EA009983B1 - Лекарственное средство для профилактики и лечения артериосклероза и гипертензии - Google Patents

Лекарственное средство для профилактики и лечения артериосклероза и гипертензии Download PDF

Info

Publication number
EA009983B1
EA009983B1 EA200501075A EA200501075A EA009983B1 EA 009983 B1 EA009983 B1 EA 009983B1 EA 200501075 A EA200501075 A EA 200501075A EA 200501075 A EA200501075 A EA 200501075A EA 009983 B1 EA009983 B1 EA 009983B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
treatment
prevention
medicament
methyl
Prior art date
Application number
EA200501075A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501075A1 (ru
Inventor
Масацугу Хориути
Масару Иваи
Тосио Сада
Макото Мизуно
Original Assignee
Дайити Санкио Компани, Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32828917&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA009983(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Дайити Санкио Компани, Лимитед filed Critical Дайити Санкио Компани, Лимитед
Publication of EA200501075A1 publication Critical patent/EA200501075A1/ru
Publication of EA009983B1 publication Critical patent/EA009983B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

Лекарственное средство, включающее композицию, содержащую в качестве активных ингредиентов: (А) антагонист рецептора ангиотензина II, выбранный из группы, состоящей из соединения общей формулы (I), его фармацевтически приемлемых сложных эфиров и его фармацевтически приемлемых солей (например, олмезартана медоксомил и т.п.)и (В) блокатор кальциевых каналов, выбранный из группы, состоящей из производных 1,4-дигидропиридина и его фармацевтически приемлемых солей (например, азелнидипин и т.п.), для профилактики и/или лечения артериосклероза, гипертензии, заболеваний сердца, заболеваний почек или цереброваскулярных заболеваний.

