JP2001354565A - カルシウムブロッカーを含有する安定化された薬剤組成物 - Google Patents
カルシウムブロッカーを含有する安定化された薬剤組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】優れた保存安定性を有する薬剤組成物の提供。
【解決手段】一般式
【化１】
（式中、Ｒ1：置換されてもよいＣ1−Ｃ4アルキル基、
アミノ基、シアノ基；Ｒ2；置換されてもよいＣ1−Ｃ4
アルキル基、置換されたＣ3−Ｃ4アルケニル基、置換さ
れた４−６員環状アミノ基；Ｒ3；置換基を有するフェ
ニル基；Ｒ4：置換されてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシカ
ルボニル基、１，３，２−ホスホリナン−２−イル基、
５，５−ジメチル−１，３，２−ホスホリナン−２−イ
ル基；Ｒ5：Ｃ1−Ｃ4アルキル基）を有するカルシウム
ブロッカー若しくはその薬理上許容される塩及び、薬剤
組成物の水溶液又は分散液に少なくともｐＨ８を付与さ
せ得る薬理上許容されるアルカリ性媒体を含有するカル
シウムブロッカー含有薬剤組成物。
アミノ基、シアノ基；Ｒ2；置換されてもよいＣ1−Ｃ4
アルキル基、置換されたＣ3−Ｃ4アルケニル基、置換さ
れた４−６員環状アミノ基；Ｒ3；置換基を有するフェ
ニル基；Ｒ4：置換されてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシカ
ルボニル基、１，３，２−ホスホリナン−２−イル基、
５，５−ジメチル−１，３，２−ホスホリナン−２−イ
ル基；Ｒ5：Ｃ1−Ｃ4アルキル基）を有するカルシウム
ブロッカー若しくはその薬理上許容される塩及び、薬剤
組成物の水溶液又は分散液に少なくともｐＨ８を付与さ
せ得る薬理上許容されるアルカリ性媒体を含有するカル
シウムブロッカー含有薬剤組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、カルシウムブロッ
カーを含有する安定化された薬剤組成物に関する。
カーを含有する安定化された薬剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】カルシウムブロッカーは、血圧降下剤と
してよく知られた薬剤であり、種々の製剤が製造され、
市販もされている（例えば、米国特許第３，４８５，８
４７号米国特許第３，９８５，７５８号、米国特許第
４，５７２，９０９号等）。
してよく知られた薬剤であり、種々の製剤が製造され、
市販もされている（例えば、米国特許第３，４８５，８
４７号米国特許第３，９８５，７５８号、米国特許第
４，５７２，９０９号等）。
【０００３】しかしながら、従来の製剤は、保存安定性
等の安定性において、必ずしも満足されるものでなく、
保存安定性等の優れた安定性を有する薬剤組成物が求め
られていた。
等の安定性において、必ずしも満足されるものでなく、
保存安定性等の優れた安定性を有する薬剤組成物が求め
られていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、カルシ
ウムブロッカーを含有する薬剤組成物について、長年に
亘り鋭意研究を行った結果、カルシウムブロッカーに薬
理上許容されるアルカリ性媒体を配合させることによ
り、保存安定性等において、優れた安定性を有する薬剤
組成物を見出し、本発明を完成した。
ウムブロッカーを含有する薬剤組成物について、長年に
亘り鋭意研究を行った結果、カルシウムブロッカーに薬
理上許容されるアルカリ性媒体を配合させることによ
り、保存安定性等において、優れた安定性を有する薬剤
組成物を見出し、本発明を完成した。
【０００５】本発明は、カルシウムブロッカーを含有す
る安定化された薬剤組成物を提供する。
る安定化された薬剤組成物を提供する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式
【０００７】
【化２】
【０００８】［式中、Ｒ1は、カルバモイルオキシ若し
くは２−アミノエトキシで置換されてもよいＣ1−Ｃ4ア
ルキル基、アミノ基又はシアノ基を示し、Ｒ2は、アセ
チル、Ｎ−メチル−Ｎ−（フルオロで置換されてもよい
フェニルメチル）アミノ、Ｎ−（フルオロで置換されて
もよいフェニル）−Ｎ−（フルオロで置換されてもよい
フェニルメチル）アミノ、２−テトラヒドロフリル若し
くは４−［フルオロで置換されてもよいフェニルメチル
若しくはジ−（フルオロで置換されてもよいフェニル）
メチル］−１−ピペラジニルで置換されてもよいＣ 1−
Ｃ4アルキル基、フルオロで置換されてもよいフェニル
で置換されたＣ3−Ｃ4アルケニル基又は窒素原子がフル
オロで置換されてもよいフェニルメチル若しくはジ−
（フルオロで置換されてもよいフェニル）メチルで置換
された４乃至６員環状アミノ基を示し、Ｒ3は、ハロゲ
ン、ニトロ及び１，２−メチレンジオキシからなる群か
ら選択される１乃至２個の置換基を有するフェニル基を
示し、Ｒ4は、メトキシで置換されてもよいＣ1−Ｃ4ア
ルコキシカルボニル基、１，３，２−ホスホリナン−２
−イル基又は５，５−ジメチル−１，３，２−ホスホリ
ナン−２−イル基を示し、Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基
を示す。］を有するカルシウムブロッカー若しくはその
薬理上許容される塩及び、薬剤組成物の水溶液又は分散
液に少なくともｐＨ８を付与させ得る薬理上許容される
アルカリ性媒体を含有するカルシウムブロッカー含有薬
剤組成物。
くは２−アミノエトキシで置換されてもよいＣ1−Ｃ4ア
ルキル基、アミノ基又はシアノ基を示し、Ｒ2は、アセ
チル、Ｎ−メチル−Ｎ−（フルオロで置換されてもよい
フェニルメチル）アミノ、Ｎ−（フルオロで置換されて
もよいフェニル）−Ｎ−（フルオロで置換されてもよい
フェニルメチル）アミノ、２−テトラヒドロフリル若し
くは４−［フルオロで置換されてもよいフェニルメチル
若しくはジ−（フルオロで置換されてもよいフェニル）
メチル］−１−ピペラジニルで置換されてもよいＣ 1−
Ｃ4アルキル基、フルオロで置換されてもよいフェニル
で置換されたＣ3−Ｃ4アルケニル基又は窒素原子がフル
オロで置換されてもよいフェニルメチル若しくはジ−
（フルオロで置換されてもよいフェニル）メチルで置換
された４乃至６員環状アミノ基を示し、Ｒ3は、ハロゲ
ン、ニトロ及び１，２−メチレンジオキシからなる群か
ら選択される１乃至２個の置換基を有するフェニル基を
示し、Ｒ4は、メトキシで置換されてもよいＣ1−Ｃ4ア
ルコキシカルボニル基、１，３，２−ホスホリナン−２
−イル基又は５，５−ジメチル−１，３，２−ホスホリ
ナン−２−イル基を示し、Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基
を示す。］を有するカルシウムブロッカー若しくはその
薬理上許容される塩及び、薬剤組成物の水溶液又は分散
液に少なくともｐＨ８を付与させ得る薬理上許容される
アルカリ性媒体を含有するカルシウムブロッカー含有薬
剤組成物。
【０００９】上記一般式（Ｉ）において、Ｒ1のカルバ
モイルオキシ若しくは２−アミノエトキシで置換されて
もよいＣ1−Ｃ4アルキル基のＣ1−Ｃ4アルキル部分、Ｒ
2のアセチル、Ｎ−メチル−Ｎ−（フルオロで置換され
てもよいフェニルメチル）アミノ、Ｎ−（フルオロで置
換されてもよいフェニル）−Ｎ−（フルオロで置換され
てもよいフェニルメチル）アミノ、２−テトラヒドロフ
リル若しくは４−［フルオロで置換されてもよいフェニ
ルメチル若しくはジ−（フルオロで置換されてもよいフ
ェニル）メチル］−１−ピペラジニルで置換されてもよ
いＣ1−Ｃ4アルキル基のＣ1−Ｃ4アルキル部分、Ｒ4の
メトキシで置換されてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシカルボ
ニル基のＣ1−Ｃ 4アルキル部分及びＲ5のＣ1−Ｃ4アル
キル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル又はｔ−ブチ
ル基であり得、Ｒ1及びＲ5は、好適には、メチル又はエ
チル基であり、さらに好適には、メチル基であり、Ｒ2
は、好適には、メチル、エチル、イソプロピル又はイソ
ブチル基であり、Ｒ4は、好適には、メチル、エチル又
はイソプロピル基である。
モイルオキシ若しくは２−アミノエトキシで置換されて
もよいＣ1−Ｃ4アルキル基のＣ1−Ｃ4アルキル部分、Ｒ
2のアセチル、Ｎ−メチル−Ｎ−（フルオロで置換され
てもよいフェニルメチル）アミノ、Ｎ−（フルオロで置
換されてもよいフェニル）−Ｎ−（フルオロで置換され
てもよいフェニルメチル）アミノ、２−テトラヒドロフ
リル若しくは４−［フルオロで置換されてもよいフェニ
ルメチル若しくはジ−（フルオロで置換されてもよいフ
ェニル）メチル］−１−ピペラジニルで置換されてもよ
いＣ1−Ｃ4アルキル基のＣ1−Ｃ4アルキル部分、Ｒ4の
メトキシで置換されてもよいＣ1−Ｃ4アルコキシカルボ
ニル基のＣ1−Ｃ 4アルキル部分及びＲ5のＣ1−Ｃ4アル
キル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル又はｔ−ブチ
ル基であり得、Ｒ1及びＲ5は、好適には、メチル又はエ
チル基であり、さらに好適には、メチル基であり、Ｒ2
は、好適には、メチル、エチル、イソプロピル又はイソ
ブチル基であり、Ｒ4は、好適には、メチル、エチル又
はイソプロピル基である。
【００１０】Ｒ2のフルオロで置換されてもよいフェニ
ルで置換されたＣ3−Ｃ4アルケニル基は、例えば、３−
フェニル−２−プロペニル基、３−（４−フルオロフェ
ニル）−２−プロペニル基４−フェニル−３−ブテニル
基又は２−メチル−３−フェニル−２−プロペニル基で
あり得、好適には、３−フェニル−２−プロペニル基で
ある。
ルで置換されたＣ3−Ｃ4アルケニル基は、例えば、３−
フェニル−２−プロペニル基、３−（４−フルオロフェ
ニル）−２−プロペニル基４−フェニル−３−ブテニル
基又は２−メチル−３−フェニル−２−プロペニル基で
あり得、好適には、３−フェニル−２−プロペニル基で
ある。
【００１１】Ｒ2の窒素原子がフルオロで置換されても
よいフェニルメチル若しくはジ−（フルオロで置換され
てもよいフェニル）メチルで置換された４乃至６員環状
アミノ基は、例えば、１−ベンジル−３−アゼチジニ
ル、１−ジフェニルメチル−３−アゼチジニル、１−
（ジ−４−フルオロフェニルメチル）−３−アゼチジニ
ル、１−ベンジル−３−ピロリジニル、１−（４−フル
オロフェニルメチル）−３−ピロリジニル、１−ジフェ
ニルメチル−３−ピロリジニル、１−ベンジル−３−ピ
ぺリジニル、１−（４−フルオロフェニルメチル）−３
−ピぺリジニル又は１−ジフェニルメチル−３−ピぺリ
ジニル基であり、好適には、１−ベンジル−３−アゼチ
ジニル、１−ジフェニルメチル−３−アゼチジニル、１
−ベンジル−３−ピロリジニル又は１−ベンジル−３−
ピぺリジニル基であり、更に好適には、１−ジフェニル
メチル−３−アゼチジニル基である。
よいフェニルメチル若しくはジ−（フルオロで置換され
てもよいフェニル）メチルで置換された４乃至６員環状
アミノ基は、例えば、１−ベンジル−３−アゼチジニ
ル、１−ジフェニルメチル−３−アゼチジニル、１−
（ジ−４−フルオロフェニルメチル）−３−アゼチジニ
ル、１−ベンジル−３−ピロリジニル、１−（４−フル
オロフェニルメチル）−３−ピロリジニル、１−ジフェ
ニルメチル−３−ピロリジニル、１−ベンジル−３−ピ
ぺリジニル、１−（４−フルオロフェニルメチル）−３
−ピぺリジニル又は１−ジフェニルメチル−３−ピぺリ
ジニル基であり、好適には、１−ベンジル−３−アゼチ
ジニル、１−ジフェニルメチル−３−アゼチジニル、１
−ベンジル−３−ピロリジニル又は１−ベンジル−３−
ピぺリジニル基であり、更に好適には、１−ジフェニル
メチル−３−アゼチジニル基である。
【００１２】Ｒ3に含まれるハロゲンは、例えば、フル
オロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり、好適には、フ
ルオロ又はクロロであり、更に好適には、クロロであ
る。
オロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり、好適には、フ
ルオロ又はクロロであり、更に好適には、クロロであ
る。
【００１３】Ｒ1は、好適には、メチル基、カルバモイ
ルオキシメチル基、２−アミノエトキシメチル基、エチ
ル基、２−カルバモイルオキシエチル基，２−（２−ア
ミノエトキシ）エチル基、アミノ基又はシアノ基であ
り、さらに好適には、メチル基、カルバモイルオキシメ
チル基、２−アミノエトキシメチル基、アミノ基又はシ
アノ基であり、さらにより好適には、メチル基又はアミ
