7. Lijek za profilaksu i/ili liječenje hipertenzije, naznačen time, da sadrži spoj (A) i spoj (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 1 kao djelatne sastojke.
8. Lijek za profilaksu i/ili liječenje srčanih oboljenja, naznačen time, da sadrži spoj (A) i spoj (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 1 kao djelatne sastojke.
9. Lijek za profilaksu i/ili liječenje angine pectoris, naznačen time, da sadrži spoj (A) i spoj (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 1 kao djelatne sastojke.
10. Lijek za profilaksu i/ili liječenje infarkta miokarda, naznačen time, da sadrži spoj (A) i spoj (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 1 kao djelatne sastojke.
11. Lijek za profilaksu i/ili liječenje aritmije, naznačen time, da sadrži spoj (A) i spoj (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 1 kao djelatne sastojke.
12. Lijek za profilaksu iznenadne smrti, naznačen time, da sadrži spoj (A) i spoj (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 1 kao djelatne sastojke.
13. Lijek za profilaksu i/ili liječenje zatajenja srca, naznačen time, da sadrži spoj (A) i spoj (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 1 kao djelatne sastojke.
14. Lijek za profilaksu i/ili liječenje srčane hipertrofije, naznačen time, da sadrži spoj (A) i spoj (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 1 kao djelatne sastojke.
15. Lijek za profilaksu i/ili liječenje bubrežnih oboljenja, naznačen time, da sadrži spoj (A) i spoj (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 1 kao djelatne sastojke.
16. Lijek za profilaksu i/ili liječenje dijabetičke nefropatije, naznačen time, da sadrži spoj (A) i spoj (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 1 kao djelatne sastojke.
17. Lijek za profilaksu i/ili liječenje glomerulonefritisa, naznačen time, da sadrži spoj (A) i spoj (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 1 kao djelatne sastojke.
18. Lijek za profilaksu i/ili liječenje nefroskleroze, naznačen time, da sadrži spoj (A) i spoj (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 1 kao djelatne sastojke.
19. Lijek za profilaksu i/ili liječenje cerebrovaskularnih oboljenja, naznačen time, da sadrži spoj (A) i spoj (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 1 kao djelatne sastojke.
20. Lijek za profilaksu i/ili liječenje cerebralnog infarkta, naznačen time, da sadrži spoj (A) i spoj (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 1 kao djelatne sastojke.
21. Lijek za profilaksu i/ili liječenje cerebralne hemoragije, naznačen time, da sadrži spoj (A) i spoj (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 1 kao djelatne sastojke.
22. Lijek sukladno bilo kojem od Patentnih zahtjeva od 1 do 21, naznačen time, da je rečeni lijek farmaceutski pripravak koji sadrži spoj (A) i spoj (B) kao djelatne sastojke.
23. Lijek, naznačen time, da sadrži spoj (A) i spoj (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 1 kao djelatne sastojke.
24. Lijek sukladno bilo kojem od Patentnih zahtjeva od 1 do 23, naznačen time, da se spoj (A) i spoja (B) primjenjuju u isto vrijeme ili odvojeno u određenim intervalima.
25. Lijek sukladno bilo kojem od Patentnih zahtjeva od 1 do 23, naznačen time, da je antagonist receptora angiotenzina II (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metil 4-(1-hidroksi-1-metiletil)-2-propil-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]imidazol-5-karboksilat.
26. Lijek sukladno bilo kojem od Patentnih zahtjeva od 1 do 23, naznačen time, da je blokator kalcijevog kanala odabran iz skupine koja se sastoji od azelnidipina, amlodipina, benidipina, nitrendipina, manidipina, nikardipina, nifedipina, nisoldipina, cilnidipina, lerkanidipina, niguldipina, nimodipina, aranidipina, efonidipina, barnidipina, felodipina i nilvadipina.
27. Lijek sukladno bilo kojem od Patentnih zahtjeva od 1 do 23, naznačen time, da je blokator kalcijevog kanala azelnidipin.
28. Lijek sukladno bilo kojem od Patentnih zahtjeva od 1 do 23, naznačen time, da je antagonist receptora angiotensina II (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metil 4-(1-hidroksi-1-metiletil)-2-propil-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-imidazol-5-karboksilat, a blokator kalcijevog kanala je azelnidipin.