Description

Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для профилактики и/или лечения артериосклероза. Кроме того, настоящее изобретение относится к лекарственному средству для профилактики и/или медицинского лечения таких заболеваний, как гипертензия, заболевания сердца (стенокардия, инфаркт миокарда, аритмия (включая внезапную смерть), сердечная недостаточность или гипертрофия сердца), заболевания почек (диабетическая нефропатия, гломерулонефрит или нефросклероз) или цереброваскулярные заболевания (церебральный инфаркт или внутримозговое кровоизлияние).
Предшествующий уровень техники
В настоящее время для профилактики и лечения гипертензии в клинике широко используются блокаторы кальциевых каналов и ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы. Известны разные типы блокаторов кальциевых каналов, среди которых производные 1,4-дигидропиридина, такие как амлодипин, бенидипин, нитрендипин, манидипин, никардипин, нифедипин, низолдипин, цилнидипин, лерканидипин, нигулдипин, нимодипин, аранидипин, эфонидипин, барнидипин, фелодипин, нилвадипин, азелнидипин и т.п., которые представляют собой блокаторы кальциевых каналов продолжительного действия и широко используются в клинике как антигипертензивные средства первого выбора. Далее, клиническое применение антагонистов рецептора ангиотензина II в качестве ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы растет все больше и больше, поскольку, во-первых, антагонисты рецептора ангиотензина II не имеют побочных эффектов, таких как кашель, которые являются причиной осложнений, вызываемых ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), и, во-вторых, они оказывают защитное действие на сердечно-сосудистую и почечную системы. Однако во многих случаях кровеносное давление пациентов, страдающих от гипертензии, нельзя полностью контролировать только одним видом данных лекарственных средств.
Поскольку блокаторы кальциевых каналов, кроме расширения кровеносных сосудов, оказывают натрийуретическое действие, их также можно эффективно использовать при гипертензии, вызываемой удерживанием жидкости (рениннезависимой гипертензии). С другой стороны, антагонисты рецептора ангиотензина II особенно эффективны против ренинзависимой гипертензии, и, кроме того, они оказывают превосходное защитное действие на некоторые органы. Следовательно, можно ожидать, что совместное введение блокатора кальциевых каналов и антагониста рецептора ангиотензина II будет оказывать стабильное и значимое антигипертензивное действие независимо от причины гипертензии.
Было предложено много сочетаний лекарственных средств, включающих в себя блокатор кальциевых каналов и антагонист рецептора ангиотензина II (например, международная публикация № 01/15674 в Официальном Бюллетене, международная публикация № 01/78699 в Официальном Бюллетене, международная публикация № 02/43807 в Официальном Бюллетене, международная публикация № 01/76632 в Официальном Бюллетене, международная публикация № 01/74390 в Официальном Бюллетене, патентная публикация Японии (Койуо) № 2002-524408, международная публикация № 92/10097 в Официальном Бюллетене, патентная публикация Японии (Кококи) № Не1 7-035372, описание патентной заявки Великобритании, публикационный № 2268743, патентная публикация Японии (Кока1) № Не1 6-56789, патентная публикация Японии (Кока1) № Не1 5-155867, описание патентной заявки США, публикационный № 2001/0004640, описание И8Р 6204281, патент Японии № 3057471, патент Японии № 2930252, патентная публикация Японии (Койуо) № 2002-507213, патентная публикация Японии (Койуо) № 2001-513498, патентная публикация Японии (Койуо) № 2000-508632, патентная публикация Японии (Кококи) № Не1 7-91299, патентная публикация Японии (Кококи) № Не1 7-14939, патентная публикация Японии (Кока1) № Не1 6-65207, патентная публикация Японии (Кока1) № Не1 5-213894, патентная публикация Японии (Койуо) № 2002518417, патентная публикация Японии (Койуо) № 2002-506010 и патентная публикация Японии (Койуо) № 2001-522872), в некоторых из приведенных выше публикаций также было раскрыто, что оптимальный антигипертензивный эффект достигается при совместном введении специфического блокатора кальциевых каналов и специфического антагониста рецептора ангиотензина II. Однако неизвестно, какие эффекты могут быть достигнуты при совместном введении специфического антагониста рецептора ангиотензина II и специфического блокатора кальциевых каналов по настоящему изобретению.
С другой стороны, патологические изменения на ранних стадиях артериосклероза характеризуются аномальным утолщением средних артерий или крупных артерий, а также повреждением эндотелия, миграцией гладкомышечных клеток сосудов (У8МС) в интиму кровеносных сосудов, пролиферацией гладкомышечных клеток сосудов, накоплением липидов в клетках (пенистые клетки) и т.п. Кроме того, известно, что в условиях гипертензии, связанной с развитием артериосклероза, цитоархитектоника сосудов изменяется в ответ на изменение степени нагрузки на сосуды и происходит реструктурирование сосудов. Реструктурирование сосудов означает, что происходят структурные изменения сосудов, вызванные гемодинамическими изменениями, такими как изменения потока крови и тонуса стенок кровеносных сосудов. Предположительно, вазоактивные соединения участвуют в процессах развития наряду с такими веществами, как факторы роста и цитокины. Например, известно, что ангиотензин II способствует пролиферации гладкомышечных клеток сосудов (Меб1са1 С11шс8 о£ 1арал, Уо1. 21, 1924, 1995) и реструктурированию сосудов (1оитпа1 о£ С11шса1 апб Ехрептеп1а1 Мебюше (ЮАКИ N0 АУИМЦ Уо1. 193, 361, 2000).
Однако детальные механизмы развития артериосклероза от патогенеза до поздней стадии заболева
- 1 009983 ния выяснены недостаточно. Кроме того, детальные механизмы реструктурирования сосудов тоже неизвестны. Хотя существует несколько сообщений, описывающих взаимосвязь между антагонистами рецептора ангиотензина II и реструктурированием сосудов (С1тси1а1юп, 104, 2716, 2001), роль блокаторов кальциевых каналов в патологических изменениях при артериосклерозе и повреждении сосудов, а также механизмы этих процессов малоизвестны. Более того, профилактические и терапевтические эффекты совместного введения блокатора кальциевых каналов и антагониста рецептора ангиотензина II в отношении артериосклероза не описаны. В особенности существует крайне мало сведений по действию блокаторов кальциевых каналов на ренин-ангиотензиновую систему и по синергическим эффектам блокатора кальциевых каналов и антагониста рецептора ангиотензина II, несмотря на то, что они имеют большое значение в терапевтических аспектах артериосклероза.
Далее, поскольку чрескожное вмешательство на коронарных сосудах (РСЧ), в том числе чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (РТСА) и имплантация стента, имеют низкую инвазивность, они занимают центральное положение в существующих в настоящее время терапевтических стратегиях, направленных против ишемических заболеваний сердца. Однако большой проблемой является рестеноз, возникающий через несколько месяцев после хирургической операции у 30-45% пациентов, подвергавшихся указанным хирургическим процедурам. Что касается механизма возникновения рестеноза после РО, считается, что важную роль играет уменьшение диаметров сосудов в поздний период после РО (то есть реструктурирование), наряду с гиперплазией и гипертрофией неоинтимы, вызываемыми пролиферацией гладкомышечных клеток и накоплением внеклеточного матрикса, который продуцируется гладкомышечными клетками (Согопагу [ηΙαΓ^Ό^ίοη, Уо1. 1, 12; Мебюа1 СНшск о£ 1арап, Уо1. 21, 1924, 1995). В свете вышесказанного, существует потребность в разработке новых лекарственных средств, которые позволяют эффективно предотвращать рестеноз сосудов после РСР Тем не менее, до последнего времени не было разработано лекарственных средств, обладающих высокой эффективностью.
Сущность изобретения
Предметом настоящего изобретения является получение лекарственных средств для профилактики и/или лечения артериосклероза. Более конкретно, предметом настоящего изобретения является получение лекарственных средств для предотвращения или ингибирования пролиферации гладкомышечных клеток сосудов и образования неоинтимы в кровеносных сосудах. Далее, другим предметом настоящего изобретения является получение лекарственных средств, которые эффективно ингибируют реструктурирование сосудов и предотвращают развитие артериосклероза, а также рестеноза сосудов после РСР
Кроме того, другим предметом настоящего изобретения является получение лекарственных средств для профилактики или лечения гипертензии или заболеваний, вызываемых гипертензией. Более конкретно, предметом настоящего изобретения является получение лекарственных средств для профилактики и/или медицинского лечения гипертензии, заболеваний сердца (стенокардии, инфаркта миокарда, аритмии (в том числе внезапной смерти), сердечной недостаточности или гипертрофии сердца), заболеваний почек (диабетической нефропатии, гломерулонефрита или нефросклероза) или цереброваскулярных заболеваний (церебрального инфаркта или внутримозгового кровоизлияния) (в особенности лекарственных средств для профилактики или лечения гипертензии).
Авторы настоящего изобретения тщательно изучили описанные выше вопросы и обнаружили, что совместное введение специфического блокатора кальциевых каналов и специфического антагониста рецептора ангиотензина II эффективно предотвращает пролиферацию гдадкомышечных клеток сосудов, а также образование неоинтимы в кровеносных сосудах и что ингибирующее действие в результате совместного введения двух видов агентов носит синергический характер, также обнаружено, что ингибиторное действие достоверно проявляется при более низких дозах, чем в случае раздельного введения препаратов. Более того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что совместное введение, как описано выше, в значительной степени предотвращает реструктурирование сосудов и что данное лекарственное средство эффективно ингибирует рестеноз после РСТ
Далее, авторы настоящего изобретения обнаружили, что совместное введение специфического блокатора кальциевых каналов и специфического антагониста рецептора ангиотензина II, как описано выше, позволяет достичь превосходного антигипертензивного эффекта. Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что заявляемое лекарственное средство является очень эффективным для профилактики и/или лечения таких заболеваний, как гипертензия, заболевания сердца (стенокардия, инфаркт миокарда, аритмия (в том числе внезапная смерть), сердечная недостаточность или гипертрофия сердца), заболевания почек (диабетическая нефропатия, гломерулонефрит или нефросклероз) или цереброваскулярные заболевания (церебральный инфаркт или внутримозговое кровоизлияние). Таким образом, описанные выше сведения составляют сущность настоящего изобретения.
Настоящее изобретение предлагает лекарственное средство для профилактики и/или лечения артериосклероза, включающее композицию, содержащую в качестве активных ингредиентов:
(А) антагонист рецептора ангиотензина II, выбранный из группы, состоящей из соединения общей формулы (I)
- 2 009983
его фармацевтически приемлемых сложных эфиров и фармацевтически приемлемых солей; и (В) блокатор кальциевых каналов, выбранный из группы, состоящей из производных 1,4-дигидропиридина и их фармацевтически приемлемых солей.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к лекарственному средству для ингибирования пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, содержащему в качестве активных ингредиентов соединение (А) и соединение (В); лекарственное средство для ингибирования образования неоинтимы в кровеносных сосудах, содержащее в качестве активных ингредиентов соединение (А) и соединение (В); и лекарственное средство для ингибирования реструктурирования сосудов, содержащее в качестве активных ингредиентов соединение (А) и соединение (В). Данные лекарственные средства можно использовать, например, в качестве средств для профилактики рестеноза после чрескожного вмешательства на коронарных сосудах. С этих позиций, настоящее изобретение включает лекарственное средство для профилактики рестеноза после чрескожного вмешательства на коронарных сосудах, содержащее соединение (А) и соединение (В).
Кроме того, настоящее изобретение включает лекарственное средство для профилактики и/или лечения гипертензии или заболеваний, вызываемых гипертензией, содержащее в качестве активных ингредиентов следующие соединения:
(A) антагонист рецептора ангиотензина II, выбранный из группы, состоящей из соединения формулы (I), описанного выше, его фармацевтически приемлемых сложных эфиров и его фармацевтически приемлемых солей; и (B) блокатор кальциевых каналов, выбранный из группы, состоящей из производных 1,4-дигидропиридина и его фармацевтически приемлемых солей; и лекарственное средство для профилактики и/или лечения таких заболеваний, как заболевания сердца (стенокардия, инфаркт миокарда, аритмия (в том числе внезапная смерть), сердечная недостаточность, гипертрофия сердца и т.п.), заболевания почек (диабетическая нефропатия, гломерулонефрит, нефросклероз и т.п.) или цереброваскулярные заболевания (церебральный инфаркт, внутримозговое кровоизлияние и т.п.), содержащее следующие соединения в качестве активных ингредиентов:
(A) антагонист рецептора ангиотензина II, выбранный из группы, состоящей из соединения формулы (I), описанного выше, его фармацевтически приемлемых сложных эфиров и его фармацевтически приемлемых солей; и (B) блокатор кальциевых каналов, выбранный из группы, состоящей из производных 1,4-дигидропиридина и его фармацевтически приемлемых солей.
В соответствии с предпочтительным воплощением данного изобретения описанное выше лекарственное средство представлено в виде фармацевтической композиции, содержащей в качестве активных ингредиентов соединение (А) и соединение (В). Указанная фармацевтическая композиция может содержать один или несколько наполнителей. В соответствии с другим предпочтительным воплощением данного изобретения представлено описанное выше лекарственное средство с одновременным или раздельным, через определенные интервалы времени, введением соединения (А) и соединения (В).