ノ基であり、最も好適には、アミノ基である。
ルオキシメチル基、２−アミノエトキシメチル基、エチ
ル基、２−カルバモイルオキシエチル基，２−（２−ア
ミノエトキシ）エチル基、アミノ基又はシアノ基であ
り、さらに好適には、メチル基、カルバモイルオキシメ
チル基、２−アミノエトキシメチル基、アミノ基又はシ
アノ基であり、さらにより好適には、メチル基又はアミ
ノ基であり、最も好適には、アミノ基である。
【００１４】Ｒ2は、好適には、メチル基、アセチルメ
チル基、２−テトラヒドロフリルメチル基、エチル基、
２−アセチルエチル基、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジ
ルアミノ）エチル基、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フ
ルオロフェニルメチル）アミノ］エチル基、２−（Ｎ−
フェニル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチル基、２−［Ｎ−
（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ベンジルアミノ］エチ
ル基、２−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４
−フルオロフェニルメチル）アミノ］エチル基、２−
（４−ベンジル−１−ピペラジニル）エチル基、２−
［４−（４−フルオロフェニルメチル）−１−ピペラジ
ニル］エチル基、２−（４−ジフェニルメチル−１−ピ
ペラジニル）エチル基、２−［４−（ジ−４−フルオロ
フェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチル基、イソ
プロピル基、イソブチル基、３−フェニル−２−プロペ
ニル基、３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペニ
ル基、４−フェニル−３−ブテニル基、２−メチル−３
−フェニル−２−プロペニル基、１−ベンジル−３−ア
ゼチジニル基、１−ジフェニルメチル−３−アゼチジニ
ル基、１−（ジ−４−フルオロフェニルメチル）−３−
アゼチジニル基、１−ベンジル−３−ピロリジニル基、
１−（４−フルオロフェニルメチル）−３−ピロリジニ
ル基、１−ジフェニルメチル−３−ピロリジニル基、１
−ベンジル−３−ピぺリジニル基、１−（４−フルオロ
フェニルメチル）−３−ピぺリジニル基又は１−ジフェ
ニルメチル−３−ピぺリジニル基であり、更に好適に
は、メチル基、アセチルメチル基、２−テトラヒドロフ
リルメチル基、エチル基、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベン
ジルアミノ）エチル基、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−
フルオロフェニルメチル）アミノ］エチル基、２−（Ｎ
−フェニル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチル基、２−（４
−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）エチル基、イ
ソプロピル基、イソブチル基、３−フェニル−２−プロ
ペニル基、１−ベンジル−３−アゼチジニル基、１−ジ
フェニルメチル−３−アゼチジニル基、１−（ジ−４−
フルオロフェニルメチル）−３−アゼチジニル基、１−
ベンジル−３−ピロリジニル基又は１−ベンジル−３−
ピぺリジニル基であり、更により好適には、メチル基、
エチル基、２−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジ
ニル）エチル基、イソブチル基、３−フェニル−２−プ
ロペニル基、１−ベンジル−３−アゼチジニル基、１−
ジフェニルメチル−３−アゼチジニル基、１−ベンジル
−３−ピロリジニル基又は１−ベンジル−３−ピぺリジ
ニル基であり、最も好適には、１−ジフェニルメチル−
３−アゼチジニル基である。
チル基、２−テトラヒドロフリルメチル基、エチル基、
２−アセチルエチル基、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジ
ルアミノ）エチル基、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フ
ルオロフェニルメチル）アミノ］エチル基、２−（Ｎ−
フェニル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチル基、２−［Ｎ−
（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ベンジルアミノ］エチ
ル基、２−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４
−フルオロフェニルメチル）アミノ］エチル基、２−
（４−ベンジル−１−ピペラジニル）エチル基、２−
［４−（４−フルオロフェニルメチル）−１−ピペラジ
ニル］エチル基、２−（４−ジフェニルメチル−１−ピ
ペラジニル）エチル基、２−［４−（ジ−４−フルオロ
フェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチル基、イソ
プロピル基、イソブチル基、３−フェニル−２−プロペ
ニル基、３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペニ
ル基、４−フェニル−３−ブテニル基、２−メチル−３
−フェニル−２−プロペニル基、１−ベンジル−３−ア
ゼチジニル基、１−ジフェニルメチル−３−アゼチジニ
ル基、１−（ジ−４−フルオロフェニルメチル）−３−
アゼチジニル基、１−ベンジル−３−ピロリジニル基、
１−（４−フルオロフェニルメチル）−３−ピロリジニ
ル基、１−ジフェニルメチル−３−ピロリジニル基、１
−ベンジル−３−ピぺリジニル基、１−（４−フルオロ
フェニルメチル）−３−ピぺリジニル基又は１−ジフェ
ニルメチル−３−ピぺリジニル基であり、更に好適に
は、メチル基、アセチルメチル基、２−テトラヒドロフ
リルメチル基、エチル基、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベン
ジルアミノ）エチル基、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−
フルオロフェニルメチル）アミノ］エチル基、２−（Ｎ
−フェニル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチル基、２−（４
−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）エチル基、イ
ソプロピル基、イソブチル基、３−フェニル−２−プロ
ペニル基、１−ベンジル−３−アゼチジニル基、１−ジ
フェニルメチル−３−アゼチジニル基、１−（ジ−４−
フルオロフェニルメチル）−３−アゼチジニル基、１−
ベンジル−３−ピロリジニル基又は１−ベンジル−３−
ピぺリジニル基であり、更により好適には、メチル基、
エチル基、２−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジ
ニル）エチル基、イソブチル基、３−フェニル−２−プ
ロペニル基、１−ベンジル−３−アゼチジニル基、１−
ジフェニルメチル−３−アゼチジニル基、１−ベンジル
−３−ピロリジニル基又は１−ベンジル−３−ピぺリジ
ニル基であり、最も好適には、１−ジフェニルメチル−
３−アゼチジニル基である。
【００１５】Ｒ3は、好適には、２−クロロフェニル
基、２，３−ジクロロフェニル基、２−ニトロフェニル
基、３−ニトロフェニル基又は２，３−メチレンジオキ
シフェニル基であり、更に好適には、３−ニトロフェニ
ル基である。
基、２，３−ジクロロフェニル基、２−ニトロフェニル
基、３−ニトロフェニル基又は２，３−メチレンジオキ
シフェニル基であり、更に好適には、３−ニトロフェニ
ル基である。
【００１６】Ｒ4は、好適には、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、２−メトキシエトキシカル
ボニル基、イソプロポキシカルボニル基又は５，５−ジ
メチル−１，３，２−ホスホリナン−２−イル基であ
り、更に好適には、メトキシカルボニル基又はイソプロ
ポキシカルボニル基であり、最も好適には、イソプロポ
キシカルボニル基である。
基、エトキシカルボニル基、２−メトキシエトキシカル
ボニル基、イソプロポキシカルボニル基又は５，５−ジ
メチル−１，３，２−ホスホリナン−２−イル基であ
り、更に好適には、メトキシカルボニル基又はイソプロ
ポキシカルボニル基であり、最も好適には、イソプロポ
キシカルボニル基である。
【００１７】カルシウムブロッカー（Ｉ）は、好適に
は、（１）Ｒ1が、メチル基、カルバモイルオキシメチ
ル基、２−アミノエトキシメチル基、アミノ基又はシア
ノ基である化合物、（２）Ｒ1が、メチル基又はアミノ
基である化合物、（３）Ｒ1が、アミノ基である化合
物、（４）Ｒ2が、メチル基、アセチルメチル基、２−
テトラヒドロフリルメチル基、エチル基、２−アセチル
エチル基、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エ
チル基、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロフェニ
ルメチル）アミノ］エチル基、２−（Ｎ−フェニル−Ｎ
−ベンジルアミノ）エチル基、２−［Ｎ−（４−フルオ
ロフェニル）−Ｎ−ベンジルアミノ］エチル基、２−
［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロ
フェニルメチル）アミノ］エチル基、２−（４−ベンジ
ル−１−ピペラジニル）エチル基、２−［４−（４−フ
ルオロフェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチル
基、２−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）
エチル基、２−［４−（ジ−４−フルオロフェニルメチ
ル）−１−ピペラジニル］エチル基、イソプロピル基、
イソブチル基、３−フェニル−２−プロペニル基、３−
（４−フルオロフェニル）−２−プロペニル基、４−フ
ェニル−３−ブテニル基、２−メチル−３−フェニル−
２−プロペニル基、１−ベンジル−３−アゼチジニル
基、１−ジフェニルメチル−３−アゼチジニル基、１−
（ジ−４−フルオロフェニルメチル）−３−アゼチジニ
ル基、１−ベンジル−３−ピロリジニル基、１−（４−
フルオロフェニルメチル）−３−ピロリジニル基、１−
ジフェニルメチル−３−ピロリジニル基、１−ベンジル
−３−ピぺリジニル基、１−（４−フルオロフェニルメ
チル）−３−ピぺリジニル基又は１−ジフェニルメチル
−３−ピぺリジニル基である化合物、（５）Ｒ2が、メ
チル基、アセチルメチル基、２−テトラヒドロフリルメ
チル基、エチル基、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルア
ミノ）エチル基、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオ
ロフェニメチル）アミノ］エチル基、２−（Ｎ−フェニ
ル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチル基、２−（４−ジフェ
ニルメチル−１−ピペラジニル）エチル基、イソプロピ
ル基、イソブチル基、３−フェニル−２−プロペニル
基、１−ベンジル−３−アゼチジニル基、１−ジフェニ
ルメチル−３−アゼチジニル基、１−（ジ−４−フルオ
ロフェニルメチル）−３−アゼチジニル基、１−ベンジ
ル−３−ピロリジニル基又は１−ベンジル−３−ピぺリ
ジニル基である化合物、（６）Ｒ2が、メチル基、エチ
ル基、２−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニ
ル）エチル基、イソブチル基、３−フェニル−２−プロ
ペニル基、１−ベンジル−３−アゼチジニル基、１−ジ
フェニルメチル−３−アゼチジニル基、１−ベンジル−
３−ピロリジニル基又は１−ベンジル−３−ピぺリジニ
ル基である化合物、（７）Ｒ2が、１−ジフェニルメチ
ル−３−アゼチジニル基である化合物、（８）Ｒ3が、
２−クロロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、
２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基又は２，
