JP5100039B2 - 動脈硬化及び高血圧症の予防及び治療のための医薬 - Google Patents
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また、本発明は、高血圧症、心臓疾患[狭心症、心筋梗塞、不整脈(突然死を含む)、心不全若しくは心肥大]、腎臓疾患(糖尿病性腎症、糸球体腎炎若しくは腎硬化症)又は脳血管性疾患(脳梗塞若しくは脳出血)の予防及び/又は治療のための医薬に関するものである。
公報、特表2000−508632号公報、特公平7−91299号公報、特公平7−14939号公報、特開平6−65207号公報、特開平5−213894号公報、特表2002−518417号公報、特表2002−506010号公報、及び特表2001−522872号公報)、これらのうちのいくつかの刊行物には、両者の組み合わせにより、いっそう望ましい降圧作用が達成されることが開示されている。しかしながら、本発明の特定のアンジオテンシンII受容体拮抗剤と特定のカルシウム拮抗剤とを併用した例については知られていない。
殖及び新生内膜形成を強力に抑制することができること、及びその抑制作用が両者の相乗的作用により達成されており、両者のそれぞれの有効用量を下回る用量においても優れた抑制効果が得られることを見出した。さらに、本発明者らは、上記の組み合わせにより血管リモデリングを顕著に抑制することができ、この医薬がPCI後の再狭窄の抑制に極めて有効であることを見出した。
(A)下記の式(I):
(B)1,4−ジヒドロピリジン系化合物及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選ばれる物質を含むカルシウム拮抗剤
を有効成分として含む医薬を提供するものである。
(A)上記の式(I)で表される化合物及び薬理学的に許容されるそのエステル、並びに薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれるアンジオテンシンII受容体拮
抗剤;及び
(B)1,4−ジヒドロピリジン系化合物及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選ばれる物質を含むカルシウム拮抗剤
を有効成分として含有する医薬;並びに
心臓疾患[狭心症、心筋梗塞、不整脈(突然死を含む)、心不全、又は心肥大など]、腎臓疾患(糖尿病性腎症、糸球体腎炎、又は腎硬化症など)、又は脳血管性疾患(脳梗塞又は脳出血など)の予防及び/又は治療のための医薬であって、下記の成分:
(A)上記の式(I)で表される化合物及び薬理学的に許容されるそのエステル、並びに薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれるアンジオテンシンII受容体拮抗剤;及び
(B)1,4−ジヒドロピリジン系化合物及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選ばれる物質を含むカルシウム拮抗剤
を有効成分として含有する医薬
が提供される。
また、上記の各発明のさらに好ましい態様によれば、アンジオテンシンII受容体拮抗剤が(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−プロピル−1−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イルメチル]イミダゾール−5−カルボキシレート(以下、本明細書において「オルメサルタン・メドキソミル」と呼ぶ場合がある。)である上記の医薬;カルシウム拮抗剤が、(±)−2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル5−イソプロピルエステル(以下、本明細書において「アゼルニジピン」と呼ぶ場合がある。)、アムロジピン、ベニジピン、ニトレンジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、シルニジピン、レルカニジピン、ニグルジピン、ニモジピン、アラニジピン、エホニジピン、バルニジピン、フェロジピン、及びニルバジピンからなる群から選ばれるカルシウム拮抗剤である上記の医薬;及びカルシウム拮抗剤がアゼルニジピンである上記の医薬が提供される。
のエステル、並びに薬理学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれる物質を含むアンジオテンシンII受容体拮抗剤;及び(B)1,4−ジヒドロピリジン系化合物及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選ばれる物質を含むカルシウム拮抗剤を有効成分として含むことを特徴としている。