Далее, в соответствии с более предпочтительным воплощением данного изобретения описанное выше лекарственное средство представлено в виде фармацевтической композиции, содержащей антагонист рецептора ангиотензина II и блокатор кальциевых каналов, где указанный антагонист рецептора ангиотензина II представляет собой (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-[[2'-(1 Н-тетразол-5 -ил)бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоксилат (далее в некоторых разделах настоящего описания упоминается как олмезартан медоксомил), а указанный блокатор кальциевых каналов представляет собой любое соединение, выбранное из группы блокаторов кальциевых каналов, включающей в себя (±)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоксилат-3-(1-дифенилметилазетидин-3-ила) 5-изопропиловый эфир (далее в некоторых разделах настоящего описания упоминается как азелнидипин); амлодипин, бенидипин, нитрендипин, манидипин, никардипин, нифедипин, низолдипин, цилнидипин, лерканидипин, нигулдипин, нимодипин, аранидипин, эфонидипин, барнидипин, фелодипин и нилвадипин; причем предпочтительным блокатором кальциевых каналов является азелнидипин.
- 3 009983
В другом аспекте настоящее изобретение касается применения антагониста рецептора ангиотензина II, выбранного из группы, состоящей из описанного выше соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемых сложных эфиров и его фармацевтически приемлемых солей, для производства описанного выше лекарственного средства; и применение блокатора кальциевых каналов, выбранного из группы, состоящей из производных 1,4-дигидропиридина и их фармацевтически приемлемых солей, для производства описанного выше лекарственного средства.
Далее, настоящее изобретение включает способы профилактики и/или лечения артериосклероза, включающие введение любым способом эффективных доз указанного соединения (А) и указанного соединения (В) млекопитающим, в том числе человеку; способы ингибирования пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, включающие введение любым способом эффективных доз указанного соединения (А) и указанного соединения (В) млекопитающим, в том числе человеку; способы ингибирования образования неоинтимы кровеносных сосудов, включающие введение любым способом эффективных доз указанного соединения (А) и указанного соединения (В) млекопитающим, в том числе человеку; способы ингибирования реструктурирования сосудов, включающие введение любым способом эффективных доз указанного соединения (А) и указанного соединения (В) млекопитающим, в том числе человеку; и способы ингибирования рестеноза после чрескожного вмешательства на коронарных сосудах, включающие введение любым способом эффективных доз указанного соединения (А) и указанного соединения (В) млекопитающим, в том числе человеку. Предпочтительно в настоящем изобретении эффективная доза каждой композиции, содержащей соединение (А) и соединение (В), приблизительно равна нижнему пределу или ниже нижнего предела эффективной дозы вводимого отдельно соединения (А) или соединения (В).
Кроме того, настоящее изобретение включает способы профилактики и/или лечения гипертензии или заболеваний, вызываемых гипертензией, включающие введение любым способом эффективных доз указанного соединения (А) и указанного соединения (В) млекопитающим, в том числе человеку; способы профилактики или лечения гипертензии, включающие введение любым способом эффективных доз указанного соединения (А) и указанного соединения (В) млекопитающим, в том числе человеку; способы профилактики или лечения заболеваний сердца, включающие введение любым способом эффективных доз указанного соединения (А) и указанного соединения (В) млекопитающим, в том числе человеку; способы профилактики или лечения стенокардии, включающие введение любым способом эффективных доз указанного соединения (А) и указанного соединения (В) млекопитающим, в том числе человеку; способы профилактики или лечения инфаркта миокарда, включающие введение любым способом эффективных доз указанного соединения (А) и указанного соединения (В) млекопитающим, в том числе человеку; способы профилактики или лечения аритмии, включающие введение любым способом эффективных доз указанного соединения (А) и указанного соединения (В) млекопитающим, в том числе человеку; способы профилактики внезапной смерти, включающие введение любым способом эффективных доз указанного соединения (А) и указанного соединения (В) млекопитающим, в том числе человеку; способы профилактики или лечения сердечной недостаточности, включающие введение любым способом эффективных доз указанного соединения (А) и указанного соединения (В) млекопитающим, в том числе человеку; способы профилактики или лечения гипертрофии сердца, включающие введение любым способом эффективных доз указанного соединения (А) и указанного соединения (В) млекопитающим, в том числе человеку; способы профилактики или лечения заболеваний почек, включающие введение любым способом эффективных доз указанного соединения (А) и указанного соединения (В) млекопитающим, в том числе человеку; способы профилактики или лечения диабетической нефропатии, включающие введение любым способом эффективных доз указанного соединения (А) и указанного соединения (В) млекопитающим, в том числе человеку; способы профилактики или лечения гломерулонефрита, включающие введение любым способом эффективных доз указанного соединения (А) и указанного соединения (В) млекопитающим, в том числе человеку; способы профилактики или лечения нефросклероза, включающие введение любым способом эффективных доз указанного соединения (А) и указанного соединения (В) млекопитающим, в том числе человеку; способы профилактики или лечения цереброваскулярных заболеваний, включающие введение любым способом эффективных доз указанного соединения (А) и указанного соединения (В) млекопитающим, в том числе человеку; способы профилактики или лечения церебрального инфаркта, включающие введение любым способом эффективных доз указанного соединения (А) и указанного соединения (В) млекопитающим, в том числе человеку; и/или способы профилактики или лечения внутримозгового кровоизлияния, включающие введение любым способом эффективных доз указанного соединения (А) и указанного соединения (В) млекопитающим, в том числе человеку.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 приведены результаты ингибирования синтеза ДНК в гладкомышечных клетках сосудов под действием блокатора кальциевых каналов, азелнидипина, доза которого варьирует от 0,1 до 1,0 мг/кг/день.
На фиг. 2 приведены результаты ингибирования образования неоинтимы в кровеносных сосудах под действием блокатора кальциевых каналов, азелнидипина, доза которого варьирует от 0,1 до 1,0 мг/кг/день.
На фиг. 3 приведены результаты ингибирования синтеза ДНК в гладкомышечных клетках сосудов под действием антагониста рецептора ангиотензина II, олмезартана, доза которого варьирует от 0,5 до
- 4 009983
3,0 мг/кг/день.
На фиг. 4 приведены результаты ингибирования образования неоинтимы в кровеносных сосудах под действием антагониста рецептора ангиотензина II, олмезартана, доза которого варьирует от 0,5 до 3,0 мг/кг/день.
На фиг. 5 приведены результаты ингибирования синтеза ДНК в гладкомышечных клетках сосудов после одновременного введения азелнидипина и олмезартана в дозах 0,1 и 0,5 мг/кг/день, соответственно (в этих дозах они не вызывают сколько-нибудь значимых эффектов при раздельном введении).
На фиг. 6 приведены результаты ингибирования образования неоинтимы в кровеносных сосудах после совместного введения азелнидипина и олмезартана в дозах 0,1 и 0,5 мг/кг/день, соответственно (в этих дозах они не вызывают сколько-нибудь значимых эффектов при раздельном введении).
На фиг. 7 приведены результаты ингибирования потенциирования синтеза ДНК в культурах гладкомышечных клеток сосудов крыс после стимуляции рецепторов ангиотензина II под действием азелнидипина в зависимости от концентрации.
На фиг. 8 приведены результаты значительного ингибирования синтеза ДНК в культурах гладкомышечных клеток сосудов после совместного введения азелнидипина и олмезартана в низких концентрациях, при которых они не вызывают сколько-нибудь значимых эффектов в случае раздельного введения.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Лекарственные средства согласно настоящему изобретению характеризуются тем, что они содержат в качестве активных ингредиентов: (А) антагонист рецептора ангиотензина II, выбранный из группы, состоящей из описанного выше соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемых сложных эфиров и его фармацевтически приемлемых солей; и (В) блокатор кальциевых каналов, выбранный из группы, состоящей из производных 1,4-дигидропиридина и их фармацевтически приемлемых солей.
Описанное выше соединение формулы (I), [4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоновая кислота], является известным соединением, например его можно легко получить по способам, описанным в патентной публикации Японии (Кока1) № Не1 5-78328 (И8Р 5616599 описание), и т.п. Фармацевтически приемлемые соли описанного выше соединения формулы (I) особо не ограничиваются и могут быть выбраны рядовым специалистом в данной области. Примеры фармацевтически приемлемых солей описанного выше соединения формулы (I) включают, например, соли щелочных металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль или литиевая соль; соли щелочно-земельных металлов, такие как кальциевая соль или магниевая соль; соли таких металлов, как алюминий, железо, цинк, медь, никель или кобальт; соли аминов, такие как соль аммония, соль третоктиламина, соль дибензиламина, соль морфолина, соль глюкозамина, соль алкилового эфира фенилглицина, соль этилендиамина, соль Ν-метилглюкамина, соль гуанидина, соль диэтиламина, соль триэтиламина, соль дициклогексиламина, соль Ν,Ν'-дибензилэтилендиамина, соль хлорпрокаина, соль прокаина, соль диэтаноламина, соль Ν-бензилфенэтиламина, соль пиперазина, соль тетраметиламмония или соль трис(гидроксиметил)аминометана, но не ограничиваются ими. Предпочтительно использовать соли щелочных металлов, особенно предпочтительно соль натрия.
Фармацевтически приемлемые эфиры соединения формулы (I) включают соединения формулы (I) с этерифицированной карбоксильной группой. Фармацевтически приемлемые эфиры особо не ограничиваются и могут быть выбраны рядовым специалистом в данной области. Предпочтительно, чтобы выбранные эфиры могли расщепляться под действием биологических процессов, таких как гидролиз ίη νίνο. Группа, образующая упомянутые эфиры (группа, обозначаемая К, если эфиры, в состав которых она входит, обозначаются -СООК), может представлять собой, например, группу С1-С4алкоксиС1-С4алкил, такую как метоксиэтил, 1-этоксиэтил, 1-метил-1-метоксиэтил, 1-(изопропокси)этил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 1,1-диметил-1-метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, изопропоксиметил, бутоксиметил или трет-бутоксиметил; С1-С4алкоксилированную группу С1-С4алкоксиС1-С4алкил, такую как 2-метоксиэтоксиметил; группу С6-С10арилоксиС1-С4алкил, такую как феноксиметил; галогенированную группу С1-С4алкоксиС1-С4алкил, такую как 2,2,2-трихлорэтоксиметил или бис-(2-хлорэтокси)метил; группу С1-С4алкоксикарбонилС1-С4алкил, такую как метоксикарбонилметил; группу цианоС1-С4алкил, такую как цианометил или 2-цианоэтил; группу С1-С4алкилтиометил, такую как метилтиометил или этилтиометил; группу С6-С10арилтиометил, такую как фенилтиометил или нафтилтиометил; группу С|-С4алкилсульфонилС1-С4(низший алкил), которая может быть необязательно замещена атомом (атомами) галогена, такую как 2-метансульфонилэтил или 2-трифторметансульфонилэтил; группу С6-С10арилсульфонил С1-С4алкил, такую как 2-бензолсульфонилэтил или 2-толуолсульфонилэтил; группу С1-С7(алифатический ацилокси)С1-С4алкил, такую как формилоксиметил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, пивалоилоксиметил, валероилоксиметил, изовалероилоксиметил, гексаноилоксиметил, 1-формилоксиэтил, 1-ацетоксиэтил, 1-пропионилоксиэтил, 1-бутирилоксиэтил, 1-пивалоилоксиэтил, 1-валероилоксиэтил, 1-изовалероилоксиэтил, 1-гексаноилоксиэтил, 2-формилоксиэтил, 2-ацетоксиэтил, 2-пропионилоксиэтил, 2-бутирилоксиэтил, 2-пивалоилоксиэтил, 2-валероилоксиэтил, 2-изовалероилоксиэтил, 2-гексаноилоксиэтил, 1-формилоксипропил, 1-ацетоксипропил, 1-пропионилоксипропил, 1-бутирилоксипропил, 1-пивалоилоксипропил, 1-валероилоксипропил, 1-изовалероилоксипропил, 1-гексаноилоксипропил, 1ацетоксибутил, 1-пропионилоксибутил, 1-бутирилоксибутил, 1-пивалоилоксибутил, 1-ацетоксипентил, 1