３−メチレンジオキシフェニル基である化合物、（９）
Ｒ3が、３−ニトロフェニル基である化合物、（１０）
Ｒ4が、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、２−メトキシエトキシカルボニル基、イソプロポキ
シカルボニル基又は５，５−ジメチル−１，３，２−ホ
スホリナン−２−イル基である化合物、（１１）Ｒ
4が、メトキシカルボニル基又はイソプロポキシカルボ
ニル基である化合物、（１２）Ｒ4が、イソプロポキシ
カルボニル基である化合物、（１３）Ｒ5が、メチル基
又はエチル基である化合物及び（１４）Ｒ5が、メチル
基である化合物。
は、（１）Ｒ1が、メチル基、カルバモイルオキシメチ
ル基、２−アミノエトキシメチル基、アミノ基又はシア
ノ基である化合物、（２）Ｒ1が、メチル基又はアミノ
基である化合物、（３）Ｒ1が、アミノ基である化合
物、（４）Ｒ2が、メチル基、アセチルメチル基、２−
テトラヒドロフリルメチル基、エチル基、２−アセチル
エチル基、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エ
チル基、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロフェニ
ルメチル）アミノ］エチル基、２−（Ｎ−フェニル−Ｎ
−ベンジルアミノ）エチル基、２−［Ｎ−（４−フルオ
ロフェニル）−Ｎ−ベンジルアミノ］エチル基、２−
［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロ
フェニルメチル）アミノ］エチル基、２−（４−ベンジ
ル−１−ピペラジニル）エチル基、２−［４−（４−フ
ルオロフェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチル
基、２−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）
エチル基、２−［４−（ジ−４−フルオロフェニルメチ
ル）−１−ピペラジニル］エチル基、イソプロピル基、
イソブチル基、３−フェニル−２−プロペニル基、３−
（４−フルオロフェニル）−２−プロペニル基、４−フ
ェニル−３−ブテニル基、２−メチル−３−フェニル−
２−プロペニル基、１−ベンジル−３−アゼチジニル
基、１−ジフェニルメチル−３−アゼチジニル基、１−
（ジ−４−フルオロフェニルメチル）−３−アゼチジニ
ル基、１−ベンジル−３−ピロリジニル基、１−（４−
フルオロフェニルメチル）−３−ピロリジニル基、１−
ジフェニルメチル−３−ピロリジニル基、１−ベンジル
−３−ピぺリジニル基、１−（４−フルオロフェニルメ
チル）−３−ピぺリジニル基又は１−ジフェニルメチル
−３−ピぺリジニル基である化合物、（５）Ｒ2が、メ
チル基、アセチルメチル基、２−テトラヒドロフリルメ
チル基、エチル基、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルア
ミノ）エチル基、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオ
ロフェニメチル）アミノ］エチル基、２−（Ｎ−フェニ
ル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチル基、２−（４−ジフェ
ニルメチル−１−ピペラジニル）エチル基、イソプロピ
ル基、イソブチル基、３−フェニル−２−プロペニル
基、１−ベンジル−３−アゼチジニル基、１−ジフェニ
ルメチル−３−アゼチジニル基、１−（ジ−４−フルオ
ロフェニルメチル）−３−アゼチジニル基、１−ベンジ
ル−３−ピロリジニル基又は１−ベンジル−３−ピぺリ
ジニル基である化合物、（６）Ｒ2が、メチル基、エチ
ル基、２−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニ
ル）エチル基、イソブチル基、３−フェニル−２−プロ
ペニル基、１−ベンジル−３−アゼチジニル基、１−ジ
フェニルメチル−３−アゼチジニル基、１−ベンジル−
３−ピロリジニル基又は１−ベンジル−３−ピぺリジニ
ル基である化合物、（７）Ｒ2が、１−ジフェニルメチ
ル−３−アゼチジニル基である化合物、（８）Ｒ3が、
２−クロロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、
２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基又は２，
３−メチレンジオキシフェニル基である化合物、（９）
Ｒ3が、３−ニトロフェニル基である化合物、（１０）
Ｒ4が、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、２−メトキシエトキシカルボニル基、イソプロポキ
シカルボニル基又は５，５−ジメチル−１，３，２−ホ
スホリナン−２−イル基である化合物、（１１）Ｒ
4が、メトキシカルボニル基又はイソプロポキシカルボ
ニル基である化合物、（１２）Ｒ4が、イソプロポキシ
カルボニル基である化合物、（１３）Ｒ5が、メチル基
又はエチル基である化合物及び（１４）Ｒ5が、メチル
基である化合物。
【００１８】カルシウムブロッカー（Ｉ）の代表的なも
のは、例えば、米国特許第４，５７２，９０９号、米国
特許第４，４４６，３２５号、米国特許第４，７７２，
５９６号、米国特許第４，２２０，６４９号、米国特許
第４，５０１，７４８号、米国特許第４，６７２，０６
８号、米国特許第４，８８５，２８４号、米国特許第
４，９５２，５９２号、米国特許第４，２６４，６１１
号、特表昭６０−５００２５５号、特開昭５９−１５２
３７３号、米国特許第４，８９２，８７５号、米国特許
第３，９８５，７５８号、米国特許第３，４８５，８４
７号，米国特許第４，３３８，３２２号、米国特許第
４，１５４，８３９号、米国特許第３，７９９，９３４
号、特開昭６０−１２０８６１号等に記載されているア
ムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジ
ピン、ベニジピン、シルニジピン、エホニジピン、エル
ゴジピン、フェロニジピン、ファルニジピン、レミジピ
ン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバ
ジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン又はプラニジピ
ンであり、好適には、アムロジピン、アゼルニジピン、
バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、フェロニジ
ピン、レミジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェ
ジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン
又はプラニジピンであり、更に好適には、アムロジピ
ン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、マニ
ジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン
又はプラニジピンであり、更により好適には、アゼルニ
ジピン、バルニジピン、ベニジピン、マニジピン又はニ
カルジピンであり、最も好適には、アゼルニジピンであ
る。
のは、例えば、米国特許第４，５７２，９０９号、米国
特許第４，４４６，３２５号、米国特許第４，７７２，
５９６号、米国特許第４，２２０，６４９号、米国特許
第４，５０１，７４８号、米国特許第４，６７２，０６
８号、米国特許第４，８８５，２８４号、米国特許第
４，９５２，５９２号、米国特許第４，２６４，６１１
号、特表昭６０−５００２５５号、特開昭５９−１５２
３７３号、米国特許第４，８９２，８７５号、米国特許
第３，９８５，７５８号、米国特許第３，４８５，８４
７号，米国特許第４，３３８，３２２号、米国特許第
４，１５４，８３９号、米国特許第３，７９９，９３４
号、特開昭６０−１２０８６１号等に記載されているア
ムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジ
ピン、ベニジピン、シルニジピン、エホニジピン、エル
ゴジピン、フェロニジピン、ファルニジピン、レミジピ
ン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバ
ジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン又はプラニジピ
ンであり、好適には、アムロジピン、アゼルニジピン、
バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、フェロニジ
ピン、レミジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェ
ジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン
又はプラニジピンであり、更に好適には、アムロジピ
ン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、マニ
ジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン
又はプラニジピンであり、更により好適には、アゼルニ
ジピン、バルニジピン、ベニジピン、マニジピン又はニ
カルジピンであり、最も好適には、アゼルニジピンであ
る。
【００１９】以下に、カルシウムブロッカー（Ｉ）の代
表的なもの平面構造式を示す。
表的なもの平面構造式を示す。
【００２０】
【化３】
【００２１】
【化４】
【００２２】
【化５】
【００２３】アムロジピンは、米国特許第４，５７２，
９０９号、特開昭５８−１６７５６９号等に記載され、
その化学名は、２−（２−アミノエトキシメチル）−４
−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−
５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒド
ロピリジンである。
９０９号、特開昭５８−１６７５６９号等に記載され、
その化学名は、２−（２−アミノエトキシメチル）−４
−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−
５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒド
ロピリジンである。
【００２４】アラニジピンは、米国特許第４，４４６，
３２５号等に記載され、その化学名は、３−（２−オキ
ソプロポキシカルボニル）−２，６−ジ−メチル−５−
メトキシカルボニル−４−（２−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジンである。
３２５号等に記載され、その化学名は、３−（２−オキ
ソプロポキシカルボニル）−２，６−ジ−メチル−５−
メトキシカルボニル−４−（２−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジンである。
【００２５】アゼルニジピンは、米国特許第４，７７
２，５９６号、特開昭６３−２５３０８２号等に記載さ
れ、その化学名は、２−アミノ−３−（１−ジフェニル
メチル−３−アゼチジニルオキシカルボニル）−５−イ
ソプロポキシカルボニル−６−メチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンである。
２，５９６号、特開昭６３−２５３０８２号等に記載さ
れ、その化学名は、２−アミノ−３−（１−ジフェニル
メチル−３−アゼチジニルオキシカルボニル）−５−イ
ソプロポキシカルボニル−６−メチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンである。
【００２６】バルニジピンは、米国特許第４，２２０，
６４９号、特開昭５５−３０１号等に記載され、その化
学名は、３−（１−ベンジル−３−ピロリジニルオキシ
カルボニル）−２，６−ジメチル−５−メトキシカルボ
ニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジンである。
６４９号、特開昭５５−３０１号等に記載され、その化
学名は、３−（１−ベンジル−３−ピロリジニルオキシ
カルボニル）−２，６−ジメチル−５−メトキシカルボ
ニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジンである。
【００２７】ベニジピンは、米国特許第４，５０１，７