チリルオキシプロピル、1−ピバロイルオキシプロピル、1−バレリルオキシプロピル、1−イソバレリルオキシプロピル、1−ヘキサノイルオキシプロピル、1−アセトキシブチル、1−プロピオニルオキシブチル、1−ブチリルオキシブチル、1−ピバロイルオキシブチル、1−アセトキシペンチル、1−プロピオニルオキシペンチル、1−ブチリルオキシペンチル、1−ピバロイルオキシペンチル、1−ピバロイルオキシヘキシルのようなC1−C7脂肪族アシルオキシC1−C4アルキル基、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、1−シクロペンチルカルボニルオキシエチル、1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、1−シクロペンチルカルボニルオキシプロピル、1−シクロヘキシルカルボニルオキシプロピル、1−シクロペンチルカルボニルオキシブチル、1−シクロヘキシルカルボニルオキシブチルのようなC5−C6シクロアルキルカルボニルオキシC1−C4アルキル基、ベンゾイルオキシメチルのようなC6−C10アリールカルボニルオキシC1−C4アルキル基、メトキシカルボニルオキシメチル、1−(メトキシカルボニルオキシ)エチル、1−(メトキシカルボニルオキシ)プロピル、1−(メトキシカルボニルオキシ)ブチル、1−(メトキシカルボニルオキシ)ペンチル、1−(メトキシカルボニルオキシ)ヘキシル、エトキシカルボニルオキシメチル、1−(エトキシカルボニルオキシ)エチル、1−(エトキシカルボニルオキシ)プロピル、1−(エトキシカルボニルオキシ)ブチル、1−(エトキシカルボニルオキシ)ペンチル、1−(エトキシカルボニルオキシ)ヘキシル、プロポキシカルボニルオキシメチル、1−(プロポキシカルボニルオキシ)エチル、1−(プロポキシカルボニルオキシ)プロピル、1−(プロポキシカルボニルオキシ)ブチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、1−(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル、1−(イソプロポキシカルボニルオキシ)ブチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、1−(ブトキシカルボニルオキシ)エチル、1−(ブトキシカルボニルオキシ)プロピル、1−(ブトキシカルボニルオキシ)ブチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、1−(イソブトキシカルボニルオキシ)エチル、1−(イソブトキシカルボニルオキシ)プロピル、1−(イソブトキシカルボニルオキシ)ブチル、t−ブトキシカルボニルオキシメチル、1−(t−ブトキシカルボニルオキシ)エチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、1−(ペンチルオキシカルボニルオキシ)エチル、1−(ペンチルオキシカルボニルオキシ)プロピル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、1−(ヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル、1−(ヘキシルオキシカルボニルオキシ)プロピルのようなC1−C6アルコキシカルボニルオキシC1−C4アルキル基、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル、1−(シクロペンチルオキシカルボニルオキシ)エチル、1−(シクロペンチルオキシカルボニルオキシ)プロピル、1−(シクロペンチルオキシカルボニルオキシ)ブチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、1−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル、1−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)プロピル、1−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)ブチルのようなC5−C6シクロアルキルオキシカルボニルオキシC1−C4アルキル基、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル、(5−エチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル、(5−プロピル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル、(5−イソプロピル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル、(5−ブチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルのような[5−(C1−C4アルキル)−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル]メチル基,(5−フェニル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル、[5−(4−メチルフェニル)−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル]メチル、[5−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル]メチル、[5−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル]メチル、[5−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル]メチルのような[5−(C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ若しくはハロゲンで置換されてもよいフェニル)−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル]メチル基又はフタリジル、ジメチルフタリジル、ジメトキシフタリジルのようなC1−C4アルキル若しくはC1−C4アル