- 5 009983 пропионилоксипентил, 1-бутирилоксипентил, 1-пивалоилоксипентил или 1-пивалоилоксигексил; группу С5-С6циклоалкилкарбонилоксиС1-С4алкил, такую как циклопентилкарбонилоксиметил, циклогексилкарбонилоксиметил, 1-циклопентилкарбонилоксиэтил, 1-циклогексилкарбонилоксиэтил, 1-циклопентилкарбонилоксипропил, 1-циклогексилкарбонилоксипропил, 1-циклопентилкарбонилоксибутил или 1-циклогексилкарбонилоксибутил; группу Сб-СюарилкарбонилоксиС1-С4алкил, такую как бензоилоксиметил; группу С1-С6алкоксикарбонилоксиС1-С4алкил, такую как метоксикарбонилоксиметил, 1-(метоксикарбонилокси)этил, 1 -(метоксикарбонилокси)пропил, 1 -(метоксикарбонилокси)бутил, 1 -(метоксикарбонилокси)пентил, 1-(метоксикарбонилокси)гексил, этоксикарбонилоксиметил, 1-(этоксикарбонилокси)этил, 1(этоксикарбонилокси)пропил, 1-(этоксикарбонилокси)бутил, 1-(этоксикарбонилокси)пентил, 1-(этоксикарбонилокси)гексил, пропоксикарбонилоксиметил, 1-(пропоксикарбонилокси)этил, 1-(пропоксикарбонилокси)пропил, 1-(пропоксикарбонилокси)бутил, изопропоксикарбонилоксиметил, 1-(изопропоксикарбонилокси)этил, 1-(изопропоксикарбонилокси)бутил, бутоксикарбонилоксиметил, 1-(бутоксикарбонилокси)этил, 1-(бутоксикарбонилокси)пропил, 1-(бутоксикарбонилокси)бутил, изобутоксикарбонилоксиметил, 1-(изобутоксикарбонилокси)этил, 1-(изобутоксикарбонилокси)пропил, 1-(изобутоксикарбонилокси) бутил, трет-бутоксикарбонилоксиметил, 1-(трет-бутоксикарбонилокси)этил, пентилоксикарбонилоксиметил, 1-(пентилоксикарбонилокси)этил, 1-(пентилоксикарбонилокси)пропил, гексилоксикарбонилоксиметил, 1-(гексилоксикарбонилокси)этил или 1-(гексилоксикарбонилокси)пропил; группу С5-С6циклоалкилоксикарбонилоксиС1-С4алкил, такую как циклопентилоксикарбонилоксиметил, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)этил, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)пропил, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)бутил, циклогексилоксикарбонилоксиметил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)пропил или 1-(циклогексилоксикарбонилокси)бутил; группу [5-(С1-С4алкил)-2-оксо-1,3-диоксолен4-ил]метил, такую как (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-этил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-пропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-изопропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил или (5бутил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил; группу [5-(фенил, который может быть необязательно замещен С1-С4алкилом, С1-С4алкокси или атомом (атомами) галогена)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил, такую как (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, [5-(4-метилфенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил, [5(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил, [5-(4-фторфенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил или [5-(4-хлорфенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил; или фталидильную группу, которая может быть необязательно замещена группой (группами) С1-С4алкил или С1-С4алкокси, такой как фталидил, диметилфталидил или диметоксифталидил, и предпочтительно обозначает группу пивалоилоксиметил, группу фталидил или группу (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил и более предпочтительно группу (5метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил.
Если эфиры описанного выше соединения формулы (I) образуют фармацевтически приемлемые соли, данные фармацевтически приемлемые соли могут быть выбраны рядовым специалистом в данной области и особо не ограничиваются. Такие соли могут представлять собой, например, соли галогенводородных кислот, такие как гидрофторид, гидрохлорид, гидробромид или гидроиодид; нитрат; перхлорат; сульфат; фосфат; соли С1-С4алкансульфоновых кислот, которые могут быть необязательно замещены атомом (атомами) галогена, такие как метансульфонат, трифторметансульфонат или этансульфонат; соли С6-Сюарилсульфоновых кислот, которые могут быть необязательно замещены С1-С4алкильной группой (группами), такие как бензолсульфонат или п-толуолсульфонат; соли С1-С6алифатических кислот, такие как ацетат, малат, фумарат, сукцинат, цитрат, тартрат, оксалат или малеат; или соли аминокислот, такие как соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, соль глутаминовой кислоты или соль аспарагиновой кислоты, предпочтительными являются гидрохлорид, нитрат, сульфат или фосфат, и особенно предпочтительным является гидрохлорид.
Антагонист рецептора ангиотензина II, который используется в качестве соединения (А), предпочтительно представляет собой описанное выше соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемый эфир, более предпочтительно фармацевтически приемлемый эфир указанного соединения формулы (I) и еще более предпочтительно пивалоилоксиметиловый эфир, фталидиловый эфир или (5-метил-2оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловый эфир соединения формулы (I). Наиболее предпочтительно можно использовать (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил 4-(1 -гидрокси-1 -метилэтил)-2-пропил-1-[[2'-(1Нтетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоксилат.
В качестве соединения, выбранного из группы, состоящей из описанного выше соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемых сложных эфиров и его фармацевтически приемлемых солей, также можно использовать их гидраты или сольваты. В случае применения фармацевтически приемлемых эфиров соединения формулы (I) некоторые этерифицированные соединения могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода, однако, индивидуальные оптические изомеры по указанным асимметрическим атомам углерода, или стереоизомеры, такие как диастереомеры, или любые смеси данных стереоизомеров, или рацематы, также можно использовать в качестве соединения (А).
Блокатор кальциевых каналов, включающий производные 1,4-дигидропиридина, который используется в качестве соединения (В), представляет собой соединение, характеризующееся наличием в молекуле 1,4-дигидропиридинового фрагмента, или структурного фрагмента, химически эквивалентного 1,4дигидропиридиновому фрагменту. Многие лекарственные средства, в том числе производные 1,4-дигид
- 6 009983 ропиридина, предложены в качестве блокаторов кальциевых каналов и в настоящее время используются в клинике, и рядовой специалист в данной области может выбрать любые подходящие соединения, обладающие действием в соответствии с настоящим изобретением. В качестве 1,4-дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов можно использовать, например, азелнидипин, амлодипин, бенидипин, нитрендипин, манидипин, никардипин, нифедипин, низогдипин, цилнидипин, лерканидипин, нигулдипин, нимодипин, аранидипин, эфонидипин, барнидипин, фелодипин или нилвадипин, однако, объем настоящего изобретения не ограничивается приведенными примерами блокаторов кальциевых каналов. Кроме того, азелнидипин можно легко получить промышленными способами, описанными в патентной публикации Японии (Кока1) № 8йо 63-253082 (описание И8Р 4772596) и т.п. Кроме того, амлодипин можно легко получить промышленными способами, описанными в описании И8Р 4572909 или описании И8Р 4879303.
Поскольку фармацевтически приемлемые соли производных 1,4-дигидропиридина особо не ограничиваются, специалист в данной области может выбрать любые из них. Фармацевтически приемлемые соли могут представлять собой кислотно-аддитивные или основно-аддидитивные соли. Данные соли могут представлять собой, например, соли щелочных металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль или литиевая соль; соли щелочно-земельных металлов, такие как кальциевая соль или магниевая соль; соли таких металлов, как алюминий, железо, цинк, медь, никель или кобальт; соли аминов, такие как соль аммония, соль трет-октиламина, соль дибензиламина, соль морфолина, соль глюкозамина, соль алкилового эфира фенилглицина, соль этилендиамина, соль Ν-метилглюкамина, соль гуанидина, соль диэтиламина, соль триэтиламина, соль дициклогексиламина, соль НИ-дибензилэтилендиамина. соль хлорпрокаина, соль прокаина, соль диэтаноламина, соль Ν-бензилфенэтиламина, соль пиперазина, соль тетраметиламмония или соль трис(гидроксиметил)аминометана; или кислотно-аддитивные соли, например гидрогалогениды, такие как гидрофторид, гидрохлорид, гидробромид или гидрохлорид; нитраты; перхлораты; сульфаты; фосфаты; С1-С4алкансульфонаты, которые могут быть необязательно замещены атомом (атомами) галогена, такие как метансульфонат, трифторметансульфонат или этансульфонат; С6С10арилсульфонаты, которые могут быть необязательно замещены С1-С4алкильной группой (группами), такие как бензолсульфонат или п-толуолсульфонат; соли С1-С6алифатических кислот, такие как ацетат, малат, фумарат, сукцинат, цитрат, тартрат, оксалат или малеат; или соли аминокислот, такие как соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, соль глутаминовой кислоты или соль аспарагиновой кислоты, однако, объем настоящего изобретения не ограничивается описанными выше солями.
В качестве блокатора кальциевых каналов, включающего производные 1,4-дигидропиридина, можно использовать гидраты или сольваты описанных выше соединений и их фармацевтически приемлемых солей. Кроме того, некоторые блокаторы кальциевых каналов, включающие производные 1,4-дигидропиридина, содержат один или несколько асимметричных атомов углерода в молекуле. В данном случае в качестве соединения (В) также можно использовать индивидуальные оптические изомеры по асимметрическим атомам углерода, или стереоизомеры, такие как диастереомеры, или любые смеси стереоизомеров, или рацематы. Предпочтительными соединениями (В) являются (±)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты 3-(1-дифенилметилазетидин-3-иловый)эфир 5-изопропиловый эфир, (К.)-2-амино-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты 3-(1-дифенилметилазетидин-3-иловый)эфир 5-изопропиловый эфир, амлодипинбезилат или амлодипинмалеат.
Как конкретно показано в примерах тестирования настоящего описания, соединение (А) и соединение (В), входящие в состав лекарственного средства по настоящему изобретению, оказывают синергическое действие, и ингибируют образование неоинтимы кровеносных сосудов и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, и посредством этого препятствуют реструктурированию сосудов. Исходя из описанного выше механизма действия, лекарственные средства по настоящему изобретению можно использовать для профилактики рестеноза после чрескожного вмешательства на коронарных сосудах и для профилактики и/или лечения артериосклероза.
Лекарственное средство по настоящему изобретению характеризуется превосходным ингибиторным действием на образование неоинтимы кровеносных сосудов и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов вследствие совместного введения соединения (А) и соединения (В) в дозах, соответствующих нижнему пределу или ниже нижнего предела для композиции каждого соединения в случае раздельного введения. В частности, при совместном введении соединение (А) и соединение (В) вводят в низких дозах, при которых они не оказывают никаких эффектов в случае раздельного введения.
Как конкретно показано в примерах тестирования, приведенных в настоящем описании, лекарственное средство по настоящему изобретению более эффективно снижает кровеносное давление благодаря синергическому действию соединения (А) и соединения (В). Исходя из описанного выше действия, лекарственное средство настоящего изобретения можно использовать для профилактики и/или лечения таких заболеваний, как гипертензия, заболевания сердца (стенокардия, инфаркт миокарда, аритмия (в том числе внезапная смерть), сердечная недостаточность, гипертрофия сердца и т.п.), заболевания почек (диабетическая нефропатия, гломерулонефрит, нефросклероз и т.п.) или цереброваскулярные заболевания (церебральный инфаркт, внутримозговое кровоизлияние и т.п.), предпочтительно для лечения. Ле
- 7 009983 карственное средство по настоящему изобретению, содержащее антагонист рецептора ангиотензина II и блокатор кальциевых каналов, оказывает более эффективное действие при совместном введении антагониста рецептора ангиотензина II и блокатора кальциевых каналов, чем каждое из указанных соединений при раздельном введении.
Лекарственное средство по настоящему изобретению можно получить в виде фармацевтической композиции (так называемого сочетанного лекарственного средства), содержащей соединение (А) и соединение (В) в качестве активных ингредиентов. Например, можно смешать активные ингредиенты и получить физически единую композицию. Кроме того, соединение (А) и соединение (В) могут быть в составе отдельных композиций и могут быть предоставлены в виде лекарственного средства, содержащего композиции каждого типа. Последнее лекарственное средство можно использовать в качестве лекарственного средства для введения соединения (А) и соединения (В) одновременно или раздельно с определенными интервалами времени.
Описанное в настоящем изобретении одновременное введение соединения (А) и соединения (В) включает приблизительно одновременное введение соединения (А) и соединения (В), а не только введение, четко ограниченное одним моментом времени. Для одновременного введения не существует ограничения по лекарственной форме; например одну из композиций можно вводить перорально, а вторую можно вводить другим путем. Тем не менее, лекарственное средство по данному изобретению предпочтительно получать в виде одной фармацевтической композиции и вводить оба активных ингредиента одновременно.
Описанное в настоящем изобретении раздельное введение соединения (А) и соединения (В) с определенными интервалами времени означает, что соединение (А) и соединение (В), описанные в настоящем изобретении, вводят независимо, в разное время. При раздельном введении с определенными интервалами времени ограничения по способу введения отсутствуют. Например, вначале можно ввести антагонист рецептора ангиотензина II, а затем, через некоторое время, - блокатор кальциевых каналов, или вначале можно ввести блокатор кальциевых каналов, а затем, через некоторое время, - антагонист рецептора ангиотензина II, причем ограничения по лекарственной форме отсутствуют.
Лекарственное средство по настоящему изобретению получают с помощью известных методов в виде подходящих лекарственных форм, таких как таблетки, капсулы, гранулы, порошки или сиропы для перорального введения, или препараты для инъекций, или свечи для парентерального введения, с использованием, при необходимости, кроме соединения (А) и соединения (В), которые являются активными ингредиентами, фармацевтически приемлемых и подходящих вспомогательных ингредиентов, таких как наполнители, смазывающие средства, связующие средства, дезинтегрирующие средства, деэмульгирующие средства, стабилизаторы, вкусоароматические добавки, разбавители и т. п. Поскольку соединение (А) и соединение (В), входящие в состав лекарственного средства по настоящему изобретению, представляют собой соединения, в основном, подходящие для перорального введения, предпочтительно лекарственное средство по настоящему изобретению предназначено для перорального введения.