29. Lijek sukladno bilo kojem od Patentnih zahtjeva od 1 do 23, naznačen time, da je antagonist receptora angiotenzina II (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metil 4-(1-hidroksi-1-metiletil)-2-propil-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-imidazol-5-karboksilat, a blokator kalcijevog kanala je amlodipin.
30. Uporaba (A) antagonista receptora angiotenzina II koji je odabran iz skupine koja se sastoji od spoja opće formule (I), farmakološki prihvatljivih estera istog i farmakološki prihvatljivih soli istog
[image]
i (B) blokatora kalcijevog kanala koji je odabran iz skupine koja se sastoji od derivata 1,4-dihidropiridina i farmakološki prihvatljivih soli istih, naznačena time, da se koristi u proizvodnji lijeka za prevenciju i/ili liječenje arterioskleroze.
31. Uporaba spoja (A) i spoja (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 30, naznačena time, da se koristi u proizvodnji lijeka za inhibiranje proliferacije stanica vaskularnih glatkih mišića.
32. Uporaba spoja (A) i spoja (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 30, naznačena time, da se koristi u proizvodnji lijeka za inhibiranje tvorbe neointime u krvnim žilama.
33. Uporaba spoja (A) i spoja (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 30, naznačena time, da se koristi u proizvodnji lijeka za inhibiranje remodeliranja krvnih žila.
34. Uporaba spoja (A) i spoja (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 30, naznačena time, da se koristi u proizvodnji lijeka za prevenciju restenoze nakon perkutane koronarne intervencije.
35. Uporaba spoja (A) i spoja (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 30, za proizvodnju lijeka za profilaksu i/ili liječenje hipertenzije ili oboljenja koja uzrokuje hipertenzija naznačena time, da je lijek prikladan za primjenu spoja (A) i spoja (B) u isto vrijeme ili odvojeno u određenim intervalima.
36. Uporaba spoja (A) i spoja (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 29, naznačena time, da se koristi u proizvodnji lijeka za profilaksu i/ili liječenje hipertenzije.
37. Uporaba spoja (A) i spoja (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 29, naznačena time, da se koristi u proizvodnji lijeka za profilaksu i/ili liječenje srčanih oboljenja.
38. Uporaba spoja (A) i spoja (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 29, naznačena time, da se koristi u proizvodnji lijeka za profilaksu i/ili liječenje angine pectoris.
39. Uporaba spoja (A) i spoja (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 29, naznačena time, da se koristi u proizvodnji lijeka za profilaksu i/ili liječenje infarkta miokarda.
40. Uporaba spoja (A) i spoja (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 29, naznačena time, da se koristi u proizvodnji lijeka za profilaksu i/ili liječenje aritmije.
41. Uporaba spoja (A) i spoja (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 29, naznačena time, da se koristi u proizvodnji lijeka za profilaksu iznenadne smrti.
42. Uporaba spoja (A) i spoja (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 29, naznačena time, da se koristi u proizvodnji lijeka za profilaksu i/ili liječenje zatajenja srca.
43. Uporaba spoja (A) i spoja (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 29, naznačena time, da se koristi u proizvodnji lijeka za profilaksu i/ili liječenje srčane hipertrofije.
44. Uporaba spoja (A) i spoja (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 29, naznačena time, da se koristi u proizvodnji lijeka za profilaksu i/ili liječenje bubrežnih oboljenja.
45. Uporaba spoja (A) i spoja (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 29, naznačena time, da se koristi u proizvodnji lijeka za profilaksu i/ili liječenje of dijabetičke nefropatije.
46. Uporaba spoja (A) i spoja (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 29, naznačena time, da se koristi u proizvodnji lijeka za profilaksu i/ili liječenje glomerulonepfritisa.
47. Uporaba spoja (A) i spoja (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 29, naznačena time, da se koristi u proizvodnji lijeka za profilaksu i/ili liječenje nefroskleroze.
48. Uporaba spoja (A) i spoja (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 29, naznačena time, da se koristi u proizvodnji lijeka za profilaksu i/ili liječenje cerebrovaskularnih oboljenja.
49. Uporaba spoja (A) i spoja (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 29, naznačena time, da se koristi u proizvodnji lijeka za profilaksu i/ili liječenje cerebralnog infarkta.
50. Uporaba spoja (A) i spoja (B) kako je određeno u Patentnom zahtjevu 29, naznačena time, da se koristi u proizvodnji lijeka za profilaksu i/ili liječenje cerebralne hemoragije.