４８号、特開昭５９−７０６６７号等に記載され、その
化学名は、３−（１−ベンジル−３−ピぺリジニルオキ
シカルボニル）−２，６−ジメチル−５−メトキシカル
ボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒド
ロピリジンである。
４８号、特開昭５９−７０６６７号等に記載され、その
化学名は、３−（１−ベンジル−３−ピぺリジニルオキ
シカルボニル）−２，６−ジメチル−５−メトキシカル
ボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒド
ロピリジンである。
【００２８】シルニジピンは、米国特許第４，６７２，
０６８号、特開昭６０−２３３０５８号等に記載され、
その化学名は、２，６−ジメチル−５−（２−メトキシ
エトキシカルボニル）−４−（３−ニトロフェニル）−
３−（３−フェニル−２−プロぺニルオキシカルボニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジンである。
０６８号、特開昭６０−２３３０５８号等に記載され、
その化学名は、２，６−ジメチル−５−（２−メトキシ
エトキシカルボニル）−４−（３−ニトロフェニル）−
３−（３−フェニル−２−プロぺニルオキシカルボニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジンである。
【００２９】エホニジピンは、米国特許第４，８８５，
２８４号、特開昭６０−６９０８９号等に記載され、そ
の化学名は、３−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニル
アミノ）エトキシカルボニル］−２，６−ジメチル−５
−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサ−２−ホ
スホニル）−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジンである。
２８４号、特開昭６０−６９０８９号等に記載され、そ
の化学名は、３−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニル
アミノ）エトキシカルボニル］−２，６−ジメチル−５
−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサ−２−ホ
スホニル）−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジンである。
【００３０】エルゴニジピンは、米国特許第４，９５
２，５９２号、特開平１−２９４６７５号等に記載さ
れ、その化学名は、２，６−ジメチル−５−イソプロポ
キシカルボニル−４−（２，３−メチレンジオキシフェ
ニル）−３−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロ
フェニルメチル）アミノ］エトキシカルボニル］−１，
４−ジヒドロピリジンである。
２，５９２号、特開平１−２９４６７５号等に記載さ
れ、その化学名は、２，６−ジメチル−５−イソプロポ
キシカルボニル−４−（２，３−メチレンジオキシフェ
ニル）−３−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロ
フェニルメチル）アミノ］エトキシカルボニル］−１，
４−ジヒドロピリジンである。
【００３１】フェロニジピンは、米国特許第４，２６
４，６１１号、特開昭５５−９０８３号等に記載され、
その化学名は、３−エトキシカルボニル−４−（２，３
−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−５−メトキ
シカルボニル−１，４−ジヒドロピリジンである。
４，６１１号、特開昭５５−９０８３号等に記載され、
その化学名は、３−エトキシカルボニル−４−（２，３
−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−５−メトキ
シカルボニル−１，４−ジヒドロピリジンである。
【００３２】ファルニジピンは、米国特許第４，６５
６，１８１号、特表昭６０−５００２５５号等に記載さ
れ、その化学名は、２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（２−ニトロフェニル）−３−（２−テ
トラヒドロフリルメトキシカルボニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジンである。
６，１８１号、特表昭６０−５００２５５号等に記載さ
れ、その化学名は、２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（２−ニトロフェニル）−３−（２−テ
トラヒドロフリルメトキシカルボニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジンである。
【００３３】レミジピンは、特開昭５９−１５２３７３
号等に記載され、その化学名は、２−カルバモイオキシ
メチル−４−（２，３−ジクロロフェニル）−３−イソ
プロポキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−
メチル−１，４−ジヒドロピリジンである。
号等に記載され、その化学名は、２−カルバモイオキシ
メチル−４−（２，３−ジクロロフェニル）−３−イソ
プロポキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−
メチル−１，４−ジヒドロピリジンである。
【００３４】マニジピンは、米国特許第４，８９２，８
７５号、特開昭５８−２０１７６５号等に記載され、そ
の化学名は、２，６−ジメチル−３−［２−（４−ジフ
ェニルメチル−１−ピペラジニル）エトキシカルボニ
ル］−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジンである。
７５号、特開昭５８−２０１７６５号等に記載され、そ
の化学名は、２，６−ジメチル−３−［２−（４−ジフ
ェニルメチル−１−ピペラジニル）エトキシカルボニ
ル］−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジンである。
【００３５】ニカルジピンは、米国特許第３，９８５，
７５８号、特開昭４９−１０８０８２号等に記載され、
その化学名は、２，６−ジメチル−３−［２−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシカルボニル］−５
−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジンである。
７５８号、特開昭４９−１０８０８２号等に記載され、
その化学名は、２，６−ジメチル−３−［２−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシカルボニル］−５
−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジンである。
【００３６】ニフェジピンは、米国特許第３，４８５，
８４７号等に記載され、その化学名は、２，６−ジメチ
ル−３，５−ジメトキシカルボニル−４−（２−ニトロ
フェニル）−１，４−ジヒドロピリジンである。
８４７号等に記載され、その化学名は、２，６−ジメチ
ル−３，５−ジメトキシカルボニル−４−（２−ニトロ
フェニル）−１，４−ジヒドロピリジンである。
【００３７】ニルバジピンは、米国特許第４，３３８，
３２２号、特開昭５２−５７７７号等に記載され、その
化学名は、２−シアノ−５−イソプロポキシカルボニル
−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンである。
３２２号、特開昭５２−５７７７号等に記載され、その
化学名は、２−シアノ−５−イソプロポキシカルボニル
−３−メトキシカルボニル−６−メチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンである。
【００３８】ニソルジピンは、米国特許米国特許第４，
１５４，８３９号、特開昭５２−５９１６１号等に記載
され、その化学名は、２，６−ジメチル−３−イソブト
キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−４−（３−
ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンである。
１５４，８３９号、特開昭５２−５９１６１号等に記載
され、その化学名は、２，６−ジメチル−３−イソブト
キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−４−（３−
ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンである。
【００３９】ニトレンジピンは、米国特許第３，７９
９，９３４号、特公昭５５−２７０５４号等に記載さ
れ、その化学名は、３−エトキシカルボニル−２，６−
ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロ
フェニル）−１，４−ジヒドロピリジンである。
９，９３４号、特公昭５５−２７０５４号等に記載さ
れ、その化学名は、３−エトキシカルボニル−２，６−
ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロ
フェニル）−１，４−ジヒドロピリジンである。
【００４０】プラニジピンは、米国特許第５，０３４，
３９５号、特開昭６０−１２０８６１号等に記載され、
その化学名は、２，６−ジメチル−５−メトキシカルボ
ニル−４−（３−ニトロフェニル）−３−（３−フェニ
ル−２−プロペン−１−イルオキシカルボニル）−１，
４−ジヒドロピリジンである。
３９５号、特開昭６０−１２０８６１号等に記載され、
その化学名は、２，６−ジメチル−５−メトキシカルボ
ニル−４−（３−ニトロフェニル）−３−（３−フェニ
ル−２−プロペン−１−イルオキシカルボニル）−１，
４−ジヒドロピリジンである。
【００４１】カルシウムブロッカー（Ｉ）は不斉炭素に
基づく光学異性体或いは二重結合又は環構造に基づく幾
何異性体が存在する場合があるが、本発明のカルシウム
ブロッカー（Ｉ）はこれらの各異性体及びそれらの混合
物をも包含する。
基づく光学異性体或いは二重結合又は環構造に基づく幾
何異性体が存在する場合があるが、本発明のカルシウム
ブロッカー（Ｉ）はこれらの各異性体及びそれらの混合
物をも包含する。
【００４２】カルシウムブロッカー（Ｉ）の薬理上許容
し得る塩は、酸付加塩であり、例えば、フッ化水素酸
塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハ
ロゲン化水素酸塩；硝酸塩；過塩素酸塩；硫酸塩；燐酸
塩；炭酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタン
スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ペンタフルオロエ
タンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ブタンスル
ホン酸塩、ペンタンスルホン酸塩、ヘキサンスルホン酸
塩のようなフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１
乃至６個のアルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のような炭素数６乃至１
０個のアリールスルホン酸塩；酢酸塩、プロピオン酸
塩、酪酸塩、安息香酸塩、フマール酸塩、マレイン酸
塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マロ
ン酸塩のようなカルボン酸塩；又は、グルタミン酸塩、
アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩などの酸付加塩で
あり得るが、好適には、塩酸塩、硫酸塩又はカルボン酸
塩であり、特に好適には、塩酸塩である。
し得る塩は、酸付加塩であり、例えば、フッ化水素酸
塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハ
ロゲン化水素酸塩；硝酸塩；過塩素酸塩；硫酸塩；燐酸
塩；炭酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタン
スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ペンタフルオロエ
タンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ブタンスル
ホン酸塩、ペンタンスルホン酸塩、ヘキサンスルホン酸
塩のようなフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１
乃至６個のアルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のような炭素数６乃至１
０個のアリールスルホン酸塩；酢酸塩、プロピオン酸
塩、酪酸塩、安息香酸塩、フマール酸塩、マレイン酸
塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マロ
ン酸塩のようなカルボン酸塩；又は、グルタミン酸塩、
アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩などの酸付加塩で
あり得るが、好適には、塩酸塩、硫酸塩又はカルボン酸
塩であり、特に好適には、塩酸塩である。
【００４３】又、カルシウムブロッカー（Ｉ）又はその
塩は、水和物として存在することができ、本発明のカル
シウムブロッカーは、それらの水和物をも包含する。
塩は、水和物として存在することができ、本発明のカル
シウムブロッカーは、それらの水和物をも包含する。
【００４４】本発明の薬剤組成物において、カルシウム
ブロッカー（Ｉ）の含量は、通常、０．５乃至６０重量
部であり、好適には、１乃至３０重量部である。
ブロッカー（Ｉ）の含量は、通常、０．５乃至６０重量
部であり、好適には、１乃至３０重量部である。
【００４５】本発明に使用される薬剤組成物の水溶液又
は分散液に少なくともｐＨ８を付与させ得る薬理上許容
されるアルカリ性媒体は、通常の製薬学的に許容される
アルカリ性無機塩であり、水溶性からほとんど溶解しな
い又は本質的に水に不溶性の範囲のものであってよく、
例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシ
ウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアル
カリ土類金属水酸化物；水酸化アルミニウム；炭酸リチ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ
金属炭酸塩；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸
バリウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩；炭酸水素リ
チウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのよう
なアルカリ金属重炭酸塩；燐酸ニナトリウム、燐酸ニカ
リウムのような燐酸ニアルカリ金属塩；燐酸ニマグネシ
ウム、燐酸ニカルシウム、燐酸ニバリウムのような燐酸
ニアルカリ土類金属塩；燐酸三ナトリウム、燐酸三カリ
ウムのような燐酸三アルカリ金属塩；酸化マグネシウ
ム、酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属酸化物；
酸化アルミニウム；ケイ酸ナトリウム、ケイ酸カリウム
のようなアルカリ金属ケイ酸塩；ケイ酸マグネシウム、
ケイ酸カルシウムのようなアルカリ土類金属ケイ酸塩；
ケイ酸−アルミナのような複合ケイ酸−アルミニウム化
合物；ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アル
ミン酸マグネシウムのような複合アルミニウム−マグネ
シウム化合物；又はこれらの混合物であり得、好適に
は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、ア
ルカリ金属重炭酸塩、アルカリ土類金属酸化物、アルカ
リ金属ケイ酸塩、アルカリ土類金属ケイ酸塩、複合アル
ミニウム−マグネシウム化合物；又はこれらの混合物で
あり、更に好適には、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウ
ム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、酸化マグネ
シウム、酸化カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸
カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウム又はこれらの混合物であり、
最も好適には、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウム又はこれらの混合物
（特に、炭酸ナトリウム及びメタケイ酸アルミン酸マグ
ネシウムの混合物又は炭酸水素ナトリウム及びメタケイ
酸アルミン酸マグネシウムの混合物、炭酸ナトリウム若
しくは炭酸水素ナトリウム及びメタケイ酸アルミン酸マ
グネシウムの比は、好適には、１／２０乃至１／２）で
ある。
は分散液に少なくともｐＨ８を付与させ得る薬理上許容
されるアルカリ性媒体は、通常の製薬学的に許容される
アルカリ性無機塩であり、水溶性からほとんど溶解しな
い又は本質的に水に不溶性の範囲のものであってよく、
例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシ
ウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアル
カリ土類金属水酸化物；水酸化アルミニウム；炭酸リチ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ
金属炭酸塩；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸
バリウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩；炭酸水素リ
チウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのよう
なアルカリ金属重炭酸塩；燐酸ニナトリウム、燐酸ニカ
リウムのような燐酸ニアルカリ金属塩；燐酸ニマグネシ
ウム、燐酸ニカルシウム、燐酸ニバリウムのような燐酸
ニアルカリ土類金属塩；燐酸三ナトリウム、燐酸三カリ
ウムのような燐酸三アルカリ金属塩；酸化マグネシウ
ム、酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属酸化物；
酸化アルミニウム；ケイ酸ナトリウム、ケイ酸カリウム
のようなアルカリ金属ケイ酸塩；ケイ酸マグネシウム、
ケイ酸カルシウムのようなアルカリ土類金属ケイ酸塩；
ケイ酸−アルミナのような複合ケイ酸−アルミニウム化
合物；ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アル
ミン酸マグネシウムのような複合アルミニウム−マグネ
シウム化合物；又はこれらの混合物であり得、好適に
は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、ア
ルカリ金属重炭酸塩、アルカリ土類金属酸化物、アルカ
リ金属ケイ酸塩、アルカリ土類金属ケイ酸塩、複合アル
ミニウム−マグネシウム化合物；又はこれらの混合物で
あり、更に好適には、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウ
ム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、酸化マグネ
シウム、酸化カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸
カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウム又はこれらの混合物であり、
最も好適には、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウム又はこれらの混合物
（特に、炭酸ナトリウム及びメタケイ酸アルミン酸マグ
ネシウムの混合物又は炭酸水素ナトリウム及びメタケイ
酸アルミン酸マグネシウムの混合物、炭酸ナトリウム若
しくは炭酸水素ナトリウム及びメタケイ酸アルミン酸マ
グネシウムの比は、好適には、１／２０乃至１／２）で
ある。
【００４６】薬理上許容されるアルカリ性媒体の量は、
薬剤組成物の水溶液又は分散液に少なくともｐＨ８を付
与させる量であれば、特に限定されないが、好適には、
通常、１乃至７０重量部であり、好適には、５乃至５０
重量部である。
薬剤組成物の水溶液又は分散液に少なくともｐＨ８を付
与させる量であれば、特に限定されないが、好適には、
通常、１乃至７０重量部であり、好適には、５乃至５０
重量部である。
【００４７】本発明の薬剤組成物の水溶液又は分散液の
ｐＨは、好適には、８乃至１２であり、更に好適には、
９乃至１１であり、このｐＨは、薬剤組成物の単位投与
量（例えば、錠剤の場合は、１錠、カプセル剤の場合
は、１カプセル）の１０倍量を採取し、これに日本薬局
方に規定されている精製水１００ｍｌを加えて、溶解又
は分散させ、遠心分離した後、上澄液をろ過して得られ
た溶液のｐＨをｐＨメータを用いて測定することによ
り、決定される。
ｐＨは、好適には、８乃至１２であり、更に好適には、
９乃至１１であり、このｐＨは、薬剤組成物の単位投与
量（例えば、錠剤の場合は、１錠、カプセル剤の場合
は、１カプセル）の１０倍量を採取し、これに日本薬局
方に規定されている精製水１００ｍｌを加えて、溶解又
は分散させ、遠心分離した後、上澄液をろ過して得られ
た溶液のｐＨをｐＨメータを用いて測定することによ
り、決定される。
【００４８】又、本発明の成分である薬理上許容される
アルカリ性媒体は、薬剤組成物が水を吸着したとき又は
薬剤組成物に水を少量添加したときに、薬剤組成物の粒
子の周囲に少なくても８の「ミクロ−ｐＨ」生じさせ得
る。
アルカリ性媒体は、薬剤組成物が水を吸着したとき又は
薬剤組成物に水を少量添加したときに、薬剤組成物の粒
子の周囲に少なくても８の「ミクロ−ｐＨ」生じさせ得
る。
【００４９】本発明の薬剤組成物は、適宜、製薬学的に
許容される添加物を含有してもよく、これらの添加物
は、例えば、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、
マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモ
ロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α化デンプン、デキ
ストリン、カルボキシメチルデンプン、カルボキシメチ
ルデンプンナトリウムのようなデンプン誘導体；予めゼ
ラチン化したデンプン；結晶セルロース、メチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチル
セルロース、内部架橋カルボキシメチルセルロースナト
リウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキ
ストラン；プルラン；軽質無水ケイ酸、珪酸水和物、合
成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウムのようなケイ酸塩誘導体；リン酸二カルシウムのよ
うなリン酸塩誘導体；塩化ナトリウムのような塩化塩誘
導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫酸カル
シウムのような硫酸塩誘導体；又はこれらの混合物、好
適には、糖誘導体、セルロース誘導体又はこれらの混合
物、更に好適には、マンニトール、結晶セルロース又は
これらの混合物）、結合剤（例えば、上記の賦形剤で例
示した化合物；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マグ
ロゴール；又はこれらの混合物、好適には、セルロース
誘導体又はこれらの混合物、更に好適には、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース）、崩壊剤（例えば、上記の
賦形剤で例示した化合物；架橋ポリビニルピロリドン；
又はこれらの混合物、好適には、セルロース誘導体又は
これらの混合物、更に好適には、低置換度ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルローズ
カルシウム又はこれらの混合物）、滑沢剤（例えば、ス
テアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウムのようなステアリン酸金属塩；安息香酸ナト