В качестве наполнителей можно использовать, например, органические наполнители, включающие производные сахаров, таких как лактоза, сахароза, глюкоза, маннит или сорбит; производные крахмалов, таких как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, α-крахмал или декстрин; производные целлюлозы, такой как кристаллическая целлюлоза; гуммиарабик; декстран; или пуллулан; и неорганические наполнители, включающие силикатные производные, такие как легкая безводная кремниевая кислота, синтетический силикат алюминия, силикат кальция или алюминометасиликат магния; фосфаты, такие как гидрофосфат кальция; карбонаты, такие как кальция карбонат; или сульфаты, такие как сульфат кальция.
В качестве смазывающих средств можно использовать, например, стеариновую кислоту; соли стеариновой кислоты с металлами, такие как стеарат кальция и стеарат магния; тальк; коллоидный оксид кремния; воски, такие как пчелиный воск и спермацет; борную кислоту; адипиновую кислоту; сульфаты, такие как сульфат натрия; гликоль; фумаровую кислоту; натрия бензоат; ОЬ-лейцин; лаурилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия или лаурилсульфат магния; силикаты, такие как ангидрид кремниевой кислоты и гидрат кремниевой кислоты; или описанные выше производные крахмалов.
В качестве связующих средств можно использовать, например, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, макрогол или наполнители, подобные описанным выше.
В качестве дезинтегрирующих средств можно использовать, например, производные целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, карбоксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза кальция или карбоксиметилцеллюлоза натрия с внутримолекулярной поперечной сшивкой; и производные химически модифицированных крахмала/целлюлозы, таких как карбоксиметилкрахмал или карбоксиметилкрахмал натрия.
В качестве деэмульгирующих средств можно использовать, например, коллоидные глины, такие как бентонит или вигум; гидроксиды металлов, такие как гидроксид магния или гидроксид алюминия; анионные поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия или стеарат кальция; катионные поверхностно-активные вещества, такие как хлорид бензалкония; или неионные поверхностно-ак
- 8 009983 тивные вещества, такие как алкиловый простой эфир полиоксиэтилена, эфир жирной кислоты и полиоксиэтиленсорбитана или эфиры жирных кислот и сахарозы.
В качестве стабилизирующих средств можно использовать, например, п-гидроксибензоатные эфиры, такие как метилпарабен или пропилпарабен; спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт или фенилэтиловый спирт; хлорид бензалкония; фенолы, такие как фенол или крезол; тимерозал; дегидроуксусную кислоту или сорбиновую кислоту.
В качестве вкусоароматических добавок можно использовать, например, подсластители, такие как сахарин натрия или аспартам; подкислители, такие как лимонная кислота, яблочная кислота или винная кислота; или такие вкусоароматические добавки, как ментоловая, лимонная или апельсиновая.
В качестве разбавителей традиционно используют такие разбавители, как, например, лактоза, маннит, глюкоза, сахароза, сульфат кальция, фосфат кальция, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, вода, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, крахмал, поливинилпирролидон, алюмометасиликат магния или смесь указанных соединений.
Подходящие дозы антагониста рецептора ангиотензина II и блокатора кальциевых каналов, являющихся активными ингредиентами, а также соотношение этих доз можно подобрать в зависимости от разных факторов, таких как активность лекарственных средств, а также симптомы, возраст и масса тела пациентов. Хотя дозировка варьирует в зависимости от симптомов, возраста и т.п., в случае перорального введения можно вводить 0,1 мг (предпочтительно 0,5 мг) в качестве нижнего предела и 1000 мг (предпочтительно 500 мг) в качестве верхнего предела в 1 прием для взрослого человека, эту дозу можно вводить от 1 до 6 раз в день в зависимости от симптомов пациента, совместно или раздельно с определенными интервалами времени. В случае перорального введения можно вводить 0,01 мг (предпочтительно 0,05 мг) в качестве нижнего предела и 100 мг (предпочтительно 50 мг) в качестве верхнего предела в 1 прием для взрослого человека, эту дозу можно вводить от 1 до 6 раз в день в зависимости от симптомов пациента, совместно или раздельно с определенными интервалами времени. Например, соотношение доз соединения (А) и соединения (В) может варьировать от 1:10000 до 10000:1 по массе, предпочтительно оно может варьировать от 1:1000 до 1000:1 и более предпочтительно оно может варьировать от 1:100 до 100:1.
Если лекарственное средство по настоящему изобретению используют для профилактики и/или лечения артериосклероза, как правило, желательно, чтобы концентрация соединения (А) и соединения (В) после введения приблизительно соответствовала нижнему пределу или была ниже нижнего предела концентрации соединения (А) или соединения (В) при раздельном введении.
Если лекарственное средство по настоящему изобретению используют для профилактики и/или лечения гипертензии, назначаемая доза антагониста рецептора ангиотензина II может быть ниже дозы антагониста рецептора ангиотензина II, используемого в качестве отдельного гипотензивного средства, что является его основным применением, причем доза антагониста рецептора ангиотензина II может быть сильно уменьшена, поскольку в результате совместного введения антагониста рецептора ангиотензина II и блокатора кальциевых каналов достигается превосходный антигипертензивный эффект.
Примеры
Далее настоящее изобретение подробно описывается с помощью примеров и примеров тестирования, приведенных ниже, однако, объем настоящего изобретения не ограничивается данными примерами. В примерах тестирования олмезартан медоксомил называют просто олмезартан.
Пример тестирования 1. Ингибиторное действие в отношении артериосклероза.
(А) Материалы и методы.
(1) Модель повреждения сосуда, индуцированного манжетой.
Используют мышей С57ВЬ/6 возрастом 10 недель. В данном исследовании также используют мышей, у которых удален ген рецептора АТ1а (АТ1аКО). Воспалительное повреждение сосуда у мышей вызывают, свободно располагая вокруг бедренной артерии полиэтиленовую трубку, которую разрезают вдоль, чтобы открыть ее. Проводят нижеследующие обследования поврежденной артерии.
Пригодность данной модели повреждения сосудов для анализа реструктурирования сосудов была описана ранее (РЬ.у8ю1. бепошюз., 2, рр. 13-30, 2000; С1тси1а!юп, 104, рр. 2716-2721, 2001; С1тси1а!юп, 106, рр. 847-853, 2002).
(2) Образование неоинтимы в кровеносных сосудах и синтез ДНК.
Через 14 дней после помещения манжеты готовят препарат части поврежденной артерии в парафине, проводят окрашивание эластических волокон по Ван Гизону и площадь поперечного сечения неоинтимы и средней оболочки кровеносных сосудов анализируют с помощью программного обеспечения для визуального анализа. Для количественного определения синтеза ДНК бромдезоксиуридин (ВтбИ) вводят мышам через 7 дней после помещения манжеты и определяют показатель ВтбИ, который рассчитывают по включению ВтбИ в ядро клеток.
(3) Олмезартан, блокатор рецептора АТ1, вводят внутрибрюшинно мышам дикого типа с помощью осмотического мини-насоса, и дозозависимый эффект олмезартана исследуют по способу, описанному в п.(2). Пероральное введение азелнидипина мышам дикого типа начинают после помещения манжеты и дозозависимый эффект азелнидипина исследуют по способу, описанному в п.(2).
- 9 009983 (4) Мышам дикого типа вводят одновременно олмезартан и азелнидипин и результат совместного введения олмезартана и азелнидипина сравнивают с результатом отдельного введения олмезартана или азелнидипина по способу, описанному в п.(2). Действие олмезартана и азелнидипина исследуют при эффективных дозах олмезартана или азелнидипина, вводимых раздельно, и при дозах, недостаточных для того, чтобы вызвать значимый результат от раздельного введения олмезартана или азелнидипина, так, чтобы определить синергическое действие двух данных веществ.
(5) Используя культуру гладкомышечных клеток сосудов крыс, исследуют влияние совместного введения олмезартана и азелнидипина на синтез ДНК после стимуляции ангиотензином II (по включению [3Н]-тимидина).
(Б) Результаты.
(1) У мышей дикого типа с моделью повреждения сосуда, индуцированного манжетой, в гладкомышечных клетках сосудов увеличивается синтез ДНК и потенциируется образование неоинтимы. Данные изменения ингибируются азелнидипином дозозависимым образом в интервале доз от 0,1 до 1,0 мг/кг/день, при отсутствии влияния на кровеносное давление (фиг. 1 и 2). Кроме того, олмезартан оказывает подобный дозозависимый ингибиторный эффект в интервале доз от 0,5 до 3,0 мг/кг/день, не влияя при этом на кровеносное давление (фиг. 3 и 4). Если 0,1 мг/кг/день азелнидипина и 0,5 мг/кг/день олмезартана (в указанных дозах оба вещества не вызывают сколько-нибудь значительных эффектов) вводят одновременно, увеличение синтеза ДНК в гладкомышечных клетках сосудов и потенциирование образования неоинтимы в кровеносных сосудах значительно подавляется (фиг. 5 и 6). Данные результаты, полученные ίη νίνο, отчетливо демонстрируют, что при совместном введении азелнидипин и олмезартан действуют синергично, ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и уменьшают реструктурирование сосудов.
(2) Описанное выше синергичное действие азелнидипина и олмезартана исследуют ίη νίΐΐΌ. Как показано на фиг. 7, увеличение синтеза ДНК в культуре гладкомышечных клеток сосудов крыс после стимуляции ангиотензином II подавляется введением азелнидипина в зависимости от его концентрации. Если низкие дозы азелнидипина и олмезартана при раздельном введении недостаточны для того, чтобы вызвать какой-либо эффект, то при совместном введении они значительно подавляют синтез ДНК в культуре гладкомышечных клеток сосудов крыс (фиг. 8).
Пример тестирования 2. Антигипертензивная активность.
крыс со спонтанной гипертензией (8НК, сорт 8РЕ, производитель: НозЫпо ЬаЬога1огу Лтта1з) возрастом 20 недель подвергают хирургической операции, чтобы имплантировать датчик, регистрирующий давление крови. По завершении восстановления после хирургической операции регистрируют давление крови у крыс, начиная с возраста 24 недели. В течение 7 последующих дней (1 раз в день) перорально вводят 0,5% раствор карбоксиметилцеллюлозы натрия (СМС-Να) (2 мл/кг) с помощью дозирующей канюли. Животных делят на 7 групп (8 крыс в группе) с однородным давлением крови в каждой группе в зависимости от давления крови на 5-й и 6-й день после начала его регистрации (назначение каждой группы иллюстрируется в табл. 1). Затем, начиная с возраста 25 недель и в течение последующих 14 дней (1 раз в день), вводят либо 0,5% раствор СМС-Να (2 мл/кг: контрольная группа), либо тестируемое лекарственное средство, суспендированное в 0,5% растворе СМС-Να (2 мл/кг), и регистрируют изменение кровеносного давления. Изменения кровеносного давления в 6-й и 7-й группе приведены в табл. 2 (данные в таблице представлены в виде среднего значения +8.Ό.). У животных в группе с совместным введением олмезартана и азелнидипина наблюдается превосходный антигипертензивный эффект.
Таблица 1
Группа 1 Контрольная группа (0,5% раствор СМС-Να)
Группа 2 Олмезартана медоксомил (0,2 мг/кг)
Группа 3 Олмезартана медоксомил (1,0 мг/кг)
Группа 4 Азелнидипин (2,0 мг/кг)
Группа 5 Азелнидипин (5,0 мг/кг)
Группа 6 Олмезартана медоксомил (0,2 мг/кг)+азелнидипин (2,0 мг/кг)
Группа 7 Олмезартана медоксомил (1,0 мг/кг)+азелнидипин (5,0 мг/кг)
Таблица 2
Тестируемое вещество η Давление крови (мм Нд)
1-й день 2-й день 5-й день 13-й день
Контроль 8 169,2±23,8 167,0±20,6 170,4±21,1 173,0±21,2
Группа б 8 150,3±11,7 144,5±9,8 147,2±10,1 145,9±8,8
Группа 7 8 124,2±13,2 122,3±8_, 4 127,8±9,0 125,9±10,0
- 10 009983
Пример тестирования 3. Антигипертензивное действие.
Самцов мышей в возрасте 12 недель с удаленным геном аполипопротеина Е (АроЕ) делят на 4 группы (по 15 мышей в группе): контрольная группа (группа введения 0,5% раствора карбоксиметилцеллюлозы (СМС)), группа введения олмезартана медоксомила (3 мг/кг), группа введения азелнидипина (3 мг/кг) и группа введения олмезартана медоксомила (3 мг/кг) плюс азелнидипина (3 мг/кг). Животным перорально вводят тестируемое вещество или среду (0,5% раствор СМС) в течение последующих 24 недель. После начала введения тестируемого вещества (возраст 12 недель) всем мышам во всех группах дают пищу с высоким содержанием жиров (0,15% холестерина и 15% несоленого масла). Систолическое давление крови у всех мышей измеряют с помощью монитора для наблюдения за кровеносным давлением без предварительного обогрева (ВР ΜΟΝΓΓΟΕ ΕΘΚ КАТ8 & ΜΚΈ, Мобе1 МК-2000, МигошасЫ К1ка1 Со., ЕМ.) через 21-24 ч после введения лекарственного средства на 23-ю неделю. Результаты приведены в табл. 3 (данные в таблице представлены в виде среднего значения ±8.Е.).
Таблица 3
Систолическое давление
Группа крови (мм Нд)
Контрольная группа
9±3
Группа введения олмезартана
121±4 медоксомила
Группа введения азелнидипина
Группа совместного введения
127±4 олмезартана медоксомила
112±3 азелнидипина
Как показывают приведенные выше результаты, замечательные гипотензивные эффекты (р=0,0063; тест множественного сравнения Даннета) наблюдаются в группе совместного введения олмезартана медоксомила и азелнидипина в дозах, которые при раздельном введении препаратов не вызывают какихлибо значительных эффектов, причем олмезартана медоксомил и азелнидипин при совместном введении оказывают синергическое действие (р=0,0065; двухфакторный дисперсионный анализ).
Пример получения. Таблетки (сочетанное лекарственное средство).
Олмезартана медоксомил 10,0 мг
Азелнидипин 10,0 мг
Лактоза 278,0 мг
Кукурузный крахмал 50,0 мг
Магния стеарат 2,0 мг
Порошки, входящие в состав вышеуказанной прописи, смешивают и таблетируют с помощью таблеточной машины, получая таблетки, каждая из которых содержит 350 мг композиции. При необходимости таблетки можно покрыть сахарным покрытием.
Промышленная применимость
Лекарственное средство по настоящему изобретению используют в качестве профилактического и/или терапевтического средства против артериосклероза и гипертензии.