51. Uporaba sukladno bilo kojem od Patentnih zahtjeva 30 do 50, naznačena time, da je lijek farmaceutski pripravak koji sadrži spoj (A) i spoj (B) kao djelatne sastojke.
52. Uporaba sukladno bilo kojem od Patentnih zahtjeva 30 do 50, naznačena time, da je lijek formuliran na takav način da se spoj (A) i spoj (B) primjenjuju u isto vrijeme ili odvojeno u određenim intervalima.
53. Uporaba sukladno bilo kojem od Patentnih zahtjeva 30 do 50, naznačena time, da je antagonist receptora angiotenzina II (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metil 4-(1-hidroksi-1-metiletil)-2-propil-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil] imidazol-5-karboksilat.
54. Uporaba sukladno bilo kojem od Patentnih zahtjeva 30 do 50, naznačena time, da je blokator kalcijevog kanala odabran iz skupine koja se sastoji od azelnidipina, amlodipina, benidipina, nitrendipina, manidipina, nikardipina, nifedipina, nisoldipina, cilnidipina, lerkanidipina, niguldipina, nimodipina, aranidipina, efonidipina, barnidipina, felodipina i nilvadipina.
55. Uporaba sukladno bilo kojem od Patentnih zahtjeva 30 do 50, naznačena time, da je blokator kalcijevog kanala azelnidipin.
56. Uporaba sukladno bilo kojem od Patentnih zahtjeva 30 do 50, naznačena time, da je antagonist receptora angiotensina II (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metil 4-(1-hidroksi-1-metiletil)-2-propil-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-imidazol-5-karboksilat, a blokator kalcijevog kanala je azelnidipin.
57. Uporaba sukladno bilo kojem od Patentnih zahtjeva 30 do 50, naznačena time, da je antagonist receptora angiotensina II (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metil 4-(1-hidroksi-1-metiletil)-2-propil-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-imidazol-5-karboksilat, a blokator kalcijevog kanala je amlodipin.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003022990 | 2003-01-31 | ||
| JP2003030830 | 2003-02-07 | ||
| PCT/JP2004/000861 WO2004067003A1 (ja) | 2003-01-31 | 2004-01-29 | 動脈硬化及び高血圧症の予防及び治療のための医薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20050754A2 true HRP20050754A2 (en) | 2005-10-31 |
Family
ID=32828917
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20050754A HRP20050754A2 (en) | 2003-01-31 | 2005-08-31 | Medicine for prevention of and treatment for arteriosclerosis and hypertension |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US20060009502A1 (hr) |
| EP (2) | EP1604664A4 (hr) |
| JP (2) | JP3874419B2 (hr) |
| KR (2) | KR20120058618A (hr) |
| AU (1) | AU2004208615C1 (hr) |
| BR (1) | BRPI0406987A (hr) |
| CA (1) | CA2514921C (hr) |
| CR (1) | CR7928A (hr) |
| EA (1) | EA009983B1 (hr) |
| EC (1) | ECSP055935A (hr) |
| HR (1) | HRP20050754A2 (hr) |
| IL (1) | IL169719A (hr) |
| IS (1) | IS7985A (hr) |
| ME (1) | ME00479B (hr) |
| MX (1) | MXPA05008142A (hr) |
| NZ (1) | NZ541454A (hr) |
| PL (1) | PL377344A1 (hr) |
| RS (1) | RS20050590A (hr) |
| TW (1) | TWI373335B (hr) |
| WO (1) | WO2004067003A1 (hr) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006131511A (ja) * | 2004-11-02 | 2006-05-25 | Japan Health Science Foundation | 虚血性脳障害抑制剤 |
| EP1869023B1 (en) * | 2005-04-12 | 2012-01-11 | Vicore Pharma AB | New tricyclic angiotensin ii agonists |
| EP1869024B1 (en) * | 2005-04-12 | 2010-11-10 | Vicore Pharma AB | New tricyclic angiotensin ii agonists |
| WO2006123765A1 (ja) * | 2005-05-20 | 2006-11-23 | Daiichi Sankyo Company, Limited | フィルムコーティング製剤 |
| TWI367756B (en) * | 2005-05-20 | 2012-07-11 | Sankyo Co | A film-coated drug product comprising dextrose |
| EP1898951B1 (en) * | 2005-06-27 | 2013-02-27 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pharmaceutical preparation containing an angiotensin ii receptor antagonist and a calcium channel blocker |
| US8158146B2 (en) | 2005-09-28 | 2012-04-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride |
| TW200736245A (en) * | 2005-11-29 | 2007-10-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives |
| TW200806648A (en) * | 2005-11-29 | 2008-02-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of dihydropyridine derivatives |
| KR101422052B1 (ko) * | 2006-04-19 | 2014-07-23 | 아지노모토 가부시키가이샤 | 할선 정제 |
| SI1891952T1 (sl) | 2006-05-04 | 2012-02-29 | Lek Pharmaceuticals, D.D. | Farmacevtski sestavek, ki vsebuje olmesartan medoksomil |
| CA2656181C (en) * | 2006-06-27 | 2011-09-06 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Compressed preparation of compositions comprising olmesartan medoxomil |
| TWI399223B (zh) * | 2006-09-15 | 2013-06-21 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 奧美沙坦酯及氨氯地平之固體劑型 |
| KR101247583B1 (ko) * | 2006-12-08 | 2013-03-26 | 한미사이언스 주식회사 | 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 로자탄또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 함유하는 약제학적조성물 |
| TW200833325A (en) * | 2006-12-26 | 2008-08-16 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Pharmaceutical composition comprising ascorbic acid |
| TWI414310B (zh) * | 2006-12-26 | 2013-11-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 溶出性改善之醫藥品組成物 |
| TWI488658B (zh) * | 2006-12-26 | 2015-06-21 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 溶出性之改善方法 |
| TWI402083B (zh) * | 2006-12-26 | 2013-07-21 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 固形製劑及其安定化方法 |
| JP2008290989A (ja) * | 2007-05-28 | 2008-12-04 | Ube Ind Ltd | ジヒドロピリジン誘導体の酸付加塩を含有する医薬 |
| US8133924B2 (en) * | 2007-08-13 | 2012-03-13 | Rhodia Operations | Demulsifiers and methods for use in pharmaceutical applications |
| JP5554699B2 (ja) | 2008-03-13 | 2014-07-23 | 第一三共株式会社 | オルメサルタンメドキソミルを含む製剤の溶出性の改善 |
| EA201170913A1 (ru) * | 2008-12-30 | 2012-01-30 | Абды Ибрахым Иладж Санайи Ве Тыджарет Аноным Сыркеты | Фармацевтические составы олмесартана |
| WO2010107081A1 (ja) * | 2009-03-19 | 2010-09-23 | 第一三共株式会社 | 包装により安定保存された固形製剤 |
| IT1400311B1 (it) | 2010-05-10 | 2013-05-24 | Menarini Int Operations Lu Sa | Associazione di inibitori della xantina ossidasi e antagonisti del recettore dell'angiotensina ii e loro uso. |
| US20220218647A1 (en) | 2019-05-21 | 2022-07-14 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Dietary butyrate |
Family Cites Families (73)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK161312C (da) | 1982-03-11 | 1991-12-09 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
| US4573909A (en) * | 1984-08-03 | 1986-03-04 | Granco-Clark, Inc. | Billet heating furnace with adjustable pressurized entrance seal |
| GB8608335D0 (en) | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
| US4772596A (en) | 1986-10-09 | 1988-09-20 | Sankyo Company Limited | Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use |
| US5270317A (en) * | 1990-03-20 | 1993-12-14 | Elf Sanofi | N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present |
| FR2681067B1 (fr) | 1991-09-10 | 1993-12-17 | Elf Sanofi | Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| CA2057089A1 (en) | 1990-12-07 | 1992-06-08 | Eric E. Allen | Substituted pyrazolopyrimidines and imidazopyridazines as angiotensin ii antagonists |
| US5250521A (en) * | 1990-12-07 | 1993-10-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrazolopyrimidines as angiotensin II antagonists |
| US5260285A (en) * | 1990-12-07 | 1993-11-09 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazopyridazines as angiotensin II antagonists |
| US5656650A (en) * | 1990-12-14 | 1997-08-12 | Smithkline Beecham Corp. | Angiotensin II receptor blocking compositions |
| EP0565634B1 (en) | 1990-12-14 | 1999-03-17 | Smithkline Beecham Corporation | Angiotensin ii receptor blocking compositions |
| CA2229000C (en) | 1991-02-21 | 2002-04-09 | Sankyo Company, Limited | 1-biphenylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use |
| US5616599A (en) | 1991-02-21 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