コキシで置換されてもよいフタリジル基などを挙げることができる。好適には、ピバロイルオキシメチル基、フタリジル基、又は(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基を用いることができ、さらに好適には(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル基を用いることができる。
また、明細書の実施例に具体的に示すように、本発明の医薬では、成分(A)及び成分(B)が相乗的に作用することにより、より効果的に血圧を降下させることができる。上記の作用に基づいて、本発明の医薬は、高血圧症、心臓疾患[狭心症、心筋梗塞、不整脈(突然死を含む)、心不全、又は心肥大など]、腎臓疾患(糖尿病性腎症、糸球体腎炎、又は腎硬化症など)又は脳血管性疾患(脳梗塞又は脳出血など)の予防及び/又は治療、好ましくは治療に用いることができる。本発明の医薬では、アンジオテンシンII受容体拮抗剤及びカルシウム拮抗剤が組み合わせて使用されることにより、それぞれ単独で投与された場合に比べて優れた効果を示す。
分(A)及び(B)を同時に、又は時間を変えて投与するための医薬として用いることができる。
クレゾールのようなフェノール類;チメロサール;デヒドロ酢酸;又は、ソルビン酸を挙げることができる。
例1:動脈硬化抑制作用
(A)材料及び方法
(1)カフ血管損傷モデル
動物は10週齢のC57BL/6マウスを使用した。一部の実験においてはAT1a受容体遺伝子欠損(AT1aKO)マウスを使用した。マウスの大腿動脈周囲にポリエチレンチューブをカフ状に留置し、炎症性血管傷害を誘発した。この傷害血管において、以下の項目について検討した。なお、血管リモデリング解析へのこのモデルの有用性に関してはすでに報告がある(Physiol.Genomics.,2,pp.13−30,2000;Circulation,104,pp.2716−2721,2001;Circulation,106,pp.847−853,2002)。
(2)新生内膜形成とDNA合成
カフ留置14日後の傷害血管のパラフィン切片を作成し、Elastica van Gieson染色を行い、新生内膜および中膜の断面積を画像解析ソフトにより計測した。血管平滑筋細胞のDNA合成の定量化は、カフ留置7日目のマウスにBrdUを投与し、その細胞核への取り込み指数を算出した。
(3)野生型マウスにAT1受容体ブロッカーであるオルメサルタンを浸透圧ミニポンプを用いて腹腔内に投与して上記(2)の測定を行い、オルメサルタンの用量依存性を検討した。野生型マウスに、カフ留置術時よりアゼルニジピンを経口投与したのち、上記(2)の測定を行い、アゼルニジピン効果の用量依存性について検討した。
(4)野生型マウスに、オルメサルタンとアゼルニジピンの両者を同時に投与して上記(2)の測定を行い、併用投与の効果を単独投与の場合を比較検討した。オルメサルタンとアゼルニジピンはそれぞれ単独投与でも有効な用量での検討と、相乗効果をより明らかに観察するため、単独投与では効果のない用量どおしでの併用効果を観察した。
(5)ラット培養血管平滑筋細胞を用い、アンジオテンシンII刺激によるDNA合成亢進([3H}チミジン取り込みにて測定)に及ぼすオルメサルタンとアゼルニジピンの併用効果を検討した。
(B)結果
(1)野生型マウスにカフ血管傷害を惹起させた場合において、血管平滑筋細胞のDNA合成増加と増強新生内膜形成とが認められた。この変化は0.1〜1.0mg/kg/dayの範囲でアゼルニジピン投与により血圧に影響することなく用量依存的に抑制された(第1図及び第2図)。また、オルメサルタンも血圧に影響を与えない用量である0.5〜3.0mg/kg/dayの範囲で用量依存性の抑制作用を示した(第3図及び第4図)。野生型マウスに、アゼルニジピン0.1mg/kg/dayとオルメサルタン0.5mg/kg/day(それぞれ単独では有意な効果を示さない用量である)を同時に投与すると、カフ傷害血管における血管平滑筋細胞のDNA合成増強及び新生内膜形成が有意に抑制された(第5図及び第6図)。この結果により、アゼルニジピンとオルメサルタンの併用により両者が相乗的に作用し、血管平滑筋細胞の増殖を抑制するとともに血管リモデリングを改善することがイン・ビボの実験で示された。