Claims (87)

1. Лекарственное средство для профилактики и/или лечения артериосклероза, включающее композицию, содержащую в качестве активных ингредиентов:
(А) антагонист рецептора ангиотензина II, выбранный из группы, состоящей из соединения формулы (I)
- 11 009983 его фармацевтически приемлемых сложных эфиров и фармацевтически приемлемых солей; и (В) блокатор кальциевых каналов, выбранный из группы, состоящей из производных 1,4-дигидропиридина и их фармацевтически приемлемых солей.
2. Лекарственное средство для ингибирования пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, содержащее в качестве активных ингредиентов соединение (А) и соединение (В), охарактеризованные в п.1.
3. Лекарственное средство для ингибирования образования неоинтимы в кровеносных сосудах, содержащее в качестве активных ингредиентов соединение (А) и соединение (В), охарактеризованные в п.1.
4. Лекарственное средство для ингибирования реструктурирования сосудов, содержащее в качестве активных ингредиентов соединение (А) и соединение (В), охарактеризованные в п.1.
5. Лекарственное средство для профилактики рестеноза после чрескожного вмешательства на коронарных сосудах, содержащее в качестве активных ингредиентов соединение (А) и соединение (В), охарактеризованные в п.1.
6. Лекарственное средство для профилактики и/или лечения гипертензии или заболеваний, вызываемых гипертензией, содержащее в качестве активных ингредиентов соединение (А) и соединение (В), охарактеризованные в п.1, где лекарственное средство пригодно для введения соединения (А) и соединения (В) одновременно или раздельно, через определенные интервалы времени.
7. Лекарственное средство для профилактики и/или лечения гипертензии, содержащее в качестве активных ингредиентов соединение (А) и соединение (В), охарактеризованные в п.1.
8. Лекарственное средство для профилактики и/или лечения заболеваний сердца, содержащее в качестве активных ингредиентов соединение (А) и соединение (В), охарактеризованные в п.1.
9. Лекарственное средство для профилактики и/или лечения стенокардии, содержащее в качестве активных ингредиентов соединение (А) и соединение (В), охарактеризованные в п.1.
10. Лекарственное средство для профилактики и/или лечения инфаркта миокарда, содержащее в качестве активных ингредиентов соединение (А) и соединение (В), охарактеризованные в п.1.
11. Лекарственное средство для профилактики и/или лечения аритмии, содержащее в качестве активных ингредиентов соединение (А) и соединение (В), охарактеризованные в п.1.
12. Лекарственное средство для профилактики внезапной смерти, содержащее в качестве активных ингредиентов соединение (А) и соединение (В), охарактеризованные в п.1.
13. Лекарственное средство для профилактики и/или лечения сердечной недостаточности, содержащее в качестве активных ингредиентов соединение (А) и соединение (В), охарактеризованные в п.1.
14. Лекарственное средство для профилактики и/или лечения гипертрофии сердца, содержащее в качестве активных ингредиентов соединение (А) и соединение (В), охарактеризованные в п.1.
15. Лекарственное средство для профилактики и/или лечения заболеваний почек, содержащее в качестве активных ингредиентов соединение (А) и соединение (В), охарактеризованные в п.1.
16. Лекарственное средство для профилактики и/или лечения диабетической нефропатии, содержащее в качестве активных ингредиентов соединение (А) и соединение (В), охарактеризованные в п.1.
17. Лекарственное средство для профилактики и/или лечения гломерулонефрита, содержащее в качестве активных ингредиентов соединение (А) и соединение (В), охарактеризованные в п.1.
18. Лекарственное средство для профилактики и/или лечения нефросклероза, содержащее в качестве активных ингредиентов соединение (А) и соединение (В), охарактеризованные в п.1.
19. Лекарственное средство для профилактики и/или лечения цереброваскулярных заболеваний, содержащее в качестве активных ингредиентов соединение (А) и соединение (В), охарактеризованные в п.1.
20. Лекарственное средство для профилактики и/или лечения церебрального инфаркта, содержащее в качестве активных ингредиентов соединение (А) и соединение (В), охарактеризованные в п.1.
21. Лекарственное средство для профилактики и/или лечения внутримозгового кровоизлияния, содержащее в качестве активных ингредиентов соединение (А) и соединение (В), охарактеризованные в п.1.
22. Лекарственное средство по любому из пп.1-21, где лекарственное средство представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активных ингредиентов соединение (А) и соединение (В).
23. Лекарственное средство, содержащее в качестве активных ингредиентов соединение (А) и соединение (В), охарактеризованные в п.1.
24. Лекарственное средство по любому из пп.1-23, где соединение (А) и соединение (В) вводят одновременно или раздельно с определенными интервалами времени.
25. Лекарственное средство по любому из пп.1-23, где антагонист рецептора ангиотензина II представляет собой (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-[[2'(1Н-тетразол-5 -ил)бифенил-4-ил] метил] имидазол-5 -карбоксилат.
26. Лекарственное средство по любому из пп.1-23, где блокатор кальциевых каналов выбран из группы, состоящей из азелнидипина, амлодипина, бенидипина, нитрендипина, манидипина, никардипина, нифедипина, низолдипина, цилнидипина, лерканидипина, нигулдипина, нимодипина, аранидипина, эфонидипина, барнидипина, фелодипина и нилвадипина.
27. Лекарственное средство по любому из пп.1-23, где блокатор кальциевых каналов представляет собой азелнидипин.
- 12 009983
28. Лекарственное средство по любому из пп.1-23, где блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипин.
29. Лекарственное средство по любому из пп.1-23, где антагонист рецептора ангиотензина II представляет собой (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил 4-( 1 -гидрокси-1 -метилэтил)-2-пропил-1-[[2'(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоксилат, а блокатор кальциевых каналов представляет собой азелнидипин.
30. Лекарственное средство по любому из пп.1-23, где антагонист рецептора ангиотензина II представляет собой (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил 4-( 1 -гидрокси-1 -метилэтил)-2-пропил-1-[[2'(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоксилат, а блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипин.
31. Применение:
(А) антагониста рецептора ангиотензина II, выбранного из группы, состоящей из соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемых сложных эфиров и его фармацевтически приемлемых солей и
(В) блокатора кальциевых каналов, выбранного из группы, состоящей из производных 1,4-дигидропиридина и их фармацевтически приемлемых солей в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения артериосклероза.
32. Применение соединения (А) и соединения (В), охарактеризованных в п.31, в производстве лекарственного средства для ингибирования пролиферации гладкомышечных клеток сосудов.
33. Применение соединения (А) и соединения (В), охарактеризованных в п.31, в производстве лекарственного средства для ингибирования образования неоинтимы кровеносных сосудов.
34. Применение соединения (А) и соединения (В), охарактеризованных в п.31, в производстве лекарственного средства для ингибирования реструктурирования сосудов.
35. Применение соединения (А) и соединения (В), охарактеризованных в п.31, в производстве лекарственного средства для профилактики рестеноза после чрескожного вмешательства на коронарных сосудах.
36. Применение соединения (А) и соединения (В), охарактеризованных в п.31, в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения гипертензии или заболеваний, вызываемых гипертензией, где лекарственное средство пригодно для введения соединения (А) и соединения (В) одновременно или раздельно, через определенные интервалы времени.
37. Применение соединения (А) и соединения (В), охарактеризованных в п.31, в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения гипертензии.
38. Применение соединения (А) и соединения (В), охарактеризованных в п.31, в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболеваний сердца.
39. Применение соединения (А) и соединения (В), охарактеризованных в п.31, в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения стенокардии.
40. Применение соединения (А) и соединения (В), охарактеризованных в п.31, в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения инфаркта миокарда.
41. Применение соединения (А) и соединения (В), охарактеризованных в п.31, в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения аритмии.
42. Применение соединения (А) и соединения (В), охарактеризованных в п.31, в производстве лекарственного средства для профилактики внезапной смерти.
43. Применение соединения (А) и соединения (В), охарактеризованных в п.31, в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения сердечной недостаточности.
44. Применение соединения (А) и соединения (В), охарактеризованных в п.31, в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения гипертрофии сердца.
45. Применение соединения (А) и соединения (В), охарактеризованных в п.31, в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболеваний почек.
46. Применение соединения (А) и соединения (В), охарактеризованных в п.31, в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения диабетической нефропатии.
- 13 009983
47. Применение соединения (А) и соединения (В), охарактеризованных в п.31, в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения гломерулонефрита.
48. Применение соединения (А) и соединения (В), охарактеризованных в п.31, в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения нефросклероза.
49. Применение соединения (А) и соединения (В), охарактеризованных в п.31, в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения цереброваскулярных заболеваний.
50. Применение соединения (А) и соединения (В), охарактеризованных в п.31, в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения церебрального инфаркта.
51. Применение соединения (А) и соединения (В), охарактеризованных в п.31, в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения внутримозгового кровоизлияния.
52. Применение по любому из пп.31-51, где лекарственное средство представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активных ингредиентов соединение (А) и соединение (В).
53. Применение по любому из пп.31-51, где лекарственное средство составлено так, что соединение (А) и соединение (В) вводятся одновременно или раздельно с определенными интервалами времени.
54. Применение по любому из пп.31-51, где антагонист рецептора ангиотензина II представляет собой (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил 4-(1 -гидрокси-1 -метилэтил)-2-пропил-1-[[2'-(1 Н-тетразол5-ил)бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоксилат.
55. Применение по любому из пп.31-51, где блокатор кальциевых каналов выбран из группы, состоящей из азелнидипина, амлодипина, бенидипина, нитрендипина, манидипина, никардипина, нифедипина, низолдипина, цилнидипина, лерканидипина, нигулдипина, нимодипина, аранидипина, эфонидипина, барнидипина, фелодипина и нилвадипина.
56. Применение по любому из пп.31-51, где блокатор кальциевых каналов представляет собой азелнидипин.
57. Применение по любому из пп.31-51, где блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипин.
58. Применение по любому из пп.31-51, где антагонист рецептора ангиотензина II представляет собой (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил 4-(1 -гидрокси-1 -метилэтил)-2-пропил-1-[[2'-(1 Н-тетразол5-ил)бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоксилат, а блокатор кальциевых каналов представляет собой азелнидипин.
59. Применение по любому из пп.31-51, где антагонист рецептора ангиотензина II представляет собой (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил 4-(1 -гидрокси-1 -метилэтил)-2-пропил-1-[[2'-(1 Н-тетразол5-ил)бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоксилат, а блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипин.
60. Способ профилактики и/или лечения артериосклероза, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества:
(А) антагониста рецептора ангиотензина II, выбранного из группы, состоящей из соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемых сложных эфиров и его фармацевтически приемлемых солей
Н3С и
(В) блокатора кальциевых каналов, выбранного из группы, состоящей из производных 1,4-дигидропиридина и их фармацевтически приемлемых солей.
61. Способ ингибирования пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения (А) и соединения (В), охарактеризованных в п.60.
62. Способ ингибирования образования неоинтимы в кровеносных сосудах, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения (А) и соединения (В), охарактеризованных в п.60.
63. Способ ингибирования реструктурирования сосудов, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения (А) и соединения (В), охарактеризованных в п.60.
64. Способ профилактики рестеноза после чрескожного вмешательства на коронарных сосудах,
- 14 009983 включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения (A) и соединения (В), охарактеризованных в п.60.
65. Способ профилактики и/или лечения гипертензии или заболеваний, вызываемых гипертензией, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества лекарственного средства, содержащего в качестве активных ингредиентов соединение (А) и соединение (В), охарактеризованных в п.60, где лекарственное средство пригодно для введения соединения (А) и соединения (B) одновременно или раздельно, через определенные интервалы времени.
66. Способ профилактики и/или лечения гипертензии, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения (А) и соединения (В), охарактеризованных в п.60.
67. Способ профилактики и/или лечения заболеваний сердца, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения (А) и соединения (В), охарактеризованных в п.60.
68. Способ профилактики и/или лечения стенокардии, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения (А) и соединения (В), охарактеризованных в п.60.
69. Способ профилактики и/или лечения инфаркта миокарда, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения (А) и соединения (В), охарактеризованных в п.60.
70. Способ профилактики и/или лечения аритмии, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения (А) и соединения (В), охарактеризованных в п.60.
71. Способ профилактики внезапной смерти, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения (А) и соединения (В), охарактеризованных в п.60.
72. Способ профилактики и/или лечения сердечной недостаточности, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения (А) и соединения (В), охарактеризованных в п.60.
73. Способ профилактики и/или лечения гипертрофии сердца, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения (А) и соединения (В), охарактеризованных в п.60.
74. Способ профилактики и/или лечения заболеваний почек, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения (А) и соединения (В), охарактеризованных в п.60.
75. Способ профилактики и/или лечения диабетической нефропатии, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения (А) и соединения (В), охарактеризованных в п.60.
76. Способ профилактики и/или лечения гломерулонефрита, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения (А) и соединения (В), охарактеризованных в п.60.
77. Способ профилактики и/или лечения нефросклероза, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения (А) и соединения (В), охарактеризованных в п.60.
78. Способ профилактики и/или лечения цереброваскулярных заболеваний, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения (А) и соединения (В), охарактеризованных в п.60.
79. Способ профилактики и/или лечения церебрального инфаркта, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения (А) и соединения (В), охарактеризованных в п.60.
80. Способ профилактики и/или лечения внутримозгового кровоизлияния, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения (А) и соединения (В), охарактеризованных в п.60.
81. Способ по любому из пп.60-80, где соединение (А) и соединение (В) вводят вместе в составе фармацевтической композиции.
82. Способ по любому из пп.60-80, где соединение (А) и соединение (В) вводят одновременно или раздельно с определенными интервалами времени.
83. Способ по любому из пп.60-80, где антагонист рецептора ангиотензина II представляет собой (5метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-[[2'-( 1Н-тетразол-5 -ил)бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоксилат.
84. Способ по любому из пп.60-80, где блокатор кальциевых каналов выбран из группы, состоящей из азелнидипина, амлодипина, бенидипина, нитрендипина, манидипина, никардипина, нифедипина, низолдипина, цилнидипина, лерканидипина, нигулдипина, нимодипина, аранидипина, эфонидипина, барнидипина, фелодипина и нилвадипина.
- 15 009983
85. Способ по любому из пп.60-80, где блокатор кальциевых каналов представляет собой азелнидипин.
86. Способ по любому из пп.60-80, где антагонист рецептора ангиотензина II представляет собой (5метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-[[2'-(1 Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоксилат, а блокатор кальциевых каналов представляет собой азелнидипин.
87. Способ по любому из пп.60-80, где антагонист рецептора ангиотензина II представляет собой (5метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-[[2'-(1 Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоксилат, а блокатор кальциевых каналов представляет собой амлодипин.
Фиг. 1 (А) Средняя оболочка (В) Интима
16000 ----------------------------- 8000 -------------
0 0.1 0.5 1.0
Азелнидипин (мг/кг/день)
0 0.1 0.5 1.0 * р<0,05 по сравнению с контролем
Фиг. 2
Фиг. 3
- 16 009983 (В) Интима
0 0.5 1.0 3.0
Олмезартан (мг/кг/день)
Фиг. 4
0 0.5 1.0 3.0 *р<0,05 по сравнению с контролем
Азелнидипин (мг/кг/день) Олмезартан (мг/кг/день) *р<0,05 по сравнению с контролем
Фиг. 5
- 17 009983
Ангиотензин II (10'7Μ) Азелнидипин (мкм) +
0.1 + + - 15 15 *р<0,05, **Р<0,01 по сравнению с ангиотензином II (-)
Фиг. 7
Ангиотензин II (10' М)~ Азелнидипин (5х10'7М)г Олмезартан (Ю’10М) — *ρ<ο.οι по сравнению с ангиотензином ц(-)
EA200501075A 2003-01-31 2004-01-29 Лекарственное средство для профилактики и лечения артериосклероза и гипертензии EA009983B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003022990 2003-01-31
JP2003030830 2003-02-07
PCT/JP2004/000861 WO2004067003A1 (ja) 2003-01-31 2004-01-29 動脈硬化及び高血圧症の予防及び治療のための医薬