| EP0502575A1 (en) | 1991-03-06 | 1992-09-09 | Merck & Co. Inc. | Substituted 1-(2H)-isoquinolinones |
| US5238942A (en) | 1991-05-10 | 1993-08-24 | Merck & Co., Inc. | Substituted quinazolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists |
| NZ242724A (en) | 1991-05-15 | 1994-09-27 | Du Pont | Synergistic composition comprising an angiotensin-ii receptor antagonist and a calcium channel blocker |
| US5492904A (en) * | 1991-05-15 | 1996-02-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Composition of angiotensin-II receptor antagonists and calcium channel blockers |
| US5246944A (en) | 1991-08-13 | 1993-09-21 | Merck & Co., Inc. | Quinoline angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element |
| CA2079982A1 (en) | 1991-10-07 | 1993-04-08 | Stephen E. De Laszlo | Substituted pyrazino (2,3-d)-pyrimidinones as angiotensin ii antagonists |
| FR2688781B1 (fr) | 1992-03-23 | 1994-07-01 | Sanofi Elf | Imidazolines n-substituees par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| JP2750331B2 (ja) * | 1992-04-23 | 1998-05-13 | 株式会社ジャパンエナジー | エピタキシャル成長用基板およびエピタキシャル成長方法 |
| US5312820A (en) | 1992-07-17 | 1994-05-17 | Merck & Co., Inc. | Substituted carbamoyl and oxycarbonyl derivatives of biphenylmethylamines |
| US5343167A (en) * | 1993-02-03 | 1994-08-30 | Silicon Systems, Inc. | One-shot control circuit for tracking a voltage-controlled oscillator |
| US5721263A (en) * | 1993-06-07 | 1998-02-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases |
| JP3057471B2 (ja) * | 1993-06-07 | 2000-06-26 | 武田薬品工業株式会社 | アンジオテンシンｉｉ介在性諸疾患の予防または治療剤 |
| CA2125251C (en) * | 1993-06-07 | 2005-04-26 | Yoshiyuki Inada | A pharmaceutical composition for angiotensin ii-mediated diseases |
| GB9405833D0 (en) * | 1994-03-24 | 1994-05-11 | Pfizer Ltd | Separation of the enantiomers of amlodipine |
| US5952006A (en) * | 1995-09-29 | 1999-09-14 | L.A.M. Pharmaceuticals, Llc | Drug preparations for treating impotency |
| US6251436B1 (en) | 1995-09-29 | 2001-06-26 | L.A.M. Pharmaceutical Corporation | Drug preparations for treating sexual dysfunction |
| US6036977A (en) * | 1995-09-29 | 2000-03-14 | L.A.M. Pharmaceutical Corp. | Drug preparations for treating sexual dysfunction |
| US5808084A (en) * | 1996-02-14 | 1998-09-15 | Pfizer, Inc. | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridinedicarboxylic esters |
| EP0795327A1 (en) * | 1996-03-13 | 1997-09-17 | Pfizer Inc. | Use of Amlodipine for the treatment and prophylaxis of congestive cardiac failure of non-ischaemic origin |
| AU726694B2 (en) | 1996-03-29 | 2000-11-16 | Smithkline Beecham Corporation | Eprosartan dihydrate and a process for its production and formulation |
| US6420412B2 (en) * | 1996-03-29 | 2002-07-16 | Smithkline Beecham Corporation | Eprosartan dihydate and a process for its production and formulation |
| CA2261040C (en) * | 1996-07-15 | 2009-01-20 | Sankyo Company, Limited | Pharmaceutical composition comprising combination useful for treatment or prevention of arteriosclerosis or xanthoma |
| US5879303A (en) * | 1996-09-27 | 1999-03-09 | Atl Ultrasound | Ultrasonic diagnostic imaging of response frequency differing from transmit frequency |
| CA2294515C (en) * | 1997-06-27 | 2007-08-28 | Smithkline Beecham Corporation | Eprosartan monohydrate |
| US6630498B2 (en) * | 1997-08-06 | 2003-10-07 | Smithkline Beecham Corporation | Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and a process for its preparation and formulation |
| KR100508044B1 (ko) | 1997-08-06 | 2005-08-17 | 스미스클라인 비참 코포레이션 | 에프로사르탄 아르기닌 전하-중화-복합체와 그의 제조 및제형화 방법 |
| EP1033974B1 (en) | 1997-11-17 | 2014-01-22 | GlaxoSmithKline LLC | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture |
| US6558699B2 (en) * | 1997-11-17 | 2003-05-06 | Smithkline Beecham Corporation | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture |
| ZA991922B (en) | 1998-03-11 | 1999-09-13 | Smithkline Beecham Corp | Novel compositions of eprosartan. |