リウムのような安息香酸金属塩；ビーガム、ゲイロウの
ようなラックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジ
ピン酸のようなカルボン酸類；硫酸ナトリウムのような
硫酸金属塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウ
リル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸金属塩；上
記の賦形剤で例示したケイ酸塩誘導体；上記の賦形剤で
例示したデンプン誘導体；水素化植物油；カルバナロ
ウ；蔗糖脂肪酸エステル；又はこれらの混合物、好適に
は、ステアリン酸金属塩、ケイ酸塩誘導体又はこれらの
混合物、更に好適には、ステアリン酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、無水珪酸又はこれらの混合
物）、安定剤（例えば、安息香酸；安息香酸ナトリウム
のような安息香酸金属塩；メチルパラベン、プロピルパ
ラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロ
ブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアル
コールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；
フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロ
サール；無水酢酸；ソルビン酸；又はこれらの混合物、
好適には、安息香酸金属塩、パラオキシ安息香酸エステ
ル類又はこれらの混合物、更に好適には、安息香酸ナト
リウム、メチルパラベン、プロピルパラベン又はこれら
の混合物）、流動化剤（例えば、上記の賦形剤で例示し
たケイ酸塩誘導体；タルク；又はこれらの混合物、好適
には、軽質無水ケイ酸、タルク又はこれらの混合物）、
界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０のようなポリ
ソルベート類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０の
ようなポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類；ソルビタン
脂肪酸エステル類；蔗糖脂肪酸エステル類；ポリオキシ
エチレンポリオキシプロピレングリコール類；ポリオキ
シエチレン脂肪酸エーテル類；ステアリン酸ポリオキシ
ル類；又はこれらの混合物、好適には、ポリソルベート
８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０又はこれら
の混合物）、着色剤、抗酸化剤、矯味矯臭剤（例えば、
通常使用される、甘味料、酸味料、香料等）又は希釈剤
であり得、使用される添加剤の種類及び量は、錠剤、カ
プセル剤又は他の投与形態薬剤により異なるが、製剤の
分野の周知の技術に選択される。例えば、錠剤の場合に
は、全薬剤組成物中、結合剤の含量は、通常、１乃至１
０重量部（好適には、３乃至５重量部）であり、崩壊剤
の含量は、通常、１乃至４０重量部（好適には、５乃至
３０重量部）であり、滑沢剤の含量は、通常、０．１乃
至１０重量部（好適には、０．５乃至３重量部）であ
り、流動化剤の含量は、１乃至１０重量部（好適には、
２乃至５重量部）である。
許容される添加物を含有してもよく、これらの添加物
は、例えば、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、
マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモ
ロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α化デンプン、デキ
ストリン、カルボキシメチルデンプン、カルボキシメチ
ルデンプンナトリウムのようなデンプン誘導体；予めゼ
ラチン化したデンプン；結晶セルロース、メチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチル
セルロース、内部架橋カルボキシメチルセルロースナト
リウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキ
ストラン；プルラン；軽質無水ケイ酸、珪酸水和物、合
成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウムのようなケイ酸塩誘導体；リン酸二カルシウムのよ
うなリン酸塩誘導体；塩化ナトリウムのような塩化塩誘
導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫酸カル
シウムのような硫酸塩誘導体；又はこれらの混合物、好
適には、糖誘導体、セルロース誘導体又はこれらの混合
物、更に好適には、マンニトール、結晶セルロース又は
これらの混合物）、結合剤（例えば、上記の賦形剤で例
示した化合物；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マグ
ロゴール；又はこれらの混合物、好適には、セルロース
誘導体又はこれらの混合物、更に好適には、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース）、崩壊剤（例えば、上記の
賦形剤で例示した化合物；架橋ポリビニルピロリドン；
又はこれらの混合物、好適には、セルロース誘導体又は
これらの混合物、更に好適には、低置換度ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルローズ
カルシウム又はこれらの混合物）、滑沢剤（例えば、ス
テアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウムのようなステアリン酸金属塩；安息香酸ナト
リウムのような安息香酸金属塩；ビーガム、ゲイロウの
ようなラックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジ
ピン酸のようなカルボン酸類；硫酸ナトリウムのような
硫酸金属塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウ
リル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸金属塩；上
記の賦形剤で例示したケイ酸塩誘導体；上記の賦形剤で
例示したデンプン誘導体；水素化植物油；カルバナロ
ウ；蔗糖脂肪酸エステル；又はこれらの混合物、好適に
は、ステアリン酸金属塩、ケイ酸塩誘導体又はこれらの
混合物、更に好適には、ステアリン酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、無水珪酸又はこれらの混合
物）、安定剤（例えば、安息香酸；安息香酸ナトリウム
のような安息香酸金属塩；メチルパラベン、プロピルパ
ラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロ
ブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアル
コールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；
フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロ
サール；無水酢酸；ソルビン酸；又はこれらの混合物、
好適には、安息香酸金属塩、パラオキシ安息香酸エステ
ル類又はこれらの混合物、更に好適には、安息香酸ナト
リウム、メチルパラベン、プロピルパラベン又はこれら
の混合物）、流動化剤（例えば、上記の賦形剤で例示し
たケイ酸塩誘導体；タルク；又はこれらの混合物、好適
には、軽質無水ケイ酸、タルク又はこれらの混合物）、
界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０のようなポリ
ソルベート類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０の
ようなポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類；ソルビタン
脂肪酸エステル類；蔗糖脂肪酸エステル類；ポリオキシ
エチレンポリオキシプロピレングリコール類；ポリオキ
シエチレン脂肪酸エーテル類；ステアリン酸ポリオキシ
ル類；又はこれらの混合物、好適には、ポリソルベート
８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０又はこれら
の混合物）、着色剤、抗酸化剤、矯味矯臭剤（例えば、
通常使用される、甘味料、酸味料、香料等）又は希釈剤
であり得、使用される添加剤の種類及び量は、錠剤、カ
プセル剤又は他の投与形態薬剤により異なるが、製剤の
分野の周知の技術に選択される。例えば、錠剤の場合に
は、全薬剤組成物中、結合剤の含量は、通常、１乃至１
０重量部（好適には、３乃至５重量部）であり、崩壊剤
の含量は、通常、１乃至４０重量部（好適には、５乃至
３０重量部）であり、滑沢剤の含量は、通常、０．１乃
至１０重量部（好適には、０．５乃至３重量部）であ
り、流動化剤の含量は、１乃至１０重量部（好適には、
２乃至５重量部）である。
【００５０】
【発明の実施の形態】本発明の有効成分であるカルシウ
ムブロッカー（I）は、公知であるか又は公知の方法に
従って容易に製造される（例えば、米国特許第４，５７
２，９０９号、米国特許第４，４４６，３２５号、米国
特許第４，７７２，５９６号、特開昭６３−２５３０８
２号、米国特許第４，２２０，６４９号、米国特許第
４，５０１，７４８号、米国特許第４，６７２，０６８
号、米国特許第４，８８５，２８４号、米国特許第４，
９５２，５９２号、米国特許第４，２６４，６１１号、
特表昭６０−５００２５５号、特開昭５９−１５２３７
３号、米国特許第４，８９２，８７５号、米国特許第
３，９８５，７５８号、米国特許第３，４８５，８４７
号，米国特許第４，３３８，３２２号、米国特許第４，
１５４，８３９号、米国特許第３，７９９，９３４号、
特開昭６０−１２０８６１号等）。
ムブロッカー（I）は、公知であるか又は公知の方法に
従って容易に製造される（例えば、米国特許第４，５７
２，９０９号、米国特許第４，４４６，３２５号、米国
特許第４，７７２，５９６号、特開昭６３−２５３０８
２号、米国特許第４，２２０，６４９号、米国特許第
４，５０１，７４８号、米国特許第４，６７２，０６８
号、米国特許第４，８８５，２８４号、米国特許第４，
９５２，５９２号、米国特許第４，２６４，６１１号、
特表昭６０−５００２５５号、特開昭５９−１５２３７
３号、米国特許第４，８９２，８７５号、米国特許第
３，９８５，７５８号、米国特許第３，４８５，８４７
号，米国特許第４，３３８，３２２号、米国特許第４，
１５４，８３９号、米国特許第３，７９９，９３４号、
特開昭６０−１２０８６１号等）。
【００５１】本発明の薬剤組成物は、カルシウムブロッ
カー（Ｉ）又はその塩、アルカリ性媒体及び製薬学的に
許容される添加物を用いて周知の方法（例えば、水を用
いる混練方法、湿式粒状化方法等）により容易に製造さ
れる。例えば、アルカリ性媒体に必要に応じて界面活性
剤を加え、更に、カルシウムブロッカー（Ｉ）又はその
塩、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び必要に応じて他の種類
のアルカリ性媒体等を添加し、高速撹拌造粒機により混
合し、得られた混合物に、結合剤の水溶液を加えて練合
し、得られた練合物を、流動層乾燥器を用いて乾燥し、
乾燥した造粒物を、破砕造粒機を用いて、スクリーンを
強制的に通過させ、滑沢剤を加えてＶ型混合機で混合さ
せ、得られた混合物を打錠し、又はカプセルに詰めるこ
とにより、それぞれ、錠剤又カプセル剤を製造すること
ができる。又、上記の高速撹拌造粒機により混合し、結
合剤の水溶液を加えて練合して得られた練合物を、押し
出し造粒機を用いて、顆粒とした後、柵式乾燥機により
乾燥し、乾燥した顆粒物を、破砕造粒機を用いて、スク
リーンを強制的に通過させることにより、顆粒剤を製造
することができる。
カー（Ｉ）又はその塩、アルカリ性媒体及び製薬学的に
許容される添加物を用いて周知の方法（例えば、水を用
いる混練方法、湿式粒状化方法等）により容易に製造さ
れる。例えば、アルカリ性媒体に必要に応じて界面活性
剤を加え、更に、カルシウムブロッカー（Ｉ）又はその
塩、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び必要に応じて他の種類