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501075A1 EA200501075A1 (ru) 2006-02-24
EA009983B1 true EA009983B1 (ru) 2008-04-28

Family

ID=32828917

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501075A EA009983B1 (ru) 2003-01-31 2004-01-29 Лекарственное средство для профилактики и лечения артериосклероза и гипертензии

Country Status (20)

Country Link
US (6) US20060009502A1 (ru)
EP (2) EP1604664A4 (ru)
JP (2) JP3874419B2 (ru)
KR (2) KR20120058618A (ru)
AU (1) AU2004208615C1 (ru)
BR (1) BRPI0406987A (ru)
CA (1) CA2514921C (ru)
CR (1) CR7928A (ru)
EA (1) EA009983B1 (ru)
EC (1) ECSP055935A (ru)
HR (1) HRP20050754A2 (ru)
IL (1) IL169719A (ru)
IS (1) IS7985A (ru)
ME (1) ME00479B (ru)
MX (1) MXPA05008142A (ru)
NZ (1) NZ541454A (ru)
PL (1) PL377344A1 (ru)
RS (1) RS20050590A (ru)
TW (1) TWI373335B (ru)
WO (1) WO2004067003A1 (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006131511A (ja) * 2004-11-02 2006-05-25 Japan Health Science Foundation 虚血性脳障害抑制剤
EP1869023B1 (en) * 2005-04-12 2012-01-11 Vicore Pharma AB New tricyclic angiotensin ii agonists
EP1869024B1 (en) * 2005-04-12 2010-11-10 Vicore Pharma AB New tricyclic angiotensin ii agonists
WO2006123765A1 (ja) * 2005-05-20 2006-11-23 Daiichi Sankyo Company, Limited フィルムコーティング製剤
TWI367756B (en) * 2005-05-20 2012-07-11 Sankyo Co A film-coated drug product comprising dextrose
EP1898951B1 (en) * 2005-06-27 2013-02-27 Daiichi Sankyo Company, Limited Pharmaceutical preparation containing an angiotensin ii receptor antagonist and a calcium channel blocker
US8158146B2 (en) 2005-09-28 2012-04-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride
TW200736245A (en) * 2005-11-29 2007-10-01 Sankyo Co Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives
TW200806648A (en) * 2005-11-29 2008-02-01 Sankyo Co Acid addition salts of dihydropyridine derivatives
KR101422052B1 (ko) * 2006-04-19 2014-07-23 아지노모토 가부시키가이샤 할선 정제
SI1891952T1 (sl) 2006-05-04 2012-02-29 Lek Pharmaceuticals, D.D. Farmacevtski sestavek, ki vsebuje olmesartan medoksomil
CA2656181C (en) * 2006-06-27 2011-09-06 Daiichi Sankyo Company, Limited Compressed preparation of compositions comprising olmesartan medoxomil
TWI399223B (zh) * 2006-09-15 2013-06-21 Daiichi Sankyo Co Ltd 奧美沙坦酯及氨氯地平之固體劑型
KR101247583B1 (ko) * 2006-12-08 2013-03-26 한미사이언스 주식회사 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 로자탄또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 함유하는 약제학적조성물
TW200833325A (en) * 2006-12-26 2008-08-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Pharmaceutical composition comprising ascorbic acid
TWI414310B (zh) * 2006-12-26 2013-11-11 Daiichi Sankyo Co Ltd 溶出性改善之醫藥品組成物
TWI488658B (zh) * 2006-12-26 2015-06-21 Daiichi Sankyo Co Ltd 溶出性之改善方法
TWI402083B (zh) * 2006-12-26 2013-07-21 Daiichi Sankyo Co Ltd 固形製劑及其安定化方法
JP2008290989A (ja) * 2007-05-28 2008-12-04 Ube Ind Ltd ジヒドロピリジン誘導体の酸付加塩を含有する医薬
US8133924B2 (en) * 2007-08-13 2012-03-13 Rhodia Operations Demulsifiers and methods for use in pharmaceutical applications
JP5554699B2 (ja) 2008-03-13 2014-07-23 第一三共株式会社 オルメサルタンメドキソミルを含む製剤の溶出性の改善
EA201170913A1 (ru) * 2008-12-30 2012-01-30 Абды Ибрахым Иладж Санайи Ве Тыджарет Аноным Сыркеты Фармацевтические составы олмесартана
WO2010107081A1 (ja) * 2009-03-19 2010-09-23 第一三共株式会社 包装により安定保存された固形製剤
IT1400311B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e antagonisti del recettore dell'angiotensina ii e loro uso.
US20220218647A1 (en) 2019-05-21 2022-07-14 Societe Des Produits Nestle S.A. Dietary butyrate

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0665207A (ja) * 1992-03-23 1994-03-08 Elf Sanofi ビフェニルメチル基によってｎ−置換されたイミダゾリン、それらの製造、およびそれらを含有する薬学的組成物
JPH06508128A (ja) * 1991-05-15 1994-09-14 イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー アンジオテンシン−２受容体拮抗剤およびカルシウムチャンネルブロッカーの新規組成物
JPH0753373A (ja) * 1993-06-07 1995-02-28 Takeda Chem Ind Ltd アンジオテンシンｉｉ介在性諸疾患の予防または治療剤
WO2001005428A1 (fr) * 1999-07-21 2001-01-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Methodes preventives contre la recurrence d'une insuffisance cerebrovasculaire, et agents destines a ameliorer des troubles causes par une insuffisance cerebrovasculaire et a inhiber leur evolution
JP2001354565A (ja) * 2000-04-11 2001-12-25 Sankyo Co Ltd カルシウムブロッカーを含有する安定化された薬剤組成物