| US20030022928A1 (en) * | 1998-03-11 | 2003-01-30 | Smithkline Beecham Corporation | Novel compositions of eprosartan |
| US20020127254A1 (en) * | 1998-06-25 | 2002-09-12 | Lavipharm Laboratories Inc. | Devices for local and systemic delivery of active substance and methods of manufacturing thereof |
| IL140475A0 (en) | 1998-06-25 | 2002-02-10 | Lavipharm Lab Inc | A device and method for the treatment of erectile dysfunction |
| US6204281B1 (en) | 1998-07-10 | 2001-03-20 | Novartis Ag | Method of treatment and pharmaceutical composition |
| WO2000027396A1 (en) * | 1998-11-06 | 2000-05-18 | Glaxo Group Limited | Medicaments based on combinations of lacidipine and telmisartan or of physiological derivatives thereof |
| WO2000027397A1 (en) * | 1998-11-06 | 2000-05-18 | Glaxo Group Limited | Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan |
| CA2359747A1 (en) * | 1999-02-09 | 2000-08-17 | Lexicon Genetics Incorporated | Human uncoupling proteins and polynucleotides encoding the same |
| US6395728B2 (en) * | 1999-07-08 | 2002-05-28 | Novartis Ag | Method of treatment and pharmaceutical composition |
| WO2001005428A1 (fr) * | 1999-07-21 | 2001-01-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Methodes preventives contre la recurrence d'une insuffisance cerebrovasculaire, et agents destines a ameliorer des troubles causes par une insuffisance cerebrovasculaire et a inhiber leur evolution |
| UA77151C2 (en) * | 1999-08-30 | 2006-11-15 | Sanofi Aventis Deutschland | Use of ramipril for prevention of cardiovascular events |
| US6521647B2 (en) * | 2000-04-04 | 2003-02-18 | Pfizer Inc. | Treatment of renal disorders |
| GB0008332D0 (en) | 2000-04-04 | 2000-05-24 | Pfizer Ltd | Treament |
| AU4671101A (en) | 2000-04-10 | 2001-10-23 | Malcolm R. Law | Formulation for the prevention of cardiovascular disease |
| GB2361185A (en) * | 2000-04-10 | 2001-10-17 | Nicholas J Wald | Pharmaceutical formulation for the prevention of cardiovascular disease |
| JP4327376B2 (ja) * | 2000-04-11 | 2009-09-09 | 第一三共株式会社 | カルシウムブロッカーを含有する安定化された薬剤組成物 |
| RU2239432C2 (ru) * | 2000-04-11 | 2004-11-10 | Санкио Компани Лимитед, Убе Индастриз, Лтд. | Стабилизированная фармацевтическая композиция, содержащая блокатор кальция |
| DE10018401A1 (de) * | 2000-04-13 | 2001-10-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Bradycardica bei der Behandlung von mit Hypertrophie einhergehenden Myocarderkrankungen und neue Arzneimittelkombinationen |
| WO2002017913A1 (fr) * | 2000-08-30 | 2002-03-07 | Sankyo Company, Limited | Compositions medicinales utilisees dans la prevention ou le traitement de l'insuffisance cardiaque |
| ATE324890T1 (de) * | 2000-11-21 | 2006-06-15 | Sankyo Co | Zusammensetzung enthaltend einen angiotensin-ii- rezeptor-antagonist und einen diuretikum und deren verwendung zur behandlung von bluthochdruck |
| AU2002226365A1 (en) | 2000-12-01 | 2002-06-11 | Novartis Ag | Combinations of an angiotensin receptor antagonist and an anti-hypertensive drug or a statin, for the treatment of sexual dysfunction |
| US20030138494A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-07-24 | L.A.M. Pharmaceutical Corporation | Drug preparations for treating sexual dysfunction |
| CA2456034A1 (en) * | 2001-08-03 | 2003-02-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release medicines |
| RU2004105965A (ru) * | 2001-08-28 | 2005-05-10 | Санкио Компани, Лимитед (Jp) | Лекарственные композиции, содержащие антагонист рецептора ангиотензина ii |
| US6680334B2 (en) * | 2001-08-28 | 2004-01-20 | Pfizer Inc | Crystalline material |
| JP2005508358A (ja) * | 2001-10-25 | 2005-03-31 | デポメド・インコーポレイテッド | 胃滞留型ロサルタン投与量を用いる治療方法 |
| EG24716A (en) * | 2002-05-17 | 2010-06-07 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
| JP5100039B2 (ja) * | 2003-01-31 | 2012-12-19 | 第一三共株式会社 | 動脈硬化及び高血圧症の予防及び治療のための医薬 |