のアルカリ性媒体等を添加し、高速撹拌造粒機により混
合し、得られた混合物に、結合剤の水溶液を加えて練合
し、得られた練合物を、流動層乾燥器を用いて乾燥し、
乾燥した造粒物を、破砕造粒機を用いて、スクリーンを
強制的に通過させ、滑沢剤を加えてＶ型混合機で混合さ
せ、得られた混合物を打錠し、又はカプセルに詰めるこ
とにより、それぞれ、錠剤又カプセル剤を製造すること
ができる。又、上記の高速撹拌造粒機により混合し、結
合剤の水溶液を加えて練合して得られた練合物を、押し
出し造粒機を用いて、顆粒とした後、柵式乾燥機により
乾燥し、乾燥した顆粒物を、破砕造粒機を用いて、スク
リーンを強制的に通過させることにより、顆粒剤を製造
することができる。
【００５２】次に実施例ををあげて、本発明を更に詳細
に説明するが、本発明は、これに限定されるものではな
い。
に説明するが、本発明は、これに限定されるものではな
い。
【００５３】
【実施例】実施例１ 錠剤１ 以下の表１の処方に示す成分とそれらの量を用いて標記
の錠剤を作成した。高速撹拌造粒機中で撹拌しながら、
軽質メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（グレードＦＬ
２）にポリソルベート８０を加え、更にアゼルニジピ
ン、結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロース及び炭酸水素ナトリウムを添
加した後、高速撹拌造粒機により混合した。この混合物
に、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を加えて練合
し、得られた練合物を入風温度９０℃の流動層乾燥器に
より、排風温度が５５℃になるまで乾燥した。乾燥した
造粒物を破砕造粒機により、１．０ｍｍのスクリーンを
強制的に通過させ、次いで，これにステアリン酸マグネ
シウムを加えてＶ型混合機で１０分間混合した。得られ
た混合物を直径８．０ｍｍの杵を使用して成形した。
尚、実施例１乃至５及び参考例１において、アゼルニジ
ピン８ｍｇを用いた。
の錠剤を作成した。高速撹拌造粒機中で撹拌しながら、
軽質メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（グレードＦＬ
２）にポリソルベート８０を加え、更にアゼルニジピ
ン、結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロース及び炭酸水素ナトリウムを添
加した後、高速撹拌造粒機により混合した。この混合物
に、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を加えて練合
し、得られた練合物を入風温度９０℃の流動層乾燥器に
より、排風温度が５５℃になるまで乾燥した。乾燥した
造粒物を破砕造粒機により、１．０ｍｍのスクリーンを
強制的に通過させ、次いで，これにステアリン酸マグネ
シウムを加えてＶ型混合機で１０分間混合した。得られ
た混合物を直径８．０ｍｍの杵を使用して成形した。
尚、実施例１乃至５及び参考例１において、アゼルニジ
ピン８ｍｇを用いた。
【００５４】
【表１】 成分 量（重量部） アゼルニジピン ５ 結晶セルロース ５ Ｄ−マンニトール ８ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １５ 軽質メタケイ酸アルミン酸マグネシウム ４５ 炭酸水素ナトリウム ３ ヒドロキシプロピルセルロース ３ ポリソルベート８０ １５ ステアリン酸マグネシウム １ 合計 １００ この製剤をメノウ乳鉢で混合し、２０メッシュの篩にか
け、得られた粉末を１０００ｍｇ（５錠分）を採り、日
本薬局方に規定されている精製水５０ｍｌを加え、２０
分間振盪させ、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離さ
せ、上澄液を０．４５μｍフィルターにかけ、得られた
溶液のｐＨをｐＨメータを用いて測定した。得られた溶
液のｐＨは９．５を示した。
け、得られた粉末を１０００ｍｇ（５錠分）を採り、日
本薬局方に規定されている精製水５０ｍｌを加え、２０
分間振盪させ、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離さ
せ、上澄液を０．４５μｍフィルターにかけ、得られた
溶液のｐＨをｐＨメータを用いて測定した。得られた溶
液のｐＨは９．５を示した。
【００５５】この製剤は、光から保護され且つ耐水性で
ある環境において、２５℃で３６ケ月後も、９８％は未
変化であった。
ある環境において、２５℃で３６ケ月後も、９８％は未
変化であった。
【００５６】実施例２ 錠剤２ 以下の表２の処方に示す成分とそれらの量を用いて標記
の錠剤を作成した。軽質メタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウム（グレードＦＬ２）及び軽質無水ケイ酸を高速撹拌
造粒機中で混合し、ポリソルベート８０を加え、更にア
ゼルニジピン、結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム（カルメロースカルシウム）及
び炭酸水素ナトリウムを添加した後、高速撹拌造粒機を
用いて混合した。この混合物にヒドロキシプロピルセル
ロース水溶液を加えて練合し、得られた練合物を入風温
度９０℃の流動層乾燥器により、排風温度が５５℃にな
るまで乾燥した。乾燥した造粒物を破砕造粒機により、
１．０ｍｍのスクリーンを強制的に通過させ、次いでこ
れにステアリン酸マグネシウムを加えてＶ型混合機で１
０分間混合した。得られた混合物を直径８．０ｍｍの杵
を使用して成形した。
の錠剤を作成した。軽質メタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウム（グレードＦＬ２）及び軽質無水ケイ酸を高速撹拌
造粒機中で混合し、ポリソルベート８０を加え、更にア
ゼルニジピン、結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム（カルメロースカルシウム）及
び炭酸水素ナトリウムを添加した後、高速撹拌造粒機を
用いて混合した。この混合物にヒドロキシプロピルセル
ロース水溶液を加えて練合し、得られた練合物を入風温
度９０℃の流動層乾燥器により、排風温度が５５℃にな
るまで乾燥した。乾燥した造粒物を破砕造粒機により、
１．０ｍｍのスクリーンを強制的に通過させ、次いでこ
れにステアリン酸マグネシウムを加えてＶ型混合機で１
０分間混合した。得られた混合物を直径８．０ｍｍの杵
を使用して成形した。
【００５７】
【表２】 成分 量（重量部） アゼルニジピン ５ 結晶セルロース ５ Ｄ−マンニトール １５ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １５ カルメロースカルシウム ６ 軽質メタケイ酸アルミン酸マグネシウム ２５ 軽質無水ケイ酸 ６ 炭酸水素ナトリウム ５ ヒドロキシプロピルセルロース ５ ポリソルベート８０ １２ ステアリン酸マグネシウム １ 合計 １００ この製剤のｐＨを実施例１と同様な方法で測定した。得
られた溶液のｐＨは１０．０を示した。
られた溶液のｐＨは１０．０を示した。
【００５８】この製剤は、光から保護され且つ耐水性で
ある環境において、２５℃で３６ケ月後も、９９％は未
変化であった。
ある環境において、２５℃で３６ケ月後も、９９％は未
変化であった。
【００５９】実施例３ カプセル剤１ 表２の処方に示す成分とそれらの量を用いて、実施例２
と同様の方法で混合物を調製し、３号カプセルに充填
し、標記の製剤を作成した。
と同様の方法で混合物を調製し、３号カプセルに充填
し、標記の製剤を作成した。
【００６０】この製剤のｐＨを実施例１と同様な方法で
測定した。得られた溶液のｐＨは１０．０を示した。
測定した。得られた溶液のｐＨは１０．０を示した。
【００６１】この製剤は、光から保護され且つ耐水性で
ある環境において、２５℃で３６ケ月後も、９８％は未
変化であった。
ある環境において、２５℃で３６ケ月後も、９８％は未
変化であった。
【００６２】実施例４ 錠剤３ 表２の処方において、炭酸水素ナトリウムの代わりに炭
酸ナトリウムを用いる他、実施例２と同様にして、標記
の錠剤を作成した。
酸ナトリウムを用いる他、実施例２と同様にして、標記
の錠剤を作成した。
【００６３】この製剤のｐＨを実施例１と同様な方法で
測定した。得られた溶液のｐＨは１１．０を示した。
測定した。得られた溶液のｐＨは１１．０を示した。
【００６４】この製剤は、光から保護され且つ耐水性で
ある環境において、２５℃で３６ケ月後も、９５％は未
変化であった。
ある環境において、２５℃で３６ケ月後も、９５％は未
変化であった。
【００６５】実施例５ 錠剤４ 以下の表３の処方に示す成分とそれらの量を用いて標記
の錠剤を作成した。高速撹拌造粒機中で撹拌しながら、
ケイ酸カルシウムにポリソルベート８０を加え、更に、
アゼルニジピン、Ｄ−マンニトール及び低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロースを添加した後、高速撹拌造粒機
により混合した。この混合物にヒドロキシプロピルセル
ロース水溶液を加えて練合し、得られた練合物を入風温
度９０℃の流動層乾燥器により、排風温度が５５℃にな
るまで乾燥した。乾燥した造粒物を破砕造粒機により、
１．０ｍｍのスクリーンを強制的に通過させ、次いでこ
れにステアリン酸マグネシウムを加えて、Ｖ型混合機で
１０分間混合した。得られた混合物を直径８．０ｍｍの
杵を使用して成形した。
の錠剤を作成した。高速撹拌造粒機中で撹拌しながら、
ケイ酸カルシウムにポリソルベート８０を加え、更に、
アゼルニジピン、Ｄ−マンニトール及び低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロースを添加した後、高速撹拌造粒機
により混合した。この混合物にヒドロキシプロピルセル
ロース水溶液を加えて練合し、得られた練合物を入風温
度９０℃の流動層乾燥器により、排風温度が５５℃にな
るまで乾燥した。乾燥した造粒物を破砕造粒機により、
１．０ｍｍのスクリーンを強制的に通過させ、次いでこ
れにステアリン酸マグネシウムを加えて、Ｖ型混合機で
１０分間混合した。得られた混合物を直径８．０ｍｍの
杵を使用して成形した。
【００６６】
【表３】 成分 量（重量部） アゼルニジピン ５ Ｄ−マンニトール ３４ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２０ ケイ酸カルシウム ２０ ヒドロキシプロピルセルロース ５ ポリソルベート８０ １５ ステアリン酸マグネシウム １ 合計 １００ この製剤のｐＨを実施例１と同様な方法で測定した。得
られた溶液のｐＨは９．３を示した。
られた溶液のｐＨは９．３を示した。
【００６７】この製剤は、光から保護され且つ耐水性で
ある環境において、２５℃で３６ケ月後も、９７％は未
変化であった。
ある環境において、２５℃で３６ケ月後も、９７％は未
変化であった。
【００６８】比較例１ 錠剤Ａ 以下の表４の処方に示す成分とそれらの量を用いて標記
の錠剤を作成した。アゼルニジピン、Ｄ−マンニトール
及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加した
後、高速撹拌造粒機により混合しながらポリソルベート
８０を加えた。この混合物にヒドロキシプロピルセルロ
ース水溶液を加えて練合し、得られた練合物を入風温度
９０℃の流動層乾燥器により、排風温度が５５℃になる
まで乾燥した。乾燥した造粒物を破砕造粒機により、
１．０ｍｍのスクリーンを強制的に通過させ、次いでこ
れにステアリン酸マグネシウムを加えてＶ型混合機で１
０分間混合した。得られた混合物を直径８．０ｍｍの杵
を使用して成形した。
の錠剤を作成した。アゼルニジピン、Ｄ−マンニトール
及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加した
後、高速撹拌造粒機により混合しながらポリソルベート
８０を加えた。この混合物にヒドロキシプロピルセルロ
ース水溶液を加えて練合し、得られた練合物を入風温度
９０℃の流動層乾燥器により、排風温度が５５℃になる
まで乾燥した。乾燥した造粒物を破砕造粒機により、
１．０ｍｍのスクリーンを強制的に通過させ、次いでこ
れにステアリン酸マグネシウムを加えてＶ型混合機で１
０分間混合した。得られた混合物を直径８．０ｍｍの杵
を使用して成形した。
【００６９】
【表４】 成分 量（重量部） アゼルニジピン ５ Ｄ−マンニトール ５７ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２０ ヒドロキシプロピルセルロース ５ ポリソルベート８０ １２ ステアリン酸マグネシウム １ 合計 １００ この製剤のｐＨを実施例１と同様な方法で測定した。得