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK161312C (da) 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
US4573909A (en) * 1984-08-03 1986-03-04 Granco-Clark, Inc. Billet heating furnace with adjustable pressurized entrance seal
GB8608335D0 (en) 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
US4772596A (en) 1986-10-09 1988-09-20 Sankyo Company Limited Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use
US5270317A (en) * 1990-03-20 1993-12-14 Elf Sanofi N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
FR2681067B1 (fr) 1991-09-10 1993-12-17 Elf Sanofi Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
CA2057089A1 (en) 1990-12-07 1992-06-08 Eric E. Allen Substituted pyrazolopyrimidines and imidazopyridazines as angiotensin ii antagonists
US5250521A (en) * 1990-12-07 1993-10-05 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazolopyrimidines as angiotensin II antagonists
US5260285A (en) * 1990-12-07 1993-11-09 Merck & Co., Inc. Substituted imidazopyridazines as angiotensin II antagonists
US5656650A (en) * 1990-12-14 1997-08-12 Smithkline Beecham Corp. Angiotensin II receptor blocking compositions
EP0565634B1 (en) 1990-12-14 1999-03-17 Smithkline Beecham Corporation Angiotensin ii receptor blocking compositions
CA2229000C (en) 1991-02-21 2002-04-09 Sankyo Company, Limited 1-biphenylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use
US5616599A (en) 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
EP0502575A1 (en) 1991-03-06 1992-09-09 Merck & Co. Inc. Substituted 1-(2H)-isoquinolinones
US5238942A (en) 1991-05-10 1993-08-24 Merck & Co., Inc. Substituted quinazolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
US5492904A (en) * 1991-05-15 1996-02-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Composition of angiotensin-II receptor antagonists and calcium channel blockers
US5246944A (en) 1991-08-13 1993-09-21 Merck & Co., Inc. Quinoline angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
CA2079982A1 (en) 1991-10-07 1993-04-08 Stephen E. De Laszlo Substituted pyrazino (2,3-d)-pyrimidinones as angiotensin ii antagonists
JP2750331B2 (ja) * 1992-04-23 1998-05-13 株式会社ジャパンエナジー エピタキシャル成長用基板およびエピタキシャル成長方法
US5312820A (en) 1992-07-17 1994-05-17 Merck & Co., Inc. Substituted carbamoyl and oxycarbonyl derivatives of biphenylmethylamines
US5343167A (en) * 1993-02-03 1994-08-30 Silicon Systems, Inc. One-shot control circuit for tracking a voltage-controlled oscillator
US5721263A (en) * 1993-06-07 1998-02-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases
CA2125251C (en) * 1993-06-07 2005-04-26 Yoshiyuki Inada A pharmaceutical composition for angiotensin ii-mediated diseases
GB9405833D0 (en) * 1994-03-24 1994-05-11 Pfizer Ltd Separation of the enantiomers of amlodipine
US5952006A (en) * 1995-09-29 1999-09-14 L.A.M. Pharmaceuticals, Llc Drug preparations for treating impotency
US6251436B1 (en) 1995-09-29 2001-06-26 L.A.M. Pharmaceutical Corporation Drug preparations for treating sexual dysfunction
US6036977A (en) * 1995-09-29 2000-03-14 L.A.M. Pharmaceutical Corp. Drug preparations for treating sexual dysfunction
US5808084A (en) * 1996-02-14 1998-09-15 Pfizer, Inc. Process for the preparation of 1,4-dihydropyridinedicarboxylic esters
EP0795327A1 (en) * 1996-03-13 1997-09-17 Pfizer Inc. Use of Amlodipine for the treatment and prophylaxis of congestive cardiac failure of non-ischaemic origin
AU726694B2 (en) 1996-03-29 2000-11-16 Smithkline Beecham Corporation Eprosartan dihydrate and a process for its production and formulation
US6420412B2 (en) * 1996-03-29 2002-07-16 Smithkline Beecham Corporation Eprosartan dihydate and a process for its production and formulation
CA2261040C (en) * 1996-07-15 2009-01-20 Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition comprising combination useful for treatment or prevention of arteriosclerosis or xanthoma
US5879303A (en) * 1996-09-27 1999-03-09 Atl Ultrasound Ultrasonic diagnostic imaging of response frequency differing from transmit frequency
CA2294515C (en) * 1997-06-27 2007-08-28 Smithkline Beecham Corporation Eprosartan monohydrate
US6630498B2 (en) * 1997-08-06 2003-10-07 Smithkline Beecham Corporation Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and a process for its preparation and formulation
KR100508044B1 (ko) 1997-08-06 2005-08-17 스미스클라인 비참 코포레이션 에프로사르탄 아르기닌 전하-중화-복합체와 그의 제조 및제형화 방법
EP1033974B1 (en) 1997-11-17 2014-01-22 GlaxoSmithKline LLC High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture
US6558699B2 (en) * 1997-11-17 2003-05-06 Smithkline Beecham Corporation High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture
ZA991922B (en) 1998-03-11 1999-09-13 Smithkline Beecham Corp Novel compositions of eprosartan.
US20030022928A1 (en) * 1998-03-11 2003-01-30 Smithkline Beecham Corporation Novel compositions of eprosartan
US20020127254A1 (en) * 1998-06-25 2002-09-12 Lavipharm Laboratories Inc. Devices for local and systemic delivery of active substance and methods of manufacturing thereof
IL140475A0 (en) 1998-06-25 2002-02-10 Lavipharm Lab Inc A device and method for the treatment of erectile dysfunction
US6204281B1 (en) 1998-07-10 2001-03-20 Novartis Ag Method of treatment and pharmaceutical composition
WO2000027396A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 Glaxo Group Limited Medicaments based on combinations of lacidipine and telmisartan or of physiological derivatives thereof
WO2000027397A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 Glaxo Group Limited Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan
CA2359747A1 (en) * 1999-02-09 2000-08-17 Lexicon Genetics Incorporated Human uncoupling proteins and polynucleotides encoding the same
US6395728B2 (en) * 1999-07-08 2002-05-28 Novartis Ag Method of treatment and pharmaceutical composition
UA77151C2 (en) * 1999-08-30 2006-11-15 Sanofi Aventis Deutschland Use of ramipril for prevention of cardiovascular events
US6521647B2 (en) * 2000-04-04 2003-02-18 Pfizer Inc. Treatment of renal disorders
GB0008332D0 (en) 2000-04-04 2000-05-24 Pfizer Ltd Treament
AU4671101A (en) 2000-04-10 2001-10-23 Malcolm R. Law Formulation for the prevention of cardiovascular disease
GB2361185A (en) * 2000-04-10 2001-10-17 Nicholas J Wald Pharmaceutical formulation for the prevention of cardiovascular disease
RU2239432C2 (ru) * 2000-04-11 2004-11-10 Санкио Компани Лимитед, Убе Индастриз, Лтд. Стабилизированная фармацевтическая композиция, содержащая блокатор кальция
DE10018401A1 (de) * 2000-04-13 2001-10-25 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Bradycardica bei der Behandlung von mit Hypertrophie einhergehenden Myocarderkrankungen und neue Arzneimittelkombinationen
WO2002017913A1 (fr) * 2000-08-30 2002-03-07 Sankyo Company, Limited Compositions medicinales utilisees dans la prevention ou le traitement de l'insuffisance cardiaque
ATE324890T1 (de) * 2000-11-21 2006-06-15 Sankyo Co Zusammensetzung enthaltend einen angiotensin-ii- rezeptor-antagonist und einen diuretikum und deren verwendung zur behandlung von bluthochdruck
AU2002226365A1 (en) 2000-12-01 2002-06-11 Novartis Ag Combinations of an angiotensin receptor antagonist and an anti-hypertensive drug or a statin, for the treatment of sexual dysfunction
US20030138494A1 (en) * 2001-05-15 2003-07-24 L.A.M. Pharmaceutical Corporation Drug preparations for treating sexual dysfunction
CA2456034A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release medicines
RU2004105965A (ru) * 2001-08-28 2005-05-10 Санкио Компани, Лимитед (Jp) Лекарственные композиции, содержащие антагонист рецептора ангиотензина ii
US6680334B2 (en) * 2001-08-28 2004-01-20 Pfizer Inc Crystalline material
JP2005508358A (ja) * 2001-10-25 2005-03-31 デポメド・インコーポレイテッド 胃滞留型ロサルタン投与量を用いる治療方法
EG24716A (en) * 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
JP5100039B2 (ja) * 2003-01-31 2012-12-19 第一三共株式会社 動脈硬化及び高血圧症の予防及び治療のための医薬
US20040265238A1 (en) * 2003-06-27 2004-12-30 Imtiaz Chaudry Inhalable formulations for treating pulmonary hypertension and methods of using same
US20050209588A1 (en) * 2003-09-04 2005-09-22 Crum, Kaminski & Larson, Llc HIFU resculpturing and remodeling of heart valves
WO2005070462A2 (en) * 2004-01-12 2005-08-04 Sepracor, Inc. Compositions comprising (s)-amlodipine and an angiotensin receptor blocker and methods of their use
EP1898951B1 (en) * 2005-06-27 2013-02-27 Daiichi Sankyo Company, Limited Pharmaceutical preparation containing an angiotensin ii receptor antagonist and a calcium channel blocker

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06508128A (ja) * 1991-05-15 1994-09-14 イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー アンジオテンシン−２受容体拮抗剤およびカルシウムチャンネルブロッカーの新規組成物
JPH0665207A (ja) * 1992-03-23 1994-03-08 Elf Sanofi ビフェニルメチル基によってｎ−置換されたイミダゾリン、それらの製造、およびそれらを含有する薬学的組成物
JPH0753373A (ja) * 1993-06-07 1995-02-28 Takeda Chem Ind Ltd アンジオテンシンｉｉ介在性諸疾患の予防または治療剤
WO2001005428A1 (fr) * 1999-07-21 2001-01-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Methodes preventives contre la recurrence d'une insuffisance cerebrovasculaire, et agents destines a ameliorer des troubles causes par une insuffisance cerebrovasculaire et a inhiber leur evolution
JP2001354565A (ja) * 2000-04-11 2001-12-25 Sankyo Co Ltd カルシウムブロッカーを含有する安定化された薬剤組成物

Also Published As

Publication number Publication date
EA200501075A1 (ru) 2006-02-24
CA2514921C (en) 2013-04-30
TW200510389A (en) 2005-03-16
KR20050094884A (ko) 2005-09-28
US20080176909A1 (en) 2008-07-24
NZ541454A (en) 2008-04-30
US20080214626A1 (en) 2008-09-04
HRP20050754A2 (en) 2005-10-31
WO2004067003A1 (ja) 2004-08-12
ECSP055935A (es) 2006-04-19
US20080176910A1 (en) 2008-07-24
IL169719A (en) 2011-07-31
ME00479B (me) 2011-10-10
EP3045174A1 (en) 2016-07-20
RS20050590A (en) 2007-09-21
JPWO2004067003A1 (ja) 2006-05-18
AU2004208615C1 (en) 2010-05-13
TWI373335B (en) 2012-10-01
IS7985A (is) 2005-08-17
MXPA05008142A (es) 2005-09-30
EP1604664A1 (en) 2005-12-14
CR7928A (es) 2007-10-03
JP2010189426A (ja) 2010-09-02
PL377344A1 (pl) 2006-01-23
KR20120058618A (ko) 2012-06-07
AU2004208615A1 (en) 2004-08-12
US20060009502A1 (en) 2006-01-12
KR101194453B1 (ko) 2012-10-24
EP1604664A4 (en) 2006-12-27
US20060252806A1 (en) 2006-11-09
CA2514921A1 (en) 2004-08-12
US20060252805A1 (en) 2006-11-09
JP3874419B2 (ja) 2007-01-31
JP5190086B2 (ja) 2013-04-24
BRPI0406987A (pt) 2006-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5190086B2 (ja) 動脈硬化及び高血圧症の予防及び治療のための医薬
JP5148296B2 (ja) アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗剤及びカルシウム拮抗剤含有医薬組成物
HU221202B1 (en) Synergetic pharmaceutical combination containing a benzolsulfonamid-derivative and cilazapril
TW201026684A (en) Phosphodiesterase type III (PDE III) inhibitors or Ca2+ -sensitizing agents for the treatment of hypertrophic cardiomyopathy
CA2214143A1 (en) Combination compositions containing benazepril or benazeprilat and valsartan
US20190175551A1 (en) Medicine for treating renal disease
US20020042436A1 (en) Use of angiotensin II receptor antagonists for treating acute myocardial infarction
WO2022071578A1 (ja) ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤と、ｓｇｌｔ２阻害剤の組み合わせ医薬
JP5100039B2 (ja) 動脈硬化及び高血圧症の予防及び治療のための医薬
TW201000097A (en) Medicament for the prophylaxis or treament of hypertension
NO334451B1 (no) Medikament for anvendelse til forhindring og/eller behandling av hypertensjon eller arteriosklerose og anvendelse av bestanddelene til fremstilling av et medikament for slik anvendelse.
WO2006002983A1 (en) Combination of organic compounds
KR20220168173A (ko) 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산을 포함하는 약학적 조성물
JPH08165239A (ja) 抗動脈硬化剤

Legal Events

Date Code Title Description
PD1A Registration of transfer to a eurasian application by order of succession in title
ND4A Extension of term of a eurasian patent