(2)上記の相乗作用をイン・ビトロの実験において検討した。第7図に示すように、ラット培養血管平滑筋細胞でのアンジオテンシンII刺激によるDNA合成亢進は、アゼルニジピン投与により用量依存的に抑制された。単独では効果の認められない低用量のアゼルニジピンと、単独では効果の認められない低用量のオルメサルタンとを併用すると、培養血管平滑筋細胞におけるDNA合成が有意に抑制された(第8図)。
56匹の20週齢雄性SHR[Spontaneously hypertensive rat、SPFグレード、生産元:株式会社星野試験動物飼育所:高血圧自然発症ラット]に、血圧測定用テレメトリー送信機(TA11PA−C40、DATA SCIENCES.Inc.)の埋め込み手術を実施した。手術からの回復を待ち、24週齢から血圧のモニターを開始し、いずれの動物にも、0.5%カルボキシメチルセルロースNa(CMC−Na)水溶液(2ml/kg)を7日間連日(1日1回)経口ゾンデで経口投与した。0.5%CMC−Na水溶液投与から5日及び6日目の測定値を基準に血圧が均一になるように7群(各群8匹)に動物を分け(群構成を表1に示す)、25週齢から、0.5%CMC−Na水溶液(2ml/kg:コントロール群)もしくは被験物質を0.5%CMC−Na水溶液に縣濁した液(2ml/kg)を、14日間連日(1日1回)経口投与し、血圧の推移を観察した。群6及び群7の血圧の変化を表2に示す(表中の数値は平均値±標準偏差を示す)。オルメサルタン・メドキソミルとアゼルニジピンの併用群で、優れた降圧作用が確認された。
12週齢の雄性アポリポプロテインE(ApoE)ノックアウトマウスを、コントロール群(0.5%カルボキシメチルセルロース(CMC)水溶液投与)、オルメサルタンメドキソミル(3mg/kg)投与群、アゼルニジピン(3mg/kg)投与群、オルメサルタンメドキソミル(3mg/kg)/アゼルニジピン(3mg/kg)併用群の4群(各群15例)にわけ、24週間薬物を経口投与した。またいずれの群にも、薬物投与開始時(12週齢)から高脂肪食(0.15%コレステロール、15%無塩バター含有)を与えた。薬物投与23週めの投薬21−24時間後に、ラット・マウス用無加温型非観血式血圧計(MODEL MK−2000、室町機械株式会社)を用いて収縮期血圧を測定した。結果を表3に示す(表中の数値は平均値±標準誤差を示す)。
錠剤(合剤)
オルメサルタン・メドキソミル 10.0mg
アゼルニジピン 10.0mg
乳糖 278.0mg
トウモロコシデンプン 50.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、1錠350mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて、糖衣を施すことができる。
Claims (10)
- 動脈硬化の予防及び/又は治療のための医薬であって、成分:(A)アンジオテンシンII受容体拮抗剤である(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル 4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−プロピル−1−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イルメチル]イミダゾール−5−カルボキシレート;及び(B)1,4-ジヒドロピリジン系化合物及び薬理学的に許容されるその塩からなる群から選ばれる物質であるカルシウム拮抗剤(但し、アゼルニジピンを除く)を有効成分として含む医薬(但し、徐放性医薬を除く)。
- 血管平滑筋細胞の増殖抑制のための医薬であって、請求項1に記載の成分(A)及び成分(B)を有効成分として含む医薬(但し、徐放性医薬を除く)。
- 血管新生内膜形成の抑制のための医薬であって、請求項1に記載の成分(A)及び成分(B)を有効成分として含む医薬(但し、徐放性医薬を除く)。
- 血管リモデリングの抑制のための医薬であって、請求項1に記載の成分(A)及び成分(B)を有効成分として含む医薬(但し、徐放性医薬を除く)。
- 冠動脈インターベンション後の再狭窄の予防のための医薬であって、請求項1に記載の成分(A)及び成分(B)を有効成分として含む医薬。
- カルシウム拮抗剤が、アムロジピン、ベニジピン、ニトレンジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、シルニジピン、レルカニジピン、ニグルジピン、ニモジピン、アラニジピン、エホニジピン、バルニジピン、フェロジピン、及びニルバジピンからなる群から選択されるカルシウム拮抗剤である、請求項1乃至5のいずれか1項に記載の医薬(但し、徐放性医薬を除く)。
- カルシウム拮抗剤がアムロジピンである、請求項1乃至5のいずれか1項に記載の医薬(但し、徐放性医薬を除く)。
- 成分(A)及び成分(B)の両者を有効成分として含む医薬組成物の形態の請求項1乃至7のいずれか1項に記載の医薬(但し、徐放性医薬を除く)。
- 物理的に1個の単位投与形態である、請求項8に記載の医薬(但し、徐放性医薬を除く)。
- 成分(A)及び成分(B)を、同時に、又は成分(A)及び成分(B)を時間を変えて投与する為の請求項1乃至7のいずれか1項に記載の医薬(但し、徐放性医薬を除く)。
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