られた溶液のｐＨは７．４を示した。
られた溶液のｐＨは７．４を示した。
【００７０】この製剤は、光から保護され且つ耐水性で
ある環境において、２５℃で３６ケ月後も、７０％は未
変化であった。
ある環境において、２５℃で３６ケ月後も、７０％は未
変化であった。
【００７１】
【発明の効果】本発明の薬剤組成物は、優れた保存安定
性を有し、しかも、迅速な腸管吸収を示し、簡便な湿式
粒状化方法により製造されものであり、医薬品製剤とし
て、極めて有用な薬剤組成物である。
性を有し、しかも、迅速な腸管吸収を示し、簡便な湿式
粒状化方法により製造されものであり、医薬品製剤とし
て、極めて有用な薬剤組成物である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/00 Ａ６１Ｋ 47/00 47/04 47/04 Ａ６１Ｐ 9/10 １０３ Ａ６１Ｐ 9/10 １０３ 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 西村 憲治 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 Ｆターム(参考） 4C076 AA31 BB01 CC13 DD25 DD26 DD27 DD41 DD67 EE31 EE32 FF34 FF36 FF37 FF65 4C086 AA01 AA02 BC16 BC50 DA37 GA02 GA07 MA02 MA05 MA41 MA52 NA03 NA11 ZA40 ZC41
Claims (27)
- 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1は、カルバモイルオキシ若しくは２−アミ
ノエトキシで置換されてもよいＣ1−Ｃ4アルキル基、ア
ミノ基又はシアノ基を示し、 Ｒ2は、アセチル、Ｎ−メチル−Ｎ−（フルオロで置換
されてもよいフェニルメチル）アミノ、Ｎ−（フルオロ
で置換されてもよいフェニル）−Ｎ−（フルオロで置換
されてもよいフェニルメチル）アミノ、２−テトラヒド
ロフリル若しくは４−［フルオロで置換されてもよいフ
ェニルメチル若しくはジ−（フルオロで置換されてもよ
いフェニル）メチル］−１−ピペラジニルで置換されて
もよいＣ 1−Ｃ4アルキル基、フルオロで置換されてもよ
いフェニルで置換されたＣ3−Ｃ4アルケニル基又は窒素
原子がフルオロで置換されてもよいフェニルメチル若し
くはジ−（フルオロで置換されてもよいフェニル）メチ
ルで置換された４乃至６員環状アミノ基を示し、 Ｒ3は、ハロゲン、ニトロ及び１，２−メチレンジオキ
シからなる群から選択される１乃至２個の置換基を有す
るフェニル基を示し、 Ｒ4は、メトキシで置換されてもよいＣ1−Ｃ4アルコキ
シカルボニル基、１，３，２−ホスホリナン−２−イル
基又は５，５−ジメチル−１，３，２−ホスホリナン−
２−イル基を示し、 Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基を示す。］を有するカルシ
ウムブロッカー若しくはその薬理上許容される塩及び、
薬剤組成物の水溶液又は分散液に少なくともｐＨ８を付
与させ得る薬理上許容されるアルカリ性媒体を含有する
薬剤組成物。 - 【請求項２】Ｒ1が、メチル基、カルバモイルオキシメ
チル基、２−アミノエトキシメチル基、アミノ基又はシ
アノ基である請求項１の薬剤組成物。 - 【請求項３】Ｒ1が、メチル基又はアミノ基である請求
項１の薬剤組成物。 - 【請求項４】Ｒ1が、アミノ基である請求項１の薬剤組
成物。 - 【請求項５】Ｒ2が、メチル基、アセチルメチル基、２
−テトラヒドロフリルメチル基、エチル基、２−アセチ
ルエチル基、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）
エチル基、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロフェ
ニルメチル）アミノ］エチル基、２−（Ｎ−フェニル−
Ｎ−ベンジルアミノ）エチル基、２−［Ｎ−（４−フル
オロフェニル）−Ｎ−ベンジルアミノ］エチル基、２−
［Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロ
フェニルメチル）アミノ］エチル基、２−（４−ベンジ
ル−１−ピペラジニル）エチル基、２−［４−（４−フ
ルオロフェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチル
基、２−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）
エチル基、２−［４−（ジ−４−フルオロフェニルメチ
ル）−１−ピペラジニル］エチル基、イソプロピル基、
イソブチル基、３−フェニル−２−プロペニル基、３−
（４−フルオロフェニル）−２−プロペニル基、４−フ
ェニル−３−ブテニル基、２−メチル−３−フェニル−
２−プロペニル基、１−ベンジル−３−アゼチジニル
基、１−ジフェニルメチル−３−アゼチジニル基、１−
（ジ−４−フルオロフェニルメチル）−３−アゼチジニ
ル基、１−ベンジル−３−ピロリジニル基、１−（４−
フルオロフェニルメチル）−３−ピロリジニル基、１−
ジフェニルメチル−３−ピロリジニル基、１−ベンジル
−３−ピぺリジニル基、１−（４−フルオロフェニルメ
チル）−３−ピぺリジニル基又は１−ジフェニルメチル
−３−ピぺリジニル基である請求項１乃至４の薬剤組成
物。 - 【請求項６】Ｒ2が、メチル基、アセチルメチル基、２
−テトラヒドロフリルメチル基、エチル基、２−（Ｎ−
メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチル基、２−［Ｎ−メ
チル−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）アミノ］エ
チル基、２−（Ｎ−フェニル−Ｎ−ベンジルアミノ）エ
チル基、２−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニ
ル）エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、３−フ
ェニル−２−プロペニル基、１−ベンジル−３−アゼチ
ジニル基、１−ジフェニルメチル−３−アゼチジニル
基、１−（ジ−４−フルオロフェニルメチル）−３−ア
ゼチジニル基、１−ベンジル−３−ピロリジニル基又は
１−ベンジル−３−ピぺリジニル基である請求項１乃至
４の薬剤組成物。 - 【請求項７】Ｒ2が、メチル基、エチル基、２−（４−
ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）エチル基、イソ
ブチル基、３−フェニル−２−プロペニル基、１−ベン
ジル−３−アゼチジニル基、１−ジフェニルメチル−３
−アゼチジニル基、１−ベンジル−３−ピロリジニル基
又は１−ベンジル−３−ピぺリジニル基である請求項１
乃至４の薬剤組成物。 - 【請求項８】Ｒ2が、１−ジフェニルメチル−３−アゼ
チジニル基である請求項１乃至４の薬剤組成物。 - 【請求項９】Ｒ3が、２−クロロフェニル基、２，３−
ジクロロフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−ニト
ロフェニル基又は２，３−メチレンジオキシフェニル基
である請求項１乃至８の薬剤組成物。 - 【請求項１０】Ｒ3が、３−ニトロフェニル基である請
求項１乃至８の薬剤組成物。 - 【請求項１１】Ｒ4が、メトキシカルボニル基、エトキ
シカルボニル基、２−メトキシエトキシカルボニル基、
イソプロポキシカルボニル基又は５，５−ジメチル−
１，３，２−ホスホリナン−２−イル基である請求項１
乃至１０の薬剤組成物。 - 【請求項１２】Ｒ4が、メトキシカルボニル基又はイソ
プロポキシカルボニル基である請求項１乃至１０の薬剤
組成物。 - 【請求項１３】Ｒ4が、イソプロポキシカルボニル基で
ある請求項１乃至１０の薬剤組成物。 - 【請求項１４】Ｒ5が、メチル基又はエチル基である請
求項１乃至１３の薬剤組成物。 - 【請求項１５】Ｒ5が、メチル基である請求項１乃至１
３の薬剤組成物。 - 【請求項１６】カルシウムブロッカー（Ｉ）が、アムロ
ジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピ
ン、ベニジピン、シルニジピン、エホニジピン、エルゴ
ジピン、フェロニジピン、ファルニジピン、レミジピ
ン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバ
ジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン又はプラニジピ
ンである請求項１の薬剤組成物。 - 【請求項１７】カルシウムブロッカー（Ｉ）が、アムロ
ジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、
シルニジピン、フェロニジピン、レミジピン、マニジピ
ン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニソ
ルジピン、ニトレンジピン又はプラニジピンである請求
項１の薬剤組成物。 - 【請求項１８】カルシウムブロッカー（Ｉ）が、アムロ
ジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、
マニジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ニトレンジ
ピン又はプラニジピンであある請求項１の薬剤組成物。 - 【請求項１９】カルシウムブロッカー（Ｉ）が、アゼル
ニジピン、バルニジピン、ベニジピン、マニジピン又は
ニカルジピンである請求項１の薬剤組成物。 - 【請求項２０】カルシウムブロッカー（Ｉ）が、アゼル
ニジピンである請求項１の薬剤組成物。 - 【請求項２１】アルカリ性媒体が、アルカリ金属水酸化
物、アルカリ土類金属水酸化物、水酸化アルミニウム、
アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカ
リ金属重炭酸塩、燐酸ニアルカリ金属塩、燐酸ニアルカ
リ土類金属塩、燐酸三アルカリ金属塩、アルカリ土類金
属酸化物、酸化アルミニウム、アルカリ金属ケイ酸塩、
アルカリ土類金属ケイ酸塩、複合ケイ酸−アルミニウム
化合物、複合アルミニウム−マグネシウム化合物又はこ
れらの混合物である請求項１乃至２０の薬剤組成物。 - 【請求項２２】アルカリ性媒体が、アルカリ金属炭酸
塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、
アルカリ土類金属酸化物、アルカリ金属ケイ酸塩、アル
カリ土類金属ケイ酸塩、複合アルミニウム−マグネシウ
ム化合物又はこれらの混合物であある請求項１乃至２０
の薬剤組成物。 - 【請求項２３】アルカリ性媒体が、炭酸ナトリウム、炭
酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウ
ム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、ケイ酸マグネ
シウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシ
ウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又はこれらの
混合物である請求項１乃至２０の薬剤組成物。 - 【請求項２４】アルカリ性媒体が、炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミン
酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又
はこれらの混合物ある請求項１乃至２０の薬剤組成物。 - 【請求項２５】アルカリ性媒体が、炭酸ナトリウム及び
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの混合物又は炭酸水
素ナトリウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの
混合物ある請求項１乃至２０の薬剤組成物。 - 【請求項２６】薬剤組成物の水溶液又は分散液のｐＨ
が、８乃至１２である請求項１乃至２５の薬剤組成物。 - 【請求項２７】薬剤組成物の水溶液又は分散液のｐＨ
が、９乃至１１である請求項１乃至２５の薬剤組成物。
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