| US20040265238A1 (en) * | 2003-06-27 | 2004-12-30 | Imtiaz Chaudry | Inhalable formulations for treating pulmonary hypertension and methods of using same |
| US20050209588A1 (en) * | 2003-09-04 | 2005-09-22 | Crum, Kaminski & Larson, Llc | HIFU resculpturing and remodeling of heart valves |
| WO2005070462A2 (en) * | 2004-01-12 | 2005-08-04 | Sepracor, Inc. | Compositions comprising (s)-amlodipine and an angiotensin receptor blocker and methods of their use |
| EP1898951B1 (en) * | 2005-06-27 | 2013-02-27 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pharmaceutical preparation containing an angiotensin ii receptor antagonist and a calcium channel blocker |
-
2004
- 2004-01-29 AU AU2004208615A patent/AU2004208615C1/en active Active
- 2004-01-29 RS YUP-2005/0590A patent/RS20050590A/sr unknown
- 2004-01-29 MX MXPA05008142A patent/MXPA05008142A/es active IP Right Grant
- 2004-01-29 CA CA2514921A patent/CA2514921C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-29 EP EP04706359A patent/EP1604664A4/en not_active Ceased
- 2004-01-29 KR KR1020127010244A patent/KR20120058618A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-01-29 EP EP15198230.3A patent/EP3045174A1/en not_active Withdrawn
- 2004-01-29 JP JP2005504752A patent/JP3874419B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-29 BR BR0406987-0A patent/BRPI0406987A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-01-29 EA EA200501075A patent/EA009983B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2004-01-29 NZ NZ541454A patent/NZ541454A/en unknown
- 2004-01-29 WO PCT/JP2004/000861 patent/WO2004067003A1/ja active IP Right Grant
- 2004-01-29 ME MEP-2008-747A patent/ME00479B/me unknown
- 2004-01-29 PL PL377344A patent/PL377344A1/pl unknown
- 2004-01-29 KR KR1020057013811A patent/KR101194453B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-01-30 TW TW093102081A patent/TWI373335B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-07-18 IL IL169719A patent/IL169719A/en unknown
- 2005-07-22 US US11/188,275 patent/US20060009502A1/en not_active Abandoned
- 2005-07-28 EC EC2005005935A patent/ECSP055935A/es unknown
- 2005-07-29 CR CR7928A patent/CR7928A/es unknown
- 2005-08-17 IS IS7985A patent/IS7985A/is unknown
- 2005-08-31 HR HR20050754A patent/HRP20050754A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-07-11 US US11/484,132 patent/US20060252805A1/en not_active Abandoned
- 2006-07-11 US US11/484,417 patent/US20060252806A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-03-06 US US12/074,797 patent/US20080214626A1/en not_active Abandoned
- 2008-03-06 US US12/074,778 patent/US20080176909A1/en not_active Abandoned
- 2008-03-06 US US12/074,779 patent/US20080176910A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-04-26 JP JP2010100986A patent/JP5190086B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20050754A2 (en) | Medicine for prevention of and treatment for arteriosclerosis and hypertension | |
| JP5148296B2 (ja) | アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗剤及びカルシウム拮抗剤含有医薬組成物 | |
| US20040002529A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| US20070203211A1 (en) | Drug for preventing or treating angiogenic eye diseases | |
| JP4107831B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| WO2009145358A2 (en) | Medicament for the prophylaxis or treatment of hypertension | |
| JP5100039B2 (ja) | 動脈硬化及び高血圧症の予防及び治療のための医薬 | |
| US20120302614A1 (en) | Method for improving cerebral circulation or treating a cerebral blood flow disorder | |
| ZA200506076B (en) | Medicine for prevention of and treatment for arteriosclerosis and hypertension |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| PPPP | Transfer of rights |
Owner name: DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED, JP |
|
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20181129 Year of fee payment: 16 |
|
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20191202 Year of fee payment: 17 |
|
| OBST | Application withdrawn |